HU180091B - Process for producing sodium salt of 6-square bracket-d-bracket-minus-aracket closed-alpha-aracket-4-hydroxy-1,5-naphtiridine-3-carboxamido-bracket closed-phenylacetamido- or -p-hydroxy-phenylacetamido-square bracket closed-pename-3-carboxylic acids - Google Patents

Description

Japán

Képviselő: Bp-i 14. sz. ÜMK, Budapest

Eljárás 6-[D(—)-<X-(4-hidroxi-l₉5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido- vagy p-liidroxi-fenilacetamido]-penam-3-karboüsav-nátriunisó tisztítására

2

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű penam-3-karbonsav-származékok — ahol R hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent — tisztítására. A találmány szerinti eljárással tehát a 6-[D(—)-a-(4hidroxi-l,5-naftíridin-3karboxamido)-f enilacetamido] -penam-3-karbonsav-nátriumsót, illetve a 6-[D(—)-<x-(4-hidroxil,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót állítjuk elő tiszta állapotban.

Ismert, hogy a 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3karbonsav (a továbbiakban: „A” vegyület) és a

6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fenil-acetamido]-penam-3-karbonsav (a továbbiakban: „B” vegyület), valamint e vegyületek nem toxikus sói Pseudomonas aeruginosa-val szemben igen erős mikrobaellenes hatást fejtenek ki, és az ampicillinnél, amoxicillinnél, karbenicillinnél, szulbenicillinnél és hasonló penam-3-karbonsav-származékoknál lényegesen szélesebb mikrobaellenes spektrummal rendelkeznek (17994/1975, 17995/1975 és 82683/1974 sz. közzétett japán szabadalmi leírás).

Az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület nátriumsóját az ismert eljárások szerint úgy állítják elő, hogy ampicillint vagy amoxicillint 4hidroxi-l,5-naftridin-3-karbonsawal kapcsolnak. A kapcsolási reakció a peptid kémiában széleskörben alkalmazott ismert módszerekkel, például vegyes anhidridmódszerrel, savklorid-módszerrel, aktivált észíer-módszerrel vagy diciklohexil-karbodíimides aktiválási módszerrel hajtják végre. Az ismert reakciók körülményei között azonban a /i-laktám-gyűrű felhasadása révén jelentős mennyiségű (körülbelül 3—10 súly%) melléktermék képződik. Ha a tisztított terméket hosszabb időn át tárolják szobahőmérsékleten, a termékben egyre fokozódó mértékben halmozódnak fel a /3-laktám-gyűrű felhasadása révén képződő szennyező melléktermékek. További hátrányt jelent, hogy ha a 6-amino-penicillánsavat a peptidkémiában alkalmazott módszerekkel a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilecetsavval vagy a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fenilecetsavval kapcsolják, az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület L-izomerrel szennyezett állapotban képződik.

A /5-laktám-gyűrű felhasadása révén képződő szennyezőanyagokat, illetve az L-izomereket csak rendkívül bonyolult tisztítási műveletekkel lehet eltávolítani a végtermékből. További nehézségek származnak abból, hogy a szerves kémiában általánosan alkalmazott tisztítási műveletek során a labilis /?-laktám-gyűrű felhasadhat, így tovább fokozódhat a szennyező bomlástermékek mennyisége.

Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a

-1180 091 /?-laktám-gyűrű tisztítás közbeni felhasadását, és ezáltal a szennyező bomlástermékek feldúsulását teljes mértékben kiküszöbölhetjük akkor, ha az „A” vegyület, illetve a ,,B” vegyület nátriumsóját dimetilszulfoxiddal képezett addukton keresztül tisztítjuk. Az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület nátriumsója dimetilszulfoxiddal könnyen kristályosodó adduktot képez, a szennyező bomlástermékek azonban ezzel a reagenssel nem képeznek adduktot. A kialakított dimetilszulfoxid-addukt vizes közeggel könnyen megbontható, és e műveletben tiszta „A” vegyület-nátriumsó, illetve ,,B” vegyületnátriumsó szabadul fel. A dimetilszulfoxiddal képezett adduktok további előnyös tulajdonsága, hogy rendkívül stabil vegyületek, így igen hoszszú időn át tárolhatók bomlás veszélye nélkül.

A találmány tárgya tehát eljárás tiszta 6-[D (—)-«-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)fenil-acetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsó, illetve tiszta 6-[D-(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-S-karboxamidoj-p-hidroxi-fenil-acetarnido] -penam-3-karbonsav-nátriumsó előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a megfelelő nátriumsó dimetilszulfoxiddal képezett, (II) általános képletű .adduktját — ahol R jelentése a fenti — víztartalmú folyékony közeggel kezeljük, és a kapott elegyből elkülönítjük a tiszta (I) általános képletű vegyületeket. Előnyösen úgy járunk el, hogy az elkülönítés során az oldathoz olyan oldószert adunk, amelyben az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület nátriumsója rosszul oldódik. E művelet során az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület nátriumsója kristályos formában válik ki a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással az „A” vegyület nátriumsóját, valamint a „B” vegyület nátriumsóját rendkívül tiszta állapotban kapjuk.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület szennyezett nátriumsójából kialakított dimetilszulfoxid-adduktból indulunk ki. Noha a dimetilszulfoxidadduktok előállítása nem képezi találmányunk tárgyát, az áttekinthetőség érdekében a következőkben a (II) általános képletű dimetilszulfoxid-adduktok előállítását is részletesen ismertetjük.

A dimetilszulfoxid-adduktokat a megfelelő (I) általános képletű vegyület és dimetilszulfοχιά reakciójával állíthatjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy az „A” vegyület vagy a „B” vegyület szennyezett nátriumsóját dimetilszulfoxidban oldjuk vagy ilyen közeggel hozzuk érintkezésbe, majd a kivált kristályos adduktot ismert módon elkülönítjük a reakcióelegyből. A (II) általános képletű adduktokat rendkívül tiszta állapotban kapjuk.

Dimetilszulfoxidot tartalmazó folyékony közegként tiszta dimetilszulfoxidot, illetve dimetilszulfoxid szerves oldószerekkel, például alkoholokkal (így metanollal, etanollal vagy izopropanollal), acetonitrillel, acetonnal vagy szénhidrogénekkel (így benzollal, toluollal vagy hexánnal) készített elegyeit használhatjuk fel. A dimetilszulfoxidot tartalmazó folyékony kö2 zeghez vizet is adhatunk. Különösen előnyösen használhatjuk fel a dimetilszulfoxid alkoholokkal képezett elegyeit.

A dimetilszulfoxidos adduktok kialakítása szempontjából a reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót azonban előnyösen szobahőmérséklet (5—20 °C) és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha a reakciót 60 °C-nál magasabb hőmérsékleten végezzük, az „A” vegyület nátriumsója, illetve a „B” vegyület nátriumsója bomlást szenvedhet, következésképpen csökken a dimetilszulfoxiddal képezett addukt hozama; míg szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleteken a dimetilszulfoxidos addukt csak nehezen alakítható ki. A reakció rendszerint 24 órán belül lezajlik; az addukt kialakítása általában 1—2 órát igényel.

Az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület tisztítandó nátriumsóját magában a dimetilszulfoxidot tartalmazó folyékony közegben is kialakíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy az „A” vegyületet vagy a „B” vegyületet, illetve e vegyületek ammónium- vagy aminsóit dimetilszulfoxidot tartalmazó folyékony közegben reagáltatjuk nátriummal vagy egy nátriumvegyülettel. A reakció során az „A” vegyület vagy a „B” vegyület nátriumsójának dimetilszulfoxiddal képezett adduktja kristályok alakjában válik ki az elegyből. Az aminsók közül példaként a trietilaminnal, tri-n-butilaminnal, dibenzilaminnal, Nbenzil-/j'-fenetilaminnal, 1-efenaminnal, N, N’dibenzil-etiléndiaminnal, prokainnal, dehidroabietil-etiléndiaminnal és argininnal képezett sókat említjük meg. Nátriumvegyületként például nátriumhidroxidot, nátriumkarbonátot, nátrium-hidrogénkarbonátot, nátriumacetátot, nátrium-2-etil-hexanoátot, nátriummetoxidot, nátriumetoxidot, nátriumfenoxidot, nátrium-tiocianátot, acetil-acetonáto-nátriumot és hasonlókat alkalmazhatunk. Különösen előnyösen használhatjuk fel a szerves karbonsavak, így a 2-etil-hexánkarbonsav nátriumsóit.

A dimetilszulfoxiddal képezett addukt oldatát egyes esetekben az addukt elbontása előtt megfelelő pH-értékre állíthatjuk be. A pH beállítására általában a korábban felsorolt nátriumvegyületeket használjuk íel.

A (II) általános képletű dimetilszulfoxid-adduktok elbontásához víztartalmú folyékony közegként víz és egy vagy több poláros szerves oldószer, például alkohol (így metanol, etanol vagy izopropanol), dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid, acetonitril vagy aceton elegyét használhatjuk fel. Különösen előnyösen alkalmazhatunk vizes alkoholokat, például vizes metanolt. A folyékony közeg víztartalma ugyan nem döntő jelentőségű tényező, általában azonban kedvezőbb eredményeket érünk el akkor, ha viszonylag kis víztartalmú közegeket használunk fel.

A dimetilszulfoxid-adduktok elbontásának hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten (5— 20 ’C-os) vagy annál alacsonyabb hőmérsékleteken hatjuk végre. A reakció a dimetilszulfo-2180 091 xid-addukt feloldódásától számítva rendszerint 20—60 percet, általában körülbelül 30 percet vesz igénybe.

A felszabadult nátriumsók kicsapásához oldószerként például acetonitrilt, izopropanolt, étert, izopropilétert, tetrahidrofuránt, diklórmetánt és hasonló anyagokat használhatunk fel.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az A. példában a szennyezett 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsó ismert előállításmódját közöljük. A további példákban először a (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítását, majd azok elbontását írjuk le. A példákban feltüntetett tisztasági értékeket (súly%) nagy sebességű folyadékkromatográfiás módszerrel határoztuk meg, ez az eljárás ugyanis penicillinvegyületek vizsgálata esetén igen pontos és megbízható eredményeket szolgáltat [K. Tsuji és munkatársai: J. Pharm. Sci. 64, 1543 (1975); I. Umeda és munkatársai: J. Pharm. Soc. Japan 99, 765 (1979)]. Tapasztalataink szerint az (I) általános képletű penam-3-karbonsav-származékok tisztasági foka a termékek fizikai állandóival nem jellemezhető kellő pontossággal; így például a 92,0%-os tisztaságú nyers 6-[D(—)-a-(4hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam3-karbonsav-nátriumsó 265 °C-on olvad bomlás közben, míg a 99,2%-os tisztaságú termék bomláspontja 265—270 °C. Az olvadáspont-, illetve bomláspont-értékekből tehát nem lehet megfelelően következtetni a kapott termék tisztaságára.

A folyadékkromatográfiás vizsgálatokat 2,1 mm átmérőjű, 1 cm hosszú Zipax SAX oszloppal felszerelt Du Pont 830 típusú készüléken végeztük 56 atmoszféra nyomáson, 40 °C-on, 16szoros érzékenységi foknál. A minta előállításakor 10 mg vizsgálandó anyagot 1 ml vízben oldottunk és 1,5 .1 így kapott oldatot használtunk fel a vizsgálathoz. A hordozóközeget a következőképpen állítottuk elő: 200 ml 0,05 mólos vizes nátriumhidroxid-oldathoz 0,005 mól citromsavat adtunk, és az oldatot vízzel 1 literre hígítottuk. 950 ml így kapott oldathoz 0,015 mól nátriumnitrátot adtunk, majd az elegy pH-ját körülbelül 50 ml 0,005 mólos vizes nátriumhidroxid-oldattal 5,3-re állítottuk be.

összehasonlítás céljából közöljük, hogy az ismert módszerek szerint a nyers 6-[D(—)-a-(4hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót a következőképpen tisztítják: 1 súlyrész nyers terméket 5 súlyrész vizes metanolban oldanak, az oldhatatlan anyagot kiszűrik, és a szűrletből acetonnal kicsapják a kristályos terméket. A végzett nagy sebességű folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint ezzel az eljárással a 92,0%-os tisztaságú kiindulási anyagból 90%-os tisztaságú termék állítható elő; ezzel az eljárással tehát a nyers termék nem tisztítható.

A. példa

1. lépés: N-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboniloxi)-szukcinimid előállítása

47.5 kg dimetilformamid és 4,7 kg pridin elegyéhez 2,8 kg 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsavat és 2,2 kb N-hidroxi-szukcinimidet adunk. A reakcióelegybe keverés közben, szobahőmérsékleten 2,1 kg tionilkloridot csepegtetünk, majd az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük, acetonnal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk.

4,3 kg 97%-os tisztaságú N-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboniloxi)-szukcinimidet kapunk.

2. lépés: 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsó előállítása

2.5 kg trietilamin 18,0 kg dimetilszulfoxiddal készített oldatához 5,0 kg ampicillin-trihidrátot és 3,45 kg N-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboniloxi)-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegybe 64 kg acetont öntünk. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, acetonnal mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. 6-[D(—)-a-(4- 'nidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-trietilaminsót kapunk.

A kapott trietilaminsót szobahőmérsékleten, keverés közben, 30 perc alatt, 7,8 kg dimetilszulfoxid és 2-etil-hexánkarbonsav-nátriumsót tartalmazó, 2,4 kg metanol elegyében oldjuk. A reakcióelegybe ezután 94 kg acetont töltünk. A kivált fehér, kristályos terméket leszűrjük és acetonnal mossuk. A kapott nedves szűrőlepényt 16 kg metanolban oldjuk, az oldhatatlan anyagot celiten kiszűrjük, és a szűrlethez 94 kg acetont adunk. A kivált fehér, kristályos anyagot 35 leszűrjük, acetonnal mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. 5,3 kg 95,5%-os tisztaságú 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilaecetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót kapunk.

1. példa

5,0 kg 95,5%-os tisztaságú nyers 6-[D(—)c-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fe45 nilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót szobahőmérsékleten 10,1 kg dimetilszulfoxid és

6,2 kg metanol elegyében oldunk. Ezután a reakcióelegyet 50—55 °C-ra melegítjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált fehér, 5θ kristályos anyagot leszűrjük, 1,0 kg dimetilszulfoxid és 0,6 kg metanol elegyével, majd 16 kg acetonnal mossuk, végül szárítjuk. 4,2 kg 6-[D (—)-a_(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)f en ilacetamido] -penam-3-karbonsav-nátrium55 só-dimetilszulfoxid adduktot kapunk; tisztaság: 99,5%.

kg, a fentiek szerint előállított dimetilszulfoxidos adduktot 10,8 kg 93%-os vizes metanolban oldunk, és a metanolos oldatba 84 kg ace60 tont csepegtetünk. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 14 kg acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 3,5 kg 99,2%-os tisztaságú 6-[D(—) -a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót 65 kapunk.

-3180 091

2. példa

6,4 kg 92,0%-os tisztaságú, nyers 6-[D(—)-a(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót, amely a A-laktám-gyűrű felhasadása révén képződött szennyezőanyagot tartalmaz, 13 kg dimetilszulfoxid és 8 kg metanol elegyében oldunk. A reakcióelegyet 50—55 °C-ra melegítjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált fehér, kristályos terméket leszűrjük, és 1,3 kg dimetilszulfoxid és 0,8 kg metanol elegyével, majd 20 kg acetonnal mossuk.

5,3 kg 99,3%-os tisztaságú 6-[D(—)-a-(4-hidroxil,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]penam-3-karbonsav-nátriumsó-dimetilszulfoxid adduktot kapunk; op.: 265—270 °C (bomlás).

Elemzés ,a C₂;H_2>5Ó₇N-S₂Na képlet alapján: számított:

talált: C: 52,2%, H: 4,5% N: 11,3% S:10,3%; C: 52,0%, H: 4,5%, N: 11,2%, S: 10,5%.

kg, a fentiek szerint előállított dimetilszulfoxidos adduktot 13,5 kg 93%-os vizes metanolban oldunk, és az oldathoz 105 kg acetont csepegtetünk. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 17 kg acetonnal mossuk, végül szárítjuk. 4,3 kg 99,0%-os tisztaságú 6-[D(—)-a-(4hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót kapunk.

3. példa

7,1 kg 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-trietilaminsót (tisztaság: 98,5%) 13 kg dimetilszulfoxid, 2 kg 2-etil-hexánkarbonsavnátriumsó és 8 kg metanol elegyében oldunk. Az oldatot 50—55 °C-ra melegítjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált fehér, kristályos terméket leszűrjük, 1,3 kg dimetilszulfoxid és 0,8 kg metanol elegyével, majd 20 kg acetonnal mossuk, végül szárítjuk. 5,2 kg 99,1%-os tisztaságú 6-[D(—(a)4-hidroxi-l,5naftiridm-3-karboxamido)-fenilacetamidojpenam-3-karbonsav~nátriumsó-dimetilszulfoxid adduktot kapunk.

kg, a fentiek szerint előállított dimetilszulfoxidos adduktot 13,5 kg 93%-os vizes metanolban oldunk, és az oldatba 105 kg acetont csepegtetünk. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 17 kg acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 4,2 kg 98,8%-os tisztaságú 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót kapunk.

4. példa

6,4 kg nyers 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam3-karbonsav-nátriumsót, amely 0,2% L-izomert tartalmaz a fenilglicin-moleuklarészen, szobahőmérsékleten 13 kg dimetilszulfoxid és 8 kg metanol elegyében oldunk. A kapott oldatot 50—55 °C-ra melegítjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált fehér, kristályos terméket leszűrjük, 1,3 kg dimetilszulfoxid és 0,8 kg karboxamido)-fenilacetamido-penam-3- metanol elegyével, majd 20 kg acetonnal mossuk, végül szárítjuk. 5,2 kg 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsó-dimetiIszulfoxid adduktot kapunk.

kg, a fentiek szerint előállított dimetilszulfoxidos adduktot 13,5 kg 93%-os vizes metanolban oldunk, és az oldatba 105 kg acetont csepegtetünk. A kivált fehér, kristályos anyagot le10 szűrjük, 1,3 kg dimetilszulfoxid és 0,8 kg metanol elegyével, majd 20 kg acetonnal mossuk, végül szárítjuk. 4,2 kg 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót kapunk, amely 0,05 15 %-nál kisebb mennyiségű L-izomert tartalmaz.

5. példa

6,4 kg 6-[D,L-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-320 karboxamido)-fenilacetamido-penam-3- karbonsav-nátriumsót, amely 49,5% L-izomert tartalmaz, szobahőmérsékleten 13 kg dimetilszulfoxid és 8 kg metanol elegyében oldunk. Az elegyet 50—55 °C-ra melegítjük, és 1 órán át 25 ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 1,3 kg dimetilszulfoxid és 0,8 kg metanol elegyével, majd 20 kg acetonnal mossuk, végül szárítjuk. 2,1 kg 6-[D (—)-<c-(4-hidr oxi-1,5-naf tiridin- 3-k arboxami30 do)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsó-dimetilszulfoxid adduktot kapunk, amely 0,1% L-izomert tartalmaz.

kg, a fentiek szerint előállított dimetilszulfoxidos adduktot 5,5 kg 93%-os vizes metanol35 bán oldunk, és az oldatba 50 kg acetont csepegtetünk. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 8 kg acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 1,7 kg 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido] -penam-3-karbon40 sav-nátriumsót kapunk, amely 0,1% L-izomert tartalmaz.

6. példa

14,3 kg 96,0%-os tisztaságú nyers 6-[D(—)45 c-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-phidroxi-fenilacetamido]-penam-3-karbonsavnátriumsót, amely a /í-laktám-gyűrű felhasadásából származó szennyező bomlásterméket tartalmaz, szobahőmérsékleten 27 kg dimetilszul50 foxid és 16,5 kg metanol elegyében oldunk, és a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 2,7 kg dimetilszulfoxid és 1,7 kg metanol elegyével, majd 40 kg acetonnal mossuk, 55 végül szárítjuk. 8,0 kg 99,6%-os tisztaságú 6- [D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsó-dimetilszulfoxid adduktot kapunk; op.: 275—280 °C (bomlss).

Elemzés a C₂7 H₂s O₈ N₅ S₂ Na képlet alapján: számított: C: 50,9%, H: 4,4%, N: 11,0%, S: 10,1%; talált: C: 51,0%, H: 4,4%, N: 11,2%, S: 10,3%.

kg, a fentiek szerint előállított dimetilszul65 foxidos adduktot 22 kg 93%-os vizes metanol-4180 091 bán oldunk, és az oldatba 170 kg acetont csepegtetünk. A kivált fehér, kristályos terméket leszűrjük, 27 kg acetonnal mossuk, és szárítjuk.

7,5 kg 98,8%-os tisztaságú 6-[D(—)-a_(4-hidroxi- l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót kapunk.

7. példa

15,1 kg 98,4%-os tisztaságú 6-[D(—)-a-(4-hidr<ixi-l,5-n:iftiridin-3-karboxamido)-p-ihidroxifenilacetamido]-penam-3-karbonsav-trietilaminsót 27 kg dimetilszulfoxid, 4 kg 2-etil-hexánkarbonsav-nátriumsó és 16,5 kg metanol elegyében oldunk, és a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 2,7 kg dimetilszulfoxid és 1,7 kg metanol elegyével, majd 40 kg acetonnal mossuk, végül szárítjuk. 7,8 kg 99,5 %-os tisztaságú 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fenilacetamjdo]-penam-3-karbonsav-nátriumsó-dimetilszujfoxid adduktot kapunk.

7.5 kg, a fentiek szerint előállított dimetilszulfoxidos adduktot 20 kg 93%-os vizes metanolban oldunk, és a kapott oldatba 160 kg acetont csepegtetünk. A kivált fehér, kristályos terméket leszűrjük, 25 kg acetonnal mossuk, és szárítjuk. 7 kg 98,6%-os tisztaságú 6-[D(—)-a-(4-hid- roxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxifenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót kapunk.

8. példa

6.5 kg 6-[D,L-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3karboxamido)-p-hidroxi-fenilacetamido]-pe- nam-3-karbonsav-nátriumsót, amely 50,1% Lizomert tartalmaz, szobahőmérsékleten 13 kg dimetilszulfoxid és 8 kg metanol elegyében oldunk, és a kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált fehér, kristályos terméket leszűrjük, 1,3 kg dimetilszulfoxid és 0,8 kg metanol elegyével, majd 20 kg acetonnal mossuk, végül szárítjuk. 1,8 kg 6-[D(—)-a-(4-hidroxi- l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsódimetilszulfoxid adduktot kapunk, amely 0,1% L-izomert tartalmaz.

1,8 kg, a fentiek szerint kapott dimetilszulfoxidos adduktot 5 kg 93%-os vizes metanolban oldunk, és a kapott oldatba 50 kg acetont csepegtetünk. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 8 kg acetonnal mossuk, majd szárít15 juk. 1,4 kg 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin3-karboxamido)-p-hidroxi-fenilacetamidoJpenam-3-karbonsav-nátriumsót kapunk. A termék 98,6%-os tisztaságú, és 0,1% L-izomert tartalmaz.

Claims (2)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű penam-3karbonsav-származékok — ahol a képletben R hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent

   20 —, azaz 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsó, illetve 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fenilacetamido] -penam-3-karbonsav-nátriumsó tiszti tá25 sára, azzal jellemezve, hogy a szennyezett (I) általános képletű vegyületek dimetilszulfoxiddal képezett (II) általános képletű' adduktját — •ahol a képletben R jelentése a fenti — víztartalmú folyékony közeggel kezeljük, majd a reak30 cióelegyhez az (I) általános képletű vegyületet rosszul oldó folyadékot adunk, és a kivált szilárd, tiszta terméket elkülönítjük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganosítási módja, azzal jellemezve, hogy (II) általá-

   35 nos képletű kiindulási anyagként szennyezett 6[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsavnátriumsó, illetve szennyezett 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-1,5-naf tiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi4Q f enilacetamido] -penam-3-karbonsav-nátriumsó és dimetilszulfoxid reakciójával előállított adduktot használunk fel.

   A bejelentő helyett a meghatalmazott:

   1 képletoldal

   A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

   83 . 30 808 Petőfi Nyomda, Kecskemét — Felelős vezető: Ablaka István igazgató

   -5180091

   Nemzetközi osztályozás: