HU179980B

HU179980B - Process for preparing substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives

Info

Publication number: HU179980B
Application number: HU79GO1463A
Authority: HU
Inventors: Gezane Szilagyi; Sandor Solyom; Lajos Toldy; Inge Schaefer; Eleonora Szondy; Janos Borvendeg; Janosne Geb Szente Ilo Hermann
Original assignee: Gyogyszerkutato Intezet
Priority date: 1979-12-28
Filing date: 1979-12-28
Publication date: 1983-01-28
Also published as: US4328221A; DE3064988D1; JPS56124000A; EP0031591A1; EP0031591B1

Description

A találmány tárgya eljárás új, I általános képletü szteroidspiro-oxazolidinonok, valamint sztereoizomerjeik és ezek keverékének—ahol

Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy

Rj és R₂ jelentése együtt egy további vegyértékkötés,

R₃ jelentése 1—3 szénatomszámú alkilcsoport,

R₄ jelentése 1—3 szénatomszámú alkilcsoport,

R₆ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomszámú alkiltio- vagy 2—4 szénatomszámú alkanoiltiocsoport,

X jelentése oxigénatom, hidroxiimino- vagy 2—4 szénatomszámú karboxi-alkoximinocsoport, továbbá a pontozott vonalak egy további vegyértékkötést jelenthetnek, és az

R_s szubsztituens-pár jelentése két metilcsoport, mimellett a C₄ és C₅ atomok között kettőskötés van, valamint ez esetben további kettőskötés(ek) lehet(nek) a C₆ és C₇, vagy a C₉ és C_]0 (Rj és R₂jelentése ekkor együtt egy vegyértékkötés), továbbá a Cjj és C₁₂atomok között, s

RJ egyike a Δ⁴ kettőskötés része, a másik RJ jelentése hidrogénatom, vagy az

R₅ szubsztituens-pár két hidrogénatomot vagy két metilcsoportot és egyidejűleg az

Rj szubsztituenspár két metilcsoportot jelent, és ekkor csak a C₅ és C₆ atomok között van a kettőskötés, és ha

R₆ jelentése 1—3 szénatomszámú alkiltio- vagy 2—4 szénatomszámú alkanoiltiocsoport, a C₆és C₇, illetve a C₅ és C₆ atomok között nincs kettőskötés — előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü új szteroid-származékok jelentős biológiai hatásokkal rendelkeznek. Egyes vegyületek kimagasló antimineralo-kortikoid hatást mutatnak.

Ismeretes, hogy az aldoszteron, mely a mellékvesekéreg hormonja, nátrium-retenciót okoz és fokozza a kálium kiürítését. Kóros esetekben fokozott aldoszterontermelés jön létre, mely számos máj és vese, valamint kardiális eredetű ödéma képződéséért felelős. Ilyenkor minden esetben magas aldoszteron-vérszint mutatható ki.

E kórképekben az aldoszteron-antagonista hatású vegyületek gátolják a hormon káros hatását; a vese tubulussejtjein keresztül elősegítik a nátrium-ionok kiválasztását és ezzel együtt az ödémák kiürülését. Az aldoszteronantagonista hatású vegyületek ezáltal diuretikus hatást fejtenek ki, és a diuretikumoknak egy különlegesen jelentős csoportját alkotják. Terápiás felhasználásuk többek között az artériás magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére terjed ki.

Az I általános képletü új szteroid-származékokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletü vegyületet, ahol R₃, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti, s a pontozott vonalak jelentése ab) eljárás esetén adott esetben jelenlevő további kötés, valamely bázikus reagens jelenlétében a) 0—20 °C’-on, b) —40— —70 °C-on me ilhalogeniddel reagáltatunk, majd kívánt esetben a b) pont szerint kapott olyan I általános kép-1179980 letű vegyületen, ahol R_t—R₄ jelentése a bevezetőben megadott, R₆ hidrogénatomot, X oxigénatomot, az R₅szubsztituens-pár két metil-csoportot és R₅ egyike a Δ⁴ kettőskötés része, a másik Rj egy hidrogénatomot jelent, mimellett a C₉ és C₁₀, valamint a C_n és C₁₂ 5 atomok között is lehet kettőskötés, klóranillal vagy diklór-dicián-benzokinonnal a 6(7) helyzetben egy további kettőskötést hozunk létre és/vagy a C₆—C₇kettőskötésre kívánt esetben egy 1—3 szénatomszámú alkilmerkaptánt vagy egy 2—4 szénatomszámú tiol- 10 -karbonsavat addicionálunk, és kívánt esetben a fenti a) vagy b) eljárás valamelyike szerint előállított olyan I általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom és Rj—R₆ a bevezetőben megadott jelentésű, egy megfelelő hidroxilamin-származékkal olyan I általános 15 képletű oxim-származékká alakítunk, ahol X jelentése hidroxiimino- vagy 2—4 szénatomszámú karboxi-alkoximinocsoport.

Egy előnyös kiviteli mód szerint metilhalogenidként metiljodidot, bázikus reagensként pedig alkálialkoholá- 20 tót, mint például kálium-terc-butilátot alkalmazunk.

Az x, p-telítetlen-3-oxo-szteroid-17-spiro-oxazolidinon-típusú vegyületeknek — melyek adott esetben további konjugált kettőskötést vagy kettőskötéseket is tartalmazhatnak — a találmány szerinti eljárással ala- 25 csony hőmérsékleten — előnyösen —30 °C alatt — végrehajtott metilezése [bj eljárásváltozat] 2,2-dimetil-A⁴-származékokhoz vagy 2,2-dimetil-Á⁴- és 2,2,4,4-tetrametil-A⁵-származékok keverékéhez vezet. Az alacsony hőmérsékleten végzett metilezések előnyös oldó- 30 szereként étertípusú (mint például tetrahidrofurán) oldószereket használhatunk.

Az a, p-telítetlen-3-oxo-szteroid-17-spiro-oxazolidinonokat szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten metilezve [a) eljárásváltozat] főtermékként 4,4-di- 35 metil-A⁵-származékok keletkeznek. E reakciókat előnyösen 0° és +20 °C közötti hőmérsékleten, például terc-butilalkoholban hajtjuk végre.

A metilezési reakciók során kapott termékeket a szokásos módszerekkel (mint például vízreöntés, extrák- 40 ció) különíthetjük el. A keveréket többek között frakciónak kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel választjuk szét.

Az alacsony hőmérsékleten [b) eljárás] végrehajtott metilezéssel kapott 2,2-dimetil-A⁴-termékekben adott 45 esetben egy másik kettőskötés utólag is kiépíthető. A találmány szerinti bj eljárás során kapott 2,2-dimetil-3-oxo-szteroid-4-én-17-spiro-oxazolidinonoknál például benzokinon-származékkal végzett oxidációval a C₆—C₇ kettőskötés alakítható ki. Benzokinon-szárma- 50 zékként előnyösen klóranil vagy diklór-dicián-benzokinon használható.

19-Nor-2,2-dimetil-3-oxo-4-én-szteroidok esetén a C₉—C₁₀ és C_B—C₁₂ kettőskötéseket a vegyület már a metilezést megelőzően is tartalmazza, de a kettősköté- 55 sek a metilezést követően is bevihetők. Ehhez a szteroidkémiában ismert módszereket lehet alkalmazni (lásd pl. Fried, J., Edwards, I. A.: Organíc Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1., Van Nostrand Reinhold Comp., New York, 1972; 266. és 314. oldal). 60

A találmány szerinti eljárás részét képezik azok az átalakítások is, melyekkel a C₇ atomra kéntartalmú szubsztituenst viszünk be. E származékokat előnyösen a b) eljárás változat során kapott 2,2-dimetil-3-oxo-szteroid-4,6-dién-17-spiro-oxazolidinonokból merkap- 65 tán vagy tiol-karbonsav addíciójával állítjuk elő. Az addíció a reagens feleslegében történő hevítéssel történik. Merkaptánok addíciója esetén célszerű a reakció során bázikus katalizátort — mint például piperidint — is alkalmazni.

Ugyancsak a találmány szerinti eljáráshoz tartoznak azok az átalakítások is, melyek során a metilezett spiro-oxazolidinonokból oxim-származékot készítünk.

Az nximképzést a 3-oxo-szteroid és a megfelelő hidroxilamin-só savmegkötő jelenlétében történő hevítésével végezzük. E reakció előnyös kivitelezési módja szerint savmegkötőként nátriumacetátot használunk, és ilyenkor alkohol—víz-oldószerelegyben dolgozunk, vagy piridint használunk, mely egyben a savmegkötő szerepét is betöltő jó oldószer.

Előnyös oxim-származékok a karboxi-alkoxamin-sókkal előállítható 3-(karboxi-alkoximino)-spiro-vegyületek, melyek puífer oldatokban oldódnak, illetve melyekből ekvivalens lúggal a megfelelő sók képezhetők. Ezáltal a kiindulási vegyület terápiás szempontból fontos vízold hatósága javul.

A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeit és ezek előállítását a 864 689 lajstromszámú belga szabadalmi leírás ismerteti.

A vegyületek aldoszteron-antagonista hatását patkányokon C. M. Kagawa módszerével [C. M. Kagawa és mások, J. Pharmacology Exp. Ther., 126, 123 (1959)] vizsgáltuk. A kezelés előtt 18 órával a patkányokon mellékveseirtást hajtottunk végre. A, tesztanyaggal történő kezeléssel’* egyidősen aldosZíeron-hötást pótló dezox ikortikoszteronacetátot (DOC A) adagoltunk, majd a patkányok vizeletében lángfotometriásan meghatároztuk a Na⁺- és K⁺-tartalmat.

Re'erens anyagként 480 qg/állat p. o. Spironolactont (17a- karboxietil-17 [+hidroxi-7a-acet iltio-androszt-4-én-3-on-lakton) használtunk. A kiértékelést a

Na+xlO lóg—+— értékek alapján végeztük. rC^-1

A kapott eredményeket a következő táblázatban mutatjuk be.

A OOCA mineralokortikoid hatását néhány vegyület jeleni ősén gátolja. Különösen előnyös hatásúnak bizony íltak az alábbi vegyületek:

2,2-dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5'-

-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)],

3-<:til-2,2-dimetiI-3-oxo-gona-4,9(10),11-trién-l 7[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)], 13p-etil-4,4-dimetil-3-oxo-gon-5-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)].

E vegyületek a referens anyaggal (Spironolacton) azonos, vagy annál jobb aldoszteron-gátló hatást mutattuk, és meglepő módon hormonális hatásokkal nem rendelkeznek.

A hiperaldoszteronizmus kezelésében eddig alkalmazott vegyületek, mint pl. a Spironolacton azzal a jelentős hátránnyal rendelkeznek, hogy mellékhatásként bizonyos szexuálspecifikus hatásokkal rendelkeznek, meljek a szokásos hosszantartó terápiás kezelés során előbb vagy utóbb zavaróan hatnak. Különösen nemkívánatosak azok a zavarok, melyek az ismert antialdoszteron-preparátumok antiandrogén illetve gesztagén hatására vezethetők vissza.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antiandrogén hatását módosított Dorfman módszerrel

-2179980

Antimineralokortikoid hatás vizsgálata patkányokon Kagawa szerint

A vegyület neve	Dózis, pg/állat, per os	N	Vizelet, Na⁺ x 10 ¹⁰⁸ k+
2,2-Dimetil-3-oxo-ösztr-4-én-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]	480	14	1,08
2,2-Dimetil-3-oxo-4-androsztén-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil- -oxazolidin)]	480	8	1,07
2,2-Dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil- -oxazolidin)]	480	8	1,66
13 p-Etil-2,2-dimetil-3-oxo-gona-4,9(10),11 -trién-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]	480	8	1,18
13p-EtiI-4,4-dimetiI-3-oxo-gon-5-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metií-oxazolidin)]	480	6	1,26
13 p-Etil-2,2,4,4-tetrametiI-3-oxo-gon-5-én-l 7[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]	480	8	1,10
DOCA		28	0,78
Spironolacton	480	21	1,21

Megjegyzés: Minden kísérleti állat 12,5 μg/áΠat s. c. DOCA adagolásban részesült. N=állatszám [R. I. Dorfman, D. F. Stevens: Endocrinology 67, 394 (1960)] vizsgáltuk.

Infantilis, 50 g súlyú kasztrált hím patkányokat 7 napon át naponta 50 μg/állat s. c. dózisban tesztoszteronpropionáttal (továbbiakban T. P.) kezeltünk. A vizsgálandó anyagokat s. c. 1 mg/állat dózisban a T. P.-tal egyidejűleg adtuk.

A kezelés 8. napján az állatokat leöltük, és a prosztata ventrális lebenyének súlyát, valamint a vesicula seminalis mirigy súlyát tisztítás után torziós mérlegen mértük.

(Ismeretes, hogy a járulékos nemi mirigyek súlynövekedését az antiandrogén hatású anyagok csökkentik. A gátló hatás mértéke %-ban adható meg, ha a T. P.-tal stimulált mirigyek súlynövekedését 100%-nak vesszük.)

Vizsgálataink szerint a Spironolacton 7 napos kezelésben 0,5 és 1,0 mg/nap/állat dózisban 35%, illetve 45% gátlást okoz, ha a ventrális prosztata súlynövekedésének gátlását; valamint 38%, illetve 54% gátlást okoz, ha a vesicula seminalis súlynövekedésének gátlását vesszük tekintetbe. Ezzel szemben a 2,2-dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-l 7[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)] és a 13 ^-etiI-2,2-dimetil-3-oxo-gona-4,9(10),1 l-trién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] 1 mg/állat/nap dózisban antiandrogén hatást nem mutat.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gesztagén hatását C. Clauberg módszere szerint [C. Clauberg: Zentralblatt Gynaekol. 54, 2757 (1939)] vizsgáltuk.

Infantilis nőstény újzélandi nyulakat 5 napon át napi 5 μg ösztradiollal s. c. kezeltünk, majd ezt követően 5 napon át az állatok ugyancsak s. c. kapták a vizsgálati anyagot. Az uterusnak mindkét szarvából két különböző magasságból vett mintákat szövettani feldolgozás után McPhail szerint értékeltük.

A Spironolacton 5x1 mg/kg dózisban enyhe (McPH. index: 0,3), 5x5 mg/kg dózisban már jelentős (McPH. index: 2,0) gesztagén hatást okozott.

A 2,2-dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-l 7[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] és a 13fi-etil-2,2-dimetil-3-oxo-gona-4,9(10),ll-trién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-me til-oxazolidin)] a fenti dózisokban és kísérletben inaktívnak bizonyult.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.

1. példa

2,2-Dimetil-3-oxo-4-androsztén-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-

- 3 '-metil-oxazolidin)] g 3-oxo-4-androsztén-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t 25 ml tetrahidrofurán és 12,5 ml metiljodid elegyében oldunk. Az oldatot —60 °C-ra hűtjük. Nitrogén-atmoszférában, keverés közben 6 g kálium40 -terc-butilát 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját adjuk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen —60 °C fölé. A reakcióelegyet ezután egy órán át —60 °C-on keverjük, majd 600 ml jeges vízre öntjük. A terméket diklórmetánnal extraháljuk, 45 majd az oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etilacetátból átkristályosítva 2,34 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 188—190 °C.

[oc)d : +8,05° (c=0,5, kloroform);

U V λ»θ^Η; 239 nm (E= 15 000).

2. példa

2,2-Dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]

A) módszer

4,76 g, az 1. példa szerint előállított, 2,2-dimetil-3-oxo-4-androsztén-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]-t 90 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 3,16 g kióranilt és katalitikus mennyiségű (kb. 20 mg) p-loluolszulfonsavat adunk, majd 15 órán keresztül for65 raljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson egy3

-3179980 harmadára bepároljuk, majd vízzel eredeti térfogatára feltöltjük, és diklórmetánnal háromszor extraháljuk. Az egyesjte(t diklórmetános fázist 3% nátriumditionitot tartalmazó 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, amíg a mosófolyadék már nem színeződik. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó 3,74 g kristályos nyersterméket etilacetátból átkristályosítva 225—228 °Con olvadó tiszta termékhez jutunk.

[α]θ°: —31,8’ (c=0,5, kloroform); UV λ“°^Η: 281 nm (E=23 600).

B) módszer

3,97 g 3-oxo-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t 25 ml tetrahidrofurán és 12,5 ml metiljodid elegyében oldunk. Az oldatot —60 °C-ra hűtjük. Nitrogén-atmoszférában, keverés közben 6 g kálium-terc-butilát 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját adjuk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen — 60 °C fölé. Az elegyet ezután egy órán keresztül —60 °C-on keverjük, majd 600 ml jeges vízre öntjük, és a terméket diklórmetánnal extraháljuk.

A diklórmetános extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kristályos nyersterméket etilacetátból átkristályosítjuk és így 2,72 g tiszta terméket kapunk, amely azonos az A) módszer szerint előállított anyaggal.

3. példa

2.2- Dimetil-3-oxo-7<z-acetiltio-4-androsztén-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)] g, a 2. példa szerint előállított, 2,2-dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-! 2 ml tioecetsavban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet vízfürdőn 2 órán át melegítjük.

A tioecetsav fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A bepárlási maradékot etilacetát és i-propiléter 1: 1 arányú elegyével eldörzsöljük, és a nyersterméket kiszűrjük, majd etilacetátból átkristályosítjuk. 1,22 g tiszta terméket kapunk. Op.: 238—242 °C. [a]p°: —88,30° (c=0,5, kloroform); UV λ^°^Η: 237 nm (E= 18 900).

4. példa

2.2- Dimetil-3-oxo-7a-etiltio-4-androsztén-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]

2,4 g, a 2. példa szerint előállított, 2,2-dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]-t 15 ml etilmerkaptánban szuszpendálunk, és 1,5 ml piperidint adunk hozzá. Az elegyet 10 órán keresztül vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük, és jégszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályos nyersterméket kiszűrjük és etilalkoholból átkristályosítjuk. 1,44 g tiszta terméket kapunk. Op.: 262—263 °C. [a]o°: —78,3° (c=0,5, kloroform); UV λ^«^Η _: 239 nm (E=16 100).

5. példa

2,2-Dimetil-3-oxo-ösztr-4-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] és

2,2,4,4-tetrametil-3-oxo-ösztr-5-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxq-3 '-meti l-oxazolk|in)]

3,43 g 3-qxo-ösztr-4-én-17[S-.sp_!iro-5'-(2'-οχο-.3'-metil10 -oxazolidin)] 30 ml tetrahidrofurán és 1Q ml metiljodid elegyében készített oldatát — 6P °C-ra hűljük, és keverés közben nitrogén-atmoszférában 5,0 g kálium-terc-butilát 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját — amit előzőleg —30 °C-ra h ütöttünk — adjuk hozzá.

1? A reakcióelegyet —60 °C-on 5 órán keresztül keverjük, majd 600 ml vízre öntjük. A terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etiiacetátos oldatot vízzel, majd 5%-os nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos terméket 300 g 20 szilikagélen kloroform-etilacetát (3: 1) elegyével kromatografáljuk.

Az oszlopról elsőként eluált anyag tiszta frakcióit egyesítjük és bepároljuk. így 0,66 g nyers kristályos 2,2,4,4-tetrametil-3-oxo-ösztr-5-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxo 25 -3'-meti!-oxazolidin)]-t kapunk, melynek olvadáspontja etiiacetátos átkristályosítás után 184—185 °C. (A vegyület ultraibolya spektrumában nincs elnyelés 220 nm és 300 nm között.)

Az oszlopról másodiknak eluált anyag tiszta frakcióit 30 egyesítve, majd bepárolva 1,00 g kristályos 2,2-dimetil-3-oxo-ösztr-4-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t kapunk. A termék etiiacetátos átkristályosítás után 221—223 C°-on olvad.

[<xJd ^: — '34° (c=0,5, kloroform);

UV 238 nm (E=16 500).

6. példa

3-Oxo-4,4-dimetil-ösztr-5-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]

2,44 g kálium-terc-butilátot 24 ml terc-butil-alkoholban oldunk, majd az elegyet 8 °C-ra hűtjük, és keverés 45 közben 1,85 g 3-oxo-ösztr-4-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t adagolunk be. A megsárgult reakcióelegybe 10 perc múlva 1,40 ml metiljodid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük mintegy 10 perc alatt, A keverést 8 °C-on 4 óra hosszat folytatjuk, 50 majd a reakcióelegyet 1 liter jeges vízre öntjük.

A terméket háromszor 200 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. Az oldat bepárlásával kapott kristályos nyersterméket 100 ml etilalkoholban melegen oldjuk, majd körül55 belül 30 ml térfogatra bekoncentráljuk.

Az oldatból 0,69 g tiszta termék válik ki, mely 217— 218 °C-on olvad.

[α]θ: —61,7° (c=l, kloroform),

7. példa β-Et il-2,2-dimetil-3-oxo-gon-4-én- 17[S-spiro-5 '65 -(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] és

13fi-etil-2,2,4,4-tetrametil-3-oxo-gon-5-én-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]

5,0 g 13P-etil-3-oxo-gon-4-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-m.etil-oxazolidin)] 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml metiljodid elegyében készített oldatát —70 °C-ra hűtjük, és nitrogén-atmoszférában keverés közben 10 perc alatt 10 g kálium-terc-butilát 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adagoljuk hozzá. 25 perc után további 7 g kálium-terc-butilát 30 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk hozzá, és a keverést —60 °C-on további 15 percen keresztül folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 30 ml 1:1 arányú tömény sósav—víz elegyével elbontjuk, majd az elegyet 400 ml vízre öntjük.

A terméket háromszor 150 ml etilacetáttal extrahál. juk, majd az extraktumot háromszor 100 ml vízzel, két; szer 50 ml 2%-os vizes nátriumtioszulfát-oldattal és újra 50 ml vízzel mossuk.

A szárított szerves fázist bepároljuk, és a 6,0 g olajos i ’ maradékot 480 g szilikagélen 3 : 1 arányú kloroform-etilacetát-eleggyel kromatografáljuk.

Az oszlopról elsőként eluált anyag tiszta frakcióit egyesítés után bepároljuk. A kapott olajos anyag izopropiléterrel eldörzsölve átkristályosodik. Az így kapott 1,56 g nyers 13P-etil-2,2,4,4-tetrametil-3-oxo-gon-5-én-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]-t etanolból kristályosítjuk át. Op.: 191—192 °C; [a]o°: —7,6° (c=0,5, kloroform).

Az eluálást folytatva az oszlopról egy polárosabb anyag tiszta frakcióit gyűjtjük, amelyeket egyesítés után bepárolunk. A kristályos maradékot izopropiléterrel mossuk, majd a kapott 1,81 g 13 %etil-2,2-dimetií-3-oxo-gon-4-én-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3’-metil-oxazolidin)]-t 6 ml etanolból átkrístályosítjuk. Hozam: 1,29 g. Op. :223-225 °C. [α]έ°: —9,6° (c=0,5, kloroform).

, UV 238 nm (E= 15 600).

8. példa

13[i-Etil-4,4-dimetil-3-oxo-gon-5-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] ml tere- tilalkoholban 1,22 g kálium-terc-butilátot oldunk, majd az oldathoz 10 °C-on keverés közben 1,0 g 133-etil-3-oxo-gon-4-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t adagolunk.

Az elegyhez 10 perc után 1,35 ml metiljodidot csepegtetünk. 4 óra keverés után a reakcióelegyet csökken- tett nyomáson fele térfogatra bekoncentráljuk és vízzel hígítjuk. A terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 40 g szilikagélen 3 : 1 arányú kloroform—etilacetát-eleggyel kromatografáljuk.

A főterméket tartalmazó frakciókat egyesítés után bepároljuk, és a kapott 0,58 g nyersterméket izopropiléterből kristályosítjuk. Op.: 168—170 °C. [a]™: —56,6° (c=0,5, kloroform).

9. példa [B-Etil-2,2-dimetil-3-oxo-gona-4,9(l 0), 11 -trién-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil -oxazolidin)] ml tetrahidrofurán és 6 ml metiljodid elegyében 2,77 g 13 fi-etil-3-oxo-gona-4,9(10),1 l-trién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t oldunk, majd az oldatot —70 °C-ra hütjük. Ehhez az oldathoz keverés 5 közben mintegy 10 perc alatt 4,1 g kálium-terc-butilát 25 ml tetrahidrofuránnal készített és —40 °C-ra hűtött szuszpenzióját csepegtetjük. Másfél óra reakcióidő után a reakcióelegyet 800 ml telített vizes ammóniumkloridoldatra öntjük, és a terméket négyszer 100 ml etilacetát10 tál extraháljuk. Az extraktumot kétszer 40 ml vízzel, rr ajd 20 ml 2%-os vizes nátriumtioszulfát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 400 g szilikagélen 3: 1 arányú kloroform—etilacetáteleggyel kromatografáljuk. A termék tiszta frakcióit 15 összegyűjtjük és bepároljuk. Az 1,67 g kristályos terméket etilacetátból kristályosítjuk. Op.: 176—179 °C. [a]^{14 * * * * * 20}: 4-95,1° (c=0,5, kloroform);

UVX*‘_a°^H; 234 nm (E=6000); 335 nm (E=30 000).

10. példa

2.2- Dimetil-3-oximino-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]

1,2 g, a 2. példa szerint előállított 2,2-dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]-! 12 ml etilalkoholban szuszpendálunk, és 0,3 g hidroxilamin-klórhidrát és 0,38 g nátriumacetát 2 ml 30 vízben készült oldatát adjuk hozzá.

Az elegyet keverés közben 2 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel eldörzsöljük, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket 35 metanolból átkristályosítva 0,83 g (66%) 2,2-dimetíl-3oximino-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]-t kapunk. Op.: 267—272 °C.

UV 277 nm (E=24 000).

11. példa

2.2- Dimetil-3-(karboxi-metoximino)-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazoli din)] g, a 2. példa szerint előállított 2,2-dimetil-3-oxo'androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-! 30 ml piridinben oldunk. Az oldathoz 1,2 g aminoxiecetsav-hemihidrokloridot adunk, és 3 órán ke50 resztül vízfürdőn melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és 40 ml tömény sósavat tartalmazó 600 ml vízhez öntjük. A csapadékot egy órai állás után szűrjük, majd vízzel semlegesre mossuk.

3,21 g (89%) 2,2-dimetil-3-(karboxi-metoximino)-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t kapunk, amit izopropiléterrel eldörzsölünk és szűrőn mosunk. Op.: 210—213 °C.

UV X*‘°^H: 281 nm (E=23 200).

12. példa

3-oxo-4,4-dimetil-5-androsztén-17[S-spiro-5'-(2'-oxo65 -3'-metil-oxazolidin)]

-5179980 _a. 3,15.g, káliuHi-tercrbutfiátet-SO ml terc-butilalkoholban oldunk, majd az oldathoz 20 °C-on keverés közben 2,6 g 3-oxo-4-androsztén-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)-t adagolunk. Az elegyhez 10 perc múlva 3,5 ml métiíjedidot csepegtetünk. 2 óra keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bekoncentráljuk, majd vízzel eldörzsöljük. A nyers terméket szűrjük, és szárítás után 100 g szilikagélen 3 : 1 arányú kloroform— etilacetát-eleggyel kromatografáljuk.

A főterméket 'tartalmazó frakciókat egyesítés után bepároljuk és a kapott 1,33 g nyers terméket dioxánból átkristályositjuk. Op.: 194—198 °C. [aJn =5=1—69,1’ (c ==0-,5, kloroform).

13. példa -

Gyógyszerkészítmény előállítása mg hatóanyag-tartalmú, orális adagolásra alkalmas, gyógyászati célokat szolgáló tablettákat az alábbi összetétellel állítunk elő:

2,2-dimetiI-3-oxo-androszta-4,6-dién-17-
[S-spiro-5 '-(2 '-OXO-3 '-metil-oxazolidin)]	25 mg
kukoricakeményítő		128 mg
polietilénglikol ‘6000		40 mg
talkum _e-		6 mg
magnéziumsztearát		1 mg
1»·% ¹	átlagsúly	200 mg

A tablettákat film- vagy cukor-bevonattal látjuk el.

Claims

..·>·' Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás I általános képletű szteroid-spiro-oxazolidinonokf valamint' szteteoizomerjeik .és ezek -keverékének — ahol

R| jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy

Rj és R₂jelentése együtt egy további vegyértékkötés,

Rj jelentése 1—3 szénatomszámú alkilcsoport,

R₄ jelentése i—3 szénatomszámú alkilcsoport,

R₆ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomszámú alkiltio- vagy 2—4 szénatomszámú alkanoiltiocsoport, ' ...... ,

X jelentése oxigénatom, hidroxiimino- vagy 2—4 szénatomszámú karboxi-alkoximinocsoport, továbbá a pontozott vonalak egy további vegyértékkötést jelenthetnek, és az

R₅ siubsztitúens-pár. .jelentése két, metilcsoport, tnimellett a C₄ és C₅ atomok között kettőskötés van, valamint ez esetben további kettőskötés(ek) lehet(nek) a C₆ és C₇, vagy a C₉ és C₁₀ (Rj és R₂jelentése ekkor együtt egy vegyértékkötés), továbbá a C_n és C₁₂ atomok között, s

RJ egyike a Δ⁴ kettőskötés része, a másik RJ jelentése hidrogénatom, vagy az

R₅ szubsztituens-pár két hidrogénatomot vagy két metilcsoportot és egyidejűleg az

RJ szubsztituens-pár két metilcsoportot jelent, és ekkor csak a C₅ és C₆ atomok között van a kettőskötés, és ha

R₆ jelentése 1—3 szénatomszámú alkiltio- vagy 2—4 szénatomszámú alkanoiltiocsoport, a C₆és C₇, illetve a C₅ és C₆ atomok között nincs kettőskötés — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol Rj, R₂, Rj és R₄jelentése a fenti, s a pontozott vonalak jelentése a b) eljárás esetén adott esetben jelenlevő további kötés, valamely bázikus reagens jelenlétében a) a 4,4-dimetil-A⁵-vegyületek előállítására 0—20 °C-on, b) a 2,2-dimetil-A⁴- és 2,2,4,4-tetrametil-Δ⁵-vegyületek előállítására —40——70 °C-on, metilhalogeniddel reagáltatunk, majd kívánt esetben a b) pont szerint kapott olyan I általános képletű 2,2-dimetil-A⁴-vcgyületen, ahol Rj—R4 jelentése a tárgyi körben megadott, R6 hidrogénatomot, X oxigénatomot, az Rs szubsztituens-pár két metilcsoportot és RJ egyike a Δ⁴kettőskötés része, a másik RJ egy hidrogénatomot jelent, mimellett a C9 és C_lo, valamint a C_n és C_i2atomok között is lehet kettőskötés klóranillal vagy diklór-dicián-benzokinonnal a 6(7) helyzetben egy további kettőskötést hozunk létre és/vagy a C₆—C₇ kettőskötésre kívánt esetben egy 1—3 szénatomszámú alkilrqerkaptánt vagy egy 2—4 szénatomszámú tiol-karbonsavat addicionálunk, és kívánt esetben a fenti a) vagy b) eljárás valamelyike szerint előállított olyan I általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom és Rj—R₆ a tárgyi körben megadott jelentésű, egy megfelelő hidroxilamin-származékkal olyan I általános képletű oxim-származékká alakítunk, ahol X jelentése hidroxiimino- vagy 2—4 szénatomszámú karboxi-alkoximinocsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy bázikus reagensként káliun i-terc-butilátot használunk,
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy metilhalogenidként metiljodidot használunk.
4. Eljárás diuretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet — ahol Rj—R₆, X valamint a pontozott vonalak jelentése azj. igénypont szerinti. — adott esetben egyéb hasonló hatású, de az I általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató, vegyületekkel együtt töltő-, hordozó-, felületaktív-, ízesítő-anyagokkal kombinálva tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió, szuszpenzió, injekciós oldat vagy más gyógyszerforma alakjában gyógyszerré alakítunk.