CZ2003270A3 - 16 alfa-Methyl- nebo -ethylsubstituované estrogeny - Google Patents
16 alfa-Methyl- nebo -ethylsubstituované estrogeny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003270A3 CZ2003270A3 CZ2003270A CZ2003270A CZ2003270A3 CZ 2003270 A3 CZ2003270 A3 CZ 2003270A3 CZ 2003270 A CZ2003270 A CZ 2003270A CZ 2003270 A CZ2003270 A CZ 2003270A CZ 2003270 A3 CZ2003270 A3 CZ 2003270A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- estrogens
- mixture
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims description 27
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 81
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 abstract 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 42
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- -1 steroid compounds Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 3
- 101001010910 Homo sapiens Estrogen receptor beta Proteins 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- UWTUEMKLYAGTNQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethene Chemical compound BrC=CBr UWTUEMKLYAGTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 101500028584 Rattus norvegicus Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940106582 estrogenic substances Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká steroidních sloučenin, substituovaných v poloze 16alfa-methylovou nebo ethylovou skupinou a použití takových látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, zprostředkovaných přes receptor estrogenu.
Dosavadní stav techniky
Steroidní sloučeniny s estrogenním účinkem mají své dlouhodobé použití při léčení různých chorob a při antikoncepci. Přes dlouhé používání těchto látek by bylo stále ještě zapotřebí mít k dispozici účinnější, bezpečnější a hospodárnější sloučeniny. Tato potřeba je čím dál naléhavější vzhledem k prodlužování lidského věku. Jde zejména o problémy starších žen, u nichž se snižuje koncentrace estrogenů, což má negativní důsledky na kostní tkáň a na funkci srdce a cév. Pro léčení estrogenními látkami jsou k dispozici vysoce účinné 16alfa-substituované estrogenní steroidy, popsané například v publikaci Fevig a další, Steroids 51, s. 471497, 1988 a v dokumentech DE 2757157, US 3704253 a také v publikaci Takikawa a další, Res. Steroids, sv. 7, s. 291299, 1977. 7alfa, llbeta-disubstituované estrogeny jsou známé z publikace Tedesco a další, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, sv. 7, č. 22, s. 2919-2924, 1997, avšak další zlepšení v tomto oboru je stále možné. Objev podtypů receptorů pro estrogeny, zejména alfa-podtypu (ER a) a beta-podtypu (ER β) poskytuje možnost selektivnější aktivace specifického podtypu receptorů, takže je možno některé poruchy účinněji léčit při menším výskytu vedlejších účinků. 16alfa-methylestrogeny jsou specificky popsány v publikaci González a další, Steroids sv. 40, 171-187, 1982, avšak sloučeniny s konfigurací 16beta nemají obecně příznivý selektivní účinek.
Vynález je založen na objevu látek, které jsou neočekávaně selektivní pro receptor estrogenu podtypu alfa.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří 16alfa-methyl- nebo -ethylsubstituované estrogeny obecného vzorce 1
kde kruh, naznačený přerušovanými čarami (kruh A) je plně nasycený, plně aromatický nebo jde o nasycený kruh s Δ5-10 dvojnou vazbou,
R1 znamená Cl-C3alkyl nebo C2-C3alkenyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem atomů halogenu,
R2 znamená Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo methylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem atomů halogenu, ·· ···· ·· ···· ·· ···· • · ··· ··· · • · · · · ···· φ • · ···· ···· ····· «··· ····
R3 znamená methyl nebo ethyl.
Vazby v polohách 3 a 7, pro něž není ve vzorci stereochemie specifikována, mohou být nezávisle v poloze alfa nebo beta vzhledem ke steroidní struktuře. Je zřejmé, že v případě, že R2 znamená methylenovou skupinu, nebude vazba v poloze 11 v konfiguraci beta.
Výhodným atomem halogenu ve významu R2 je atom chloru nebo fluoru.
Výhodným významem pro symbol R2 je Cl-C2alkyl nebo vinyl.
Do rozsahu vynálezu spadají také prekursory svrchu uvedených účinných látek.
Prekursor je definován jako sloučenina, která se v organismu příjemce transformuje na sloučeninu obecného vzorce 1. Tyto látky mohou vznikat například tak, že hydroxyskupiny, znázorněné ve vzorci mohou být substituovány alkyl*oxyskupinou, alkenyl*oxyskupinou, acyl*oxyskupinou, aroyloxyskupinou, alk*oxykarbonyloxyskupinou, sulfonylovou skupinou nebo fosfátovou skupinou, přičemž délka uhlíkového řetězce ve skupinách, označených (*) není kritická, aroylovou skupinou je obecně fenyl, pyridinyl nebo pyrimidyl.
Výhodnými prekursory jsou estery karboxylových kyselin nebo alkylethery na jedné nebo obou hydroxylových skupinách, velmi výhodnými sloučeninami jsou estery karboxylových kyselin o dvou až šesti atomech uhlíku, například estery kyseliny (iso)butanové nebo • · · · • · ·· · · · ··· ·
Cl-C4alkyletheru. Délka alkylových, alkenylových a acylových skupin se volí v závislosti na požadovaných vlastnostech prekursorů, přičemž látky s delším řetězcem, například deriváty kyseliny laurové nebo kapronové jsou vhodnější pro pomalejší uvolňování a pro depotní prostředky. Je známo, že substituenty uvedeného typu jsou hydrolyzovány spontánně nebo působením enzymů na volné hydroxylové skupiny na struktuře sloučeniny. Biologická účinnost těchto prekursorů je srovnatelná s účinností sloučenin, na něž se tyto látky mění v organismu příjemce. Účinná látka, na níž se prekursor mění, se obvykle označuje jako původní látka. Nástup účinku a jeho trvání a také distribuce prekursorů v organismu mohou však být odlišné od vlastností původní látky. Pro jiné typy prekursorů je možno uvést, že hydroxylové skupiny ve vzorci 1 mohou být do své polohy uvedeny metabolickým systémem příjemce. Tyto hydroxylové skupiny jsou podstatné pro afinitu k receptorům estrogenu. To znamená, že sloučeniny obecného vzorce 1 bez jedné nebo obou hydroxylových skupin jsou rovněž organismem přebudovávány na účinné látky a je možno je rovněž označit za prekursory.
Alkyl znamená v průběhu přihlášky zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, propyl, butyl nebo sek.butyl.
Alkenyl znamená rovněž skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například ethenyl, 2-butenyl a podobně.
Atom halogenu znamená v průběhu přihlášky atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
• · · to • to ·· ··· ·
Aroyl znamená arylkarbonylovou skupinu, například benzoyl.
Aryl znamená mono- nebo polycyklický, homo- nebo heterocyklický aromatický kruhový systém.
Acyl znamená alkylkarbonylovou skupinu.
Profil selektivní účinnosti sloučenin podle vynálezu k receptorům estrogenu činí tyto látky vhodnými pro použití k léčebným účelům. Jde o zlepšené estrogenní látky v tom smyslu, že je možno užít tyto sloučeniny zejména k ovlivnění receptorů estrogenu, například pro antikoncepční účely nebo také při léčení nebo prevenci benigní hypertrofie prostaty, onemocnění srdce a cév, obtíže po menopauze, při osteoporóze, při potlačování nádorů, závislých na estrogenech nebo při některých poruchách centrálního nervového systému, jako je deprese nebo Alzheimerova choroba.
Vynález se také týká použití uvedených derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro selektivní ovlivnění receptorů estrogenu. Jde zejména o aktivaci alfa-podtypu uvedených receptorů. Farmaceutický prostředek tohoto typu je možno užít pro léčení chorob, vznikajících přes receptor estrogenu, jako jsou obtíže v přechodu a mimoto je tyto prostředky obecně možno použít k substituční léčbě, HRT. Farmaceutický prostředek podle vynálezu se aplikuje do organismu, v němž jsou přítomny oba podtypy receptorů. Jde tedy o selektivní aktivaci jednoho z přítomných receptorů sloučeninami podle vynálezu, použitými ve vhodném množství. Prostředky jsou • · • · · ·
zvláště vhodné pro léčení obtíží v přechodu a pro léčení osteoporózy, jde tedy o substituční hormonální léčbu.
Organismem, na který je možno tímto způsobem selektivně působit, může být organismus člověka nebo jiného živočicha, obvykle půjde o ženu nebo samici, u níž bude zapotřebí zvýšit koncentraci estrogenů.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje deriváty obecného vzorce 1 ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Vynález se zvláště týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro antikoncepci. V těchto případech se sloučeniny podle vynálezu podávají ve vhodném množství ve směsi progestogenu a estrogenů, tak jak se k tomuto účelu běžně podávají, přičemž jako estrogeny se použijí ve směsi svrchu popsané deriváty.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit různými postupy, známými v organické chemii steroidních látek. Methylovou nebo ethylovou skupinu do polohy 16alfa ve steroidní struktuře je možno snadno zavést podle literárních údajů. Obvykle je možno vytvořit na atomu uhlíku v poloze 16 anion tak, že se na C-17-ketony působí příslušnými bázemi, například solemi alkalických kovů s organickými sekundárními aminy, jako diisopropylaminem nebo hexamethyldisilazanem. Na tyto anionty se pak působí alkylačními činidly, například alkylhalogenidy za vzniku požadovaných 16alfa-alkylovaných steroidních sloučenin. Alkylací je možno uskutečnit také jinými způsoby,
44 4 například tak, že se C17-karbonylsteroid převede na odpovídající hydrazon s následnou tvorbou C16-aniontu a alkylaci, načež se uvolní karbonylová skupina odštěpením hydrazonu. Anion v poloze 16 je možno vytvořit také konjugovanou redukcí steroidního Al5-en-17-onu působením alkalických kovů. Další způsoby syntézy budou ilustrovány v následujících schématech a v příkladové části.
Prekursory typu esterů je možno připravit esterifikací sloučenin s volnými hydroxylovými skupinami působením příslušných acylchloridů v pyridinu.
Způsoby výroby farmaceutických prostředků jsou popsány v souhrnné publikaci Gennaro a další,
Remmíngton's Pharmaceutical Sciences, 18. vyd. Mack publishing company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparátions and Their Manufacture, další poznatky je možno získat například v příručce Handbook of Pharmaceutical Excípíents, 2. vydání, Ed. A. Wade a P. J. Waller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, Londýn 1994. Směs sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky přijatelných pomocných látek je možno lisovat na pevné lékové formy, například pilulky nebo tablety, plnit do kapslí nebo zpracovat na čípky. Při použití vhodných kapalin je možno sloučeniny podávat také ve formě injekčních prostředků jako roztoky, suspenze nebo emulze nebo ve formě spreye, například na nosní sliznici. Při výrobě lékových forem, například tablet, je možno použít běžné přísady, například plniva, barviva, polymerní pojivá a podobně. Obecně je možno použít jakékoliv farmaceuticky přijatelné přísady, které neinterferují s funkcí použité účinné látky. Sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovat na různé typy ·· ···· ···· • · ··· ·· · • · · · · ···· · • · · · · · · · · · ···· 9 ·· 99 99 99 implantátů, na vaginální pesary, náplasti, gely a jakékoliv další prostředky pro zpomalené nebo prodloužené uvolňování účinné látky.
Z vhodných nosičů, které je možno použít při výrobě farmaceutických prostředků je možno uvést laktózu, škrob, deriváty celulózy a podobně nebo směsi těchto látek ve vhodných množstvích.
Takto připravené farmaceutické prostředky je možno ve vhodných lékových formách podávat člověku nebo jiným živočichům při léčení svrchu popsaných chorobných stavů. Vhodné dávky sloučenin podle vynálezu se budou pohybovat v rozmezí, obvyklém pro estrogenní sloučeniny, půjde například o 0,01 až 100 mg pro jednotlivé podání.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
V následujících reakčních schématech 1 a 2 jsou sloučeniny označeny číslovanými strukturními vzorci.
Příklad 1 ·· 4·4· ·· 4 4 · 4
4· 4 4 4 4 • · · · · 4 4
44 44 44
NMR spektra byla zaznamenávána v roztocích v CDC13 spektrometrem při 400 MHz.
·« ···· ·· «··· «· «··· • · · · · · · 9 • · · · · · · · · · • · · · · · · 9 9 9
Sloučenina 2
Roztok 13 ml terč.butyldimethylsilylchloridu ve 20 ml diethyletheru se po kapkách přidá ke směsi 15 g llbeta-methyldienolonu vzorce 1 a 14 g imidazolu ve 150 ml DMF při teplotě 0 °C. Směs se míchá 2 hodiny, po této době je reakce ukončena. Přidá se voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Takto získaný materiál se čistí průchodem přes krátký sloupec oxidu křemičitého, čímž se získá 17 g sloučeniny vzorce 2. Rf = 0,56 (heptan a ethylacetát 7:3), NMR δ 1,1 (d, 3, 11β CH3j , 0,91 (s, 3, 18-CH3) , 3,55 (m, 1, 17CCH) , 5,80 (m, 1, H4), 6,21 (s, 2, H6,H7).
Sloučenina 3
K roztoku 20,5 g steroidu vzorce 2 a 2 g octanu mědnatého v 500 ml bezvodého THF se po kapkách přidá při teplotě -30 °C v průběhu 3/4 hodiny 40 ml 22% roztoku methylmagnesiumchloridu v THF. Reakční směs se ještě 1/2 hodiny míchá a pak se vlije do roztoku 30 ml koncentrované kyseliny sírové ve 100 ml vody. Směs se míchá ještě dalších 16 hodin, pak se přidá 19 g octanu sodného a produkt se extrahuje ethylacetátem. 17alfa-isomer se čistí chromatografii na oxidu křemičitém, čímž se získá 8,5 g čisté sloučeniny vzorce 3. Rf = 0,45 (heptan a ethylacetát 1:1), Rf 7P-isomeru = 0,42. NMR δ 1,07 (d, 3, 1ΐβ-ΟΗ3) , 0,88 (s, 3, 18-CH3) , 0,78 (d, 3,
7a-CH3) .
·· ·«·· «· ·«·· ·· ···· ·· ·*· toto· to «· ··· ··· • · to * · ···· · • · ···· ···· ···· · ·· ·· ·· ··
Sloučenina 4
Směs 5,5 g sloučeniny vzorce 3, 15 ml pyridinu,
4,7 ml anhydridu kyseliny octové a 40 mg DMAP se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje 2N HCl k odstranění pyridinu a pak vodou. Odparek, získaný po zahuštění roztoku se použije jako takový v následujícím stupni. Rf = 0,59 (heptan a ethylacetát 1:1), NMR δ 1,06 (d, 3, 1ΐβ-ΟΗ3) , 0,92 (s, 3, 18-CH3) ,
0,78 (d, 3, 7a-CH3) , 2,04 (s, 3, acetát), 4,56 (dd, 1,
H17a) 5,84 (široký s, 1, H4) .
Sloučenina 5
K roztoku 6,2 g sloučeniny vzorce 4 ve 180 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 1,6 g LiBr a pak 8 g CuBr2. Směs se míchá 2 hodiny, po této době aromatizační reakce ukončena. Směs se zředí 40 0 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Chromatografickým čištěním se získá 4,2 g sloučeniny vzorce 5. Rf = 0,67 (heptan a ethylacetát
1:1) , | NMR δ | 0,84 (d, | 3, Ιΐβ-CHs) , 0,93 1 | (s, 3, I8-CH3), |
0,81 | (d, 3, | 7ct-CH3) , | 2,05 (s, 3, acetát^ | ), 4,64 (dd, 1, |
H17a) | 6,52 | (d, 1, H4 | ), 6,62 (AB, 1, H2) | , 7,03 (AB, 1, |
Hl) .
Sloučenina 6
K roztoku 4,2 g sloučeniny vzorce 5 ve 2 0 ml DMF se přidá při teplotě 0 °C celkem 1,7 g imidazolu a pak ještě ··-»·
• 94 4 • * 4 • · · 4 • · · 4 ·· ··«· •4 ·4·»
2,2 g TBDMS-Cl. Směs se míchá několik hodin při teplotě místnosti a po ukončení silylace se vlije do 10 ml vody. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Získaný produkt se nechá projít krátkým sloupcem oxidu křemičitého, čímž se získá 4,5 g sloučeniny vzorce 6. Rf = 0,77 (heptan a ethylacetát 7:3), NMR δ 0,84 (d, 3, 11β-Οί3) , 0,94 (s, 3, 18-CH3) , 0,80 (d, 3, 7a-CH3) , 0,98 (s, 9, terč . C4H9Si) , 0,18 (s, 6,Si(CH3)2), 2,06 (s, 3, acetát), 4,64 (dd, 1, H17a) 6,49 (d, 1, H4) , 6,59 (AB, 1, H2) , 7,00 (AB, 1,
Hl) .
Sloučenina 7
Roztok 5,4 g sloučeniny vzorce 6 v 70 ml THF se po kapkách za míchání přidá k suspenzi 400 g LiAlH4 ve 20 ml THF. Směs se 15 minut míchá, po této době je redukce ukončena a ke směsí se přidá nejprve 1,1 ml nasyceného Na2SO4 a pak ještě 8 g Na2SO4, načež se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a odpaří, čímž se získá 4,5 g sloučeniny vzorce 7. Rf = 0,50 (heptan a ethylacetát 7:3), NMR δ 0,85 (d, 3, 1ΐβ-ΟΗ3) , 0,90 (s, 3, I8-CH3),
0,80 (d, 3, 7a-CH3), 0,97 (s, 9, terč. C4H9Si) , 0,18 (s, 6, Si(CH3)2), 3,70 (dd, 1, H17ot) .
Sloučenina 8
K roztoku 4,5 g sloučeniny vzorce 7 a 3,4 g NMO v 50 ml acetonu se přidá 100 mg TPAP. Směs se 1 hodinu míchá, po této době je oxidace ukončena. K reakční směsi se přidá 5 g silikagelu a pak ještě 90 ml heptanu. Směs se 15 minut míchá a pak se zfiltruje přes celit. Filtrát ·· ···· ©* ·©··
9999
9999
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 se odpaří a nechá se projít krátkým sloupcem oxidu křemičitého, čímž se získá 3,7 g sloučeniny vzorce 8.
Rf = 0,66 (heptan a ethylacetát 7:3), NMR δ 0,86 (2xd, 6, 7α+11β-ΟΗ3) , 1,01 (s, 3, 18-CH3), 0,98 (s, 9, terč . C4H9Si) , 0,19 (s, 6, Si(CH3)2), 6,53, (d, 1, H4) ,
6,62 (AB, 1, H2), 7,01 (AB, 1, Hl).
Sloučenina 9a
Roztok 1 g steroidu vzorce 8 a 0,64 ml DMPU ve 20 ml bezvodého THF se po kapkách přidá při teplotě -45 °C k roztoku 2,66 ml 1M LiHMDS v 10 ml THF. Směs se míchá ještě 1/2 hodiny při -45 °C, pak se přidá 0,20 ml methyljodidu a směs se míchá při teplotě -20 °C až do ukončení alkylace, obvykle 1/2 hodiny. Pak se přidá 200 ml 10% vodného roztoku chloridu amonného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Po dalším čištění materiálu chromatografií se získá 0,88 g 16alfa-alkylované sloučeniny vzorce 9a. Rf = 0,70 (heptan a ethylacetát 7:3), NMR δ 0,86 (2xd, 6, 7CC+11 b+llp-CH3) , 1,05 (s, 3, 18-CH3), 0,97 (s, 9 terč . C4H9Si) , 0,19 (s, 6, Si(CH3)2), 1,14 (d, 3, 16cíCH3) 6,53 (d, 1, H4), 6,62 (AB, 1, H2),
7,01 (AB, 1, Hl).
Sloučenina 9b
Postupuje se stejným způsobem jako při přípravě sloučeniny vzorce 9a, avšak jako alkylační činidla se užije 0,25 ml ethyljodidu. Reakční směs se míchá několik hodin při teplotě místnosti až do úplného ukončení. Po chromatografii se získá 0,84 g sloučeniny vzorce 9b. Rf = 0,75 (heptan a ethylacetát 7:3). NMR δ 0,86 (2xd, 6, ♦ 4 • 4
7α+1ΐβ-0Η3) , 1,05 (s, 3, 19-CH3) , 0,97 (s, 9 terč . C4H9Si) , 0,96 (t, 3, 16aCH3CH2-), 0,19 (s, 6, Si(CH3)2) 6,53 (d,
1, H4), 6,62 (AB, 1, H2), 7,01 (AB, 1, Hl).
Sloučenina 10a
Roztok acetylidu lithného se připraví tak, že se po kapkách přidá 10,3 ml 1,6M roztoku BuLi/hexan k roztoku 0,67 ml 1,2-dibromethenu ve 2 0 ml bezvodého THF při teplotě -60 °C. Směs se míchá ještě 1/2 hodiny, pak se přidá roztok 0,88 g sloučeniny vzorce 9a v 10 ml THF a reakční směs se postupně zahřeje na teplotu místnosti.
Pak se směs ještě 1 hodinu míchá po této době je reakce ukončena a směs se vlije do 10% vodného roztoku chloridu amonného. Produkt se extrahuje ethylacetátem a čistí chromatografií, čímž se získá 790 mg sloučeniny vzorce 10a. Rf = 0,23 (heptan a ethylacetát 9:1). NMR δ 0,80 (d, 3, 7ccCH3) , 0,87 (d, 3, 1ΐβ<2Η3) , 1,05 (s, 3, 19-CH3) , 0,97 (s, 9, terč. C4H9Si) , 0,19 (s, 6, SÍ(CH3)2), 1,20 (d, 3,
16aCH3) 2,68 (s, 1, acetylen).
Sloučenina 10b
Postupuje se obdobným způsobem jako při výrobě sloučeniny vzorce 10a, avšak užije se 0,84 g sloučeniny vzorce 9b, čímž se získá 710 ml sloučeniny vzorce 10b. Rf = 0,24 (heptan a ethylacetát 9:1). NMR δ 0,79 (d, 3,
7aCH3) , 0,88 (d, 3, 11β(2Η3) , 0,98 (t, 3, 16a CH3CH2-) ,
0,96 (s, 9 terč. C4H9S1) , 0,19 (s, 6, Si(CH3)2), 2,65 (s,
1, acetylen).
• · · · ·· · · ·· ··
Sloučenina 11a
K roztoku 790 mg sloučeniny vzorce 10a v 1 ml THF se přidá 2,5 ml 1M TBAF v THF. Směs se 10 minut míchá, po této době jsou ochranné skupiny úplně odstraněny. Přidá se voda, produkt se extrahuje ethylacetátem, a pak se čisti přes krátký sloupec oxidu křemičitého. Získaný materiál se rozetře se směsí heptanu a diisopropyletheru 1:1, čímž se získá 480 mg v podstatě čisté sloučeniny vzorce 11a. Rf = 0,31 (heptan a ethylacetát 7:3), teplota tání 204 až 205 °C. NMR δ 0,81 (d, 3, 7aCH3) , 0,88 (d, 3, 1ΐβΟΗ3) , 1,05 (s, 3, 18-CH3) , 1,20 (d, 3, 16aCH3) 2,69 (s, 1, acetylen).
Sloučenina 11b
Sloučenina vzorce 11b se připraví obdobným způsobem jako sloučenina vzorce 11a při použití 710 mg sloučeniny vzorce 10b. Výsledný produkt se vysráží ze směsi ethanolu a vody, čímž se získá 430 mg v podstatě čisté sloučeniny vzorce 11b. Rf = 0,30 (heptan a ethylacetát 7:3) . NMR δ 0,80 (d, 3, 7ccCH3) , 0,88 (d, 3, 1ΐβ<2Η3) , 1,00 (t, 3, 16a CH3CH2-), 1,06 (s, 3, 18-CH3) 2,65 (s, 1, acetylen).
Příklad 2
Syntéza (3α,Ιΐβ,16a,17β) -16- methyl-11-(2-propenyl)-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3,17-diolu (sloučenina vzorce 27) je popsána v následujícím schématu 2.
φφφφ φφφφ φφφφ
Schéma 2
• · · · · · · · · · ·· • · ··· · · · · • · · · · · ····
..... ·· ·* ·* ·*
Sloučenina 13
K roztoku 17,3 g Cul a 3,84 g LÍCI v 250 ml bezvodého THF se přidá při teplotě -70 °C celkem 90,6 ml 1M roztoku allylmagnesiumbromidu diethyletheru. Směs se ještě 20 minut míchá a pak se přidá 11,4 ml trimethylchlorsilanu a pak ještě roztok 7,5 g steroidni sloučeniny vzorce 12 ve 100 ml THF. Celou dobu se reakční směs udržuje na teplotě nižší než -60 °C. Směs se ještě 1 hodinu míchá a pak se reakce zastaví vlitím do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Produkt se extrahuje ethylacetátem a pak se čistí chromatografii na sloupci, čímž se získá 6,25 g sloučeniny vzorce 13 ve formě bezbarvého oleje. NMR 5,20 (m, CH allyl), 5,0 (CH2, allyl), 3,04 (m, Hll).
Sloučenina 14
K roztoku 9,6 g sloučeniny vzorce 13 ve směsí 100 ml methanolu a 30 ml methylenchloridu, obsahující 800 mg NaOH se přidá 0,4 g hydroborátu sodného při teplotě 0 až 5 °C. Směs se 1,5 hodiny míchá, po této době je reakce ukončena a ke směsi se na půl hodiny přidá 20 ml acetonu. Pak se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem, čímž se získá 9,5 g sloučeniny vzorce 14. NMR 3,59 (t, CHOH) , 2,98 (m, Hll), 0,92 (s, CH3) .
Sloučenina 15
K roztoku 9,5 g sloučeniny vzorce 14 ve 100 ml acetonu se přidá 8 ml 6N HCl. Směs se 2 hodiny míchá a pak se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného, načež se odpaří na malý objem, zředí vodou a extrahuje • · · · • · • · · · · · · * · * • · ···· ···· ···· · ·· ·· ·· ·· ethylacetátem. Tímto způsobem se získá 8,2 g sloučeniny vzorce 15 jako bezbarvý amorfní materiál. NMR 5,68 (m,
H4), 3,10 (m, Hll), 3,65 (m, CHOH).
Sloučenina 16
Roztok 8,2 g sloučeniny vzorce 15 ve 100 ml bezvodého THF se přidá k 500 ml kapalného amoniaku při teplotě -70 °C. Vzniklá směs se smísí s přibližně 500 mg kovového lithia, které se přidává tak dlouho, až modré zbarvení reakční směsi přetrvává alespoň 15 minut. Pak se reakce zastaví přidáním chloridu amonného.
Odparek, který zbývá po odpaření amoniaku, se zředí vodou a roztok se extrahuje ethylacetátem.
Chromatografickým čištěním se získá 4,0 g sloučeniny vzorce 16 ve formě bezbarvého oleje. Rf = 0,55 (heptan a ethylacetát 1:1). NMR 2,80 (ab, CH2 při C4) , 0,93 (s,
CH3) .
Sloučenina 17
K roztoku 4,0 g sloučeniny vzorce 16 v 80 ml methanolu se přidá 6 ml trimethylorthomravenčanu a pak ještě 0,8 g kyseliny toluensulfonové. Směs se 2 hodiny míchá, po této době je ketalizace ukončena. Ke směsi se přidá 6 ml pyridinu a směs se odpaří na malý objem.
Roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Tímto způsobem se po odpaření extraktu získá 4,7 g téměř čisté sloučeniny vzorce 17, tle, Rf = 0,78 (heptan a ethylacetát 1:1). NMR 3,22, 3,25 (2x s, OCH3) .
• ·
Sloučenina 18
K roztoku 33 g sloučeniny vzorce 17 v 50 ml acetonu se přidá 6 g molekulárního síta 4A a pak ještě 3,2 g N-methylmorfolin-N-oxidu a 150 mg tetrapropylamoniumperoxyruthenátu. Směs se 1 hodinu míchá, pak se ke směsi přidá 5 g silikagelu a 50 ml heptanu a směs se míchá ještě 5 minut. Pak se směs zfiltruje při použití pomocného prostředku hyflo, zahustí se, extrahuje se ethylacetátem, extrakt se promyje vodou a odpaří. Odparek se nechá projít krátkým sloupcem oxidu křemičitého, čímž se získá 2,9 g sloučeniny vzorce 18. Rf = 0,52 (heptan a ethylacetát 7:3). NMR 1,02 (s, CH3) .
Sloučenina 19
Lithiumacetylid byl pro ethinylaci připraven z dibromethenu a butyllithia.
K roztoku 0,74 ml 1,2-dibromethenu ve 20 ml THF se při teplotě -70 °C přidá 11 ml 1,6M roztoku BuLi v hexanu. Směs se 15 minut míchá a pak se přidá roztok 800 mg sloučeniny vzorce 18 ve 2 ml THF. Směs se nechá zteplat na teplotu místnosti v průběhu 15 minut a po dalším stání 15 minut při teplotě místnosti se reakce zastaví přidáním vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Směs se odpaří a produkt se nechá projít krátkým sloupcem silikagelu, čímž se získá 810 mg sloučeniny vzorce 19 jako bílá amorfní pevná látka. Rf = 0,48 (heptan a ethylacetát 7:3), Rf pro výchozí materiál = 0,52. NMR 2,61 (s, acetylen).
Sloučenina 20
K suspenzi 3,2 g sloučeniny vzorce 19 v 60 ml ethanolu se přidá 0,16 g kyseliny šúavelové v 16 ml vody. Směs se míchá 2,5 hodiny a postupně se stává homogenní. Pak se k reakční směsi přidá hydrogenuhličitan sodný a směs se odpaří na malý objem. Přidá se voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Takto izolovaný surový produkt se nechá projít krátkým sloupcem silikagelu a nechá se vykrystalizovat z diisopropyletheru, čímž se získá 2,3 g sloučeniny vzorce 20 s teplotou tání 136 °C. Rf = 0,66 (heptan a ethylacetát 1:1). NMR 2,78 (ab, 2, H4) , 2,61 (s, acetylen).
Sloučeniny 21, 22
K roztoku 1 g sloučeniny vzorce 20 ve 12 ml THF se přidá 1,6 g lithium-tri-terč.butoxyaluminiumhydridu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se přidá voda a směs se neutralizuje přidáním 2N roztoku HCl. Produkt se extrahuje ethylacetátem a čistí chromatografií na silikagelu (heptan a ethylacetát 8:2 jako aluční činidlo). Tímto způsobem se získá 0,56 g 3P~alkoholu vzorce 21 s teplotou tání 121 až 123 °C a 0,24 g
3a-alkoholu vzorce 22 s teplotou tání 84 až 87 °C. Rf = 0,53 pro sloučeninu vzorce 21 a 0,45 pro sloučeninu vzorce 22 (heptan a ethylacetát 1:1). NMR (3αΟΗ), 3,82 (m, CHOH), (3β0Η), 4,08 (m, CHOH).
·· ··· · • · · · ··· · • · · · * · · · • · · · 0 ♦ · · · · • · · · · · ····
Sloučenina 23
K roztoku lithiumhexamethyldisilazidu (připravenému z 1,9 ml 1,6M roztoku BuLi v hexanu a 0,71 ml hexamethyldisilazanu ve 4 ml bezvodého THF) se při teplotě -40 °C přidá 1 g sloučeniny vzorce 18 a 0,7 ml DMPU v 5 ml THF. Směs se 1/2 hodiny míchá při teplotě -40 °C a pak se injekční stříkačkou přidá 225 μΐ methyljodidu. Pak se směs míchá ještě 1/2 hodiny při teplotě -40 °C, po této době je reakce ukončena. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Chromatografií takto izolovaného surového produktu se získá 1,3 g sloučeniny vzorce 23. Rf = 0,43 (heptan a ethylacetát 8:2). NMR 1,10 (d, 3, 16aCH3) , 1,06 (s, 3, CH3), 3,23 (2x s, 6, OCH3) , 5,0 (m, 2, allyl CH2) , 5,78 (m, 1, allyl
CH) .
Sloučenina 24
Způsobem, popsaným pro přípravu sloučeniny vzorce 19 se 1,3 g sloučeniny vzorce 23 převede na požadovanou sloučeninu 24, která se získá ve výtěžku 1,2 g. Rf = 0,46 (heptan a ethylacetát 7:3) Rf = 0,55, NMR 2,66 (s, 1, acetylen) , 1,06 (s, 3, CH3) , 1, 17 (d, 3, 16aCH3) .
Sloučenina 25
K roztoku 800 mg sloučeniny vzorce 24 ve 20 ml ethanolu se přidá roztok 80 mg kyseliny šúavelové v 5 ml vody. Směs se 1 hodinu míchá a pak se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Pak se směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem, čímž se získá 0,7 g sloučeniny vzorce 25 ve formě krystalické pevné látky. Rf ♦ · · ···
= 0,47 (heptan a ethylacetát 7:3) . NMR 2,78 (AB, 2, H4) , 1,08 (s, 3, CH3) , 1,18 (d, 3, 16ccCH3) , 2,67 (s, 1, acetylen).
Sloučeniny 26, 27
K roztoku 725 mg sloučeniny vzorce 25 ve 20 ml směsi ethanolu a THF v poměru 1:1 se přidá 130 mg hydroborátu sodného. Směs se 1 hodinu míchá a pak se přidají 2 ml acetonu k rozrušení přebytku reakčního činidla. Po 15 minutách se směs vlije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Takto získaný materiál se čistí chromatografíi na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a acetonu nebo směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 300 mg sloučeniny vzorce 27 (3a-0H) a 75 mg sloučeniny vzorce 26 (3β-ΟΗ). Rf pro sloučeninu vzorce 26 = 0,47 (methylenchlorid a aceton 95:5), Rf pro sloučeninu vzorce 27 = 0,54 (methylenchlorid a aceton 95:5). NMR (27) 3,82 (m, 1, 3βΗ), 2,75 (s, 1, acetylen), 1,06 (s, 3, CH3) , 1,17 (d, 3, 16aCH3) , (26) 4,07 (m, 1, 3βΗ) , 2,76 (s, 1, acetylen), 5,01 (m, 2, CH2 allyl), 5,78 (m, 1, CHallyl).
Příklad 3
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na svou účinnost na receptor estrogenu při vazných zkouškách a při transaktivační zkoušce.
Stanovení kompetitivní vazby na lidský receptor estrogenu v citoplasmě, a to na receptor alfa nebo beta z • · ·4 4· • · · 4 4 4 4 4
4 4 4 4 44·· 4
44444 44 44 44 44 rekombinantních buněk CHO se užívá k určení relativní afinity (poměrů účinnosti) pro danou zkoumanou látku na receptorech estrogenu, přítomných v citosolu rekombinantních buněk vaječníků čínského křečka, CHO, jde o buňky po stabilní stransfekci lidským receptorem estrogenu alfa (hERa) nebo beta (hERP), provádí se srovnáni s účinností estradiolu E2.
Estrogenní a antiestrogenní účinnost sloučenin se stanoví biologickou zkouškou in vitro při použití rekombinantních buněk vaječníků čínského křečka, CHO po stabilní transfekci lidským receptorem alfa (hERa) nebo beta (hERP) estrogenu, krysím promotorem oxytocinu RO a reportérovým genem pro luciferázu LUC. Estrogenní účinnost (poměr účinnosti) zkoumané látky pří stimulaci transaktivace enzymu luciferázy přes receptory estrogenu hERa nebo hERP se srovnává s účinností standardního estrogenu estradiolu. Antiestrogenní účinnost (poměr účinností) zkoumané látky při inhibici transaktivace enzymu luciferázy přes receptory estrogenu hERa nebo hERp estrogenem estradiolem se srovnává se standardní látkou ICI 164.384, chemicky jde o (7α,17β)-N-butyl-3,17-dihydroxy-N-methylestra-1,3,5(10)-trien-7-undekanamid.
Výsledky
Kvantitativní parametr pro selektivitu agonistického účinku se získá tak, že se agonistická účinnost pro ER a v procentech dělí agonístíckou účinnosti pro ER β v procentech. Sloučenina vzorce 11a má selektivitu •· 9 99 9 ··*· •4 4444 • 4 444 444 4
4 9 9 9 9 9 9 9 4
4 4444 4444
4444 4 44 44 44 44 agonistického účinku pro receptor alfa estrogenu více než 86krát vyšší než pro receptor beta. Sloučenina vzorce 26 má selektivitu agonistického účinku pro ER alfa 59krát vyšší než pro ER beta. Sloučenina vzorce 27 má selektivitu agonistického účinku 88,3krát vyšší.
Zastupuj e:
i φφ ΦΦΦ·
2(/ Ζοΰΐϊ -Ζ/ο
Φ · ···· · · ···· • φφφ · φ* φφ» Φ·· • φφφ φφφφ · φ φ φ · · ···· φφ φφ Φ· φφ ··
Claims (9)
- PATENTOVÉNÁROKY1. I6alfa-methyl obecného vzorce 1 nebo-ethylsubst i tuované estrogeny kde kruh, naznačený přerušovanými čarami (kruh A) je plné nasycený, plně aromatický nebo jde o nasycený kruh s Δ5-10 dvojnou vazbou,R1 znamená Cl-C3alkyl nebo C2-C3alkenyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem atomů halogenu,R2 znamená Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo methylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem atomů halogenu, R3 znamená methyl nebo ethyl.
- 2. Estrogeny podle nároku 1, obecného vzorce 1, v němž se atomy halogenu ve významu R1 a R2 volí z atomů chloru nebo fluoru.
- 3. Estrogeny podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce 1, v němž R2 znamená Cl-C2alkyl nebo vinyl.• »44
- 4 4444444 • · 44 4·4 4 • · 44. Estrogeny podle nároku 1, obecného vzorce 1, pro použití k léčebným účelům.
- 5. Použití estrogenů podle nároku 4 obecného vzorce 1, pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro selektivní ovlivnění receptorů alfa estrogenu.
- 6. Použití estrogenů podle nároku 4 pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro antikoncepci nebo substituční hormonální léčení.
- 7. Způsob selektivní aktivace receptorů estrogenu podtypu alfa, vyznačující se tím, že se podávají estrogeny podle nároku 1.
- 8. Způsob antikoncepce nebo substitučního léčení hormonálními látkami, vyznačující se tím, že se podávají estrogenu podle nároku 1.
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje estrogeny podle nároku 1, obecného vzorce 1 ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.Zastupuj e:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00202697 | 2000-07-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2003270A3 true CZ2003270A3 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=8171866
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003270A CZ2003270A3 (cs) | 2000-07-28 | 2001-07-23 | 16 alfa-Methyl- nebo -ethylsubstituované estrogeny |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7696190B2 (cs) |
EP (1) | EP1307471B1 (cs) |
JP (1) | JP2004505093A (cs) |
KR (1) | KR20030029640A (cs) |
CN (1) | CN1220696C (cs) |
AR (1) | AR029989A1 (cs) |
AT (1) | ATE294812T1 (cs) |
AU (2) | AU8201601A (cs) |
BR (1) | BR0112791A (cs) |
CA (1) | CA2416311C (cs) |
CZ (1) | CZ2003270A3 (cs) |
DE (1) | DE60110606T2 (cs) |
EC (1) | ECSP034448A (cs) |
ES (1) | ES2241854T3 (cs) |
HR (1) | HRP20030060A2 (cs) |
HU (1) | HUP0301592A2 (cs) |
IL (2) | IL153934A0 (cs) |
IS (1) | IS6692A (cs) |
MX (1) | MXPA03000845A (cs) |
NO (1) | NO20030419L (cs) |
PE (1) | PE20020331A1 (cs) |
PL (1) | PL366235A1 (cs) |
SK (1) | SK882003A3 (cs) |
WO (1) | WO2002010188A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200300417B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003059931A1 (en) * | 2002-01-21 | 2003-07-24 | Akzo Nobel N.V. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7α-METHYLSTEROIDS |
DE10213371C1 (de) * | 2002-03-21 | 2003-12-24 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Methylsteroiden |
CN101014610B (zh) * | 2004-09-08 | 2012-08-22 | Msd欧斯股份有限公司 | 具有选择性雌激素活性的15β-取代的类固醇 |
UA89964C2 (ru) * | 2004-09-08 | 2010-03-25 | Н.В. Органон | 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
CN114409717B (zh) * | 2021-12-17 | 2023-03-17 | 湖南科益新生物医药有限公司 | 替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL226738A (cs) * | 1957-04-11 | |||
DE1084261B (de) * | 1957-04-11 | 1960-06-30 | Syntex Sa | Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanophenanthrenderivate |
US3257429A (en) * | 1957-11-12 | 1966-06-21 | Syntex Corp | 16-methylene derivatives of estrone and estradiol |
US3007946A (en) * | 1958-11-06 | 1961-11-07 | Searle & Co | 3-alkoxy-16-methylene-1, 3, 5(10)-estratrien-17-ones |
US3049555A (en) * | 1959-12-22 | 1962-08-14 | Searle & Co | 3-alkoxy-16-methyl-1, 3, 5 (10)-estratrien-17-ones |
US3092645A (en) * | 1961-12-28 | 1963-06-04 | Searle & Co | Esters of 17alpha-alkynylester-5(10)-ene-3beta, 17beta-diols |
GB1110792A (en) * | 1964-04-07 | 1968-04-24 | Res Inst Medicine Chem | Novel 5(10)-dehydro-steroids |
US3299108A (en) * | 1965-10-18 | 1967-01-17 | Searle & Co | 17alpha-alkynyl/alkenyl-13beta-alkyl-11-alkylgona-1, 3, 5 (10)-triene-3, 17beta-diols, ethers and esters thereof and intermediates thereto |
US3465010A (en) * | 1966-11-22 | 1969-09-02 | Searle & Co | 17 - (unsaturated hydrocarbon - substituted) 11,13beta - dialkylgon -4 - ene - 3,17beta-diols and esters thereof |
US3377366A (en) * | 1966-12-02 | 1968-04-09 | Searle & Co | 17alpha-alkynyl/alkenyl-11, 13beta-dialkylgon-5(10)-en-3-ones and esters thereof |
ZA712312B (en) | 1970-04-28 | 1972-01-26 | Ochsner Med Found Alton | 4,14-estradiene compounds |
US3652606A (en) * | 1970-08-07 | 1972-03-28 | Searle & Co | 3-oxygenated 11beta-methylestr-4-en-17beta-ol and esters thereof |
US3704253A (en) * | 1970-09-23 | 1972-11-28 | American Home Prod | 13 - polycarbonalkyl - 16 - methylgona-1,3,5(10)-trienes and 13-polycarbonalkyl-16-methylgon - 4 - en-3-ones and intermediates for their production |
FR2377419A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
DE2757157C3 (de) | 1977-12-19 | 1980-10-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 16 a -alkylierten Steroiden |
AU572589B2 (en) | 1983-12-14 | 1988-05-12 | Upjohn Company, The | 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids |
US5116830A (en) * | 1984-08-17 | 1992-05-26 | Sri International | Stereoisomerically pure 17α-ethynyl-estra-2-en-17β-ol and the 17β esters thereof, methods of preparation and uses |
DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
ZA94715B (en) | 1993-02-08 | 1994-10-24 | Akzo Nv | Steroids for treating menopausal complaints |
ES2134313T3 (es) | 1993-03-05 | 1999-10-01 | Akzo Nobel Nv | Utilizacion de derivados de pregnano para el tratamiento de tumores. |
NZ506115A (en) | 1998-03-09 | 2003-07-25 | Akzo Nobel Nv | Contraceptive kit containing a compound with both estrogenic and progestagenic activity |
DK1087986T3 (da) * | 1998-06-19 | 2002-06-17 | Akzo Nobel Nv | Testosteronderivat |
ATE222922T1 (de) | 1998-11-20 | 2002-09-15 | Akzo Nobel Nv | Estrogenische estra-1,3,5(10)-trien verbindungen mit verschiedenen wirkungen auf estrogenrezeptor alpha und beta mit einer unverzweigten kohlenwasserstoffkette von 5-9 kohlenstoffatomen in position 11 |
TW548277B (en) * | 1999-07-16 | 2003-08-21 | Akzo Nobel Nv | Orally active androgens |
TR200200575T2 (tr) * | 1999-09-06 | 2002-06-21 | Akzo Nobel N. V. | 11 Konumunda bir hidrokarbon ikame ediciye sahip, aromatik olmayan östrojenik steroidler. |
-
2001
- 2001-07-23 BR BR0112791-8A patent/BR0112791A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 HU HU0301592A patent/HUP0301592A2/hu unknown
- 2001-07-23 SK SK88-2003A patent/SK882003A3/sk unknown
- 2001-07-23 US US10/343,293 patent/US7696190B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-23 ES ES01960546T patent/ES2241854T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 JP JP2002515917A patent/JP2004505093A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-23 IL IL15393401A patent/IL153934A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-23 AT AT01960546T patent/ATE294812T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 CZ CZ2003270A patent/CZ2003270A3/cs unknown
- 2001-07-23 AU AU8201601A patent/AU8201601A/xx active Pending
- 2001-07-23 KR KR10-2003-7001186A patent/KR20030029640A/ko not_active Withdrawn
- 2001-07-23 PL PL01366235A patent/PL366235A1/xx unknown
- 2001-07-23 CN CNB018133983A patent/CN1220696C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-23 AU AU2001282016A patent/AU2001282016B2/en not_active Ceased
- 2001-07-23 MX MXPA03000845A patent/MXPA03000845A/es active IP Right Grant
- 2001-07-23 WO PCT/EP2001/008535 patent/WO2002010188A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-23 EP EP01960546A patent/EP1307471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 DE DE60110606T patent/DE60110606T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 HR HR20030060A patent/HRP20030060A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 CA CA002416311A patent/CA2416311C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-25 PE PE2001000751A patent/PE20020331A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 AR ARP010103558A patent/AR029989A1/es unknown
-
2003
- 2003-01-14 IL IL153934A patent/IL153934A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-15 ZA ZA200300417A patent/ZA200300417B/xx unknown
- 2003-01-20 IS IS6692A patent/IS6692A/is unknown
- 2003-01-24 EC EC2003004448A patent/ECSP034448A/es unknown
- 2003-01-27 NO NO20030419A patent/NO20030419L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-29 US US12/475,096 patent/US20100029603A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL153934A (en) | 2007-07-24 |
EP1307471A1 (en) | 2003-05-07 |
IS6692A (is) | 2003-01-20 |
ATE294812T1 (de) | 2005-05-15 |
CN1444596A (zh) | 2003-09-24 |
IL153934A0 (en) | 2003-07-31 |
US20100029603A1 (en) | 2010-02-04 |
SK882003A3 (en) | 2003-07-01 |
JP2004505093A (ja) | 2004-02-19 |
ES2241854T3 (es) | 2005-11-01 |
BR0112791A (pt) | 2003-06-24 |
MXPA03000845A (es) | 2004-04-05 |
WO2002010188A1 (en) | 2002-02-07 |
PL366235A1 (en) | 2005-01-24 |
AU8201601A (en) | 2002-02-13 |
US7696190B2 (en) | 2010-04-13 |
KR20030029640A (ko) | 2003-04-14 |
HUP0301592A2 (hu) | 2003-09-29 |
CN1220696C (zh) | 2005-09-28 |
NO20030419D0 (no) | 2003-01-27 |
AR029989A1 (es) | 2003-07-23 |
PE20020331A1 (es) | 2002-04-30 |
US20040043976A1 (en) | 2004-03-04 |
DE60110606T2 (de) | 2005-12-01 |
ECSP034448A (es) | 2003-03-10 |
HRP20030060A2 (en) | 2004-06-30 |
CA2416311C (en) | 2009-04-28 |
DE60110606D1 (de) | 2005-06-09 |
CA2416311A1 (en) | 2002-02-07 |
EP1307471B1 (en) | 2005-05-04 |
NO20030419L (no) | 2003-01-27 |
AU2001282016B2 (en) | 2005-11-10 |
ZA200300417B (en) | 2004-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU210532A9 (en) | 19,11beta-bridged steroides, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
US7838516B2 (en) | 15 β-substituted steroids having selective estrogenic activity | |
US20100029603A1 (en) | 16alpha-methyl or ethyl substituted estrogens | |
KR19980071540A (ko) | 피임 및 항-골다공증 활성을 갖는 스테로이드 화합물 | |
CA2382489C (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
AU2001282016A1 (en) | 16alpha-methyl or ethyl substituted estrogens | |
KR20100102136A (ko) | 15α,16α-메틸렌기 및 포화된 17,17-스피로락톤 고리를 갖는 19-노르-스테로이드 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 의약 | |
JP5600069B2 (ja) | 17−(1’−プロペニル)−17−3’−オキシドエストラ−4−エン−3−オン誘導体、その使用及び当該誘導体を含む医薬品 | |
KR20100102688A (ko) | 17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체, 그의 용도, 및 그 유도체를 함유하는 약제 | |
JP4922918B2 (ja) | プロゲステロン受容体モジュレーター | |
KR20100094999A (ko) | 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산 γ-락톤 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 의약 | |
CN101014610B (zh) | 具有选择性雌激素活性的15β-取代的类固醇 | |
KR20070061557A (ko) | 선택적 에스트로겐 활성을 보이는 15β-치환 스테로이드 |