HU179864B

HU179864B - Process for producing trans-3-bracket-4-comma above-terc butyl-cyclohexyl-1-comma above-bracket closed-2-methyl-1-bracket-3-comma above-methyl-piperidino-bracket closed-,aracket-3-comma above,5-comma above-dimethyl-piperidino-bracket closed-,or -bracket-2-comma above,6-comma above-dimethyl-morpholino-bracket closed-propane

Info

Publication number: HU179864B
Application number: HU80801307A
Authority: HU
Inventors: Walter Himmele; Wolfgang Herberle; Friedrich-Wilhelm Kohlamann; Walter Wesenberg
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1979-05-25
Filing date: 1980-05-23
Publication date: 1982-12-28
Also published as: ES8102095A1; CS214831B2; DD150893A5; DE2921221A1; AU5871080A; IL59956A0; DK226080A; CA1146551A; ES491793A0; FI801364A; ZA803108B; NO801556L; EP0019764A1; JPS55157567A

Description

A találmány tárgya eljárás a transz-3-(4'-terc-butil-ciklohexil-1 ’)-2-metil-l-(3'-metil-piperidino)-, -(3',5'-dimetil-piperidino)- és -(2',6'-dimeti1-morfolino)-propán tiszta állapotban való előállítására, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati gombaölőszerek előállítására.

A 27 52 135 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratból ismeretes, hogy a 3-(4'-terc-butil-ciklohexil-l'j-Z-metil-l-tS'-metil-r-piperidino)-propán, a 3-(4'-terc-butil-ciklohexil-l')-2-metil-l-(3',5'-dimetil-r-píperidino)-propán és a 3-(4’-terc-butil-ciklohexil-l')-2-metil-l-(2',6’-cisz-dimetiI-morfolino)-propán és ezek sói a növénybetegségeket okozó gombák, valamint az emberi betegségeket okozó gombák és élesztőgombák, például Candida albicans, Trychophyton mentagrophytes és Histoplasma capsulatum ellen alkalmazhatók.

Az említett vegyületek a ciklohexilgyűrű 1,4-helyzetében levő két szubsztituens konfigurációjától függően cisz-transz-izomerkeverékek alakjában léteznek. 20

A találmány az I képletű transz-3-(4'-terc-butil-ciklohexil-l')-2-metiI-l-(3'-metil-r-piperidino)-propán, a II képletű transz-3-(4’-terc-butil-ciklohexil-r)-2-metil-l-(3',5'-dimetil-l'-piperidino)-propán és a III képletű transz-3-(4'-terc-butil-ciklohexil-l ')-2-metiI-l-(2',6'- 25

-cisz-dimetilmorfolino)-propán cisz-lransz-izomerkeverékéből tiszta transz-izomerként való előállítási eljárására vonatkozik.

'nnak a meglepő ténynek az alapján, hogy az emberi •’ombák és gombabetegséget előidéző Dér- 30 matophyták körébe tartozó élesztőgombák ellen a tiszta transz-vegyületek tízszer, sőt még ennél nagyobb mértékben hatásosabbak, mint a cisz-vegyületek, a találmány célja az I, II és III képletű tiszta transz-vegyületek 5 előállítási eljárásának kidolgozása.

A szakember tudja, hogy a para-szubsztituált aromás izomerkeverékek katalitikus hidrogénezésekor nagyon eltérő összetételű izomerkeverékek keletkeznek. Platinakatalizátorokkal például gyakran főleg eisz-l,4-di10 szubsztituált ciklohexánvegyületek keletkeznek, és a nikkel-, kobalt- vagy palládiumkatalizátorokkal végzett hidrogénezés főleg cisz-diszubsztituált ciklohexánvegyületeket eredményez [Houben—Weyl, 11/1. kötet, 680. és következő oldalak; Georg Thieme kiadás, Stuttgart 15 (1957)]. Rutén ium-katalizátorok hasonló eredményeket adnak, de részben a megfelelő transz-vegyületek is keletkeznek.

A para-szubsztituált aromás vegyületek nátriummal alkoholban való redukálása folyamán általában határozottan több transz-izomer keletkezik, de ennek a reakciónak a szelektivitása nem kielégítő, és a műszaki ráfordítás is lényegesen nagyobb.

Az is ismeretes, hogy a cisz-transz-l,4-diszubsztituált ciklohexánvegyületek izomerkeverékeinek felbontásához rendkívül nagy hatékonyságú oszlopokra van szükség [Houben—Weyl, 5/la kötet, 553. és következő oldalak, Georg Thieme kiadás, Stuttgart (1970)]. A felbontás többnyire 100-nál is több elméleti tányért és igen nagy, 1 :200 visszafolyatási arányú elválasztórendszert igényel. A diszubsztituált ciklohexánszármazékok cisz179864

-transz-izomerkeverékei felbontásának súlyos nehézségeire jellemző, hogy az 1,4-diizopropil-ciklohexán ciszés transz-izomerre való felbontásánál 100 elméleti tányért tartalmazó oszlopra van szükség, és 1: 200 arányú visszafolyatási aránnyal kell dolgozni. A tiszta cisz-izomer 14 torr nyomáson 96,9 ^cC-on és a transz-izomer 96,1 °C-on desztillál. De ha 7,5 torr nyomáson frakcionálunk, akkor a cisz-izomer forráspontja alacsonyabb, 78,9 °C, viszont a transz-izomeré 84,4 ³C. A forráspontoknak ez a fordított irányú változása világosan jelzi az ilyen elválasztás nehézségeit.

Az l,4-di-terc-buül-ciklohexán felbontása a megfelelő cisz- és transz-izomerekre nagyjából ugyanilyen elválasztási körülményeket igényel. A végzett kísérletek tanúsága szerint a tiszta vegyületek nagyon kis mennyiségének elkülönítésére is több nap szükséges (Houhcn— Weyl, 5/la kötet, 558. oldal). Ugyancsak kimutatták, hogy az l-metil-4-terc-butil-benzol hidrogénezésével kapott izomerkeverck szétválasztása szintén nagyon nagy nehézségekkel jár.

Ezek a példák azt mutatják, hogy az 1,4-diszubsztituált ciklohexán-származékok felbontása rendkívül hosszadalmas és fáradságos művelet, és az egyik szubsztituens megfelelő növelése esetén — amint ez a fent említett vegyületeknél előfordul — a tiszta cisz-, illetve transz-izomerekre való felbontás frakcionált desztillációval már nem valósítható meg.

Megállapítottuk, hogy tiszta transz-3-(4'-terc-butil-ciklohexil-r)-2-metil-1-(3'-mcti!-pjperidíno)-, -(3',5'-dimetil-piperidino)- és -(2',6’-cisz-dímct!l-m.orfol!no)-propánt kapunk, ha a megfelelő 1,4-diszubsztituáIt fenilvegyülelnek szokásos módon ciklohexánvegyületíé való hidrogénezésével kapott cisz-transz-keveréket a hidrogénezéshez használt oldószer ledesztillálása után egy lü—100 lányért tartalmazó oszlopon, az oszlopfejnél 0,05—50 torr nyomással, 1 : 1—1 : 100 v’sszafolyatási aránnyal és a desztiUációnál beálló hőmérsékleten fnkcionáltan desztilláljuk, ezáltal a transz-izomert több, mint 85%-ra feldúsítjuk, majd a tiszta transz-izomert hidrogén-halogeniddel savaddíciós sóvá alakítjuk, és szerves oldószerből átkristályosítjuk.

A frakcionált desztillálás folyamán az oszlopfejnél mért hőmérséklet a visszafolyatás arányától és az oszlop elméleti tányérszámától függően rendszerint 160— 240 ^ÜC.

A fent említett 1, 11 és III képletű transz-ciklohexánvcgyületek meglepetésszerűen a fent leírt, nehezen szétválasztható 1,4-dialkil-ciklohexánoknál lényegesen kevesebb desztillációs művelettel választhatók szét, pedig molekulájuk egy tercier amíncsoportot is magában foglal; és az elválasztási műveletben egy alacsonyabb hőmérsékleten forró, cisz-vegyületben dús, és egy magasabb hőmérsékleten forró, transz-vegyületben dús frakciót kapunk.

Rendszerint olyan izomerkeverékeket desztillálunk frakcionáltan, amelyeket szokásos módon ruténium-, palládium-, platina-, nikkel- vagy kobaltkatalizátor jelenlétében való hidrogénezéssel kaptunk.

Desztilláló oszlopként üveg-szitatálcás vagy ezüstből vagy nemesacélból készült spirálhuzallal töltött oszlopokat célszerű használni.

Az T képletű vegyület frakcionált desztillálásának előnyös körülményei a következők: 20—40 tányért tartalmazó oszlop, 2—20 torr nyomás és 1 : 3—1 : 10 vissza foíyatásí arány, amikoris a hőmérséklet 183—186 °C-ra áll be;

a II képletű vegyületncl a 20—40 tányért tartalmazó oszlopban 2—20 torr nyomáson, 1 : 3—1: 10 visszafolyatási arány mellett 193—200 C hőmérséklet áll be; és a III képletű vegyület deszlillálásánál a 20 40 tányért tartalmazó oszlopban 2—20 torr nyomáson 1 : 3—1: 10 visszafolyatási arány mellett 203—208 °C hőmérséklet áll be.

A desztilláció befejezésekor 5—10% desztillációs maradék marad vissza; ezt a fent leírt körülmények között gyorsdesztillációnak alávetve, 92—98% tisztaságú transz-vegyiiletet kapunk.

A 85%-nál több transz-vegyületet tartalmazó feldúsult frakciókat alkalmas oldószerben hidrogén-halogenid savaddíciós sójává alakítjuk, és átkristályosítás után a tiszta transz-vegyiiletet kapjuk.

A kristályosításhoz oldószerként különösen alkalmasak az 1—4 szénatomos, egyértékű alkoholok, például a metanol és etanol; az észter alkoholrészében és a savrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alifás karbonsav-csztcrck, különösen az ecetsav-észierek, például az etil-acetát; a kevés szénatomos ketonok, például aceton, metil-etil-keton és metil-izopropil-keton, vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó dialkíl-éterek vagy telített ciklusos éterek, például dietil-éter, diizopropil-eter, tetrahidrofurán és dioxán. Adott esetben a kristályosítást fölös mennyiségű hidrogén-halogenid jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös savaddíciós só a hidroklorid.

Előnyös körülmények között úgy kristályosíthatunk, hogy körülbelül 80 °C-on a vegyületből 20 súly%-os metanolos vagy etanolos oldatot készítünk, és ezt ezután — adott esetben beoltás alkalmazásával — 25 °C-ra hagyjuk lehűlni.

A tiszta transz-vegyületnek a legalább 85% transz-izomert tartalmazó izomerkeverékből kristályosítással való teljes elválasztása azzal az előnnyel jár, hogy a megelőző frakcionált desztillálást kevésbé körülményesen lehet végrehajtani. Ezáltal az elválasztandó izomerek termikus terhelése kisebb, így az egyéb körülmények között mindig keletkező bomlástermékek elkerülhetők. A frakcionált desztillálás és kristályosítás kombinációjával meglepően egyszerű módon. 99%-nál nagyobb tisztaságú transz-vegyületeket, és — amint a példák mutatják — ugyanakkor tiszta cisz-vegyületeket is kaphatunk.

Az anyalúgokat a bázis felszabadítása után újra frakcionáltan desztillálhatjuk.

Ismételten utalunk arra is, hogy a cisz-vegyületeket keverékeikben vagy a transz-vegyületeknek a találmány szerinti elválasztása után, palládium- vagy nikkelkatalizátoros izomerizálásával transz-vegyületté lehet alakítani.

A tiszta transz-izomerek találmány szerinti szétválasztása és a tiszta transz-izomerek előállítása azzal a további, említésre méltó előnnyel jár, hogy a vegyületek aszimmetrikus szénatomjai következtében létező konfigurációs ismereteket optikai antipódjaikra lehet szétválasztani.

Meglepetésszerűen a tiszta transz-vegyületek csaknem kizárólagosan rendelkeznek a jó gomba ölő hatékonysággal. A mindenkori cisz-vegyülettel összehasonlítva a mikroorganizmusokra gyakorolt gátló hatást, az I, II és ITT képletű transz-vegyületek tízszer, sőt ennél még nagyobb mértékben hatásosak. Ez például azonos toxícitásérték mellett a terápiás spektrum lényeges javulását jelenti.

Ezért ugyancsak a találmány tárgyát alkotja az eljárás helyi és szisztémás kezelésre alkalmas gombaölőszerek előállítására, amelynek lényege, hogy a szokásos hordozó- és hígítószereken kívül hatóanyagként a tiszta transz-vegyületet vagy ennek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazza.

A szokásos, fiziológiailag elviselhető savval való sóképzés céljára szerves vagy szervetlen savak, például salétromsav, sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, tejsav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav vagy nikotinsav használható. Előnyösek azonban az említett szervetlen savak, különösen 1.5 a sósav.

A találmány szerinti tiszta transz-vegyületeknek és sóiknak erős gombaölő hatásuk van. Gombaölő hatásspektrumuk széles, különösen Dermatophyták, például Epidermophyton-fajbeliek, például Epidermophyton floccosum; Tríchophyton fajbeliek, például Trichophyton mentagrophytes; Microsphoron fajbeliek, pél5 dául Microsphoron ferrugineum ellen. Ezeknek a mikroorganizmusoknak a felsorolása csak példaként szolgál, de a kipusztítható mikroorganizmusok nem korlátozódnak ezekre.

A mikroorganizmusok elleni hatást például P. Kiéin 10 módszere [Bakteriologische Grundlagen dér chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis, Springer Verlag Berlin (1957)] szerint végzett kísérletekkel lehet kimutatni.

Példaként agar-hígításos próbákkal megvizsgáltuk a patogén gombák elleni legkisebb gátló koncentrációt (LGK).

A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat

A ciklohexil-propilamin-származékok, a Clotrimazol, Miconazol és Tolnaftat összehasonlító LGK-értéke ([xg/ml) Dermatophyták ellen

Vegyület

	Törzs	(2) cisz	<2; transz**	(3) cisz	(3) transz	(1) cisz	(I) transz
Microsporum ferrugineum	5/M*	0,0625	-=0,0078	0,0312	<0,0078	0,0312	0,0078
Microsporum gypseum	156/M	0,125	0,0312	0,125	0,0156	0,25	0,0156
Microsporum canis	155/M	0,125	0,0312	0,5	0,0312	0,125	0,0156
Microsporum canis	167/M	0,125	0,0156	0,0625	0,0312	0,25	0,0312
Microsporum canis	168/M	0,0312	<0,0078	0,0625	0,0156	0,0625	0,0156
Microsporum canis	169/M	0,125	0,0312	0,125	0,0312	0,5	0,0625
Tríchophyton schoenleinii	9/M	0,0625	0,0156	0,125	0,0156	0,125	0,0625
Tríchophyton violaceum	10/M	0,0625	<0,0078	0,125	0,0156	0,0625	0,0156
Tríchophyton rubrum	158/M	0,125	0,0312	>1	0,0625	0,25	0,0312
Tríchophyton mentagrophytes	19/M	0,25	0,0625	1	0,0312	0,5	0,0312
Tríchophyton mentagrophytes	21/M	0,125	0,0312	1	0,0625	0,25	0,0312
Tríchophyton mentagrophytes	159/M	0,0156	<0,0078	0,0625	<0,0078	0,0312	0,0078
Tríchophyton mentagrophytes	160/M	0,125	0,0312	0,125	0,0625	0,25	0,0312
Tríchophyton mentagrophytes	170/M	0,0625	<0,0078	0,0625	0,0156	0,125	0,0156
Tríchophyton mentagrophytes	171/M	0,0625	>0,0078	0,0625	0,0156	0,125	0,0156
Tríchophyton mentagrophytes	172/M	0,125	0,0312	0,25	0,0625	0,5	0,0625
Tríchophyton mentagrophytes	173/M	0,25	0,0312	0,25	0,0625	0,25	0,0312
Tríchophyton mentagrophytes	174/M	0,125	0,0156	0,125	0,0156	0,125	0,0312
Epidermophyton floccosum	157/M	0,125	0,0156	0,25	0,0312	0,25	0,0312

♦ 5/M=Mykothck 5 törzs, Nordmark-Werke GmbH.

** (2) transz-hidrokloridként, az összes többi vegyület szabad bázisként.

	Törzs	Clotrimazol	Miconazol	Tolnaftat
Microsporum ferrugineum	5/M*	0,16	>1,28	0,16
Microsporum gypseum	156,'M	0,64	>1,28	0,16
Microsporum canis	155,'M	0,32	>1,28	0,32
Microsporum canis	167, 'M	0,64	>1,28	0,16
Microsporum canis	168/M	0,16	>1,28	0,04
Microsporum canis	169, 'M	0,64	>1,28	0,32
Tríchophyton schoenleinii	9,'M	0,64	>1,28	0,04
Tríchophyton violaceum	10/M	0,16	0,64	<0,01
Tríchophyton rubrum	158/M	1,28	>1,28	0,08
Tríchophyton mentagrophytes	19/M	1,28	>1,28	0,04
Tríchophyton mentagrophytes	21,'M	1,28	>1,28	0,32

	Törzs	Clotrímazol	Miconazol	Tolnaftat
Trichophyton mentagrophytes	159/M	0,32	0,32	0,08
Trichophyton mentagrophytes	160/M	0,64	>1,28	0,32
Trichophyton mentagrophytes	170/M	0,32	1,28	0,08
Trichophyton mentagrophytes	171/M	0,32	0,64	0,16
Trichophyton mentagrophytes	172/M	i 0,64	0,32	0,64
Trichophyton mentagrophytes	173/M	0,64	0,32	0,32
Trichophyton mentagrophytes	174/M	1,28	>1,28	0,08
Epidermophyton floccosum	157/M	0,32	>1,28	0,32

* 5/M = Mykothek 5 törzs, Nordmark-Werke GmbH.

Az 1. táblázatból látható, hogy a cisz-vegyületekhez képest a transz-vegyületek lényegesen hatásosabbak, és így gyakorlatilag ezek a hatás hordozói. Ezenkívül az is látható, hogy a transz-vegyületek az ismert gombaölő- 20 szerekkel, a Clotrímazollal, Miconazollal és különösen a Tolnaftáttal, a gombák okozta bőrbetegségek ellen jelenleg legelterjedtebben használt szerrel összehasonlítva, a transz-vegyületek határozottan kisebb LGKértéket mutatnak. 25

Egerekben perorális beadással meghatározva, az I képletű transz-vegyületnél 305 mg/kg, a Π képletű transz-vegyület hidrokloridjánál 335 mg/kg és a 111 képletű transz-vegyületnél 2250 mg/kg volt az LD₅₀ érték. Ezekből a perorális beadás alapján kapott LD₅₀ érté- 30 kékből a helyi cs a szervi alkalmazáshoz kielégítő terápiás szélesség tűnik ki.

Erinek megfelelően ezek a vegyületek emberek és állatok gombás eredetű bőrbetegségei, különösen az Epidermophyton, Microsporum és Trichophyton fajok által 35 okozott bőrbetegségek kezelésére előnyösen használhatók.

A találmány a perorálisan vagy helyileg alkalmazható készítmények vagy gyógyszerek előállítási eljárására is vonatkozik; ezeket szokásos hordozó- vagy hígítószerek- 40 kel és a hagyományosan alkalmazott gyógyszertechnikai segédanyagokkal együtt, szokásos módon, különösen összekeveréssel, belsőleg vagy külsőleg alkalmazható adagolási alakban állíthatjuk elő.

Általában mind az orvosi, mind az állatorvosi gyakorlatban előnyösnek bizonyul, ha a hatóanyagot vagy hatóanyagokat külsőleg 24 óránként és testfelület-cm-enként 0,07—0,1 g mennyiségben, adott esetben többszöri részadagként alkalmazzuk. Ez az adagmennyiség azonban a megbetegedés jellegétől és súlyosságától függően 50 változhat. A mindenkor szükséges legkedvezőbb adagmennyiséget és a beadás gyakoriságát a kezelőorvos legjobb tudása szerint változtathatja.

Rendszerint naponta egyszer vagy kétszer alkalmazhatók az egyes adagok. Külső, helyi alkalmazás esetén a 55 gyógyszerkészítmény 0,5—5 súly%, előnyösen 1— 2 súly/ζ hatóanyagot tartalmaz. Perorális beadás esetén az egyes adagmennyiség 50—1000 mg, előnyösen 500— 800 mg lehet, és például naponta 1—2-szer adható be.

Perórális beadásra alkalmas készítmények például a 60 tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok vagy szuszpenziók.

Megfelelő tablettákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, például iners hígitószerekkel, például dextrózzal, cukorral, szorbittal, mannittal, poltvinil-pirrolidonnal, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral; szétesést elősegítő anyaggal, például kukoricakeményltővel vagy alginsawal; kötőanyaggal, például keményítővel vagy zselatinnal; síkosítószerrel, például magneziumsztearáttal vagy (alkummal és/vagy késleltetett hatást előidéző szerekkel, például karboxi-polimetilénnel, karboximctil-cellulózzal, cellulóz-acetátftaláttal vagy polivinil-acetáttal összekeverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak.

A drazsékat úgy állítjuk elő, hogy a tablettákkal analóg módon készített magokat a szokásosan bevonatként alkalmazott szerekkel, például kollidonnal (polivinil-pirrolidonnal) vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral vonjuk be. Maga a drazsébevonat is több rétegből állhat, cs ilyenkor a tablettáknál említett segédanyagokat alkalmazhatjuk.

A szuszpenziók a találmány szerint alkalmazandó hatóanyagokon kívül ízesítőszereket, például szacharint, ciklamátot vagy cukrot; valamint aromákat, például vanillint vagy narancskivonatol tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpendálást elősegítő szereket, például nátrium-karboxi-metil-celíulózt vagy védőanyagot, például p-hidroxi-benzoátot is tartalmazhatnak. Hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például a hatóanyagnak iners hordozóanyaggal, például tejcukorral vagy szorbittal való elkeverésével és zselatin kapszulába töltésével készíthetünk.

Külsőleg való alkalmazásra különösen kenőcsök, balzsamok, gélek, krémek, lemosószerek, porok, oldatok vagy emulziók és permetek használhatók.

A balzsamok, kenőcsök, krémek és gélek a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül szokásos hordozóanyagokat, például állati vagy növényi zsírokat, viaszokat, paraffint, keményítőt, tragantmézgát, cellulózszármazékot, polietilén-glikolt, szilikont, bentonitot, kovasavat, talkumot és cink-oxidot vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják.

A porok és permetek a hatóanyagon kívül szokásos hordozóanyagokat, például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hidroxidot, kalcium-szilikátot, poliamidport vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. A permetek ezenkívül szokásos hajtóanyagot, például klór-fluor-szénhidrogéneket tartalmazhatnak.

Az oldatok és emulziók a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül szokásos hordozóanyagokat, például oldószert, oldódást elősegítő szert vagy emulgálószert, például vizet, etil-alkoholt, izopropíl-alkoholt, etil-kar65 bonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt, bcnzil-benzoátot, ‘propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot; olajokat, különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsíraokjat, ricinusolajat és szezámolajat, glicerint, glicerin-formaldehidet, tetrahidrofurfurilalkoholt, polietilcn-glikolt, szorbit-zsirsav-észtereket és ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják.

A következő példákban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást.

1. példa cisz- és transz-3-(4-terc-Butil-ciklohexil-l)-2-metil-l-(3 '-metil-1 -piperidinoj-propán

a) Az aromás amin szintézise literes, háromnyakú lombikba 306 g 3-(p-terc-butil-fenil)-2-metiI-propanolt töltünk, és 72,5 g 98%-os hangyasavat, majd 3 óra alatt 149 g 3-metil-piperidint csepegtetünk hozzá. Ezalatt a hőmérséklet 25 °C-ról 50 °C-nál magasabbra emelkedik. A reakcióelegyet ezután további 12 óra hosszat visszafolyatás és szén-dioxid fejlődés közben forraljuk.

A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. 0,2 torr nyomáson 130 °C-ig 47 g előpárlatot kapunk, majd ezután 0,2 torr nyomáson ,130—133 °C-on 3-(p-terc-butil-feni!)-2-metii-l-(3'-metil-l '-piperidinoj-propán desztillál át. A kapott 355 g termék az alkalmazott aldehidre vonatkoztatva 82,4% kitermelésnek felel meg.

b) Ciklohexánszármazékká való hidrogénezés literes forgó autoklávban 309 g 3-(p-terc-butil-fenil)-2-metil-l-(3'-metil-r-piperidino)-propán 1000 g dioxánnal készült oldatát 0,5 g ruténium(III)-oxid-hidráttal hidrogénezzük. 100 bar hidrogénnyomást és 120 °C hőmérsékletet alkalmazva, 3 óra elteltével a reakcióelegy több hidrogént már nem vesz fel. Ezután 140 °C-on és 120 bar hidrogénnyomáson 12 órán belül 35 bar nyomáscsökkenést észlelünk, és a hidrogénnyomást 160 bar-ra visszaállítva, 160 °C-on további 10 óra alatt ismét 10 bar nyomáscsökkenést észlelünk. A hidrogénnyomást újra 160 bar-ra fokozva és a hőmérsékletet 180 °C-ra emelve, további hidrogénfelvétel már nem következik be.

c) Frakcionált desztillálás

Az 1310 g reakcióterméket 10 tányért tartalmazó szitatálcás tornyot használva, 10 torr nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. A dioxán ledesztillálása után 1 : 5 visszafolyatási arány mellett a következő frakciókat kapjuk:

1. 185 C-ig 85% cisz-izomert és 10% transz-izomert tartalmazó 27 g párlat (a többi 5% előpárlat);

2. 185 °C-ig 75% cisz- és 25% transz-vegyületet tartalmazó 114 g párlat;

3. 186 °C-ig 40% cisz- és 60% transz-vegyületet tartalmazó 60 g párlat;

4. 187 °C-ig 30% cisz- és 70% transz-vegyületet tartalmazó 55 g párlat.

A 40 g desztillációs maradékot 10 torr nyomáson és 187 °C-on folytonosan desztillálva, 92% transz- és csak 8% císz-vegyületet tartalmazó 38 g párlatot kapunk. A desztillációs maradék: 2 g.

A cisz—transz-arányt mindenkor gázkromatográfiás elemzéssel határoztuk meg.

A fent leírt módszerrel előállított 504 g 3-(4'-terc-butil-ciklohexil-1 ')-2-metiI-l-(3’-metiI-l '-piperidino)-propánt, amely 54% cisz- és 46% transz-ciklohexánszármazékot (összesen 425 g mennyiségben) tartalmaz, 20 szitatányért tartalmazó oszlopon frakcionáljuk. A visszafolyatási arányt 1 : 3-ra állítjuk be.

192 °C hőmérsékletig 70 g előpárlatot kapunk. Ezután a következő frakciókat desztilláljuk:

1. 197 °C-ig 28 torr nyomáson 85% cisz- és 3% transz- vegyületet tartalmazó 13 g párlat (a többi 12% élőpárlat); <

2. 198 °C-ig 26 torr nyomáson 52 g, 93% cisz- és 7% transz-vegyületet tartalmazó párlat;

3. 197 °C-ig 25 torr nyomáson 87 g, 90% cisz- és 10% transz-vegyületet tartalmazó párlat;

4. 192 °C-ig 22 torr nyomáson 82 g, 85% cisz- és 15% transz-vegyületet tartalmazó párlat;

5. 196 °C-ig 22 torr nyomáson 81 g, 80% cisz- és 20% transz-vegyületet tartalmazó párlat;

6. 202 °C-ig 28 torr nyomáson 87 g, 30% cisz- és 70% transz-vegyületet tartalmazó párlat;

7. 196 ’C-ig 22 torr nyomáson 73 g, 97% transz- és 3% cisz-vegyületet tartalmazó párlat.

A 27 g desztillációs maradékot folytonosan desztillálva, több mint 98% transz-vegyületet tartalmazó 24 g párlatot kapunk.

d) A tiszta cisz-alak hidrogén-bromid sójának előállítása

A cisz-alak kezdő- és/vagy végfrakcióinak további tisztítása tiszta cisz-alakká, hidrogén-bromid sójának ecetsav és víz elegyéből való átkristályosításával és a transz-vegyület esetében metanolban hidrogén-klorid segítségével érhető el.

A fentiek szerint kapott első frakció 25 g-jához 20 g, 48%-os vizes hidrogén-bromid oldatot adunk. Ezután 50 g ecetsavat adunk hozzá, és az egész kristálytömeget melegítéssel feloldjuk. Lehűléskor a cisz-alak hidrogén-bromidja kristályosodik ki. A magmágneses rezonanciaspektrum a tiszta cisz-alak jelenlétét bizonyítja. 28 g terméket kapunk. Olvadáspontja 210 °C. számított: C: 64,15%; H: 10,77%; N: 3,74%;

Br: 20,34%;

talált: C: 64,50%; H: 10,30%; N: 3,60%;

Br: 20,60%.

e) A tiszta transz-alak hidrogén-klorid sójának előállítása

A fentiek szerint kapott 5. frakció 35 g-jához metanolban 60 g hidrogén-kloridot adunk. Lehűléskor 28 g, 168 °C olvadáspontú hidrogén-klorid só kristályosodik ki. A termék magmágneses rezonancia-spektruma a transz-alak jelenlétét igazolja.

2. példa cisz- és transz-3-(4'-terc-Butil-ciklohexil-r)-2-metil-l-(3',5'-dimetil-r-piperidino)-propán

a) 361 g 3-(p-terc-butil-fenil)-2-metil-propanolt az

1. példa szerint 200 g 3,5-dimetil-piperidinnel és 86 g, 98%-os hangyasavval reagáltatunk. A kapott amin tisztítását 10 tányéros oszlopon, 0,2 torr nyomással, frakciónak desztillálással végezzük. 136 °C-on 406 g tiszta amin desztillál át.

b) Ciklohexánvegyületté való hidrogénezés

250 ml-es reakcióterű rázóautoklávban 70 g 3-(p-terc-butil-feniI)-2-metil-l-(3',5'-dimetil-r-piperidino)-propánhoz 80 g dioxánt, majd hidrogénező katalizátorként 0,5 g ruténium-oxid-hidrátot adunk. 100 bar hidrogénnyomáson cs 120 °C-on 37 óra alatt 358 bar utánnyomást alkalmazunk.

A 139 g reakciótermék frakcionált desztillálásával 136 °C és 146 ^ÜC között 3 torr nyomáson 64 g átdesztilláló ciklohexánszármazékot kapunk. A gázkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy a termék a ciklohexánszármazék cisz- és transz-alakjainak izomerkeverékéből áll.

c) Frakcionált desztillálás

Az 1000 g dioxánban ruténium-oxid-hidrát segítségével 120 °C-on, 140 bar hidrogénnyomáson 20 óra alatt hidrogénezett 562 g aromás amint 10 szítatányért tartalmazó oszlopon 1 : 5 visszafolyatási aránnyal az 1. példa szerint frakcionáltan desztilláljuk.

A több, mint 90%-os cisz-ciklohexánszármazék, 0,1 torr nyomáson 124—125 °C-on megy át. A több mint 90%-ra feldúsult transz-ciklohexánszármazék 129—131 °C-on megy át,

A frakcionált desztillálásnak 80 cm magas, ezüst spirrálhuzallal töltött oszlopon 12—13 torr nyomáson való megismétlésével 154 g, több, mint 90%-ra feldúsult ciszvegyület kinyerése válik lehetővé. A 136 g súlyú középpárlat a cisz- és transz-ciklohexánszármazék 1 : 1 arányú keverékéből áll. A több, mint 90%-ra feldúsult transz-ciklohexánszármazék kitermelése 98 g.

A középpárlatot ismételten frakcionáljuk. Desztillációs maradék csak nagyon kis mennyiségben keletkezik; a cisz—transz-izomerkeverék frakciónak desztillálásakor 390 g-ból csak 2% magasabb forráspontú rész marad vissza. 12 torr nyomáson a cisz-származék 193— 195 °C-on és a feldúsult transz-származék 199 200 °C-on megy át.

d) A tiszta cisz-vegyület kristályosítása hidrogén-klorid sóként

A több, mint 90%-ra feldúsított cisz-vegyület 20 g-ját 25 g metanolos hidrogén-kloridban oldjuk, miközben az oldat csaknem forrásig felmelegszik. Lehűlésekor 12 g hidrogénklorid só kristályosodik ki. Olvadáspontja 240 °C. A sónak kálium-hidroxiddal elbontott mintája a gázkromatográfiás elemzés során azt mutatja, hogy a termék transz-mentes cisz-vegyületből áll.

e) A tiszta transz-vegyület kristályosítása hidrogén- ⁴-klorid sóként r

A több, mint 90%-ra feldúsult transz-vegyület 20 g-ját 30 g etanolos hidrogén-kloridban feloldjuk. Lehűlésekor 13 g tiszta transz-vegyület-hidrogén-klorid kristályosodik ki. Olvadáspontja 202 °C. A só kis mintájának elbontásával kapott szabad bázis a gázkromatográfiás elemzés során azt mutatja, hogy a termék cisz-mentes transz-vegyület. Mindkét kristályosított termék magmágneses rezonancia spektrumának vizsgálata megerősíti a gázkromatográfiás elemzéssel kapott eredményt.

3. példa cisz- és transz-3-(4'-terc-Butil-ciklohexil-r)-2-metil-l-(2',6'-cisz-dimetil-morfolil)-propán

a) 3-(p-tcrc-Butil-feml)-2-metil-l-(2',6’-cisz-dimetil-morfolil)-propán

Az 1. példa szerint eljárva, 3-(p-terc-butil-fenil)-2-metíl-propánolt 2,6-cisz-dimetíl-morfoIinnaI és hangyasavval reagáltatunk. A kapott aromás amint desztillálással tisztítjuk. Az amin 3,0 torr nyomáson 170— 175 °C-on desztillál.

b) Ciklohexánvegyületté való hidrogénezés

A fent leírt morfolinszármazck 720 g-jához 500 g dioxánt adunk. Hidrogénező katalizátorként 0,5 g ruténium-oxid-hidrátot használunk. A hidrogénezést 120 bar hidrogénnyomáson, 140 °C-on hajtjuk végre. A 2,6 literes forgó autoklávban 24 óra hosszat végzett hidrogénezés folyamán összesen 130 bar hidrogén utánnyomásra van szükség.

c) Frakcionált desztillálás

A fentiek szerint kapott, 60% cisz-izomerből és 40% transz-izomerből álló 623 g izomerkeveréket ezüst spirálhuzallal töltött 80 cm-es oszlopon 3,0 torr nyomáson frakcionáljuk. A visszafolyatás arányát 1: 5-re állítjuk be. A cisz-vegyület 3,0 torr nyomáson 144—145 °C-on megy át. Az első három, egyenként körülbelül 70 g frakcióban a cisz-vegyület több, mint 90%-ra feldúsul. Az utolsó három frakció (71 g, 54 g, illetve 38 g) a feldúsult transz-vegyületet tartalmazza. A transz-rész több, mint 85%.

d) A tiszta cisz- és transz-vegyületek hidrogén-klorid sóinak kristályosítása

Az 1. és 2. példában leírt módszer szerint dolgozva, etanolos hidrogén-kloriddal a cisz-vegyület tiszta hidrokloridját 161 °C olvadásponttal kapjuk.

A tiszta transz-vegyület 199 ^QC olvadáspontú hidrogén-klorid sóként kristályosodik ki.

A mindkét sóból kálium-hidroxiddal való reagáltatással előállított szabad bázis gázkromatográfiás elemzése a bázisok tisztaságát bizonyítja. Az így tisztított cisz-ciklohexánszármazék 0,5%-nál kevesebb transz-vegyületet tartalmaz; viszont a transz-vegyület 1%-nál kevesebb cisz-vegyiiletet tartalmaz. A magmágneses rezonancia« spektrum megerősíti a gázkromatográfiás elemzéssel kapott eredményeket.

Gyógyszerkészítmények példái 5

A) példa

Tabletták 10

1. Hatóanyag	200 mg
2. 25 000 átlagos molekulasúlyú
polivinilpirrolidon	20 mg
3. 4000 átlagos molekulasúlyú
polietilén-glikol	14 mg
4. hidroxi-propil-metil-cellulóz	40 mg
5. talkum	4 mg
6. magnézium-sztearát	2 mg

280 mg 20

A hatóanyagot a polivinil-pirrolidon 10%-os vizes oldatával nedvesítjük, 1,0 cm lyukbőségű szitán átnyomjuk, és 50 °C-on szárítjuk. Ezt a granulátumot a 4000 átlagos molekulasúlyú polietilén-glikollal, a 25 hidroxi-metil-ccllulózzal, talkummal és magnézium-sztearáttal elkeverjük, és 280 mg súlyú tablettákká sajtoljuk.

B) példa

Drazsék

1. Hatóanyag 150 mg35

2. tejcukor 60mg

3. kukoricakeményítő 30mg

4. polivinil-pirrolidon 4mg

5. magnézium-sztearát 1mg

245 mg 40

A hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményítővel elkeverjük, a polivinil-pirrolidon 8%-os vizes oldatával nedvesítjük, 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 50 °C-on szárítjuk, és 1,0 mm lyukbőségű szitán újra át- 45 dörzsöljük. Az így kapott granulátumot magnézium-sztearáttal keverjük, cs drazsémagokká sajtoljuk. A drazsémagokat lényegileg cukorból és talkumból álló bevonattal szokásos módon bevonjuk.

C) példa

2% hatóanyagot tartalmazó krém

1. Hatóanyag

2. glicerin-monosztearát

3. cetil-alkohol

4. polietilén-glikol-400-sztearát

2,0 g 55

10,0 g

5,0 g

10,0 g

5. polietilén-glikol-szorbitán- monosztearát 10,0g

6. propilén-glikol 6,0g

7. p-hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,2g

8. ionmentesített vízzel feltöltve 100,0 g-ra

A nagyon finoman porított hatóanyagot a propilén-glikolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót a glicerin-monosztearátból, cetil-alkoholból, polietilén-glikol-400-sztearátból és polietilén-glikol-szorbitán-monosztearátból álló, 65 °C-ra melegített olvadékba belekeverjük. Ezt a keveréket a p-hidroxi-benzoesav-metil-észter vízzel készült, 70 °C-os oldatában emulgáljuk. Az emulzió kihűlése után a krémet kolloid malomban homogenizáljuk, és tubusokba töltjük.

D) példa

2% hatóanyagot tartalmazó hintőpor
1. Hatóanyag	2,0 g
2. cink-oxid	10,0 g
3. magnézium-oxid	10,0 g
4. finoman diszpergáh szilícium-dioxid	2,5 g
5. magnézium-sztearát	1,0 g
6. talkum	75,5 g

A hatóanyagot légsugármalomban ezredmilliméteres részecskékké porlaszljuk, és a többi alkotórészt hozzáadva, homogén keverékké keverjük.

Ezt a keveréket a 7. számú szitán áttörjük, és szóróbetéttel együtt polietilén tartályokba töltjük.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás tiszta transz-3-(4'-terc-butil-ciklohexil-l')-

-2-metil-(3 '-metil-piperidino)-, -(3 ',5 ’-dimetil-piperidino)-, illetve -(2',6'-cisz-dimetil-morfolino)-propán előállítására a megfelelő 1,4-diszubsztituált fenilvegyület hidrogénezésévcl kapott cisz—transz-izomerelegyből, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezésnél használt oldószer ledesztillálása után az izomerelegyet 10—100 tányért tartalmazó oszlopon, az oszlop fejénél 0,05— 50 torr nyomáson és 1 ; 1—1: 100 visszafolyatási aránynyal, valamint a desztillálásnál beálló hőmérsékleten frakcionáhan desztillálva a transz-izomert több, mint 85%-ra feldúsítjuk, majd a tiszta transz-izomert hidrogén-halogeniddel savaddiciós sóvá való átalakítás és szerves oldószerből való kristályosítás után kikristályosítjuk.

2. Eljárás hatóanyagként tiszta transz-3-(4'-terc-butil-ciklohexil-1 ')-2-metil-(3 '-metil-piperidino)-, -(3 ',5 -dimetil-piperidino)-, illetve -(2',6'-cisz-dimetil-morfolino)-propánt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.