CS214831B2 - Method of making the trans-3-+l4-terc.butylcyclohexyl-1-1+p-2-methyl-1-+l3-methylpiperidineopropane,3,5-dimethylpiperidineopropane and 2,6-dimmorpholino+p-propane - Google Patents
Method of making the trans-3-+l4-terc.butylcyclohexyl-1-1+p-2-methyl-1-+l3-methylpiperidineopropane,3,5-dimethylpiperidineopropane and 2,6-dimmorpholino+p-propane Download PDFInfo
- Publication number
- CS214831B2 CS214831B2 CS803655A CS365580A CS214831B2 CS 214831 B2 CS214831 B2 CS 214831B2 CS 803655 A CS803655 A CS 803655A CS 365580 A CS365580 A CS 365580A CS 214831 B2 CS214831 B2 CS 214831B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- trans
- isomer
- cis
- propane
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000001294 propane Substances 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 55
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 claims description 17
- -1 1,4-disubstituted phenyl Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 19
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract description 3
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWURZHGKODQZMK-UHFFFAOYSA-N O.[Ru]=O Chemical compound O.[Ru]=O XWURZHGKODQZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 3
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001299895 Microsporum ferrugineum Species 0.000 description 2
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RYAUSSKQMZRMAI-ALOPSCKCSA-N (2S,6R)-4-[3-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpropyl]-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1CC(C)CN1C[C@H](C)O[C@H](C)C1 RYAUSSKQMZRMAI-ALOPSCKCSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- GMUJGUXGVJZHSK-UHFFFAOYSA-N 1,4-di(propan-2-yl)cyclohexane Chemical compound CC(C)C1CCC(C(C)C)CC1 GMUJGUXGVJZHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBTCQHAOKZFUES-UHFFFAOYSA-N 1,4-ditert-butylcyclohexane Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(C(C)(C)C)CC1 IBTCQHAOKZFUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXDVFBZVHKLV-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 QCWXDVFBZVHKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CNCC(C)C1 IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMDLCVBSNYMMJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SJMDLCVBSNYMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPOYTMZDCUXJBP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropan-1-amine Chemical class NCCCC1CCCCC1 KPOYTMZDCUXJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical group COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Způsob výroby čistého trans-3-(4‘-terc.butyl-l‘-cyklohexyl) -2-methyl-l- (3‘-methylpiperidino) propanu, - (3‘,5‘-dimethylpiperidino) propanu a -(2',6‘-cis-dimethylmorfolino) propanu ze směsí isomerů cis-trans, získaných při liydrogenaci odpovídajícího 1,4-disubstituovaného fenylderivátu, vyznačující se tím, že se po oddestilování rozpouštědla použitého pro hydrogenaci obohacuje směs isomerů frakční destilací při tlaku v hlavě kolony 6,5 až 6560 Pa v koloně o 10 až 100 patrech při refluxním poměru 1:1 až 1:100 a při teplotách 160 až 240 °C na obsah trans-isomeru vyšší než 85 °/o a čistý trans isomer se po přeměně na adiční sůl s kyselinou halogenovodíkovou a krystalizaci nechá vykrystalovat z organického rozpouštědla.
4
Vynález se týká způsobu výroby trans-3- (4‘-terc.buty lcyklohexyl-1 -2-methyl-l-(3‘-methylpiperidinopropanu, 3‘,5‘-dimethylpiperidinopropanu a 2‘,6‘-dimethylmorfolinopropanu.
Z DOS 27 52 135 je známo, že 3-(4‘-terc.butylcyklohexyl-l‘.) -2-methyl-l- (3‘-methyl-l‘-piperidino) propan, 3- [ 4‘-terc.butylcyklohexyl-T]-2-methyl-l-(3‘,5‘-dimethy 1-l‘-píperidinoj propan a 3-(4‘-terc.butylcyklohexyl-l‘ J -2-methyl-l- [ 2<,6‘-cis-dimethylmorfolino] propan a soli . těchto sloučenin je možno užít k potírání hub, které jsou pathogenní pro rostliny a hub a kvasinek, které jsou pathogenní pro člověka, jako jsou například Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes a Histoplasma capsulatum.
Svrchu uvedené sloučeniny se většinou vyskytují vzhledem k poloze obou substituentů na . cyklohexanovém kruhu v poloze 1,4 jako směsi isomerů cis a trans.
Vynález se týká způsobu výroby čistých trans-isomerů vzorců ' 1, 2, 3
trans-3- (4‘-terc.butylcyklohexylll‘) -2-methyl-l- (3‘-methylll‘-piperidmo j propan (1 ], trans-3- (4‘-terc.butylcyklohexyl-l‘) -2-methyl-1- (3‘,5‘-dimethylll‘-piperidino ] propan (2), a trans-3- [ 4‘-terc.butylcyklohexylll‘) -2-methyl-1- (2‘,6‘-cis-dimethylmorfolino ] propan (3), ze směsi isomerů cis a trans, jakož i antimykotických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Na základě překvapujícího zjištění, že čisté trans-isomery jsou 10 a vícekrát účinnější proti houbám, pathogenním pro člověka i pro rostliny ' než cis-isomery vznikl úkol, navrhnout způsob výroby čistých trans-isomerů svrchu uvedených vzorců.
Je známo, že při . katalytické hydrogenaci aromatických sloučenin, substituovaných v poloze para vznikají směsi isomerů různého složení. Například dochází k tomu, že vznikají převážně cis-l,4-disubstituované cyklohexanové sloučeniny při použití katalyzátorů na bázi platiny, avšak také při použití niklu, kobaltu nebo paládia vznikají při hydrogenaci převážně . cyklohexanové sloučeniny, substituované v poloze cis. [Houben-Weyl, sv. 11/1, str. 680 ff, Georg Thieme-Verlag, Stutgart 1957]. Při použití ruthenia se dosahuje podobných výsledků, avšak přece jen dochází ke zvýšenému podílu trans-isomeru.
Při redukci aromatických sloučenin, substituovaných v poloze para sodíkem · v alkoholu vznikají obvykle převážně trans-isomery, avšak .selektivita této reakce není dostatečná · a technické provedení této reakce klade vysoké nároky na čas i zařízení.
Dále je známo, a to zejména z publikace Houben-Weyl, sv. 5/la, str. 553 ff, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart 1970], že při dělení směsi cis/trans-l,4-disubstituovaných cyklohexanových . sloučenin je zapotřebí zvláště účinných kolon. Většinou se ' užívají dělicí agregáty se stonásobnou teoretickou účinností a někdy s účinností 1:200. Velké obtíže, které vznikají při dělení směsí isomerů cis a trans v případě disubstituovaných cyklohexanových derivátů vznikají tím, že při dělení 1,4-diisopropylcyklohexanu na tyto isomery je zapotřebí svrchu uvedených kolon. Čistý ' isomer cis má teplotu varu 96,9 °C při tlaku 0,1 Pa a trans-isomery při teplotě 96,1 °C. V případě, že se frakcionace provádí při tlaku 0,05 Pa, je teplota varu cis-isomeru nižší, a to 78,9 °C, teplota trans-isomeru je v tomto případě 84,4 °C. Tyto změny teploty varu působí ' . další · obtíže při dělení.
Dělení 1,4-dii-erc.butylcyklohexanu na odpovídající čisté ' isomery cis a trans naráží na podobné obtíže a vyžaduje obdobné dělicí podmínky. Je zapotřebí několika ' dní, aby bylo možno izolovat malé množství čisté sloučeniny, jak bylo popsáno v publikaci Houben-Weyl sv. 5/la, str. 558. Je rovněž známo, že i dělení směsi isomerních forem, vzniklých ' hydrogenaci l-methyl-4-terc.butylbenzol vyžaduje dlouhé doby a nákladného technického zařízení.
Tyto příklady ukazují, že dělení 1,4-disubstituovaných cyklohexanových derivátů je výjimečně obtížné a že při odpovídajícím' zvětšení substituentů je dělení svrchu uvedených isomerů na čisté isomery · cis a trans frakční destilací technicky a prakticky nemožné.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby čistého trans-3-(4‘-terc.butyl-l‘-cyklohexyl) -2-methyl-l- (3‘-methylpiperidlno J propanu, -(3‘,5‘-dimethylpiperidino)propanu a -(2‘,6‘-cis-dimethylmorfolino) propanu ze směsí isomerů cis-trans získaných při hydrogenaci odpovídajícího 1,4-disubstituovaného fenylderivátu, který se vyznačuje tím, že se po oddestilování rozpouštědla použi214831 tého pro hydrogenaci obohacuje směs isomerů frakční destilací při tlaku v hlavě kolony 6,5 až 6560 Pa v koloně o 10 až 100 patrech při refluxním poměru 1:1 až 1:100 a při teplotách 160 až 240 CC na obsah trans-isomeru vyšší než 85 % a čistý trans-isomer se po přeměně na adiční sůl s kyselinou balogenovodíkovou a krystalizaci nechá vykrystalovat z organického rozpouštědla.
Teploty měřené při frakční destilaci v hlavě kolony se podle refluxního poměru a podle počtu pater pohybují v rozmezí 160 až 240CC.
Je překvapující, že shora uvedené trans-isomery cyklohexanových sloučenin vzorců 1, 3 a 2 je možno oddělit proti těžkému dělení 1,4-dialkycyklohexanových sloučenin s podstatně menší námahou destilační technikou v případě, že molekula obsahuje terc.aminoskupinu, dělení je možno dosáhnout přímo na cis-isomer s nízkou teplotou varu a na trans-isomer s vyšší teplotou varu.
Zpravidla se podrobují frakční destilaci směsi isomerů, které se získávají běžným způsobem hydrogenaci při použití katalyzátorů na bázi ruthenia, paládia, platiny, niklu nebo kobaltu.
Z použitých kolon je účelné užívat kolony, jejich spodek je opatřen skleněným sítem nebo kolony, které jsou opatřeny mřížkou ze stříbra z ušlechtilého kovu.
Výhodné podmínky pro frakční destilaci sloučeniny vzorce 1 jsou: kolona o 20 až 40°, tlak 1,3 až 0,13 Pa a podíl zpětně přiváděného materiálu 1:3 až 1:10 při teplotě 183 až 186 °C.
Vhodné podmínky pro sloučeninu 2 jsou: kolona o 20 až 40°, tlak 1,3 až 0,13 Pa, podíl zpětně přiváděného materiálu 1:3 až 1:10 při teplotě 193 až 200 °C.
Vhodné podmínky pro získávání sloučeniny vzorce 3 jsou: kolona o 20 až 40°, tlak
1,3 až 0,13 Pa, podíl zpětně přiváděného materiálu 1:3 až 1:10 a teplota 203 až 208 ZC,
Při tomto provádění destilace je zbytek po destilaci 5 až 10 %, přičemž je možno užít poměrně krátké doby destilace a trans-isomer se v tomto případě získá s čistotou 92 až 98 %.
Frakce, které jsou obohaceny trans-isomerem na více než 85 o/q je možno podrobit krystalizaci z vhodného rozpouštědla a po převedení na adiční sůl s halogenovodíkovou kyselinou je možno krystalizaci získat čistý trans-isomer.
Vhodným rozpouštědlem pro tuto krystalizaci jsou zejména jednosytné alkoholy o 1 až 4 atomech uhlíku, například methanol a ethanol, estery alifatických karboxylových kyselin o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoholu a kyselině, zejména ethylester kyseliny octové, ketony, například aceton, methylethylketon a methylisopropylketon nebo dialkylethery o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě nasycené cyklické ethery, například diethylether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran a dioxan. Krystalizace se popřípadě provádí za přítomnosti přebytku halogenovodíkové kyseliny. Nejvýhodněíší adiční solí je hydrochlorid.
Krystalizace se s výhodou provádí při použití 20% methanolového nebo ethanolového roztoku připraveného při teplotě 80 °C po zchlazení na teplotu 25 °C a popřípadě po naočkování.
Konečné dělení čistého trans-isomeru krystalizaci ze směsi isomerů s obsahem alespoň 85 % trans-isomeru má tu výhodu, že při frakční destilaci je zapotřebí méně nákladného zařízení. Tato skutečnost vede к menšímu energetickému nákladu na dělení isomerů a vyžaduje také menší zahřátí směsi, takže nevznikají rozkladné produkty, které by vznikly za jiných podmínek. Při kombinaci frakční destilace a krystalizace se získá technicky poměrně jednoduchým způsobem trans-sloučenina o čistotě vyšší než 99 % a současně také čistý trans-isomer, jak bude zřejmé z následujících příkladů.
Matečný louh je možno po uvolnění báze znovu podrobit frakční destilaci.
Je nutno zdůraznit také to, že cis-isomer je možno ve směsi nebo po oddělení trans-isomeru převést na trans-isomer katalytickou isomerací při použití paládia nebo niklu jako katalyzátoru.
Dělení směsi isomerů a výroba čistého t-ransisomeru způsobem podle vynálezu má také tu výhodu, že je současně možno dělit isomery, které vznikají jako optické antipody na základě centra chirality.
Je překvapující, že trans-isomery jsou výlučnými nositeli antimykotické účinnosti. V případě, že se srovná účinnost trans-isomeru s účinností cis-isomeru oproti různým mikroorganismům pro sloučeniny vzorců 1, a 3, jsou trans-isomery desetinásobně i vícenásobně účinnější. Tato skutečnost znamená při přibližně stejné toxicitě podstatné zlepšení terapeutického rozmezí uvedených sloučenin.
Předmětem vynálezu je tedy také antimykotický prostředek pro místní nebo systemické použití, vyznačující se tím, že obsahuje trans-isomer sloučenin vzorců 1 až nebo některou z fyziologicky přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami a mimoto vhodný nosič nebo ředidlo.
Sůl je možno vyrobit při použití běžných kyselin, a to organických i anorganických, jako jsou například kyselina dusičná, chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, propionová, mléčná, jantarová, vinná, citrónová, benzoová, salicylová nebo nikotinová. Nejvýhodnější jsou anorganické soli, zejména hydrochloridy.
Trans-isomery svrchu uvedených sloučenin a jejich soli mají silný antimykotický účinek. Mají také široké antimykotické spektrum, zejména proti dermatocytům například typu Epidermophyton, jako Epider214831 mophytom floccosum, Tricho-phyton, jako Trichophyton mentagrophytes, a Mikrosporon jako Microsporon ferrugieeum. Tyto mikroorganismy byly uvedeny pouze jako· příklad k osvětlení účinku sloučenin podle vynálezu, tyto sloučeniny Jsou však účinné i proti dalším mikroorganismům.
Účinnost těchto látek proti mikroorganismům Je možno prokázat například způsobem, který byl popsán v publikaci P. Klein.
Bakterlologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis, Springer- Verlag Berlín, 1957.
Bylo například možno prokázat, jaké minimální účinné koncentrace (MHK) je možno dosáhnout proti pathogenním houbám při ředění na agaru.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.
TABULKA 1
Srovnávací hodnoty MHK (,ug/ml) pro dermatofyty u cyklohexylpropylaminových deri. vátů Clotrimazolu, Miconazolu . a Tolnaftátu
| Čeleď | Kmen | [2] cis | (2) trans+ + ) | [3] cis | Sloučenina [3] trans | [1] cis | (1) trans |
| Microsporumferrugineum Microsporum | č. . 5/M+) | 0,0625 | <0,0078 | 0,0312 | <0,0078 | 0,0312 | 0,0078 |
| ' .gypseum .. . , | č. 156/M | 0,125 | 0,0312 | 0,125 | 0,0156 | 0,25 | 0,0156 |
| Microsporum cannis č. 155/M | 0,125 | 0,0312 | 0,5 | 0,0312 | 0,125 | 0,0156 | |
| Microsporum . cannis č. 167/M | 0,125 | 0,0156 | 0,0625 | 0,0312 | 0,25 | 0,0312 | |
| Microsporum cannis č. 168/M | 0,0312 | <0,0078 | 0,0625 | 0,0156 | 0,0625 | 0,0156 | |
| Microsporum.. cannis č. 169/M | 0,125 | 0,0312 | 0,125 | 0,0312 | 0,5 | 0,0625 | |
| Trichophyton'1 sčhóenleinil· ' ' Trlchopbyton:: : | č. . 9/M | 0,0625 | 0,0156 | 0,125 | 0,0156 | 0,125 | 0,0625 |
| violaceum | č. 10/M | 0,0625 | <0,0078 | 0,125 | 0,0156 | 0,0625 | 0,0156 |
| Tгichóphytón. rubrum Trichophyton | č. 158/M | 0,125 | 0,0312 | >1 | 0,0625 | 0,25 | 0,0312 |
| mentagrophytes Trichophyton | č. .19/M | 0,25 | 0,0625 | 1 | 0,0312 | 0,5 | 0,0312 |
| mentagrophytes T^^'chophyton | č. 21/M | 0,125 | 0,0312 | 1 | 0,0625 | 0,25 | 0,0312 |
| mentagrophytes Trichophyton | č. 159/M | 0,0156 | <0,0078 | 0,0625 | <0,0078 | 0,0312 | 0,0078 |
| mentagrophytes Trichóphytón | č. 160/M | 0,125 0,0625 | 0,0312 | 0,125 | 0,0625 | 0,25 | 0,0312 |
| mentagrophytes Trlchóphytón | č. 170/M | <0,0078 | 0,0625 | 0,0156 | 0,125 | 0,0156 | |
| mentagrophytes Trichophyton | č. 171/M | 0,0625 | <0,0078 | 0,0625 | 0,0156 | 0,125 | 0,0156 |
| mentagrophytes Trichophyton | č. 172/M | 0,125 | 0,0312 | 0,25 | 0,0625 | 0,5 | 0,0625 |
| mentagrophytes Trichophyton | č. 173/M | 0,25 | 0,0312 | 0,25 | 0,0625 | 0,25 | 0,0312 |
| mentagrophytes Epidermophyton | č. 174/M | 0,125 | 0,0156 | 0,125 | 0,0156 | 0,125 | 0,0312 |
| floccosum | č. 157/M | 0,125 | 0,0156 | 0,25 | 0,0312 | 0,25 | 0,0312 |
+ ) č. 5/M = kmen 5 Nordmark-Werke GmbH + + ) (2) jako hydrochlorid, ostatní sloučeniny jako volné báze
Čeleď
Microsporum ferrugineum
Microsporum gypseum
Microsporum canis Microsporum canis Microsporum canis Microsporum canis Trichophyton schoenleinii Trichophyion violaceum Trichophyton rubrum
Trichophyton mentagrophytes Trichophyton mentagrophytes Trichophyton mentagrophytes Trichophyton mentagrophytes Trichophyton mentagrophytes Trichophyton mentagrophytes Trichophyton mentagrophytes Trichophyton mentagrophytes Trichophyton mentagrophytes Epidermophyton floccosum
Tabulka 1 — pokračování
Kmen Clotrimazol
Miconazol Tolnaftát
č. 5/M+) č. 156/M č. 155/M č. 167/M č. 168/M č. 169/M č. 9/M
č. 10/M č. 158/M
č. 19/M č. 21/M č. 15 9/M č. 160/M č. 170/M
č. 171/M
č. 172/M
Č. 173/M č. 174/M č. 157/M
0,16
0,64
0,32
0,64
0,16
0,64
0,64
0,16
1,28
1,28
1,28
0,32
0,64
0,32
0,32
0,64
0,64
1,28
0,32
| >1,28 | 0,16 | |
| >1,28 | 0,16 | |
| >1,28 | 0,32 | |
| >1,28 | 0,16 | |
| >1,28 | 0,04 | |
| >1,28 | 0,32 | |
| >1,28 | 0,04 | |
| 0,64 | <0,01 | |
| >1,28 | 0,08 | |
| >1,28 | 0,04 | |
| >1,28 | 0,32 | |
| 0,32 | 0,08 | |
| >1,28 | 0,32 | |
| 1,28 | 0,08 | |
| 0,64 | 0,16 | |
| 0,32 | 0,64 | |
| 0,32 | 0,32 | |
| >1,28 | 0,08 | |
| >1,28 | 0,32 |
+ ) č. 5/M = kmen 5, Nordmark-Werke GmbH
Z tabulky 1 vyplývá, že trans-isomery mají podstatně vyšší účinek než cis-isomery a jsou tedy nositeli účinnosti. Dále je zřejmé, že trans-isomery, vyrobené způsobem podle vynálezu mají oproti známým antimykotickým prostředkům Clotrimazol Miconazol a zejména proti Tolnaftatu podstatně vyšší účinek, jak je zřejmé z nižší hodnoty MHK.
LD50 u myši při perorálním podání je pro trans-isomer vzorce 1305 mg/kg, pro trans-isomer ve formě hydrochloridu vzorce 2 335 mg/kg a pro trans-isomer vzorce 3 2250 mg/kg. Z těchto hodnot LDso je zřejmé, že při místním i systemickém podání perorální cestou je dostatečná terapeutická šíře.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle · vynálezu je možno užít u lidí i u zvířat v případě dermatomykóz, které jsou způsobeny zejména čeledí Epidermophyton, Microsporum a Trichophyton.
Prostředky, které obsahují svrchu uvedené sloučeniny, a které jsou vhodné pro perorální nebo místní podání je možno vyrobit běžným způsobem při použití běžných nosičů a ředidel a dalších pomocných látek například smísením.
V lidském i veterinárním lékařství je zpravidla výhodné, aby účinná látka byla podána v množství 0,07 až 0,1 g/cm2 tělesné plochy za 24 hodin, popřípadě v · několika dílčích dávkách zevně. Je však možno použít i odlišných dávek v závislosti na typu a závažnosti onemocnění. · Stanovení optimální dávky a intervalu mezi jednotlivými dávkami stanoví lékař.
Zpravidla se nanáší jednotlivá dávka 1 až 2krát denně. Při místním podání obsahují prostředky 0,5 až 5, s výhodou 1 až 2 hmotnostní % účinné látky. Při perorálním podání se jako jednotlivá dávka užije 50 až
1000 mg, s výhodou 500 až 800 mg účinné látky 1 až 2krát denně.
Pro perorální podání se užijí například tablety, povlékané tablety, dražé, kapsle, pilulky, prášky · nebo suspenze.
Tablety mohou být vyrobeny například smísením účinné látky se známými pomocnými látkami, jako jsou inertní ředidla, například dextróza, cukr, · sorbit, mannit, polyvinylpyrrolidon., uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, plnidla, například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, například stearan horečnatý nebo mastek a/nebo prostředky k dosažení zpomaleného vstřebávání, například karboxypolymethylen, karboxymethylcelulcza, celulózaacetátftalát nebo polyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také z několika vrstev.
Dražé je možno získat potahováním jader, · jejichž složení je podobné tabletám, jako potahových materiálů se užije · například kolidonu, šelaku, arabské gumy, mastku, kysličníku křemičitého nebo cukru. Povlaky dražé mohou rovněž sestávat z několika vrstev, přičemž je možno užít pomocných látek, které byly uvedeny v případě tablet.
Suspenze účinných látek · je možno připravit při použití sloučenin, zvyšujících chuť, jako jsou sacharin, cyklamát nebo cukr a aromatických látek, například vanilinu nebo pomerančového extraktu. Tyto prostředky pro vznik suspenze, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy nebo ochranné látky, například p-hydroxybenzoát. Kapsle, s obsahem účinné látky je možno získat například tak, že se účinná látka smísí s inertním nosičem, například mléčným cukrem
4 8 31 nebo sorbitem a získaná směs se plní do želatinových kapslí.
К zevnímu podání se hodí zejména pasty, masti, želé, krémy, lotiony, pudry, roztoky, emulze a spreje.
Masti, pasty, krémy a želé mohou obsahovat kromě účinných látek běžné nosiče, například živočišné a rostlinné tuky, vosky, parafiny, škroby, tragant, deriváty celulózy, polyethylenglykoly, silikony, bentonlt, kyselinu křemičitou, mastek a kysličník zinečnatý nebo směsi těchto látek.
Pudry a spreje mohou obsahovat kromě účinné látky běžné nosiče, například mléčný cukr, mastek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebo směs těchto látek. Spreje mohou mimoto obsahovat některý z běžných hnacích plynů, například chlorovaný a fluorovaný uhlovodík.
Roztoky a emulze mohou kromě účinných látek obsahovat běžné nosiče, například rozpouštědla, pomocná rozpouštědla a emulgátory, například vodu, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, olej, zejména olej z bavlníkových semen, arašídový olej, olej z kukuřičných klíčků, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej a mimoto glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykol a estery alifatických kyselin se sorbitolem nebo směsi svrchu uvedených látek.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Cis- a trans-3-(4-terc.butylcyklohexyl-l)-2-methyl-l- (3‘-methy 1-1-piperidino) propan aj Syntéza aromatického aminu
V baňce o obsahu 2 litry, opatřené třemi hrdly se smísí 306 g 3-(p-terc.butylfenylj-2-fenylpropanolu s 72,5 g 98% kyseliny mravenčí, která se přidá po kapkách. Pak se přidá ještě v průběhu 3 hodin 149 g 3-methylpiperidinu po kapkách. V průběhu této doby se teplota zvýší z 25 na 50 °C a výše. Pak se reakční směs zahřívá ještě 12 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž dojde к uvolnění kysličníku uhličitého. Po skončené reakci se provádí frakční destilace za sníženého tlaku. Odebere se předběžná frakce o hmotnosti 47 g, jejíž teplota varu je 130 °C při tlaku 26,6 Pa, načež destiluje 3-(p-terc.butylfenyl)-2-methyl-l-(3‘-methyl-l‘-piperidinojpropan při teplotním rozmezí 130 až 133 °C při témž tlaku. Získá se 355 g této sloučeniny, což znamená výtěžek 82,4 %, vztaženo na výchozí aldehyd.
b) Hydrogenace cyklohexanového derivátu
V otáčivém autoklávu o obsahu 3 litry se hydrogenuje 309 g 3-(p-terc.butylfenylj-2-methyl-l- (3‘-methyl-l‘-piperidino) propanu v 1000 g dioxanu za přítomnosti 0,5 g hydrátu oxidu rutenitého. Při tlaku 100 x χ 105 Pa a při teplotě 120 °C se po 3 hodinách již neváže žádný vodík. Nakonec se při teplotě 140 °C a původním tlaku 120 x χ ΙΟ3 Pa vodíku dostaví pokles tlaku po 12 hodinách až na 35 χ 105 Pa a po obnovení tlaku vodíku až na 160 χ 105 Pa při teplotě 160 CC se v průběhu dalších 10 hodin znovu pozoruje pokles tlaku o 10 χ 105 Pa. Při nové úpravě tlaku vodíku na 160 χ 105 Pa a teploty na 180 °C již nedojde к absorpci vodíku.
c) Frakční destilace
1310 g reakční směsi se podrobí frakční destilaci v koloně o 10° při tlaku 1330 Pa. Po oddestilování dioxanu se při návratu původního materiálu v poměru 1: 5 získají následující frakce:
1. při teplotě do 185 °C se získá 27 g materiálu, který sestává z 85 '% z cis-isomeru a z 10 % z trans-isomeru, zbytek 5 % je předběžná frakce.
2. Při teplotě 185 °C se získá 114 g materiálu, který sestává z 75 % z cis-isomeru a z 25 % z trans-isomeru.
3. Při 186 °C se získá 60 g materiálu, který sestává ze 40 % z cis-isomeru a ze 60 % z trans-isomeru.
4. Při teplotě 187 °C se získá 55 g materiálu, který obsahuje 30 % cis-isomeru a 70 % trans-isomeru.
Zbytek po destilaci o hmotnosti 40 g se podrobí destilaci při tlaku 1330 Pa při teplotě 187 °C. Získá se 38 g materiálu, který obsahuje 92 o/0 trans-isomeru a pouze 8 % cis-isomeru. Zbytek po destilaci má hmotnost 2 g.
Poměr isomerů cis a trans se v každém případě stanoví pomocí plynové chromatografie.
504 g získaného 3-(4‘-terc.butylcyklohexyl-l‘ j -2-methyl-l- (3‘-methyl-l‘-piperidinojpropanu, který obsahuje 54 % cls-lsomeru a 46 °/o trans-isomeru (celkem 425 g) se podrobí frakcionaci na koloně o 20 stupňů. Zpět se vrací materiál v poměru 1: 3.
Až do teploty 192 °C se odebere 70 g předběžné frakce. Pak se získají následující frakce:
1. Do teploty 197°C/28T se získá 13 g materiálu, který obsahuje 85 % cis-isomeru a 3 % trans-isomeru, 12 % zbytku je předběžná frakce.
2. Do teploty 198°C/26T se získá 52 g mate214831 riálu, který obsahuje 93 '% cis-isomeru a 7 % trans-isomeru.
3. Do teploty 197°C/25T se získá 87 g materiálu, který obsahuje 90 % cis-isomeru a 10 % trans-isomeru.
4. Do teploty 192 °C/22T se získá 82 g materiálu, který obsahuje 85 o/o cis-isomeru a 15 % trans-isomeru.
5. Do teploty 196 °C/22T se získá 82 g materiálu, který obsahuje 80 % cis-isomeru a 20 % trans-isomeru.
6. Do teploty 202 CC/28T se získá 87 g materiálu, který obsahuje 30 % cis-isomeru a 70 % trans-isomeru.
7. Do teploty 196 °C/22T se získá 73 g materiálu, který obsahuje 97 % tran-isomeru a 3 % cis-isomeru.
g zbytku po destilaci se podrobí ještě krátké destilaci, čímž se získá 24 g materiálu, který obsahuje více než 98 °/o trans-isomeru.
d) Výroba hydrobromidu čistého cis-isomeru
Další čištění počáteční a/nebo konečné frakce na čistý cis-isomer se provádí překrystalováním hydrobromidu ze směsi kyseliny octové a vody a v případě trans-isomeru se užije kyseliny chlorovodíkové v methanolu.
g svrchu získané první frakce se smísí s 20 g 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové. Pak se přidá 50 g kyseliny octové a získaný krystalický materiál se zahřátím převede do roztoku. Po zchlazení vykrystalizuje hydrobromid cis-isomeru. NMR-spektrum prokazuje čistý cis-isomer. Tímto způsobem se získá 28 g čistého cis-isomeru o teplotě tání 210 °C.
Analýza:
vypočteno:
64,15 O/q C, 10,77 % H, 3,75 % N, 20,34 % Br, nalezeno:
64,50 o/o C, 10,30 % H, 3,60 '% N, 20,60 % Br.
e) Výroba hydrochloridu čistého trans-isomeru g svrchu získané frakce 5 se smísí v methanolu se 60 g kyseliny chlorovodíkové. Po zchlazení vykrystalizuje 28 g hydrochloridu o teplotě tání 168 °C. NMR-spektrum prokáže přítomnosti čistého trans-isomeru.
Příklad 2
Cis- a trans-3-(4‘-terc.butylcyklohexyl-l‘j-2-methyl-l-(3‘,5‘-dimethyl-l‘-piperidino)propan
a) 361 g 3-(p-terc.butylfenyl)-2-methylpropanolu se uvede v reakci způsobem po dle příkladu 1 s 200 g 3,5-dimethylpiperidinu a 86 g 98% kyseliny mravenčí. Čištění aminu se provádí trakční destilací při tlaku
26,6 Pa v koloně o 10 stupních. Při teplotě 136 °C se získá 406 g čistého aminu.
b) Hydrogenace na cyklohexanovou sloučeninu
V třepacím autoklávu s reakčním obsahem 250 ml se uvede v reakci 70 g 3-(p-terc.butylfenyl) -2-methyl-l- (3‘,5‘-dimethyl-l‘-piperidino)propanu s 80 g dioxanu. Jako katalyzátor hydrogenace se užije 0,5 g hydrátu oxidu ruthenitého. Při tlaku 100 x x 105 Pa vodíku o teplotě 120 °C je třeba zvýšit v průběhu 37 hodin tlak ještě o 358 x x 105 Pa.
Frakční destilace 139 g reakčního produktu poskytuje 64 g cyklohexanového derivátu, který se destiluje v teplotním rozmezí 136 až 146 °C při tlaku 40 Pa. Při analýze plynovou chromatografií je možno prokázat, že jde o směs isomerů cis a trans cyklohexanového derivátu.
c) Frakční destilace
562 g aromatického aminu, který byl hydrogenován v 1000 g dioxanu za přítomnosti hydrátu oxidu ruthenitého při tlaku 140 x x 105 Pa vodíku a při teplotě 120 °C v průběhu 20 hodin se podrobí frakcionaci pomocí kolony o 10 stupních, přičemž výchozí materiál se přivádí zpět v poměru 1 : 5, tak, jak bylo popsáno v příladu 1.
% cis-isomeru cyklohexanového derivátu prochází kolonou v teplotním rozmezí 124 až 125 CC při tlaku 13,3 Pa. Trans-isomer o čistotě přes 90 % přechází při teplotě 129 až 131 °C.
Frakční destilace se opakuje v koloně, opatřené stříbrným drátem ve formě sítě o délce 80 cm při tlaku 159 až 172 Pa, čímž se získá 154 g cis-isomeru o čistotě vyšší než 90 %. Kromě toho se získá 136 g mezifrakce, která sestává z cis-isomeru a trans-isomeru cyklohexanového derivátu v poměru 1: 1. Mimoto se získá 98 g trans-isomeru cyklohexanového derivátu o čistotě vyšší než 90 %.
Mezifrakce se podrobí další frakcionaci. Po této frakcionaci zbude jen velmi malý zbytek z 390 g směsi cis-isomeru a trans-isomeru zbývají pouze 2 g vysokovroucího podílu. Při tlaku 159 Pa destiluje cis-isomer v teplotním rozmezí 193 až 195 °C a trans-isomer při teplotě 199 až 200 °C.
d) Krystalizace čistého cis-isomeru přes hydrochlorid g cis-isomeru o čistotě vyšší než 90 % se uvede do roztoku ve 25 g methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se roztok zahřeje téměř na teplotu varu. Po zchlazení vykrystalizuje 12 g hydrochloridu. Teplota tání překrystalovaného cls-isomeru cyklohexanového derivátu je přibližně 2400 Celsia. Odebere se vzorek soli a tento vzorek se rozloží působením hydroxidu draselného, načež je po analýze plynovou chromatografií možno prokázat, že jde o cis-isomer, který je v podstatě prostý trans-isomeru.
e) Krystalizace čistého trans-isomeru před hydrochlorid g trans-isomeru o čistotě vyšší než 90 procent se rozpustí ve 30 g ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po zchlazení vykrystalizuje hydrochlorid čistého trans-isomeru o teplotě tání 202 °C. Získá se 13 g tohoto produktu. Volná báze, která se získá rozkladem soli, se podrobí plynové chromatografii, čímž je možno prokázat, že běží o trans-isomer, prostý cis-isomeru. NMR-spektrum obou krystalických materiálů potvrzuje svrchu uvedené výsledky.
Příklad 3
Cis- a trans-3-(4‘-terc.butylcyklohexyl-l‘)-2-methyl-1- (2‘,6‘-cis-dimethylmorfolyl )propan
a) Výroba 3-(p-terc.butylfenyl)-2-methyl-l-(2‘,6‘-cis-dimethylmorfolyl)propanu se provádí způsobem podle příkladu 1 tak, že se uvede v reakci 3-(p-terc.butylfenyl}-2-methylpropanol s 2,6-cis-dimethylmorfolinem a kyselinou mravenčí. Čištění aromatického aminu se provádí destilací. Amin destiluje při tlaku 40 Pa při teplotě 170 až 175 °C.
b] Hydrogenace na cyklohexanový derivát
720 g svrchu popsaného morfolinového derivátu se smísí s 500 g dioxanu. Jako katalyzátor hydrogenace se přidá 0,5 g hydrátu oxidu ruthenltého. Hydrogenace se provádí při tlaku vodíku 120 x 105 Pa a při teplotě 140 °C. V průběhu 24 hodin se při použití
2,6 litrového otáčivého autoklávu postupně zvyšuje hydrogenační tlak celkem na 130 x x 105Pa.
c) Frakční destilace
623 g takto získané směsi cis-isomeru a trans-isomeru s obsahem 60 % cis-isomeru a 40 % trans-isomeru se podrobí frakční destilaci v koloně o délce 80 cm, vyplněné sítí ze stříbrného drátu při tlaku 40 Pa. Výchozí materiál se vrací zpět v poměru 1:5. Cis-isomer destiluje při teplotě 144 až 145c Celsia při tlaku 40 Pa. Tímto způsobem se v prvních třech frakcích získá 70 g cis-isomeru o čistotě vyšší než 90 %. V posledních třech frakcích se získá 71 g, 54 g a g trans-isomeru, jehož čistota je vyšší než 85 %.
d) Krystalizace hydrochloridu čistého cis-isomeru a trans-isomeru
Způsobem podle příkladu 1 a 2 je možno získat čistý hydrochlorid cis-isomeru při použití ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání je 161 °C.
Čistý trans-isomer vytváří hydrochlorid o teplotě tání 199 °C.
Z obou solí je možno působením hydroxidu draselného získat volnou bázi, která se analyzuje plynovou chromatografii. Tímto způsobem je možno prokázat, že čištěný cis-isomer cyklohexanového derivátu obsahuje méně než 0,5 % trans-isomeru a čištěný trans-isomer obsahuje méně než 1 % cis-isomeru. NMR-spektrum tyto výsledky potvrzuje.
Příklad 4
Tablety
Složkamg účinná látka200 polyvinylpyrrolidon se střední molekulovou hmotností 25 00020 polyethylenglykol se střední molekulovou hmotností 400014 hydroxypropylmethylcelulóza40 mastek4 stearan hořečnatý2
280 mg
Účinná látka se zvlhčí 10% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a materiál se protlačí sítem o velikosti ok 1,0 mm a pak se suší při teplotě 50 °C. Takto získaný granulát se lisuje po přidání polyethylenglykolu se střední molekulovou hmotností 4000, hydroxypropylmeithylcelulózy, mastku a stearanu hořečnatého na tablety o hmotnosti 280 mg.
Příklad 5
Dražé
Složka mg
| účinná látka | 150 |
| laktčza | 60 |
| kukuřičný škrob | 30 |
| polyvinylpyrrolidon | 4 |
| stearan hořečnatý | 1 |
245 mg
Účinná látka se smísí s laktózou a kukuřičným škrobem a tato směs se po zvlhčení
8% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu látky je protlačí sítem o velikosti ok 1,5 mm, granule se suší při teplotě 50 GC a znovu se protlačí sítem o velikosti ok 1,0 mm. Takto získaný granulát se smísí se stearanem hořečnatým a lisuje se na jádra dražé. Takto získaná jádra se známým způsobem opatří povlakem, který sestává v podstatě z cukru a mastku..
Příklad 6
Krém s obsahem 2 o/0 účinné možno vyrobit z následující směsi:
Složka účinná látka glycerolmonostearát cetylálkohol polyethylenglykol-400-stearát polyethylenglykol-sorbitan-monostearát polyethylenglykol methylester kyseliny p-hydroxybenzoové demineralizovaná voda do
Jemně práškovaná účinná látka g
2,0 10,0
5,0
10,0
10,0
6,0
0,2 100,0 se uvede v suspenzi v propylenglykolu a suspenze se zahřeje na 65 °C a vmísí se do zahřáté směsi glycerolmonostearátu, cetylalkoholu, polyethylenglykol-400-stearátu a polyethylenglykol-sorbitanmonostearátu. V získané směsi se emulguje roztok methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové ve vodě o teplotě 70 °C. Po zchlazení se krém homogenizuje v koloidním mlýnu a plní do tub.
Příklad 7
Pudr s obsahem 2 % účinné látky
Složkag účinná látka2,0 kysličník zinečnatý10,0 kysličník hořečnatý10,0 vysoce dispergovaný kysličník křemičitý2,5 stearan hořečnatý1,0 mastek75,5
Účinná látka se mikronizuje a pak se homogenně promísí s ostatními složkami.
Směs se protlačí sítem č. 7 a plní se do polyethylenového sypátka.
Claims (1)
- Způsob výroby čistého trans-3-(4‘-terc.butyl-l‘-cyklohexylj-2-methyl-l-(3‘-methylpiperidino) propanu, - (3‘,5‘-dimethylpiperidinojpropanu a -(2‘,6‘-cis-dimethylmorfolino) propanu ze směsí isomerů cis-trans získaných při hydrogenaci odpovídajícího 1,4-disubstituovaného fenylderivátu, vyznačující se tím, že se po oddestilování rozpouštědla použitého pro hydrogenaci obohacuje směs isomerů frakční destilací při tlaku v hlavě kolony 6,5 až 6560 Pa v koloně o 10 až 100 patrech při refluxním poměru 1:1 až 1:100 a při teplotách 160 až 240 °C na obsah trans-isomeru vyšší než 85 procent a čistý trans-isomer se po přeměně na adiční sůl s kyselinou halogenovodíkovou a krystalizací nechá vykrystalovat z or&ganického rozpouštědla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792921221 DE2921221A1 (de) | 1979-05-25 | 1979-05-25 | Trans-3-(4'-tert.-butyl-cyclohexyl-1')- 2-methyl-1-(3'-methylpiperidino, 3', 5'- dimethylpiperidino und 2', 6'-dimethylmorpholino)-propan, verfahren zu ihrer reinherstellung und diese enthaltende antimykotische mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214831B2 true CS214831B2 (en) | 1982-06-25 |
Family
ID=6071686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS803655A CS214831B2 (en) | 1979-05-25 | 1980-05-23 | Method of making the trans-3-+l4-terc.butylcyclohexyl-1-1+p-2-methyl-1-+l3-methylpiperidineopropane,3,5-dimethylpiperidineopropane and 2,6-dimmorpholino+p-propane |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0019764A1 (cs) |
| JP (1) | JPS55157567A (cs) |
| AU (1) | AU5871080A (cs) |
| CA (1) | CA1146551A (cs) |
| CS (1) | CS214831B2 (cs) |
| DD (1) | DD150893A5 (cs) |
| DE (1) | DE2921221A1 (cs) |
| DK (1) | DK226080A (cs) |
| ES (1) | ES8102095A1 (cs) |
| FI (1) | FI801364A7 (cs) |
| HU (1) | HU179864B (cs) |
| IL (1) | IL59956A0 (cs) |
| NO (1) | NO801556L (cs) |
| ZA (1) | ZA803108B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3001581A1 (de) * | 1980-01-17 | 1981-07-23 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte n- (3(4'-tert-butyl-cyclohex-1'-en1'yl)-2-methyl-propyl-1) -cycloalkalamine, ihre herstellung und ihre anwendung als fungizide |
| DE3225879A1 (de) * | 1982-07-10 | 1984-01-12 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Trans-3-(4'-tert.-butylcyclohexyl-1')-2-methyl-1-dialkyl-aminopropane, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3321712A1 (de) * | 1983-06-16 | 1984-12-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 2,6-trans-dimethylmorpholinderivate und diese enthaltende fungizide und verfahren zur bekaempfung von pilzen |
| RU2672903C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-11-20 | Сералок Инновейшн Аб | Механическая блокировочная система для панелей пола |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE614214A (cs) * | 1961-02-22 | |||
| DE1214471B (de) * | 1965-01-16 | 1966-04-14 | Basf Ag | Fungizid fuer den Pflanzenschutz |
| AT354187B (de) * | 1976-11-22 | 1979-12-27 | Hoffmann La Roche | Fungizides mittel |
| DE2657476A1 (de) * | 1976-12-18 | 1978-06-22 | Basf Ag | Morpholinderivate |
| DE2830127A1 (de) * | 1978-07-08 | 1980-01-17 | Basf Ag | N-arylpropyl-substituierte cyclische amine |
| EP0008686B1 (de) * | 1978-08-08 | 1983-04-20 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Phenyl-propyl-morpholin- und -piperidin-Derivaten |
-
1979
- 1979-05-25 DE DE19792921221 patent/DE2921221A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-04-28 FI FI801364A patent/FI801364A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-04-30 IL IL59956A patent/IL59956A0/xx unknown
- 1980-05-05 CA CA000351285A patent/CA1146551A/en not_active Expired
- 1980-05-08 EP EP80102509A patent/EP0019764A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-22 JP JP6721680A patent/JPS55157567A/ja active Pending
- 1980-05-22 DD DD80221320A patent/DD150893A5/de unknown
- 1980-05-23 DK DK226080A patent/DK226080A/da unknown
- 1980-05-23 CS CS803655A patent/CS214831B2/cs unknown
- 1980-05-23 ZA ZA00803108A patent/ZA803108B/xx unknown
- 1980-05-23 HU HU80801307A patent/HU179864B/hu unknown
- 1980-05-23 AU AU58710/80A patent/AU5871080A/en not_active Abandoned
- 1980-05-23 ES ES491793A patent/ES8102095A1/es not_active Expired
- 1980-05-23 NO NO801556A patent/NO801556L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55157567A (en) | 1980-12-08 |
| FI801364A7 (fi) | 1980-11-26 |
| DD150893A5 (de) | 1981-09-23 |
| CA1146551A (en) | 1983-05-17 |
| NO801556L (no) | 1980-11-26 |
| DK226080A (da) | 1980-11-26 |
| EP0019764A1 (de) | 1980-12-10 |
| ES491793A0 (es) | 1980-12-16 |
| DE2921221A1 (de) | 1980-12-11 |
| HU179864B (en) | 1982-12-28 |
| IL59956A0 (en) | 1980-06-30 |
| AU5871080A (en) | 1980-11-27 |
| ZA803108B (en) | 1981-06-24 |
| ES8102095A1 (es) | 1980-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0222731B2 (cs) | ||
| US4233311A (en) | Antimicrobial agents and their use | |
| EP2625158A1 (de) | Verfahren zur herstellung von ketonen, insbesondere makrocyclischer ketone | |
| Keely Jr et al. | The 3-arylpyrrolidine alkaloid synthon. A new synthesis of dl-mesembrine | |
| EP2953920B1 (en) | Process for the isomerisation of an exo double bond | |
| CS214831B2 (en) | Method of making the trans-3-+l4-terc.butylcyclohexyl-1-1+p-2-methyl-1-+l3-methylpiperidineopropane,3,5-dimethylpiperidineopropane and 2,6-dimmorpholino+p-propane | |
| US4487965A (en) | Trans-3-(4'-tert.-Butylcyclohex-1'yl)-2-methyl-1-dialkylaminopropanes, their preparation and their use as drugs | |
| IE51146B1 (en) | 1,1-diphenyl-2-.(1,2,4-triazol-1-yl)-ethan-1-ols,their preparation and therapeutic agents containing these compounds | |
| US3972935A (en) | Antiarrhythmic agents | |
| IL25954A (en) | Substituted cyclohexylamines,imine and oxime intermediates,and process for the manufacture thereof | |
| EP0012224A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Riechstoffgemischen | |
| DE69828087T2 (de) | Aminderivate | |
| FI61884C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 1,2-difenyl-3-(imidazolyl-1)-propener | |
| HU180248B (en) | Process for producing cyclohexydine derivatives | |
| US2782191A (en) | Nitrogen containing carbinols | |
| US4381310A (en) | Antimycotic substituted 2,4-dichlorophenyl-imidazolyl-vinyl-carbinols | |
| EP0008163B1 (en) | A process for preparing cis-2-aryl-3-aminomethyl-bicyclo (2,2,2) octanes and the compounds 2-aryl-3-aminomethylidene-bicyclo (2,2,2) octanes | |
| US4183940A (en) | Antimycotic imidazolyl-9,10-dihydro-anthracene derivatives | |
| FI64580B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin och den som mellanprodukt anvaendbara foereningen 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-eten | |
| HU201745B (en) | Process for producing 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles, their salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0562345B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Imidazolen | |
| EP0805133A1 (en) | Process for cyclopentadiene substitution | |
| CH642050A5 (de) | Cycloaliphatische amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. | |
| US4079081A (en) | 1,1-Diaryl-3-amino-prop-1-enes | |
| JPS582226B2 (ja) | ベンジルアミン誘導体の製法 |