HU178593B

HU178593B - Process for producing 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocine derivatives

Info

Publication number: HU178593B
Application number: HU79KA1520A
Authority: HU
Inventors: Hans Liepmann; Rolf Hueschens; Wolfgang Milkowski; Horst Zeugner
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1978-03-10
Filing date: 1979-03-02
Publication date: 1982-05-28
Also published as: AT368138B; EP0004024A2; ATA179079A; EP0004024B1; JPS6344750B2; JPS54122287A; DE2962167D1; CA1122980A; EP0004024A3; DE2810349A1

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 3-hidroxi-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocin-származékok és savaddíciós sóik előállítására — ahol

R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, Rj jelentése fenil-csoport, 2-halogén-fenil-csoport vagy 2-trifluormetil-fenil-csoport, és

R₂ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-csoport vagy trifluormetil-csoport.

Ezeket a vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 2-amino-benzofenon-származékokat — ahol R, Rt és R₂ jelentése a fenti - vagy azok savaddíciós sóit megnövelt hőmérsékleten, közömbös szerves oldószer jelenlétében ciklizáljuk.

A gyűrűzárási reakcióban közömbös szerves oldószerekként például rövidszénláncú mono- vagy diótokat (így metanolt, etanolt, propánok, izopropanol t, butanolokat vagy etilénglikolt), ecetsavat vagy aprotikus oldószereket, így benzolt, toluolt, xilolt, dioxánt, tetrahidrofuránt, szulfolánt vagy dimetilszulfoxidot használhatunk fel. A gyűrűzárási reakciót 40 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, általában 80-160 °C-on, atmoszferikus vagy annál nagyobb nyomáson hajthatjuk végre. Az előnyösnek ítélt reakciókörülmények között a végtermékeket jó hozammal kapjuk. Amennyiben a reakciót ecetsav jelenlétében végezzük, a reakció hőmérséklete 40 °C és 100 °C között változhat.

Egyes esetekben — például akkor, ha a (II) általános képletű 2-amino-benzofenon-származéko₅ kát szabad bázisok formájában használjuk fel - a gyűrűzárási reakció lezajlását ammóniumsók (így ammóniumklorid vagy ammóniumszulfát) vagy gáz alakú ammónia beadagolásával segíthetjük elő.

A gyűrűzárási reakció körülményei többek 10 között a (II) általános képletű 2-amino-benzofenon-származékokhoz kapcsolódó szubsztituensek jellegétől függően változnak. A gyűrűzárás általában gyorsabban és teljesebb mértékben megy végbe akkor, ha R helyén metil-csoportot tartalmazó (II) 15 általános képletű vegyületekből indulunk ki Amennyiben a kiindulási 2-amino-benzofenon-származékok az 5-ös helyzetben hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmaznak, a gyűrűzárási reakció során előnyösen e vegyületek savaddíciós sóiból (célsze2Q rűen a sósavval, kénsavval vagy foszforsawal képezett sókból) indulunk ki.

A reakció lezajlása után a reakcióelegyet önmagukban ismert módszerekkel dolgozhatjuk fel. A kapott termékeket szabad bázisok vagy szerves 25 vagy szervetlen savakkal (például sósavval, kénsavval vagy maleinsawal) képezett sók formájában különíthetjük el.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben

R[ halogénatomként fluoratomot, klóratomot vagy ₃₀ brómatomot, R₂ pedig halogénatomként klórato178593 mot, brómatomot vagy jódatomot (előnyösen klóratomot vagy brómatomot) jelenthet.

Az (I) általános képletű 3-hidroxi-6-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocin-származékok az értékes gyógyászati hatással rendelkező 1,4-benzodi- 5 azepin-vegyületek előállításában közbenső termékekként használhatók fel. A 3-hidroxi-l,5-benzodiazocin-származékok továbbá értékes központi idegrendszeri aktivitással rendelkeznek. Miként a 2 353 165 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli¹⁰4tözrebocsátási iratból kitűnik, e vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik görcsoldó, izomemyesztő és nyugtató hatóanyagokként használhatók fel.

Az (I) általános képletű vegyületeket a 15 2 221 558 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban ismertetett eljárás szerint úgy állítják elő, hogy a (VI) általános képletű acildiamin-vegyületeket — ahol R, Rj és R₂ jelentése a fenti, míg „Acil” előnyösen acetil- vagy 20 benzoil-csoportot képvisel — 50-150°C-on, előnyösen 110-130°C-on foszforoxikloriddal ciklizálják, majd a képződött 3-adloxi-l,5-benzodiazocin-származékokat ismert módon a megfelelő 3-hidroxi-l,5-benzodiazocin-vegyületekké hidrolizál- 25 ják Az ismert eljárás hátránya, hogy a gyűrűzárási reakció és az azt követő hidrolízis lezajlását igen nagy mértékben befolyásolják a molekula szubsztituensei, így a kívánt termékek sok esetben csak kis hozammal állíthatók elő. 30

Korábban már olyan eljárást is javasoltak, amelylyel a 6-fenil-l,5-benzodiazocin-származékokat 2-( 3-amino-propilamino )-benzofenon-vegyületek gyűrűzárása útján alakítják ki. Ez a módszer azonban nem vezet minden esetben a kívánt eredmény- 35 hez. Μ. E. Derieg, R. M. Schweininger és R I. Fryer megállapításai szerint például a 2-(0-benziloxikarbonil-alanil-N-metilamido)-5-klór-benzofenon gyűrű zárása val előállítható ugyan a megfelelő 8 - k 1 ó r - 3,4 -dihidro-1 -metil -6-fenil-1,5-benzodiazocin- 40 -2(lH>on, az 1-es helyzetű nitrogénatomon metü-csoportot nem tartalmazó származékokkal végzett kísérletek során azonban dimerizáció megy végbe, és tetraaza- riklohexadekán- vegyületek képződnek (J. Org. Chem. 34, 179-183 (1969)]. 45

A 2-(3-amino-propilamino)-5-klór-benzofenon-származékok gyűrűzárásával a fentinél némileg kedvezőbb eredménnyel alakíthatók ki a kívánt 1,5-benzodiazocin-vegyületek, az eljárás hátránya azonban, hogy nehezen hozzáférhető kiindulási anyagokat 50 igényel. A kiindulási anyagokat egy ismert eljárásmód szerint 9-klór-l,2,3,5-tetrahidro-7-fenil-pirimido] 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin hidrolízisével állítják elő. Egy másik ismert módszer szerint a kiindulási anyagokat a megfelelő 2-(3-halogén-propilamino)-5- ₅₅-klór-benzofenonokon keresztül alakítják ki. E vegyületek azonban a 2-amino-benzofenonok közvetlen alkilezésével nem állíthatók elő, hanem csak a

7-klór-l -(3-klór-propil)-l ,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on hidrolízisével vagy a megfelelő ₆₀re akci óké pes 2-tozilamido-5-ldór-benzofenon-szármar zékokon keresztül alakíthatók ki.

A fenti módszer alkalmazását M. Steinman és

J G. Topliss ismertette 1 -metil-1,5-benzodiazocin-2-on-származékok 2-(/3-benziloxikarbonil-alanil-N-me· ₆₅ tilamid0)-5-klór-benzofenonokon keresztül történő előállítására [J. Pharm. Sci. 830- 832 (1969)]. E közleményükben azonban a szerzők azt is kimutatták, hogy ha a nitrogénatomot ftálimido-csoport felhasználásával kívánják bevezetni a gyűrűrendszer

5-ös helyzetébe, a kívánt 1,5-benzodiazocin-származékok helyett kisebb gyűrűtagszámú kinolon-vegyületek alakulnak ki.

Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a (II) általános képletű 2-(3-amino-2-hidroxi-propilamino> -benzofenon-származékok jó hozammal és egyszerű reakcióban alakíthatók át a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké annak ellenére, hogy az oldallánc ^helyzetében hidroxil-csoportot tartalmaznak. Ez a felismerésünk több szempontból meglepő. A szakirodalom adatai alapján arra számíthattunk, hogy aminálképzési reakció révén biciklusos 4,1-oxepin-l,5-diazocin-gyűrűrendszer alakul ki. Nem zárhattuk ki azt a lehetőséget sem, hogy a 2-(3-amino- 2 hí droxipropilamino)-benzofenon-származékok a reakció körülményei között nyolctagú gyűrűrendszer helyett elsősorban héttagú gyűrűrendszert alakítanak ki, azaz a reakcióban csak a 2-(2-hidroxi-propilaniino)-csoport vesz részt, a végállású 3-amino-csoport azonban nem, és így jelentős mennyiségben képződnek 4,1-oxepin-félketál-szerkezetű vegyületek. Gyakorlati tapasztalataink a felsorolt elméleti feltételezésekkel merőben ellentétesek.

A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokat igényel. A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű 2-(3-amino-2-hidroxi-propilamino)-benzofenon-származékok a megfelelő 2-(3-halogén-2-hidroxi-propilamino)-benzofenonok ammóniás kezelésével közvetlenül előállíthatok, továbbá a könnyen tisztítható (IV) általános képletű ftálimid-vegyületeken keresztül is kialakíthatók. A (II) általános képletű vegyületeket a gyűrűzárás előtt nem szükséges elkülönítenünk és tisztítanunk, a gyűrűzárási reakció ugyanis magában a képződési reakcióelegyben is végrehajtható. Újabb előre nem látható előnyként említjük, hogy a (III) és (IV) általános képletű vegyületek egyszerűen alakíthatók ki az (V) általános képletű 2-amino-benzofenonok epiklórhidrinnel, illetve N-(2,3-epoxi-propil)-ftá]imiddel végrehajtott reakciója útján.

A (Π) általános képletű 2-amino-benzofenonok különféle önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. E vegyületek előállítása során eljárhatunk például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületeket - ahol R, Rj és R₂ jelentése a fenti, míg Z -CH-CH₂ csoportot vagy —CH(OH)-CH₂—Hal \ / általános képletű csoportot jelent, és ez utóbbiban Hal halogénatomot, előnyösen klóratomot vagy brómatomot képvisel — közömbös oldószer jelenlétében ammóniagázzal kezeljük Közömbös oldószerként például rövidszénláncú alkanolokat, így metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt vagy butanolokat, továbbá dioxánt vagy tetrahidrofuránt használhatunk fel. A reakciót rendszerint 10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott (II) általános képletű vegyületeket - miként már közöltük - melegítés közben, adott esetben atmoszferikusnál nagyobb nyomáson ciklizálhatjuk.

A (II) általános képletű vegyületeket nem szükséges elkülönítenünk képződési elegyeikből, ezek a vegyületek a reakcióelegy melegítésével 5 közvetlenül a megfelelő ciklizált származékokká alakíthatók.

Egy másik eljárásmód szerint a (II) általános képletű 2-amino-benzofenon-származékokat a (IV) általános képletű vegyületek — ahol R, Rj és R₂ 10 jelentése a fenti - ftaloil-csoportjának lúgos vagy savas hasításával állítjuk elő. A savas hasítás során előnyösen úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket tömény vizes sósavoldatban forraljuk. A (Π) általános képletű vegyületeket eb- 15 ben az esetben szabad bázisokként vagy a megfelelő hidrokloridok formájában különíthetjük el a reakcióelegyből, és adott esetben tisztítjuk Az R helyén metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket célszerűen hidrokloridjaik formájában 20 különítjük el, a gyűrűzárási reakció során azonban a nyers, olajos bázisokból is kiindulhatunk.

A ftaloil-csoport lúgos hasítása során a (IV) általános képletű vegyületeket hidrazinnal, hidrazinhidráttal, vízben oldható rövidszénláncú primer aminokkal 25 (így metil·, etil-, propil- vagy butilaminnal, célszerűen metilaminnal) vagy amínoetanollaí kezeljük. A reakciót előnyösen rövidszénláncú alkanolok (például metanol, etanol, izopropanol vagy elegyeik) és adott esetben víz jelenlétében, az oldószer forrás- 30 pontján hajtjuk végre. A kapott (II) általános képletű vegyületeket tisztítás után vagy nyers, olajos termék formájában használhatjuk fel a gyűrűzárási reakcióban. Ez utóbbi reakció során a (II) általános képletű vegyületeket oldószer jelenlétében, célsze- 35 rűen 160 °C-ig teijedő hőmérsékleten alakítjuk át a kívánt (I) általános képletű 1,5-benzodiazocin-származékokká.

A hidrazinolízissel vagy aminolízissel kialakított (II) általános képletű vegyületeket nem szükséges 40 képződési elegyeikből elkülönítenünk, ebben az esetben a (II) általános képletű vegyületeket a reakcióelegy melegítésével közvetlenül a kívánt végtermékekké ciklizálhatjuk. Egyes esetekben a (II) általános képletű vegyületek ciklizációja olyan nagy sebes- 45 séggel megy végbe, hogy a ftaloil-csoport lehasításának hőmérsékletén a kialakult (II) általános képletű vegyületek egy része vagy teljes egésze már azonnal gyűrűt zár.

A (II) általános képletű vegyületek előállításában 50 kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket — ahol R, R_n R₂ és Z jelentése a fenti — ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk ki. A Z helyén -CH(OH)-CH₂-Hal általános képletű csoportot 55 tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállítása során az (V) általános képletű vegyületeket - ahol R, R_t és R_a jelentése a fenti - 100°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten epildórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatjuk. A reakciót például 60 jégecet jelenlétében hajtjuk végre.

A Z helyén epoxietil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket a Houben—Weyl:

»Methoden dér Organischen Chemie” 6/3, 374.

(1965) szakkönyvben ismertetett módszerrel állíthat- 65 juk elő úgy, hogy a megfelelő (ΠΙ) általános képletű

1,2-halogénhidrineket szobahőmérsékleten egy erős bázis (például nátrium- vagy káliumhidroxid) és egy közömbös oldószer (például éter, dioxán, tetrahidrofurán, benzol vagy toluol) elegyével, illetve tömény vizes alkálifémhidroxid-ddatokkal kezeljük.

A (IV) általános képletű ftálimid-származékokat a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő. Amennyiben Z helyén epoxietil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, e vegyületeket közömbös oldószerben, például dimetilformamidban, megnövelt hőmérsékleten reagáltatjuk ftáümiddel. Ha kiindulási anyagként (III) általános képletű 1,2-halogénhidrineket használunk fel, e vegyületeket közömbös oldószerben (például dimetilformamidban), katalizátorként alkalmazott bázis (így piridin) jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten káliumftálimiddel reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az (V) általános képletű vegyületeket ecetsav jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten N-(2,3-epoxi-propil)-ftálimiddel reagáltatjuk, ekkor közvetlenül a kívánt (IV) általános képletű vegyületeket kapjuk.

Az R helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reakciósorozatban a megfelelő (V) általános képletű 2-metilamino-benzofenonokból is kiindulhatunk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a metil-csoportot utólagos reakcióval visszük be a Z helyén —CH₂CH(OH)-CH₂—Hal általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekbe, illetve a (IV) általános képletű vegyületekbe. A metil-csoport kialakítására önmagukban ismert módszereket alkalmazhatunk, így például az R helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagokat Leuckart-Wallach reakciónak, illetve Eschweiler-Clarke-reakciónak vethetjük alá, azaz hangyasav jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten formalin-ddattal reagáltathatjuk [H. Krauch, W. Kunz: „Reaktionen dér Organischen Chemie” 126. és 131. oldal (1976)].

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

3-Hidroxi-6-fenil-8-klór-1,2,3,4-te trahidro-1,5-benzodiazocin előállítása

232 g 2-amino-5-klór-benzofenon, 102 g epiklórhidrin és 60 g ecetsav elegyét 6 órán át 60 °C-on tartjuk. A lehűtés hatására kristályosán kiváló terméket vízzel kezeljük, az elegyet szűrjük, majd a terméket 800 ml acetonból átddjuk. Az anyalúgok bepádásakor 279 g (86%) kristályos 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenont különítünk el, op.: 105-107 °C.

16,2 g, a fentiek szerint előállított 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 50 ml izopropanol, 50 ml dioxán, 2,2 g nátriumhidroxid és

4,1 ml víz elegyét 10 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A szerves oldószereket vákuumban lepárdjuk, majd a nyers, olajos terméket kloroformban ddjuk. A kloroformos ddatot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szüljük majd a kloroformot lepároljuk. A kapott olajos ma radékot izopropanol és petroléter elegyéből kristályoáljuk. 8,0 g (55,6%) 2-(2,3-epoxi-propilamino)-5· -klór-benzofenont kapunk, op.: 61—62 °C.

g, a fentiek szerint előállított 2-(2,3-epoxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 400 ml metanol és 12,0 g ammóniagáz elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot izopropanol és petroléter i elegyéből kristályosítjuk. 3,6 g (85%) kristályos 2-(3-amino-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenont kapunk, op.: 125—129 °C.

3,0 g, a fentiek szerint előállított 2-(3-amino-2- 1 hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 100 ml metanol és 0,6 g ammóniumklorid elegyét acél autoklávban 20 órán át 140°C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a terméket kloroformmal kivonjuk, majd tisztítás céljából II. aktivitási fokú 2 alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. Eluáiószerként kloroform-metanol elegyet használunk. Olajos termékként 2,0 g (70,9%) 3-hidroxi-6-fenil-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazocint kapunk. A termék hidrokloridja izopropanol és éter elegyéből végzett kristályosítás után 206-208 °C-on olvad.

2. példa l-Metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4tetrahidro-l ,5-benzodiazocin előállítása

16,2 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-klór· •benzofenon, 19 ml hangyasav és 9,5 ml 37%-os vi zes formalin-oldat elegyét 2,5 órán át vízfürdőn me legítjük. Az oldatot jégre öntjük, és az elegyet híg vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A terméket kloroformmal kivonjuk, a kloroformos oldatot vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, végül a kloroformot lepároljuk. 19,2 g nyers, olajos terméket kapunk, amely 78% 2-(3-klór-2-hidroxipropil-metilamino)-5-klór-benzofenont tartalmaz, azaz ezt a vegyületet 88,6%-os hozammal kapjuk. Az izopropanol és petroléter elegyéből kristályosított termék 71-72 °C-on olvad. A nyers, olajos anyagot tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő műveleti lépésben.

18,6 g, a fenti lépésben kapott nyers, olajos termék, 30 ml izopropanol, 2,4 g nátriumhidroxid és

4,5 ml víz elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a nyers, olajos maradékot kloroformban felvesszük, és a kloroformos oldatot feldolgozzuk. Olajos anyagként 15 g 2-(2,3-epoxi-propil-metilamino>5-klór-benzofenont kapunk.

g 2-(2,3-epoxi-propil-metilarnino)-5-klór-benzofenon, 100 ml etanol és 5,1 g ammóniagáz elegyét acél autoklávban 10 órán át 150°C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk. A maradékként kapott nyers termék kromatográfiás elemzés szerint 85,1% 1-metil -3 -hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocint tartalmaz. A termék éteres kristályosítás után 169-170 °C-on olvad.

3. példa

3-Hidroxi- 6-fenil-8-klór-l, 2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása ml dimetilformamid és 1,2 ml piridin elegyében 40,5 g káliumftálimidet szuszpendálunk. A szuszpenzióba 130°C-on 64,8 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon (2-amino-5-klór-benzofenonból előállított termék) 200 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete az exoterm reakció hatására 130 °C és 140 °C közötti érték legyen. A beadagolás után az elegyet további

1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a terméket éténél izoláljuk, és a kapott nyers, olajos anyagot izopropanolból kristályosítjuk. 64 g (73,6%) 2-(3-ftálimido-2 -hidroxi-propilamino)-5 -klór-benzofenont kapunk: op.: 131-133 °C.

g, a fentiek szerint előállított 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 400 ml metanol és 5,5 g hidrazinhidrát elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a bázist kloroformmal kivonjuk. A nyers terméket izopropanolból kristályosítjuk. 11,0 g (71,4%) 2-(3-amino-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenont kapunk.

3,0 g 2-(3-amino-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 80 ml dioxán és 1,7 g ammóniagáz elegyéhez 50 ml metanolt adunk, és az elegyet autoklávban 20 órán át 140 °C-on tartjuk. A reakcióelegy feldolgozása után 1,9 g (67,3%) 3-hidroxi-6-fenil-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocint különítünk el. A termék hidrokloridja 206-208 °C-on olvad.

4. példa

1- Metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása

16,2 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-klór•benzofenon, 19 ml hangyasav és 9,5 ml 37%-os vizes formalin-oldat elegyét 2,5 órán át vízfürdőn melegítjük. A kapott oldatot jégre öntjük, majd híg vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük A terméket kloroformmal kivonjuk A kloroformos oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-ddattal mossuk, szárítjuk, végül a kloroformot lepároljuk 19,2 g nyers, olajos maradékot kapunk, amely 78%

2- (3-klór-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenont tartalmaz, ezt a vegyületet tehát 88,6%-os hozammal kapjuk A termék izopropanol és petroléter elegyéből végzett kristályosítás után 71-72 °C-on olvad. A nyers, olajos anyagot további tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő műveletben.

18,6 g, a fentiek szerint kapott nyers, olajos termék, 30 ml izopropanol, 2,4 g nátriumhidroxid és

4,5 ml víz elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot szűrjük, a szűrietet vákuumban bepároljuk, a nyers, olajos maradékot kloroformmal elegyítjük, és a kloroformos oldatot feldolgozzuk

Olajos termék formájában 15 g 2-(2,3-epoxi-propil-metilamino}5-klór-benzofenont kapunk.

g nyers, olajos 2-(2,3-epoxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenon, 8,1 g ftálimid, 0,5 ml piridin és 100 ml dimetilformamid elegyét 2 órán át 130-140 °C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, a terméket kloroformmal elkülönítjük, majd izopropanolban oldjuk, és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. 15,0 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenont kapunk, op.: 132—134 °C. Toluol és petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után a terméket 128-130 °C-on olvadó kristálymódosulat formájában kapjuk, a két kristálymódosulat egymásba átalakítható.

12,1 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenon, 75 ml etanol és 1,5 g hidrazinhídrát elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot forrón szüljük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, majd a szabad bázist kloroformmal kivonjuk. Éteres kezelés után 6,8 g (84,0%) l-metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocint kapunk, op.: 169—170 °C.

5. példa l-Metil-3-hidroxi-6-(2’-klór-fenil )-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocin előállítása g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-2’,5-diklór-benzofenon, 38 ml hangyasav és 19 ml 37%-os vizes formalin-oldat elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot jégre öntjük, vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd a terméket kloroformmal kivonjuk. A kloroform lepárlása után 35,5 g olajos maradékot kapunk, amely kromatográfiás elemzés alapján 55,5% 2-(3-klór-2-hidroxi-propil-metilamÍno)-2’,5-diklór-benzofenont tartalmaz.

18,6 g, a fentiek szerint kapott olajos nyers termék 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát

10,2 g káliumftálimid 1,5 ml piridin és 100 ml dimetilformamid elegyével készített, 125 °C-os szuszpenziójába csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet további 2,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepárcájuk. A terméket kloroformmal elkülönítjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 6,2 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino)-2’,5-diklór-benzofenont kapunk, op.: 186-188 °C.

6,0 g, a fentiek szerint kapott termék, 150 mi etanol és 0,7 g hidrazinhidrát elegyét 3 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot forrón szűrjük, és a szűrietből vákuumban lepároljuk az oldószert. A maradék feldolgozásakor 5 g nyers, olajos anyagot különítünk el, amely kromatográfiás elemzés alapján 2-(3-amino-2’hidroxi-propil-metilamino)-2’-5-diklór-benzofenon mellett már 30% ciklizált terméket is tartalmaz,

A nyers, olajos anyagot 100 ml metanolban oldjuk, és az oldatot autoklávban 2 órán át 150 °C-on tartjuk. Ekkor a ciklizált tennék mennyiségi aránya

75%-ra emelkedik. Az oldószert lepároijuk, és a maradékként kapott nyers bázist II. aktivitási fokú alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform-metanol elegyet használunk.

2,8 g (67,2%) l-metil-3-hidroxi-6-(2’-klór-fenil)-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocint kapunk. A bázis éteres átkristályosítás után 176-178 °C-on olvad. A termék hidrokloridja acetonos átkristályosítás után 195 °C-on olvad.

6. példa

1- Metil-3-hidroxi-6-(2’-klór-fenil)-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocin előállítása

16,4 g káliumftálimid 1,3 ml piridin és 75 ml dimetilformamid elegyével készített, 120-130 °C-os szuszpenziójába 29,0 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-2’,5-diklór-benzofenon 75 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet további 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket kloroformmal elkülönítjük. A kapott nyers, olajos anyag kromatográfiás elemzés alapján a kiindulási anyagra vonatkoztatva 67,8% 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-2’,5-diklór-benzofenont tartalmaz. A tiszta bázis 143-145 °C-on olvad.

39,1 g, a fentiek szerint kapott nyers, olajos anyag, 32 ml hangyasav és 16 ml 37%-os vizes formalin-oldat elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 13,8 g

2- (3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino>2^,,5-diklór-benzofenont kapunk, op.: 186—188 °C.

7,5 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino)-2’,5-diklór-benzofenon, 150 ml metanol és 0,9 g hidrazin elegyét autoklávban 2 órán át 150°C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. 3,3 g (63,5%) l-metil-3-hidroxi-6-(2’-klór-fenil)-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocint kapunk, op.: 176-178 °C.

7. példa

3- Hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidro1,5-benzodiazocin előállítása

19,6 g 2-amino-5-kiór-benzofenon, 20,0g N-(2,3-epoxi-propil)-ftálimid és 50 ml jégecet elegyét 14 órán át körülbelül 90 °C-on tartjuk. Az oldatot kloroformmal hígítjuk, jégre öntjük, és vizes nátriumhidroxid-ddattal meglúgosítjuk. A terméket éterrel elkülönítjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 28,5 g (77,5%) 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenont kapunk.

4,3 g, a fentiek szerint előállított 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 0,5 g metilamin és 150 ml metanol elegyét autoklávban 2 órán át 60°C-on, majd 15 órán át 150°C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban lepáraljuk, és a nyers, olajos maradékot II. aktivitási fokú alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. 0,9 g (31,7%) 3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazocint kapunk. A tennék hidrokloridja 206- 208 °C-on olvad.

8. példa

-Metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l, 2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása

24,5 g 2-metiIamino-5-klór-benzofenon, 10,2 g epiklórhidrin és 6,0 g jégecet elegyét 72 órán át 70 °C-on tartjuk. A reakcióelegy feldolgozásával

33,6 g nyers, olajos anyagot különítünk el, amely 2-(3-klór-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofe- 1 nont tartalmaz. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben.

g káliumftálimid 1,5 ml piridin és 80 ml dimetilformamid elegyével készített, 130°C-os szuszpen- 1 ziójába 33,6 g, a fentiek szerint kapott nyers, olajos anyag 80 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. Körülbelül 2 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a 2-(3-ftáIimido-2-hidroxi-propíí-metilamino)-5-klór-benzofenont toluollal elkülönítjük. A 2 terméket petroléter beadagolásával kristályosítjuk.

22,3 g terméket kapunk, amely a 2-metilamino-5-klór-benzofenonra vonatkoztatva 49,79Eos hozamnak felel meg.

2,0 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino)- 2 -5-klór-benzofenon, 50 ml metanol és 6 ml 33%-os vizes metilamin-oldat elegyét 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert lepárd- 3 juk. A kapott olajos maradékot éterrel eldörzsöljük. Az éteres oldatból nyers, olajos anyagként 1,2 g (89,6%) l-metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazodnt különítünk el. A termék átkristályosítás után 169— 170°C-on olvad. 3

9. példa

-Me tii- 3- híd roxi- 6-(2 ’-klór-fenil )· 8-ld ór- ψ

-1,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazocin előállítása

9,3 g 2-amino-2’,5-diklór-benzofenon, 7,8g N-(2,3-epoxi-propil)-ftálimid és 17,5 ml ecetsav elegyét 17 órán át 90°C-on tartjuk. Az oldatot jégre 4; öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroform lepárlása után nyers, olajos anyagként 15,5 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-2’,5-diklór-benzofenont kapunk. Ehhez a termékhez 14 ml hangyasavat és 7 ml 37%-os vizes formalin-ddatot adunk, 5< és az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, a terméket kloroformmal elkülönítjük, végül izopropanolból átkristályosítjuk. 5,5 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino)-2’,5-diklór-benzofenont kapunk, op.: 5« 186-188 °C.

2,0 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-2’,5diklór-benzofenon és 20 ml aminoetanol elegyét 2,5 órán át 150°C-on tartjuk. Az aminoetanol fölödegét vákuumban lepároljuk, majd a bázist kloroformmai kivonjuk. A terméket preparatív rétegkromalográfiás úton tisztítjuk. 1 g (72,1%) l-metil-3-hidrox i-6-(2’-klór-fenil>8-klór-l ,2,3,4-tetxahidro-1,5-benzodiazocint kapunk, a termék éteres átkristályosítás után 176—178 °C-on olvad. 63

10. példa

21,7 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 19 ml hangyasav és 9,5 ml 37%-os vizes formalin-oldat elegyét 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a nyers terméket izopropanol és petroléter elegyéből kristályosíljuk. 17,5 g (78,1%) 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilaniino)-5-klór-benzofenont kapunk.

22,5 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilami· no)-5-klór-benzofenon és 100 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szűrjük, a szűrletet nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, az oldószert lepároljuk, majd a nyers, olajos maradékként kapott

2- (3-amino-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-klór'benzofenont 100 ml jégecetben oldjuk, és az oldatot órán át 90°C-on tartjuk Az oldószert lepároljuk, és a terméket kloroformmal elkülönítjük 7,7 g (51,1%) l-metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocint kapunk, op.: 169—170 °C.

Ezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a

- (3 - ami n o-2-hidroxi-propil-metilamino>5-klór-benzofenont izopropanolos oldatban 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elkülönített termék kromatográfiás elemzés alapján 90% l-metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l,2,3,4- tetrahidro-1,5-benzodiazocint tartalmaz.

Eljárhatunk úgy is, hogy a jégecetben, illetve izopropanolban végzett gyűrűzárás után 2-(3-amino-2-hidroxi-propil-metilaniino)-5-klór-benzofenon-hidro· kloridból indulunk ki. Az elkülönített termék kromatográfiás elemzés alapján 80%, illetve 78% 1-met i 1 - 3 -hidroxi-6-fe nil-8-klór-1,2,3,4- tetrahi dro-1,5-benzodiazocint tartalmaz.

11. példa l-Metfl-3-hidroxi-6-fenil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocin előállítása

5,6 g káliumftálimid 2,2 g piridin és 200 ml dimetilformamid elegyével készített szuszpenziójához 8 g 2-(3-bróm-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-nitro-benzofenont adunk. Az elegyet 3 órán át 130°C-on tartjuk, majd vízzel kezeljük, a kivált terméket kloroformban felvesszük végül elkülönítjük kloroformos oldatából. Toluolos átkristályosítás után 5,8 g (62%) 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propíl-metilamino)-5-nitro-benzofenont kapunk, op.: 183—188 °C.

A fenti módon kapott 5,8 g termék és 60 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldatot kloroformmal extraháljuk, és a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk. Ezután toluol jelenlétében azeotrop vákuumdesztillációt végzünk. A kapott 2 - (3 - a mino-2-hidroxi-propil-metilarnino)-5-nitro-benzofenon-hidrokloridot 100 ml jégecethez adjuk, és az elegyet 1 órán át 90 °C-on tartjuk Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot híg vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a terméket kloroformmal kivonjuk. 2,9 g (73,8%) l-metil-3-hidro x i- 6 - fenil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocint kapunk, a termék metanolos átkristályosítás után 206—209 °C-on olvad.

12. példa

3-Hidroxi-6-fenil-8-klór-1,2,3,4-te trahidro-1,5-benzodiazocin előállítása

6,4 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 150 ml metanol és 10,2 g ammóniagáz ele- 1 gyét autoklávban 18 órán át 60°C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot híg, vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot izopropanolból 2 átkristályosítjuk. 4,4 g (73,1%) 2-(3-amino-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenont kapunk.

g, a fentiek szerint előállított 2-(3-amino-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon és 90 ml méta- 2 nol elegyét autoklávban 18 órán át 90 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A 3-hidroxi•6 - f en il - 8 -klór-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocint 80%-os hozammal kapjuk. A termék hidrokloridja 206—208 °C-on olvad. 3

13. példa

-Hidroxi-6-fenil-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása

16,1 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 170 ml metanol és 8,5 g ammóniagáz elegyét acél autoklávban 20 órán át 140 °C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot alumíniumoxid adszorbensen kromatográfiás úton tisztítjuk, és a kapott 3-hidroxi-6-fenil-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazocint hidrokloridjává alakítjuk. 9,8 g (6,1%) hidrokloridot kapunk, op.; 206-208 °C.

14. példa l-Metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása

33,8 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenon, 17,0 g ammóniagáz és 300 ml metanol elegyét acél autoklávban 12 órán át 150°C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot híg vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a terméket kloroformmal kivonjuk. Az elkülönített terméket éterből kristályosítjuk. 21,5 g (71,5%) 1 -metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-1,5•benzodiazocint kapunk, op.: 169-170 °C.

15. példa

3-Hidroxi-6-(2’-klór-fenil)-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása 5

79,8 g 2-amino-2’,5-diklór-benzofenon, 30,5 g epiklórhidrin és 18,2 g ecetsav elegyét 18 órán át 70 °C-on tartjuk. Az elegyet kloroformmal hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, majd az oldószert νέο kuumban lepároljuk. 108 g nyers terméket kapunk, amely kromatográfiás elemzés alapján 75% 2 - (3 - klór-2-hidroxi-propil amino )-2’, 5-diklór-benzofenont tartalmaz. A tennék izopropanol és petroléter elegyéből végzett kristályosítás után 74-76 °C-on 5 olvad.

6,2 g, a fentiek szerint kapott, 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-2’,5-<liklór-benzofenont tartalmazó olajos nyers termék, 100 ml metanol és 3,4 g ammóniagáz elegyét autoklávban 18 órán át 150°C-on 0 tartjuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Az olajos anyag formájában kapott 3-hidroxi-6-(2’-klór-feniiy - 8 -klór-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocint éteres oldatban sósavval kezelve hidrokloridjává alakítjuk.

A sósavat gáz formájában használjuk fel. A hidroklorid acetonos átkristályosítás után 174—178 °C-on olvad.

16. példa

1-Metil-3-hidroxi-6-(2’-klór- fenil )-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocin előállítása

6,3 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propil-metilamino)-2’,5-diklór-benzofenon 50 ml etanollal készített oldatához 80 ml etanolban oldott 4,4 g ammóniagázt adunk, és az elegyet autoklávban 20 órán át 150°C-on tartjuk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott nyers bázist kromatográfiás úton tisztítjuk, majd éterből átkristályosítjuk. 1,2 g (56,5%) 1-metil-3-hidroxi-6-(2’-klór-fenil)-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-1.5-benzodiazocint kapunk, op.: 176-178 °C.

17. példa l-Metil-3-hidroxi-6-(2’-fluor-fenil)-8-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocin előállítása

34,7 g 2-amino-5-bróm-2’-fluor-benzofenon, 12,0 g epiklórhidrin és 7,1 g ecetsav elegyét 5 órán át 60 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, a terméket toluolból elkülönítjük, majd izopropanol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 27,2 g (59,6%) 2-(3 -klór- 2-hidroxi-propil amino )-5- bró m- 2’ -fluor-benzofenont kapunk, op.: 119-121 °C.

18,2 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino>5-bróm-2’· -fluor-benzofenon, 18 ml hangyasav és 9 ml 37%-os vizes formalin-oldat elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Nyers, olajos maradékot kapunk, amely kromatográfiás elemzés alapján 75% 2-(3-klór-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-bróm-2’-fiuor-benzofenont tartalmaz.

9,6 g, a fentiek szerint kapott nyers, olajos termék, 130 ml etanol és 3,4 g ammónia elegyét 20 órán át 80°C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A terméket II. aktivitási fokú alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5 kloroform-etanol elegyet használunk. Az elkülönített terméket éterből átkristályosítjuk. 3,2 g (49%) 1-metil-3-hidroxi-6-(2’-fluor-fenil)-8-bróm· 1,2,3,4- tetrahidro-l,5-benzodiazocint kapunk, op.: 223 °C.

18. példa

3-Hidroxi-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása

17,8 g 2-amino-benzofenon, 9,2 g epiklórhidrin és

5,4 ml jégecet elegyét 18 órán át 60 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. 27,3 g nyers terméket kapunk, amely kromatográfiás elemzés alapján 75% 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-benzofe- ²⁰nont tartalmaz. A termék éteres kristályosítás után 73-75 °C-on olvad.

11,7 g, a fentiek szerint kapott nyers termék, 100 ml metanol és 8,0 g ammóniagáz elegyét autoklávban 16 órán át 150°C-on tartjuk. Az oldószert ²⁵lepároljuk, és a maradékot toluol és híg vizes sósavoldat kozott megoszlatjuk. A vizes fázist vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. Termékként 3,1 g (40,2%) 3-hidroxi-6-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazo- ³⁰cint kapunk. A termék éteres kristályosítás után 149 151 °C-on olvad.

19. példa

J5

-Metil-3-hidroxi-6-fenil-l ,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása

10,c> g 2-metilaminobenzofenon, 5,2 g epildórhidrin és 3,0 g jégecet elegyét 24 órán át 60°C-on 40 tartjuk. A kapott 14,4 g nyers terméket, amely kromatográfiás elemzés alapján 94% 2-(3-klór-2-hidroxipropil-metilaminoj-benzofenont tartalmaz, további tisztítás nélkül 300 ml metanol és 10,0 g ammóniagáz elegyéhez adjuk, és az elegyet autoklávban 12 »5 órán át l50°C-on tartjuk. A reakcióelegy feldolgozásakor 7,2 g l-metil-3-hidroxi-6-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocint különítünk el. A termék maleinsavas sója izopropanolos átkristályosítás után 135-137 °C-on olvad. 50

20. példa l-Metil-3-hidroxi-6-fenü-8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása 55

6,0 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilaniino)· -5-trifluormetil-benzofenon és 60 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldatot kloroformmal extraháljuk, és a vizes fázist vákuumban bepároljuk. Ezután toluol jelenlétében azeotrop vákuumdesztillációt végzünk. A kapott 2-(3-amino-2-hidroxi-propil- me til ami η o )-5-trifluormetil-benzofenon-hi drokl oridot 100 ml ecetsavban oldjuk, és az oldatot 1 órán át 90 °C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot híg vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Termékként 1 -metil-3-hidroxi-6-fenil-8-trifluormetil-l ,2,3,4-tetrahidro-1,5-ben zodiazocint kapunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az (I) általános képletű 3-hidroxi-6-fe· nil-l,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin-származékok és savaddíciós sóik előállítására - ahol

R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport.

Rí jelentése fenil-csoport, 2-halogén-fenil-csoport vagy 2-trifluormetil-fenil-csoport, és

R_a jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-csoport vagy trifluormetil-csoport —, azzal jellemezve, hogy egy adott esetben in situ előállított (II) általános képletű 2-amino-benzofenon-származékot — ahol R és Rj és Rj jelentése a fenti - vagy savaddíciós sóját megnövelt hőmérsékleten, közömbös szerves oldószerben gyűrűzárásnak vetjük alá, és kívánt esetben egy kapott sóból felszabadítjuk a bázist, illetve egy kapott bázist savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást 40-200 °C-on, atmoszferikus vagy annál nagyobb nyomáson hajtjuk végre.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerként kis szénatomszámú egy- vagy kétértékű alkoholokat vagy aprotikus oldószereket használunk fel, és a gyűrűzárást 80-160°C-on hajtjuk végre.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű 2-amno-benzofenonokat képződési reakcióelegyeikben ciklizáljuk.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást ammóniumsók vagy ammóniagáz jelenlétében hajtjuk végre.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerként ecetsavat használunk fel, és a gyűrűzárást 40—100°C-on hajtjuk végre.