HU178159B - Process for preparing new thiazolo/3,2-c/-1,3-benzoxazine derivatives - Google Patents

Process for preparing new thiazolo/3,2-c/-1,3-benzoxazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU178159B
HU178159B HU80802424A HU242480A HU178159B HU 178159 B HU178159 B HU 178159B HU 80802424 A HU80802424 A HU 80802424A HU 242480 A HU242480 A HU 242480A HU 178159 B HU178159 B HU 178159B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
thiazolo
benzoxazine
reduced pressure
kpa
under reduced
Prior art date
Application number
HU80802424A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Berger
Daniel Farge
Claude Moutonnoier
Gerard Wolff
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of HU178159B publication Critical patent/HU178159B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Általában szerves aromás oldószerben, például benzolban, toluolban, klórozott szénhidrogénben, például metilén-kloridban, kloroformban, 1,2-diklór-etánban, vagy éterben, például dietil-éterben, tetra5 hidrofuránban, dioxánban, -20 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között, bázis (például szerves nitrogénbázis, így trietil-amin) jelenlétben dolgozunk akkor, ha olyan II általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, amely0 nek képletében Y klóratomot jelent.
Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y klóratomtól eltérő jelentésű, C. Larsen, K. Steliou és D. N. Harpp módszere ]J. Org. Chem., 43, 2, 337 (1978)] szerint állíthatjuk 5 elő.
A III általános képletű tiazolidin-származékokat
M. Fatome és munkatársai módszere ]Chim. Ther., 5, 312 (1970)] szerint vagy a [The Chemistry of penicillins, 962. old. Princeton University Press I (1949), Princeton, New Jersey (USA)] műben leírt módszer szerint szalicilaldehidből vagy ennek egy származékából és ciszteaminból, vagy L-, D- vagy DL-ciszteinből állíthatjuk elő.
A III általános képletű tiazolidin-származékokat nem okvetlenül szükséges elkülöníteni azért, hogy a II általános képletű vegyülettel való reakciót végrehajtsuk.
A szalicüdehid szubsztituált származékait G. Casiraghi és munkatársai módszere [J. C. S. Perkin I.
318 (1978)] szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületeket kívánt esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk.
A találmány szerinti új vegyületeket adott esetben fémsókká, vagy nitrogénbázisokkal addíciós 5 sókká alakíthatjuk, ha képletükben R3 karboxilcsoportot jelent. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű vegyületet fém-bázissal (nevezetesen alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázissal), ammóniával vagy szerves nitrogénbázissal alkalmas ol-10 dószerben (például valamely alkoholban, éterben vagy vízben) reagáltatjuk, vagy egy szerves sav sójával cserebomlást hajtunk végre. A keletkezett só az oldatból kiválik, vagy részleges bepárlás után válik ki, és szűréssel, vagy dekantálással különít-15 hető el.
A találmány szerinti új vegyületeknek és sóiknak figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen fájdalomcsillapító-szerekként értékesek. Egyesek közülük gyulladásellenes ás 20 lázcsillapító szerekként is hatásosaknak bizonyultak.
E. Siegmund és munkatársai módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729 (1957)] szerint patkányokkal végzett állatkísérletekben a fájdalom- 25 csillapító hatás 5 és 200 mg/kg közötti perorális adagmennyiségnél mutatkozott.
A gyulladásellenes hatás patkányoknál 25 és 250 mg/kg közötti perorális adagmennyiségnél K. F. Benitz és L. M. Hall módszere [Arch. Int. 30 Pharmacodyn., 144, 185 (1963)] szerint volt kimutatható.
A lázcsillapító hatás patkány oknál 5 és 50 mg/kg közötti perorális adagmennyiségnél J. J. Loux és munkatársai módszere [Toxicol. Appl. 35 Pharmacol., 22, 674 (1972)] szerint volt kimutatható.
Egyébként a találmány szerinti vegyületek heveny toxicitása egerekben DLS0 értékként kifejezve, 900 mg/kg perorális adagmennyiségnél na- 40 gyobb.
Különösen azok a vegyületek értékesek, amelyek képletében X oxigén- vagy kénatomot, R, a 7vagy 9-helyzetben hidrogén- vagy halogénatomot vagy a fenti definíció szerinti alkil- vagy alkoxícso- 45 portot, R2 hidrogénatomot és R3 hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot jelent.
Ezek között a vegyületek között a legelőnyösebbek azok, amelyek képletében R, és R2 hidrogénatomokat jelentenek. 50
Orvosi célokra az új vegyületeket, ha képletükben Rj karboxilcsoportot jelent, mind szabad savalakjukban, mind farmakológiailag elviselhető, azaz a használt adagmennyiségben nem toxikus só alakjukban alkalmazhatók. 55
A következő példák a találmány szerinti eljárást részletesen szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
alatt hozzáadjuk 93,3 g Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazol 700 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakciókeveréket 20 percig visszafolyatás közben forral· juk, majd 20°-ra lehűtjük, és csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 30°-on bepároljuk. A száraz maradékot 1200 ml metilénkloridban oldjuk az oldatot 1500 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot aktív szén jelenlétében szűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson (100 Hgmm, 13,3 kPa) 20°-on bepároljuk. A száraz maradékot 1000 ml vízmentes etanolból átkristályosítjuk. A kristályokat szűréssel elválasztva és 40°C-on, csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm, 0,07 kPa) szárítva, fehér kristályok alakjában 51,6 g 5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro- tiazo lo[3,2-c]-l,3-benzoxazint kapunk. Olvadáspontja (Kofler blokkban) 127°.
2. példa
36,2 g 2-(2-hidroxi-fenil)-tiazolidint 400 ml metilénkloridban feloldunk, az oldathoz 35,6 g Ν,Ν-tiokarbonil-diimidazolt adunk, és keverés közben 14 óra hosszat reagáltatunk. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson (100 Hgmm, 13,3 kPa), 20°-on bepároljuk. A száraz maradékot 350 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot 300 ml vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd aktív szén jelenlétében szűrjük. A szüredéket 40°-on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa) bepároljuk, és a száraz maradékot 60 ml etanolban felvesszük. A kristályokat szűréssel elválasztva és csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm, 0,07 kPa), 40°-on szárítva, 9,9 g 5-tioxo-2 3,5,1 Ob-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-1,3-benzoxazint kapunk. A termék jellemzői azonosak az 1. példában kapottéval.
3. példa
4,2 ml tiofoszgén 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához úgy csepegtetjük hozzá 10 g 2-(2-hidroxi-fenil)-tiazolidin és 15,4 ml trietilamin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, hogy az oldat hőmérséklete 30°-on maradjon. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket további 30 percig 20°-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepároljuk, és a száraz maradékot 100 ml etilacetát és 100 ml víz elegyében újra feloldjuk. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és a szerves fázist 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 100 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és aktív szén jelenlétében szűréssel elválasztjuk. A szüredékből az oldószert csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on ledesztillálva, 7,3 g 5-tioxo-2,3,5,10b- tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l,3-benzoxazint kapunk. A termék jellemző adatai azonosak az 1. példában lopott termék adataival.
1. példa
85,4 g 2<2-hidroxi-fenil>tiazolidint 300 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz 10 perc 65
4. példa
11,6 g ciszteamin-hidroklorid 80 ml 1,2-diklóretánnal készült szuszpenziójához 14 ml trietilamint adunk. A reakciókeveréket visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük, majd 2 perc alatt 10,5 ml szalicilaldehidet adunk hozzá, 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, és a keletkezett vizet azeotrop desztillálással távolítjuk el. Ezután a reakciókeverékhez 2 perc alatt 22,2 g Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazol 80 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-ra hűtjük le. A kapott oldatot 150 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szén jelenlétében szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket csökkentett nyomáson (20 Hgmm,
2,67 kPa), 40°-on 20ml-re bepároljuk. Ezt a maradékoldatot 60 g kovasavgélt tartalmazó, 3 cm átmérőjű oszlopon átszűrjük, és 200 ml 1,2-diklóretánnal eluáljuk. A szüredéket és eluátumot csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,65 kPa) 40°-on bepároljuk, és a száraz maradékot 15 ml etilacetátban vísszafolyatás közben forralva, feloldjuk. Az oldatot lehűtve és 1 óra hosszat 4°-on tartva, majd a kristályokat szűréssel elválasztva,
2,2 g 5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l,3-benzoxazint kapunk. A termékjellemző adatai azonosak az 1. példában kapott tennék adataival,
5. példa g 2-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-tiazolidin 270 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 22,7 g N,N’-tiokarbonil-diimidazolt adunk, és a kapott oldatot 25 percig vísszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és egy óra hosszat 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 30 ml hideg tetrahidrofuránnal kétszer mosva és csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm, 0,07 kPa), 40°-on szárítva, fehér kristályok alakjában 11 g 9-klór-5-tioxo-2,3,5,1 Ob-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l,3-benzoxazint kapunk. Olvadáspontja (Kofler blokkban) 261°.
6. példa g 2-(2-hidroxi-3-metoxi-fenil)-tiazolidin 270 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 23,1 g Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazolt adunk, és a kapott oldatot 25 percig vísszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 2 óra hosszat 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 50 ml hideg tetrahidrofuránnal kétszer mosva és csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm, 0,07 kPa), 40°-on szárítva, fehér kristályok alakjában 12,5 g 7-metoxi-5-tioxo-23,5,1 Ob-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l ,3-benzoxazint kapunk.
Olvadáspontja (Kofler blokkban) 173°.
7. példa g 2-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-tiazolidm 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 253 8
Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazolt adunk, és a reakciókeveréket keverés és vísszafolyatás közben 10 percig forraljuk, majd 20°-ra lehűtjük. Az oldószert csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on ledesztilláljuk, és a maradékot 300 ml etilacetátban oldjuk. Ezt az oldatot 200 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és megszűrjük. A szüredékből az oldószert csökkentett nyomáson (20 Hgmm,
2,67 kPa), 40°-on ledesztillálva, a kapott maradékot 500 g kovasavgélt tartalmazó 6 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. 4000 ml 3 : 7 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel eluálunk, és 500 ml-es frakciókat szedünk. A 4-7. frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on ledesztilláljuk. A maradékként kapott terméket 100 ml dietiléterben felvesszük, és az oldatlan fehér kristályokat szűréssel eltávolítjuk. Ily módon 7,5 g 9-metoxi-5-tioxo-2,3,5,1 Ob-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l ,3-benzoxazint kapunk.
Olvadáspontja (Kofler blokkban) 134°.
8. példa
42,25 g 2-(2-hidroxi-fenil)-tiazolidin 500 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 40,5 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, és keverés közben 14 óra hosszat reagáltatunk, majd az oldatot csökkentett nyomáson (100 Hgmm, 13,3 kPa), 20°-on bepároljuk. A száraz maradékot 500 ml etilacetátban oldjuk, és a kapott oldatot 500 ml desztillált vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szén jelenlétében szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepároljuk. A kapott olajos maradékot 500g kovasavgélt tartalmazó, 60 mm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást egymás után, növekvő mennyiségű etilacetátot tartalmazó ciklohexán elegyekkel (előbb 4000 ml 10:90 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel, majd 4000 ml 20 :80 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel) hajtjuk végre, és 350 ml-es frakciókat szedünk. A 11-13. frakciókat egyesítve és csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm, 0,07 kPa), 40°-on bepárolva, fehér kristályok alakjában 12 g 5-oxo-2,3,5,lOb-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-1,3-benzoxazint kapunk.
Fonáspontja (Kofler blokkban) 77°.
9. példa g L-4-karboxi-2-(2-hidroxi-fenil)-tiazolidin 600 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához 28 ml trietilamint adunk, és a reakciókeveréket 20 percig 20°-on keverjük. Hozzáadunk 71,2 g Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazolt, és a keverést 20°-on 18 óra hosszat tovább folytatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson (100 Hgmm, 13,3 kPa), 20°-on ledesztilláljuk, és a száraz maradékot 500 ml desztillált vízben felvesszük. A vizes fázis fölé 500 ml etilacetátot rétegelünk, keveijük, és a pH-t 4n sósavval 2-re állítjuk be. A szerves fázist dekantáljuk, és a vizes fázist 100 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist 100 ml etilacetáttal felülrétegeljük, és 4n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist dekantálással elválasztva, nátriumszulfáton szárítva, majd aktív szén jelenlétében szűréssel elválasztva, a szüredéket csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepároljuk. A kapott olajos terméket 600 ml 1:1 térfogatarányú etanol-víz-elegyben oldva, az oldatot egy óra hosszat 4°-on hűtve, majd a kivált kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva, fehér kristályok alakjában 9,2 g 3-karboxi-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l,3-benzoxazint kapunk. Olvadáspontja (Kofler blokkban) 225° (bomlik).
203 mg 3-karboxi-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l,3-benzoxazint 64 mg nátriumhidrogénkarbonát 7,6 ml vízzel készült oldatában feloldunk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepároljuk, és a száraz maradékot 25 ml dietiléterben felvesszük A szuszpenziót szűréssel elválasztjuk. A szilárd terméket csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm, 0,07 kPa), 20°-on szárítva, fehér por alakjában 190 mg 3-kaiboxi-5-tioxo- 2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo[3,2-c]-l ,3-benzoxazin-nátriumsót kapunk.
Infravörös spektruma (KBr): jellemző sávok (cm-1): 1615, 1460 és 750.
10. példa
38,4 g L-4-karboxi-2-(2-hidroxi-fenil)-tiazolidin 200 ml tetrahidiofuránnal készült szuszpenziójához 24 ml trietilamint adunk, és tökéletes oldódásig visszafolyatás közben forraljuk, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 60,7 g N,N’-tiokarbonildiimidazol 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióke veiéket 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal felvesszük, 200 ml etilacetáttal kétszer mossuk, majd a vizes fázis fölé 200 ml etilacetátot rétegelünk, és 4 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, és a vizes fázist 100 ml etilacetáttal újra extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítve, nátriumszulfáton szárítva, aktív szén jelenlétében szűréssel elválasztva és csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepárolva, 7,5 g 3-karboxi-5-tioxo-2,3,5,10b-tetiahidro-tiazolo [3,2-c]-l ,3-benzoxazint kapunk.
11. példa g 2-(2-hídroxi-5-metil-fenil)-tiazolidin 350 ml metilénkloriddal készült oldatához 35,1 g Ν,Ν’-tiokarbonil-diiirádazolt adunk, és a reakciókeveréket 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot 500 ml desztillált vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és aktív szén jelenlétében szűréssel elválasztjuk. A szüredéket csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepárolva, a maradékhoz 100 ml etilacetátot adva, a kristály szűréssel elválasztva és csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm, 0,07 kPa), 40° szárítva, fehér kristályok alakjában 8,9 g 9-metil-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro -tiazolo [3,2-c]-l,3-benzoxazint kapunk. Olvadáspontja (Kofler blokkban) 159°
12. példa
A 11. példa szerint eljárva, 15 g 2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-tiazolidinből és 14,7 g N,N’-tiokaibonil-diimidazolból 150 ml metilénkloridban fehér kristályok alakjában 7,5 9-fluoro-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l ,3-benzoxazint kapunk. Olvadáspontja (Kofler blokkban) 180°.
Az I általános képletű vegyieteknek valamely képviselőjét adott esetben szabad sav vagy farmakológiailag elfogadható só alakjában tartalmazó gyógyszerek, valamint az ezeket legalább egy összeférhető és farmakológiailag elfogadható hígítószerrel vagy segédanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása a találmány további tárgyát alkotja. Ezeket a gyógyszerkészítményeket perorális, rektális, parenterális beadással, vagy helyileg lehet alkalmazni.
A perorális beadásra készült szilárd gyógyszerkészítmények sajtolt tabletták, pirulák, porok, gélek vagy granulátumok alakjában állhatnak rendelkezésre. Ezekben a gyógyszerkészítményekben a találmány szerinti hatóanyag egy vagy több iners hígítószerrel, például szacharózzal, tejcukorral vagy keményítővel elkeverten van jelen. Ezek a gyógyszerkészítmények a hígítószereken kívül más anyagokat is, például kenőanyagot, például magnéziumsztearátot is tartalmazhatnak.
A perorális beadásra alkalmas folyékony készítményekként olyan farmakológiailag elfogadható emulziók, szuszpenziók, szirupok és elixírek használhatók, amelyek farmakológiailag elfogadható iners hígítókat, például paraffinolajat tartalmaznak. Ezek a gyógyszerkészítmények a hígítószereken kívül egyéb anyagokat is, például nedvesítőszereket, édesítőszereket vagy aromaanyagokat is tartalmazhatnak.
A parenterális beadásra alkalmas találmány szerinti gyógyszerkészítmények vizes vagy nem-vizes, steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy hordozóanyagként vizet, propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, különösen olívaolajat és injektálható szerves észtereket, például etiloleátot használhatunk. Ezek a gyógyszerkészítmények segédanyagokat is, tóilönösen nedvesítőszereket, emulgeáló- vagy diszpergálószereket tartalmazhatnak. A sterilizálást különféle módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy baktériumszűrőn szüljük át a készítményt vagy a gyógyszerkészítménybe sterilizálószert foglalunk be, vagy besugárzással vagy hőkezeléssel sterilizálunk. Szilárd steril készítményekként szintén előállíthatok, ezeket a beadás pillanatában lehet s steril injektálható közegben feloldani.
Rektális beadásra szánt gyógyszerkészítmények a végbélkúpok, ezek a hatóanyagon kívül kötőanya· got, például kakaóvajat vagy félszintetikus glicerideket tartalmazhatnak.
A helyi kezelésre szánt készítmények főleg kenőcsök alakjában készíthetők.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az embergyógyászatban különösen fájdalomcsillapító, és adott esetben gyulladásellenes és lázcsillapító hatásuk miatt hasznosak. Különösen a heveny és idült fájdalmak, a reumás és traumás fájdalmak, fogfájás, idegrendszeri eredetű és hasűiegi fájdalmak, különféle eredetű (rákos) fájdalmak, gyulladásos betegségek (hátgerinc-ízületi gyulladásos merevség, heveny ízületi csúz, nem-gyulladásos ízületi betegség) és adott esetben lázas állapotok kezelésére javasolhatók.
Az embergyógyászatban az alkalmazandó adagmennyiségek a kívánt hatástól és a kezelés időtartamától függnek, felnőtt beteg számára általában az adagmennyiség napi 100 és 2000 mg között lehet.
Egészen általánosan az orvos feladata annak az adagnak a megállapítása, amelyet a kezelendő beteg korától, testsúlyától és egyéb személyi tényezőitől függően a legalkalmasabbnak ítél.
A következő példák egy találmány szerinti gyógyszerkészítmény összetételét a felsorolás korlátozása nélkül szemléltetik.
A. példa
100 mg hatóanyagot tartalmazó, következő összetételű tablettákat szokásos módszer alkalmazásával összesajtolunk:
5-tioxo-2,3,5,1 Ob-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-1,3-benzoxazin keményítő oldatból kicsapott kovasav magnéziumsztearát
0,100 g
0,110 g
0,035 g
0,005 g
B. példa ml-enként 110 mg
Injekcióra alkalmas vízben i ' ’ ' „
3-karboxi-5-tioxo-2,3,5,1 Ob-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-1,3-benzoxazin-nátriumsót tartalmazó oldatot állítunk elő. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között úgy töltjük ampullákba, hogy mindegyik ampulla 0,5 g 3-karboxi-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l,3-benzoxazint tartalmazzon.

Claims (2)

    Szabadalmi igénypontok:
  1. -1,3-benzoxazin-származékok - ebben a képletben X oxigén- vagy kénatomot,
    R i és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 7-, 8-, 9- és/vagy 10-helyzetű halogénatomot, alkil-, alkoxi-, alkiltio- vagy trifluormetil-csoportot, hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot jelent, és az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak valamint R3 karboxilcsoport jelentése esetén fémsóik és nitrogéntartalmú szerves bázisokkal alkotott addíciós sóik előállítására diasztereoizomegeik és elegyeik alakjában azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben X a fenti jelentésű és a két Y jel egymástól függetlenül klóratomot vagy imidazolil-, benzimidazdil-, triazolil-, benzotriazolil- vagy pirazolilcsoportot jelent egy tautomer egyensúlyban lévő Illa, illetve III általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben Rj, R2 és R3 a fenti jelentésű —, és a kapott terméket R3 karboxilcsoport jelentése esetén kívánt esetben fémsójává vagy nitrogéntartalmú bázissal addíciós sójává alakítjuk.
    1. Eljárás az I általános képletű tiazolo[3,2-c]-
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű tiazolo[3,2-c]-l,3-benzoxazin-származékot, illetve fémsóját vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott addíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására — az I általános képletben X, R15 R2 és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű - azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
HU80802424A 1979-10-05 1980-10-03 Process for preparing new thiazolo/3,2-c/-1,3-benzoxazine derivatives HU178159B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7924833A FR2466470A1 (fr) 1979-10-05 1979-10-05 Nouveaux derives de la thiazolo(3,2-c) benzoxazine-1,3, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU178159B true HU178159B (en) 1982-03-28

Family

ID=9230361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80802424A HU178159B (en) 1979-10-05 1980-10-03 Process for preparing new thiazolo/3,2-c/-1,3-benzoxazine derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4291032A (hu)
EP (1) EP0027085B1 (hu)
JP (1) JPS5661389A (hu)
AR (1) AR226075A1 (hu)
AT (1) ATE5590T1 (hu)
AU (1) AU6292880A (hu)
CA (1) CA1140548A (hu)
CS (1) CS219290B2 (hu)
DE (1) DE3065904D1 (hu)
DK (1) DK418080A (hu)
ES (1) ES8106002A1 (hu)
FI (1) FI803142L (hu)
FR (1) FR2466470A1 (hu)
GR (1) GR69361B (hu)
HU (1) HU178159B (hu)
IL (1) IL61200A0 (hu)
NO (1) NO802920L (hu)
NZ (1) NZ195160A (hu)
OA (1) OA06641A (hu)
PT (1) PT71871B (hu)
SU (1) SU1072810A3 (hu)
YU (1) YU253280A (hu)
ZA (1) ZA806144B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112159363A (zh) * 2020-10-28 2021-01-01 兰州大学 一种制备1,3-苯并噁嗪三氟甲基化官能化衍生物的方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112159363A (zh) * 2020-10-28 2021-01-01 兰州大学 一种制备1,3-苯并噁嗪三氟甲基化官能化衍生物的方法
CN112159363B (zh) * 2020-10-28 2023-05-02 兰州大学 一种制备1,3-苯并噁嗪三氟甲基化官能化衍生物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO802920L (no) 1981-04-06
FR2466470A1 (fr) 1981-04-10
GR69361B (hu) 1982-05-20
DE3065904D1 (en) 1984-01-19
NZ195160A (en) 1982-03-30
ES495621A0 (es) 1981-07-01
AR226075A1 (es) 1982-05-31
CS219290B2 (en) 1983-03-25
FI803142L (fi) 1981-04-06
US4291032A (en) 1981-09-22
FR2466470B1 (hu) 1982-10-01
EP0027085B1 (fr) 1983-12-14
OA06641A (fr) 1981-08-31
EP0027085A1 (fr) 1981-04-15
ZA806144B (en) 1981-09-30
DK418080A (da) 1981-04-06
AU6292880A (en) 1981-04-16
CA1140548A (fr) 1983-02-01
PT71871B (fr) 1981-09-03
JPS5661389A (en) 1981-05-26
ATE5590T1 (de) 1983-12-15
SU1072810A3 (ru) 1984-02-07
YU253280A (en) 1983-01-21
ES8106002A1 (es) 1981-07-01
IL61200A0 (en) 1980-12-31
PT71871A (fr) 1980-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2538392A1 (fr) Derives de type carboxamido de 5h-1,3,4-thiadiazolo (3,2-a) pyrimidine, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant et presentant un effet analgesique et anti-inflammatoire
CN101855224B (zh) 平衡型核苷转运蛋白ent1抑制剂
CA3110576A1 (en) Compounds for treating certain leukemias
EP0173520B1 (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
EP1711477A1 (en) Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
JP3471831B2 (ja) 新規なトリアゾール誘導体およびその塩
JPS625912B2 (hu)
IL25447A (en) Benzothiazepines and benzothiazocines and their preparation
US4818760A (en) Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances
KR910009934B1 (ko) 카르바모일-2-피롤리디논 화합물
KR900006724B1 (ko) 벤조티아진 디옥사이드 유도체
JPH05507710A (ja) 新規なオキサゾール誘導体、その製造法、及びそれを含有する製薬学的組成物
JP3215850B2 (ja) ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２―ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩
AU602053B2 (en) 5-(3-alkyl-5-tert. butyl-4-hydroxyphenyl)-2-amino-6h-1,3,4- thia-diazines, a process for the preparation thereof, medicaments containing same, and the use thereof
NL8005966A (nl) Nieuwe pyridothienotriazinen.
HU178159B (en) Process for preparing new thiazolo/3,2-c/-1,3-benzoxazine derivatives
CH633010A5 (fr) Derives de l&#39;isoquinoleine, leur preparation et medicament qui les contient.
JPS63145272A (ja) ４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フエニル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
JPS63119455A (ja) グリシン誘導体
CA1298294C (fr) Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU201084B (en) Basically substituted 5-halothienoisothiazol-3(2h)-one-1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100192647B1 (ko) 3-아릴-5-알킬티오-4h-1,2,4,-트리아졸을 함유하는 척추 손상으로 인한 반사이상항진 치료용의 약제학적 조성물
HU208970B (en) Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US3522252A (en) Basic esters of 5-alkanoylamino-3-(5&#39;-nitrofur - 2&#39; - yl)isoxazole - 4 - carboxylic acid
JP3068175B2 (ja) イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体