CS219290B2 - Thiazolo (3,2-c)(1,3) benzoxazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them. - Google Patents

Thiazolo (3,2-c)(1,3) benzoxazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them. Download PDF

Info

Publication number
CS219290B2
CS219290B2 CS806738A CS673880A CS219290B2 CS 219290 B2 CS219290 B2 CS 219290B2 CS 806738 A CS806738 A CS 806738A CS 673880 A CS673880 A CS 673880A CS 219290 B2 CS219290 B2 CS 219290B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
solution
carboxyl group
reduced pressure
under reduced
mixture
Prior art date
Application number
CS806738A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Berger
Original Assignee
Farge Daniel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farge Daniel filed Critical Farge Daniel
Publication of CS219290B2 publication Critical patent/CS219290B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů thiazol[3,2-c]-l,3-benzoxazinu obecného· vzorce I
jakož i solí těchto sloučenin. Tyto látky jsou vhodné k výrobě farmaceutických přípravků.
V obecném vzorci I
X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
Rx a R2, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyl, alkylthioskupinu nebo trifluormethylovou skupinu v poloze 7, 8, 9 nebo 10 a
R3 znamená atom vodíku nebo karboxylovou skupinu.
Alkylové zbytky nebo alkylové části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a · produkty, v · nichž R3 má odlišný význam . od atomu vodíku jsou odvozeny od· forem· L, D a D, L cysteinu.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I tak, že se působí sloučeninou obecného vzorce II
Y—C—Y í(iI)
X kde
X má svrchu uvedený význam a
Y, ' které jsou stejné znamenají atomy chloru nebo zbytky imidazolylové, benzimidazolylové, triazolylové, benzotriazolylové nebo pyrazolylové, na thiazolidinový derivát obecného vzorce III
kde
Rb Rz . a R3 mají svrchu uvedený význam, za vzniku diastereoisomerů nebo směsi diastereoisomerů v případě, že R3 znamená karboxylovou skupinu, načež se v případě, že R3 znamená karboxylovou skupinu popřípadě takto získaný výsledný ' produkt převede na sůl s kovem nebo na adiční sůl s dusíkatou zásadou.
Jak je ze vzorce zřejmé, může být derivát v rovnováze se svojí iminoformou, jak popsal J. J. Pešek a J. H. Frost, Tetrahedron, 31, 907 (1975).
Postup se obvykle provádí v aromatickém organickém rozpouštědle, například benzenu nebo toluenu, v chlorovaném rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu nebo 1,,^-c^ii^lh^oirethanu nebo v etheru, .například ethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě —20' °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem za přítomnosti zásady, například dusíkaté organické báze jako triethylaminu v případě, že se užije reakční .složky obecného vzorce II, v níž Y znamená atom chloru.
Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž Y má odlišný význam od . atomu chloru je možno 'získat způsobem popsaným v publikací C. Larsen, K. Stellou a D. N. Harpp, J. Org. Chem. 43, 2, 337 (1978).
Thiazolidinové deriváty obecného vzorce III je možno získat aplikací způsobu, popsaného v publikaci M. Fatome a další, Chim. Ther., 5, 312 (1970) nebo způsobem popsaným v The Chemistry of penicillins, str. 962, Princeton University Press (1949), Princeton, New Jersey (USA) z aldehydu kyseliny salicylové nebo některého z jeho derivátů a z cystaminu nebo. z L, D nebo D, L cysteinu.
Není ' zapotřebí izolovat thiazolidinový derivát obecného ' vzorce III k reakci se sloučeninou obecného vzorce II.
Substituované deriváty aldehydu kyseliny salicylové je možno získat způsobem, popsaným v publikaci G. Casiraghi a další. J. C. S. Perkin I, 318 (1978).
Sloučeniny podle vynálezu je možno v případě potřeby možno čistit fyzikálními způsoby, například krystalizací nebo chromatografií.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno. popřípadě převádět na kovové soli nebo na adiční soli s dusíkatými zásadami v případě, že R3 .znamená karboxylovou skupinu. Tyto soli je možno získat působením zásady, například hydroxidu alkalického kovu . nebo kovu .alkalických zemin, amoniaku nebo organické dusíkaté báze v příslušném rozpouštědle, například alkoholu, etheru nebo vodě nebo podvojnou výměnou se solí organické kyseliny. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a je možno ji oddělit filtrací nebo- slitím.
Nové -sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu a jejich soli mají zajímavé farmakologické - vlastnosti. Zejména jde o- vyjádřenou analgetickou účinnost. Některé z nich jsou také protizánětlivé a snižují tělesnou teplotu.
Analgetickou účinnost je možno prokázat u krysy v dávce 5 až 200 mg/kg perorálně způsobem, popsaným v publikaci E. Slegmund a ' další, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).
Protizánětlivou účinnost je možno prokázat u krysy v dávce 25 až 250 mg/kg perorálně způsobem, popsaným v publikaci K. F. Benitz a L. M. Halí [Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963)].
Účinnost na snížení tělesné teploty je možno prokázat u krysy v dávce 5 až 50 mg/ 7kg perorálně způsobem, popsaným v publikaci J. J. Loux a další, Toxicol, Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).
Akutní toxicita sloučenin podle ' vynálezu, vyjádřená jako DL50 je vyšší než 900 mg/ /kg při perorálním podání u myši.
Zvláště cenné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X znamená atom kyslíku nebo síry, Rj znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkylový nebo alkoxylový zbytek ve svrchu uvedeném významu v poloze 7 nebo 9, R2 znamená atom vodíku a R3 znamená atom vodíku nebo karboxylovou skupinu.
Nejcennější jsou ty látky, v nichž Rj a R2 znamenají atomy vodíku.
K lékařskému použití jsou vhodné sloučeniny v kyselé formě nebo ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, to jest netoxických v použité dávce v případě, že R3 znamená karboxylovou skupinu.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
85,4 g 2-(2-hydroxyfenyl)thiazolidinu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu. V průběhu 10 minut se přidá roztok 93,3 g N,N‘-thiokarbonyldiimidazolu v 700 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 20 minut, pak se roztok zchladí na teplotu 20 °C a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 30 °C.
Odparek se rozpustí v 1200 ml methylenchloridu a získaný roztok se promyje dvakrát 1500 ml destilované vody, načež se vysuší síranem sodným. Získaný roztok se zfiltruje za přítomnosti aktivního uhlí a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 13,3 kPa při teplotě 20 °C. Vzniklý odparek se nechá překrystalovat z 1000 ml absolutního ethanolu. Vytvořené krystalky se oddělí filtrací a pak se suší za sníženého tlaku 0,07 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 51,6 g 5-íh:oxo-2,3,5,10b-tetrahydrothiazol[3,2-c]-l,3-benzoxazinu jako bílé krystaly o teplotě tání (Kofler) 127 °C.
Příklad 2
36,2 g 2-(2-hydroxyfenyl)-thiazolidinu se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu. Přidá se 35,6 g N,N‘-thi'okarbonyldiimidazolu a směs se nechá reagovat za stálého míchání 14 hodin. Roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 13,3 kPa při teplotě 20 °C. Odparek se rozpustí ve 350 ml ethylacetátu. Získaný roztok se promyje dvakrát 300 ml vody a pak se vysuší síranem sodným a zfiltruje za přítomnosti aktivního uhlí. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 stupňů Celsia. Odparek se smísí se 60 ml ethanolu. Krystaly se zfiltrují za odsávání a suší za sníženého tlaku 0,07 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 9,9 g 5-thioxo-2,3,5,10b-tetrahydrothiazol[ 3,2-c ]-1,3-benzoxazinu, jehož vlastnosti jsou totožné s vlastnostmi z produktu z příkladu 1.
Příklad 3
К roztoku 4,2 ml thiofosgenu v 50 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá tak, aby teplota nepřevýšila 30 °C roztok 10 g 2-(2-hydroxyfenyl jthiazolidinu a 15,4 ml triethylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá ještě 30 minut při teplotě 20 °C po skončeném přidávání. Rozpouštědlo se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C a odparek se znovu rozpustí ve směsi 100 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Vodná fáze se oddělí slitím a organická fáze se promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 100 ml destilované vody.
Organická fáze se vysuší síranem sodným a zfiltruje za přítomnosti aktivního uhlí. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsosobem se získá 7,3 g 5-thioxo-2,3,5,10b-tetrahydr othiazol [ 3,2-c ] -1,3-benzoxazinu, jehož vlastnosti jsou stejné jako vlastnosti produktu z příkladu 1.
Příklad 4 ml triethylaminu se přidá к suspenzi 11,6 g hydrochloridu cystaminu v 80 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se v průběhu 2 minut přidá 10,5 ml aldehydu kyseliny salicylové. Výsledná směs se zahřívá 15 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem a vznikající voda se odstraňuje azeotropní destilací. Pak se přidá roztok
22,2 g N,N‘-thiokarbonyldiimidazolu v 80 ml 1,2-dichlorethanu v průběhu 2 minut.
Směs se dále udržuje na teplotě varu pod zpětných chladičem ještě 10 minut a pak se zchladí na teplotu 20 °C. Získaný roztok se promyje třikrát 150 ml destilované vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se za přítomnosti aktivního uhlí a pak se odpaří za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C až na objem 20 ml.
Tento roztok se zfiltruje na sloupci o průměru 3 cm s obsahem 60 g kysličníku křemičitého. Sloupec se vymývá 200 ml 1,2dichlorethanu. Filtrát a eluát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C a získaný odparek se rozpustí při teplotě varu pod zpětným chladičem v 15 ml ethylacetátu. Roztok se zchladí a hodinu se udržuje na teplotě 4 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací. Tímto způsobem se získá 2,2 g 5-thioxo-2,3,5,10b-tetrahydrothiazol[3,2-c]-1,3-benzoxazinu, jehož vlastnosti jsou totožné s vlastnostmi produktu z příkladu 1.
Příklad 5
22,7 g N,N‘-thiokarbonyldiimidazolu se přidá к roztoku 25 g 2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl Jthiazolidinu ve 270 ml tetrahydrofuranu. Získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 25 minut. Pak se roztok zchladí a udržuje hodinu na teplotě 0 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promyjí se dvakrát 30 ml chladného tetrahydrofuranu a usuší se za sníženého tlaku 0,07 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 11 g 9-chlor-5-thioxo-2,3,5,10b-tetrahydrothiazol [3,2-c ] -1,3-benzoxazinu jako bílé krystaly o teplotě tání (Kofler) 261 °C.
Příklad 6
23,1 g Ν,ΚΓ-thiokarbonyldiimidazolu se přidá к roztoku 25 g 2-(2-hydroxy-3-methoxyfenyljthiazolidinu ve 270 ml tetrahydrofuranu. Získaný roztok se zahřívá 25 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se roztok zchladí a udržuje se 2 hodiny na teplotě 0 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací a pak se dvakrát promyjí 50 ml chladného tetrahydrofuranu, načež se usuší za sníženého tlaku 0,07 kPa při tep
Ί lotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 12,5 gramu 7-methoxy-5-thioxo-2,3,5,10b-tetrahydrothiazol[3,2-c ] -1,3-benzoxazinu ve formě bílých krystalů o teplotě tání (Kofler) 173 °C.
Příklad 7
25,3 g N,Nkahiokardonyldiimidazolu se přidá k roztoku 30 g 2-(2-hydroxy-5-mtthoxyfenyljthiazolidinu ve 300 ml tetrahydrofuranu. Směs se za stálého míchání zahřívá 10 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zchladí na 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C a odparek se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu. Směs se promyje třikrát 200 ml destilované vody a pak se organická fáze vysuší síranem sodným a roztok se zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C a získaný odparek se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 500 g kysličníku křemičitého. Sloupec se vymývá 4000 ml směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém .poměru 3:7a odebírají se frakce po 500 ml. Frakce 4 až 7 se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C. Produkt se smísí se 100 ml etheru a nerozpustné bílé krystaly se oddělí filtrací.
Získá se 7,5 g O-methoxy^-thioxo^,3,5,10b-tetrahydrothiazol [ 3,2-c ] -1,3-ben.zoxazinu o. teplotě tání (Kofler) 134 °C.
Příklad 8
45,25 g 2-(2-hydroxyfenyl)thiaizolidinu se rozpustí v 500 ml methylenchloridu. Přidá se 40,5 g N,N‘-karbonyldiimidazolu a směs se nechá reagovat za stálého míchání 14 hodin. Pak se roztok odpaří do sucha za sníženého tlaku 13,3 kPa při teplotě 20 °C. . Odparek se smísí s 500 ml ethylacetátu a získaný roztok se promyje dvakrát 500 ml destilované vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zfiltruje za přítomnosti aktivního uhlí, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 stupňů Celsia. Získá se olejovitý odparek, který se . chromatografuje na sloupci o průměru 60 mm s obsahem 500 g kysličníku křemičitého.
Sloupec se postupně vymývá směsí ethylacetátu a cyklohexanu se stoupající koncentrací ethylacetátu, nejprve se užije 4000 ml směsi poměru 10 : 90 a pak 4000 ml směsi v poměru 20 : 80. Odebírají se frakce po 350 ml. Frakce 11 až 13 se slijí a odpaří do sucha ' za sníženého tlaku 0,07 kPa při teplotě 40 °C. Získá se 12 g 5-oxo-2,3,5,10b--etrahy<drothiazol[ 3,2-c ]-l,3-benzoxazinu jako bílé krystaly . o teplotě tání (Kofler ) 77 °C.
Příklad 9 ml triethylaminu se přidá k suspenzi 45 g L-4-karboxy-2--2-hydroxyfenyl)thiazolidinu v 600 ml methylenchloridu a směs se míchá 20 minut při teplotě 20 °C. Přidá se 71,2 g N,N‘--hiokarbonyldiimidazolu a směs se míchá při teplotě 20 °C ještě 18 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 13,3 kPa při teplotě 20 °C a odparek se smísí s 500 ml destilované vody. К vodné směsi se přidá 500 ml ethylacetátu a směs se dále míchá. Pak se směs upraví na pH 2 přidáním kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4 N. Organická fáze se slije a vodná fáze se extrahuje třikrát 100 ml ethylacetátu.
Organické fáze se slijí a extrahují 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogeouhličitanu sodného. Vodná fáze se převrství 100 ml ethylacetátu a okyselí na pH 2 přidáním kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4 N. Pak se organická fáze oddělí slitím, vysuší síranem sodným a zfiltruje za přítomnosti aktivního uhlí, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý odparek se rozpustí v 600 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 1 : 1.
Roztok se nechá hodinu stát při teplotě 4 °C a pak se vzniklé krystaly oddělí filtrací a usuší. Tímto způsobem se získá 9,2 g 3-lkarboxy-5-thiιoxo-2Д1,l1b-tettahydrothiazol[ 3,2-c ] -1,3-benzoxazinu ve formě bílých krystalů o teplotě tání (Kofler) 225 °C za rozkladu.
203 mg 3-karboxy-5-thioxot2,3,5,10,b-tetrahydrothiazol[ 3,2-c ] -1,3-benzoxazinu se rozpustí v roztoku 64 mg hydrogenuhličitanu sodného v 7,6 ml vody. Získaný roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,67 . kPa při teplotě 40 °C a odparek se smísí s 25 mililitry diethyltthtru.
Suspenze se zfiltruje a pevný podíl se usuší za sníženého tlaku 0,07 . kPa při teplotě 20 °C. Získá se 190 mg sodné soli 3-karboxy-5-thioxo-2,3,5,10b--etг.ahydrothiazol[3,2-c 1 -1,3-benzoxazinu ve formě bílého prášku.
IC spektrum (KBr) má . charakteristické pásy při 1615, 1460 a 750 cm“’.
Příklad 10 ml triethylaminu se přidá k suspenzi 38,4 g L-4-karboxy-2- (2-hydroxyfenyl) thiazolidinu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá až der úplného ' rozpuštění na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se v průběhu 5 minut .přidá roztok 60,7 g N,N‘-thiokarbonyldiimidazolu ve 300 ml tetrahydrofuranu.
Směs se udržuje .10 minut na teplotě varu pod zpětným chladičem a pak se žehla dí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C. Zí-skaný odparek se smísí s 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se promyje dvakrát 200 ml ethylacetátu a pak se vodná fáze převrství 200 ml ethylacetátu a okyselí na pH 2 přidáním kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4 N. Organická fáze se oddělí slitím a vodná fáze se pak extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují za přítomnosti aktivního uhlí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C. Získá se 7,5 g 3-karboxy-5-thioxo-2,3,5,l1b-tetrahydrothiazol[ 3,2-c ]-1,3-benzoxazinu. .
Příklad 11 g 2-(2-hydroxy-5-methylfenyl) thiazolidinu se rozpustí ve 350 ml methylenchloridu. Přidá se 35,1 g N,N‘-thiokarbonyldiimidazolu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 1 hodinu. Pak se získaný roztok promyje 500 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje se za přítomnosti aktivního uhlí. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého· tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C. Získané krystalky se smísí se 100 ml ethylacetátu, načež se oddělí filtrací za odsávání a suší se za sníženého tlaku 0,07 kPa při teplotě · 40 °C. Tímto způsobem se získá 8,9 g 9-methyl-5-thioxo-2,3,5,l1b-tetτahydгothiazol[ 3,2-c]-1,3-benzoxazinu ve formě bílých krystalů o teplotě tání (Kofler) 159 °C.
Příklad 12
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 11, avšak užije se 15 g 2-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)rhiazolidinu a 14,7 g N,N‘-thiokarbonyldiimidazolu ve 150 ml methylenchloridu, čímž se získá 7,5 g 9-fluor-5-thioxo-2,3,5,iyd-tetráliydrothiazol [3,2-c ]-1,3-benzoxazinu ve formě bílých krystalků o teplotě tání (Kofler) 180 °C.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno užít v čistém stavu, popřípadě ve formě volné kyseliny nebo ve formě soli, přijatelné z farmaceutického hlediska popřípadě s alespoň jedním nosičem nebo pomocným prostředkem, rovněž přijatelným z farmaceutického hlediska. Tyto farmaceutické přípravky je možno užít perorálně, rektálně, parenterálně nebo místně.
Z pevných prostředků pro perorální podání je možno užít tablety, pilulky, prášky, želatinové kapsle nebo granule. V těchto prostředcích je účinná látka, vyrobená podle vynálezu smísena s alespoň jedním inertním ředidlem, jako jsou sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto prostředky mohou obsahovat ještě další pomocné prostředky, například kluzné látky, jako stearan hořečnatý.
Z kapalných prostředků pro perorální podání je možno užít emulze přijatelné z farmaceutického hlediska, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry s obsahem inertních ředidel, například parafinového oleje. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat další přísady, odlišné od inertních nosičů, například zvláčňovadla, sladidla nebo aromatické látky.
Přípravky pro parenterální podání mohou být sterilní roztoky ve vodě nebo jiném rozpouštědle, suspenze nebo emulze. Rozpouštědlem může být voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje a zejména olivový olej a estery organických kyselin, například ethyloleát. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat pomocné prostředky, zvláště změkčovadla, emulgátory nebo dispergátory činidla.
Sterilizaci je možno provádět různým způsobem, například pomocí bakteriologického filtru, desinfekčními činidly, ozářením nebo zahřátím. Může jít o sterilní prášky, které je možno těsně před použitím rozpustit ve sterilním injekčním prostředí.
K rektálnímu podání je možno užít čípky, které mohou spolu s účinnou látkou obsahovat ještě běžné nosiče, například kakaové máslo nebo semisyntetické glyceriny.
Pro místní podání se používá zejména roztoků.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se užívajJí zejména v lidském lékařství vzhledem k jejich analgetické účinnosti a případné protizánětlivé a antipyretické účinnosti. Užívají se tedy při bolestivých stavech akutních i chronických, u bolestí při reumatismu a po úraze, při bolestech zubů, neurologii, při bolestech v případě nádorů, u zánětlivých onemocnění, jako je spondylantritis, kloubní reumatismus nebo artróza a popřípadě u horečnatých stavů.
U lidí závisí účinná lávka na požadovaném účinku a na předpokládané době užívání. Obvykle se .pohybuje v rozmezí 100 až 2000 mg denně u dospělého.
Obecně je možno říci, že .při stanovení dávky se přihlíží k věku, hmotnosti a dalším okolnostem.
V následujících příkladech jsou uvedeny jednotlivé farmaceutické prostředky a jejich složení.
Příklad A
Tablety s obsahem 100 mg účinné látky je možno· připravit ze směsi následujícího· složení:
5-ihioxo-3,3,5,10b-tet5aУydroi5lazol- [ 3,2-c ] -1,3-benzoxaizin 0,100g škrob 0,110 g jemně práškovaný kysličník křemičitý 0,035g stearan horečnatý 0,005g
Tato směs se užije k výrobě tablet obvyklým způsobem.
Příklad B
Připraví se roztok, který obsahuje 110 mg/ml - sodné soli 4-karboxy-5-thioxo-2,3,5,100-tettahydrothiazol [ 3,2-c ] -1,3-ben zoxažolinu, jako rozpouštědlo se užije voda a roztok je určen pro injekční podání. Získaný roztok se rozdělí .za aseptických podmínek do ampulí po 5 ml. Pak se ampule zataví. Každá z ampulí obsahuje 0,5 g 3tkarbQxy-5-thiϋxo-2,3,5,110-tetгahydrothiazol [ 3,2-c ] -1,3-ben^2^(^j^í^:zinu.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby nových derivátů thiazol[3,2tc]tl,3tbenzoxazinu obecného vzorce I kde
    X . znamená atom kyslíku nebo síry,
    Rt a R2, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxylovou skupinu, alkylťhioskppinu nebo trifluormethylovou skupinu v poloze 7, 8, 9 nebo 10 a
    R3 znamená atom vodíku nebo karboxylovou skupinu, přičemž alkylové zbytky nebo - části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec -a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i solí s kovy a adičních solí s organickými dusíkatými bázemi v případě, že R3 znamená karboxylovou skupinu, ve formě diastereoisomeru a jejich směsí, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina -obecného vzorce II
    Y—C—Y
    II x
    kde
    X má svrchu uvedený význam a
    Y, které jsou vždy stejné a znamenají atomy chloru nebo zbytky imidazolylové, benzimidazolylové, triazolylové, benzotriazolylové nebo pyrazolylové, se sloučeninou obecného vzorce III kde
    R1, R2- a R3 mají svrchu uvedený význam, za vzniku diastereoisomerů - nebo směsi -diastereoisomerů v případě, že R3 znamená karboxylovou skupinu, načež se v případě, že R3 znamená karboxylovou skupinu -popřípadě takto získaný výsledný produkt převede na sůl s kovem nebo na adiční sůl s dusíkatou zásadou.
CS806738A 1979-10-05 1980-10-06 Thiazolo (3,2-c)(1,3) benzoxazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them. CS219290B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7924833A FR2466470A1 (fr) 1979-10-05 1979-10-05 Nouveaux derives de la thiazolo(3,2-c) benzoxazine-1,3, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS219290B2 true CS219290B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=9230361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS806738A CS219290B2 (en) 1979-10-05 1980-10-06 Thiazolo (3,2-c)(1,3) benzoxazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4291032A (cs)
EP (1) EP0027085B1 (cs)
JP (1) JPS5661389A (cs)
AR (1) AR226075A1 (cs)
AT (1) ATE5590T1 (cs)
AU (1) AU6292880A (cs)
CA (1) CA1140548A (cs)
CS (1) CS219290B2 (cs)
DE (1) DE3065904D1 (cs)
DK (1) DK418080A (cs)
ES (1) ES495621A0 (cs)
FI (1) FI803142L (cs)
FR (1) FR2466470A1 (cs)
GR (1) GR69361B (cs)
HU (1) HU178159B (cs)
IL (1) IL61200A0 (cs)
NO (1) NO802920L (cs)
NZ (1) NZ195160A (cs)
OA (1) OA06641A (cs)
PT (1) PT71871B (cs)
SU (1) SU1072810A3 (cs)
YU (1) YU253280A (cs)
ZA (1) ZA806144B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112159363B (zh) * 2020-10-28 2023-05-02 兰州大学 一种制备1,3-苯并噁嗪三氟甲基化官能化衍生物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0027085A1 (fr) 1981-04-15
HU178159B (en) 1982-03-28
OA06641A (fr) 1981-08-31
ZA806144B (en) 1981-09-30
FR2466470A1 (fr) 1981-04-10
EP0027085B1 (fr) 1983-12-14
FI803142A7 (fi) 1981-04-06
AU6292880A (en) 1981-04-16
FR2466470B1 (cs) 1982-10-01
PT71871B (fr) 1981-09-03
DK418080A (da) 1981-04-06
IL61200A0 (en) 1980-12-31
ES8106002A1 (es) 1981-07-01
GR69361B (cs) 1982-05-20
AR226075A1 (es) 1982-05-31
FI803142L (fi) 1981-04-06
JPS5661389A (en) 1981-05-26
NZ195160A (en) 1982-03-30
ES495621A0 (es) 1981-07-01
YU253280A (en) 1983-01-21
PT71871A (fr) 1980-11-01
ATE5590T1 (de) 1983-12-15
DE3065904D1 (en) 1984-01-19
CA1140548A (fr) 1983-02-01
NO802920L (no) 1981-04-06
US4291032A (en) 1981-09-22
SU1072810A3 (ru) 1984-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4233299A (en) 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof
CA2265645C (en) Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical use thereof
EP0748317A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
EP0173520B1 (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
KR900006724B1 (ko) 벤조티아진 디옥사이드 유도체
US4818760A (en) Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances
KR0178956B1 (ko) 항균성 페넴 에스테르 유도체
HU179029B (en) Process for preparing new oxadiazolo-pyrimidine derivatives
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
US4927821A (en) Enol ethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, and their use
CS219290B2 (en) Thiazolo (3,2-c)(1,3) benzoxazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
CH633010A5 (fr) Derives de l&#39;isoquinoleine, leur preparation et medicament qui les contient.
JPS63145272A (ja) ４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フエニル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
JPS63119455A (ja) グリシン誘導体
US3923996A (en) 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity
FR2528433A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2576900A1 (fr) Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation
NL193192C (nl) Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten.
HU201084B (en) Basically substituted 5-halothienoisothiazol-3(2h)-one-1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2520742A1 (fr) 1,3,4-thiadiazolo(3,2-a)pyrimidines substituees utiles comme medicaments et procede de leur preparation
US4131683A (en) ω-(1,3-Dithiolan-2-imino) substituted acetic acids
FI69065B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(1-karboxi-alkoxi)-pyrazolderivat
KR890005204B1 (ko) 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법
JPH04221386A (ja) ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物
EP0413843B1 (en) Dithiolane derivatives