HU176075B - Process for preparing new guanylhydrazone derivatives and pharmaceutical preparations containing thereof - Google Patents

Process for preparing new guanylhydrazone derivatives and pharmaceutical preparations containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU176075B
HU176075B HU77CO346A HUCO000346A HU176075B HU 176075 B HU176075 B HU 176075B HU 77CO346 A HU77CO346 A HU 77CO346A HU CO000346 A HUCO000346 A HU CO000346A HU 176075 B HU176075 B HU 176075B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
guanylhydrazone
compound
activity
Prior art date
Application number
HU77CO346A
Other languages
English (en)
Inventor
Henri Orzaiesi
Jean Castel
Original Assignee
Choay Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Choay Sa filed Critical Choay Sa
Publication of HU176075B publication Critical patent/HU176075B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
    • A01N47/44—Guanidine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új guanilhidrazon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az első guanilhidrazon-származékot, nevezetesen a benzaldehid-guanilhidrazont a XIX. század végén Thielc állította elő. Ez idő óta számos guanilhidrazon-származék szintézisét ismertették. Az ismert guanilhidrazonszármazékok egy része — elsősorban a kinonokból és heterociklusos aldehidekből levezethető guanilhidrazonszármazékok — gyógyászati hatással rendelkezik. Számos szubsztituált guanilhidrazon-származék in vitro körülmények között bakteriosztatikus és tuberkulosztatikus hatást fejt ki; e vegyületek közé tartoznak például a p-kinonokból kialakított mono- és di-guanilhidrazonok. A többszörösen szubsztituált bisz-guaníihidrazonszármazékok maláriaellenes hatással rendelkeznek. Ismert továbbá, hogy az 5-nitro-furfuraldehid-guaniIhidrazon baktericid hatással rendelkezik, sőt egyes szerzők vizsgálatai szerint e vegyüld egéren bizonyos fokú daganatellenes hatást is mutat. A szakirodalomban arról is beszámoltak, hogy egyes bisz-guanilhidrazonok, továbbá a p-hidroxi-benzaldehid-guanilhidrazon és a p-metoxi-benzaldehid-guanilhidrazon szimpatomimetikus hatással rendelkeznek. Az aromás magban hidroxil-szubsztituenst hordozó ismert benzofenon-guanil- 25 hidrazonok fájdalomcsillapító, görcsoldó és gyulladásgáiló hatást fejtenek ki, míg az aromás magban egy vagy több halogénatommal vagy halogéntartalmú csoporttal szubsztituált benzofenon-guanil hidrazonok maláriacilencs hatást mutatnak. 30
E. Mütschier, J. Springer és O. Wassermann kimutatta, hogy különféle aromás karbonil-vegyületek guanilhidrazon-származékai tengerimalac máj-mitokondriumon, in vitro körülmények között monoamin-oxidáz5 gátló hatást fejtenek ki [Biochemical Pharmacology 19. kötet, 9—15. oldal (Pergamon Press, 1970)]. Sartorelli és munkatársai megállapították, hogy a metil-glioxál-bisz(guanilhidrazon) ADN-nel komplexeket képez, és gátolja a nuklcinsavak szintézisét [G. Mathe: „Chcmo10 therapy of Cancer (Leukaemias, Haematosarcomas, Solid Tumours)”, 2. kiadás, Expansion Scientifique Francaise Ed., 1965]. E felismerés alapján Burck és munkatársai feltételezték, hogy ez a vegyület befolyásolja a sejtlégzést, és gátolja a tejsav- és malonsav-dehidro15 genáz enzimek működését (lásd a fent idézett G. Matheszakkönyvet). A későbbi vizsgálatok során e vegyület az akut mieloblasztikuséspromiclocitás leukémia kezelésében hatásosnak bizonyult, a leukémia egyéb formáinak kezelésében, köztük a krónikus mieloid leukémia 20 akut tüneteinek kezelésében azonban már kevésbé volt aktív. E vegyület néhány esetben a Hodgkin-kór kezelésére is alkalmas volt. Hátrányt jelent azonban, hogy a metil-glioxál-bisz(guanilhidrazon) adagolásakor káros börtünetek, emésztőszervi zavarok és felszívódási zavarok (elsősorban vércukorszint-csökkenés) lépnek fel.
A találmány szerinti eljárással előállítható új guanilhidrazon-származékok értékes gyógyászati hatással, elsősorban mitózisgátló, monoamin-oxidáz-gátló és vérlemezke-aggregációt gátló aktivitással rendelkeznek.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új guanilhidrazon-származékok és gyógyászatilág alkalmazható savaddiciós sóik előállítására — ahol
Rj, R-2’ ^3’ ^4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot (így fluor-, klór- vagy brómatomot), rövidszériláncú alkil-csoportot (így metil-, izopropil- vagy terc-butil-csoportot) vagy alkoxi-CSópörtOt (így metoxl-csopdriot) jelent, és
R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű aldehideket — ahol R, R', Rj, R2, Rj, R4 és R5 jelentése a fenti — vagy azok diacetáljait aminoguanidinnal vagy egy aminoguanidin-sóval reagáltatjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű vfegyületeket gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóikká alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk a bázist.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a következő módszerekkel állítjuk elő:
(A) módszer: 0,005—0,020 mól (II) általános képletű aldehid 5—75 ml 95%-os etanollal készített oldatához 0,01—0,2 mól aminoguanidin-szulfát 25—30 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet körülbelül 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk· Ezután az clegyhéi kötülöélül 20 ni! Viiét üdülik. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és etanollal moss tik, végül víz és etanol elegyéből átkristályosítjuk.
(B) módszer: 0,005—0,020 mól acetál 5—75 ml 95%os etanollal készített oldátához 0,01—0,1 mól aminoguanidin-szulfát 25—30 ml 2 n vizes kénsavoldattal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet körülbelül 4 ófán át keverés és visszafdlyáiás közhbn fbftüljuk. A rtákcióeiegyhez körülbelül 20 ml vizei adurtk, és áz oldószert eltávolítjuk. A csapadékot vizáéi, majd etanbllal mossuk, Végül Víz és etartol elegyéből átkfistályosltjuk.
(C) módszer: 0,01—0,2 möl aminogüanidin 25—30 ml Visel készíteti oldatához 0,005—0,020 mól (íl) általános képletű aldehid 5—75 ml etanollal készített oldatát adjuk, és a réákcióelfegyet körülbelül 30 órán át hidrógénatmoszférábart kevétfe és visszafolyatás közbén forraljuk. Az alkoholt és a vizet vákuumban lépároljuk, a maradékot átérheti felvesszük, az elégyfet szűtjük, és a csapadék formájában kivált guáhilhidrazön-sZármazéköt izoprópanotból át kristályos! tjük.
Az (I) általános képiétü vegyületeket és azők gyógyászatilág alkalmazható savaddiciós sóit á humáh gyógyászatban előnyösen alkalmazhatjuk rndhoamin-oxidáz-gátló, Vérlérrtezke-ággregációt gátló és rhitózist gátló szerekként.
Az (Í) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóikat a szokásba gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy ségédáhyágok felhastHálásával ötálisán, réktálisatl vagy pareriferálisart adagolható gyógyászati készítményekké, például kapszulákká, tablettákká, pilulákká, rágótablettákká, kúpokká vagy intráhiüSzkulárisan vagy szubkután beadható injekciós készítményekké alakíthatjuk. A hatóanyagokat felnőtteknek áltálában napi 50—150 mg-os dózisbán adhatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületeket mitózisgátló HltáStik következtében növényvédőszerekként is felHásiüiilliáljuk. A növényvédőszerek előállítása során az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit hordozó-, hígító- és/vagy Segédanyagokkal keverjük össze.
A találmány szerinti eljárást az oltálthí kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részlfctéséh ismertetjük.
1. példa
D-Klór-fehöxi-aCetaldéhid-feuanilhidrazon-szulfát előállítása
2,8 g o-klór-fenoxi-aeetdldfehid 30 ml 95%-OS etanollal készített oldatához 3,3 g ataihöguahidiri-Szulfát 30 tnl VízZel készített dldátát adjuk. Az etégyhéz néhány csepp ecetsavat adunk, majd 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük; a kivált szilárd anyagot leszűrjük, és igen kis mennyiségű vízzel, majd etanollal mossuk. A terméket víz és etánol 1: 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A 198 C°-On olvadó o-klór-fenoxi-acetaldehid-guanilhidrazon-szulfátot 90%-os hozammal kapjuk.
2. példa ö-Méiókl-fehoxi-áéétuldéhjtí-gUáiiilhidraZort-Szulfát élőállítáSa
3,6 g o-metoxi-fenoxi-acetaldehid-diacetál 5 ml 95%os etanollal készített oldatához 2,8 g aminoguanidin-szulfát 25 ml 2 n vizes kénsavoldattal készített oldatát ádjük. A réakctófelégyet 4 óráit át kévérés és Visszafólyütás közben fotráljuk; HiUjd Λί élfegyhéz 20 mi Vízét adunk, és az oldószert eltávolítjuk. A kapott csapadékot vízzel; majd efáhbllfll mbSsük. A 162 C°-öh olvadó O-metóxl-fehöxí-itetetáltfehíd-güaftilhidratÖn-szüiratöt 80%-oS hozammái kúpjuk.
3. példa p-Metil-fenoki-acetaldehíd-gUahílhidnizon-metánszülfonát előállítása
0,1 mól aminogUaUidín-hidrógéhkarbÖtiát 20 mi Víziéi készített oldatába 8;5 thl tömény; vizes sösavoldatot csepegtetünk. A sziláid anyag teljes feloldódása után az etegyhez 0,1 mól nátfiümhidroxid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk.
0,05 mól p-métil-fenorí-acetaldehid 50 hal 95%-os etanollal készített oldatát 0 C°-tá hÖtjük, és hőzzáadjuk a fentiek szerint előállított vizes aminoguanidin-oldátot. A reakcióélegyet 6 órán át nitrogén-atmoszférában keverés és visszafölyatás közbeii forraljuk; majd a vizét és áz alkohölt vákuumban lepároljuk. A kivált p-rttétíl-fenoki-acetaldehid-gtumilhidrazont izopropanolbót átkrístálydsftjuk. 210 C°-öft olvadó kristályos termákét kapunk.
9,0073 mól p-metii-fenőxi-acétaldehki-güániihidtazöh 300 ml acetonnal készített oldatához 0,0073 mól metán176075 szulfonsavat adunk. Az aceton fötömegét (200 ml) lepároljuk, és a maradékhoz étert adunk. A kivált p-metil-fenoxi-acetaldehid-guanilhidrazon-metánszulfonátot aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. 141 C°on olvadó terméket kapunk.
4—23. példa
Az előző példákban közölt eljárással állítjuk elő az
1. táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületeket 5 szabad bázisok vagy savaddíciós sók formájában.
1. táblázat
Példa Re R, R. R. R R' Op. C3
száma Rí
4. —H —H —H —H —H —H —H 190 (szulfát)
5. —H —Cl —H —H —H —H —H 202 (szulfát)
6. —H —H | -Cl —H —H —H —H 230 (szulfát)
7. —H ch3o - H | —H —H Η —H 172 (szulfát)
8. —H —H -h3o —H —H —H —H 193 (szulfát)
9. ~ch3 —H —H —H —H —H —H 196 (szulfát)
10. —H -ch3 —H —H —H —H —H 202 (szulfát)
11. —H —H -ch3 —H —H -H —H 208 (szulfát)
12. —CH(CH3)2 —H — H —H —H —H —H 186 (szulfát)
13. —H —H —Br —H —H —H —H 226 (szulfát)
14. H —H —F —H —H —H —H 240 (szulfát)
15. -CH3 —H —ch3 —H —H —H —H 215 (szlfát)
16. —H —CH3 —ch3 —H —H —H —H 210 (szulfát)
17. —H —CH3 -ch3 —ch3 —H —H —H 239 (szulfát)
18. —Cl —H —Cl —H —H —H —H 248 (szulfát)
19. —C(CH3)3 —H —H —H —H —H —H
20. —H —H -C(CH3)3 —H —H —H —H
21. —H —H —H —H -H -ch3 —H
22. —H —H —H -H —H CH, -ch3
23. —ch3 —H —H —H —H -ch3 —H
Miként már korábban közöltük, a találmány szerinti 35 eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati aktivitással, elsősorban mitózisgátló, vérlemezke-aggregációt gátló és monoamin-oxidáz-gátló hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületekkel végzett farmakológiai vizsgálatokat és a 40 vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük.
1. Monoamin-oxidáz-gátló hatás vizsgálata
A guanilhidrazon-származékok monoamin-oxidázgátló hatását patkánymájon vizsgáltuk spektrofotometriás módszerrel. Szubsztrátumként kinuramint al- 45 kalmaztunk. A kísérletek során az egyes guanilhidrazonszármazékokat többféle koncentrációban vizsgáltuk. Azt a vegyületkoncentrációt, amely 50%-os gátló hatást biztosít, pl5o-nel jelöltük. A pl5o-értékeket a következőképpen számítottuk ki: 50
Minden egyes vizsgált vegyületkoncentráció esetén körülbelül tíz párhuzamos kísérletet végeztünk, és az Π; számú párhuzamos kísérletben észlelt aktivitás-értékekből kiszámítottuk az adott Cj koncentrációhoz tartozó átlagos aktivitást (Y,). összesen ΝΤ=Σπ| kísérle- 55 tét hajtottunk végre. A további számításokhoz csak azokat a C; koncentrációkat vettük figyelembe, amelyek esetén 15% és 85% közötti átlagos aktivitást észleltünk.
Ezután a legkisebb négyzetek módszerével kiszámítottuk az Y,=f(Cj) egyenes egyenletét, majd meghatá- 60 roztuk az Y = 50% ponthoz tartozó koncentráció értékét, azaz a pljg-értéket.
A lineáris modell alkalmazásának helyességét statisztikai számításokkal ellenőriztük. A statisztikai számítások során az összes végzett kísérlet (NT) adatait figye- 65 lembe vettük; e számítások igazolják, hogy az aktivitás és a koncentráció között valóban lineáris összefüggés áll fenn. A pI50-érték számításához felvett egyenes egyenletét csupán az átlagos aktivitások figyelembevételével számítottuk ki; ez azt jelenti, hogy e számításokban figyelembe vettük az átlagokat befolyásoló diszperziókat.
A kapott adatokból a=0,05 értékre kiszámítottuk a megbízhatósági határokat.
Az 1., 2. és 4—8. példa szerint előállított vegyületek pIj0-értékeit a 2. táblázatban soroljuk fel.
2. táblázat
Vegyület (példa) 4. 1. 5. j 6. 1 ί 2. ! 7. í 8.
pl 50 4,90 4,94 i 4,70 4,70 ! ! < 4,94 5,16 1 4,50
2. Mitózisgátló hatás vizsgálata
A) Növényi sejtek növekedésére kifejtett gátló hatás vizsgálata
A kísérletekben a guaniihidrazon-származékok Lipidium sativum gyökér-merisztémájának növekedésére gyakorolt gátló hatását vizsgáltuk. Ezt a vizsgálati módszert általánosan alkalmazzák vegyületek citosztatikus hatásának értékelésére.
A vizsgálandó guanilhidrazon-származékot 1% metilcellulózt tartalmazó 15 ml vizes oldatban szuszpendál tűk, és a szuszpenzióba csírázó Lipidium sativum-magvakat helyeztünk. A kontroli-kísérletben a vizes oldathoz nem adtunk guanilhidrazon-származékot. A fürdőbe helyezett magvakat 24 órán át 27 C°-on, sötét helyen tartottuk, majd lemértük a gyökerek hosszát, és a kontroli-kísérletben kapott értékekhez viszonyítva meghatároztuk a növekedésgátlás mértékét. Az 50%-os növekedésgátlást előidéző vegyületkoncentrációt (pI50) a monoamin-oxidáz-gátló hatás vizsgálatánál ismertetett módszerrel számítottuk ki.
A 6. példa szerint előállított vegyület fenti módon felvett koncentráció-aktivitás görbéjét az 1. ábrán mutatjuk be. A számításokhoz hét különböző koncentrációértékhez tartozó átlagos aktivitás-adatokat használtunk fel. Az Y^ffC,) egyenes egyenlete a vizsgált esetben Y=—28,73 C±197,7; az egyenlet alapján az Y—50%os aktivitáshoz tartozó koncentráció értéke pí50=5,14.
A lineáris modell érvényességét statisztikai úton, F-próbával ellenőriztük az
Fs£>2,375 összefüggés felhasználásával, ahol 56=NT az összes végzett kísérlet száma. A statisztikai számítások a lineáris modell alkalmazhatóságát igazolták, ugyanis
Fs£3(5%-nál)=2,4.
Az a=0,05 értékhez tartozó megbízhatósági határ ±0,08. Ez azt jelenti, hogy 5% a valószínűsége annak, hogy egy másik kísérletsorozatban pI50 értékére az 5,14 ±0,08 intervallumon kívül eső adatot kapjunk.
A vizsgált (I) általános képletű guanilhidrazon-származékok pI50-értékeit a 3. táblázatban soroljuk fel.
3. táblázat
Vegyület (példa) A guanilhidrazonszármazék pls,-értéke A megfelelő fenoxiecetsav-származék plsr értéke
4 3,16 3,2
1. 3,79 3,95
5. 4,47
6. 5,14
2. 3,65
7. 3,72
8. 3,99
9. 4,41 4,96
10. 4,58
11. 4,23
12. 4,40
13. 5,54
23. — 5,53
Az azonos moláris koncentrációban (4,6 x 10~3 mól) alkalmazott 5-fluor-uracillal végzett kísérletek adatai azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított új guanilhidrazin-származékok az 5-fluor-uracilnál lényegesen nagyobb mértékben gátolják a gyökerek növekedését.
Kiemelkedően erős gátló hatással rendelkeznek az 5., 6., 9., 10., 12. és 13. példa szerint kapott termékek.
Egy kiegészítő kísérletsorozatban a vegyületek állati sejtekre gyakorolt növekedésgátló hatását vizsgáltuk. A vizsgálatokat tumor-tenyészeteken végeztük. A vegyületek metilkolantrénnel kiváltott fibroszarkómára [O. Flandre és munkatársai: C. R. Jour. Bioi. 160, 152 (1966)j gyakorolt hatását in vitro körülmények között (izolált daganatsejt-tenyészeten) és in vivő körülmények között (patkányokon) vizsgáltuk.
Az in vitro körülmények között végzett kísérletek során a daganatsejteket 72 órán át a vizsgálandó vegyület jelenlétében tenyésztettük, majd meghatároztuk a tenyészet sejtszámát. Λ kapott eredményeket a kontrollokhoz viszonyított százalékos csökkenésben fejeztük ki. A vegyületeket 10 4, 10-5 és 10-6 mól/liter koncentrációban vizsgáltuk. Az észlelt eredményeket a 4. táblázatban közöljük.
4. táblázat
Kontrollokhoz viszonyított sejtszám-csökkenés, %
Vegyület (példa) 10 10 ~5 10-’
mól/liter koncentrációban
4. 15,78 7,89 5,26
1. 15,78 13,15 : 7,89
5. 31,57 26,31 0 ·
6. 36,84 23,68 7,89
2. 5,26 2,63 0
7. 18,42 12,63 0
8. 15,78 15,26 0
9. 10,71 7,89 0
10. 32,14 13,16 10,5
11. 25 23,68 0
12. 78,57 42,10 : 18,42
13. 57,14 40,42 .·: 0
A 4. táblázat adataiból megállapítható, hogy a kísérlet körülményei között az 5., 6., 10., 12. és 13. példa szerint előállított vegyületek 10~4 mól/liter koncentrációban 30%-nál nagyobb mértékben gátolják a sejtszaporodást. Három vegyület 10~6 mól/liter koncentrációban is megfelelő sejtszaporodást-gátló hatást fejt ki.
Az in vitro körülmények között végzett előkísérletek során a 12. és 13. példa szerint előállított vegyületet 3 hónapon át napi két részletben, összesen 50 mg/kg-os napi dózisban adtuk be mesterségesen daganatossá tett patkányoknak. A kísérleti időszak elteltével az állatokat leöltük, és a daganatok súlyát mértük. A mérési adatok szerint a vegyületek a kontrollokhoz viszonyítva késleltetik a daganatok fejlődését.
B) Állati sejtek növekedésére gyakorolt gátló hatás vizsgálata
B^) Tripszinezett kötőszövet-sejttenyészetekre gyakorolt hatás vizsgálata
A kísérleteket a Choay S. A. cég laboratóriumában több éven át tenyésztett patkánytörzsből elkülönített kötőszövet-sejttenyészeteken végeztük.
A kötőszövet-sejtekből Roux-lombikokban egyréteges sejttenyészetet képeztünk. A sejteket 0,25% tripszin beadagolásával választottuk el egymástól és á lombiktól.
A sejteket skálabeosztással ellátott· kémcsövekbe helyeztük; minden egyes kémcsőbe milliliterenként 250 000 sejtet töltöttünk.
Az (I) általános képletű vegyületekből különböző koncentrációjú oldatokat készttettOnk, az oldatokat kémcsövekbe töltöttük, és a tenyészet-etet 48, illetve 72 órán át ál lm hagytuk.
Ezután a sejteket megszámláltuk (10 mezőny/5 lap), és a kapott eredményeket összehasonlítottuk a kezeletlen kontrolioknál észleltekkel.
A vizsgált vegyületek közül a 6. és 12. példa szerint előállított termék 10 4 mól/liter koncentrációban a kontrolihoz viszonyítva 77%-kal, illetve 100%-kal gátolta a sejtnövekedést.
B2j Kiültetett tenyészeteken végzett vizsgálatok
A vizsgálatokat legalább 6 hónapon át tenyésztett patkányembrió-tenyészeteken (izomfragmens) végeztük. A kiültetett embriót plazmakoagulum-közegbe (tyúkplazma) helyeztük, és a tenyészethez táptalajként Hanx-közeg, embrió-extraktum és komplementummentes borjúembrió-szérum elegyét adtuk. 24 órával a plazmakoagulumba helyezés után a tenyészethez különböző koncentrációjú oldatok formájában hozzáadtuk a vizsgálandó vegyületeket. 4 nap elteltével a tenyészeteket megvizsgáltuk, és a kiültetett embrió növekedési zónájában megszámláltuk a mitózisokat. Az egyes mitózis-fázisok előfordulási gyakoriságát a teljes mitózisszámhoz viszonyítva kiszámítottuk az adott fázisokra vonatkozó mitózis-indexeket.
A meta-fázis mitózis-indexe a kontroli-tenyészetben 2,5%, a 6. példa szerint előállított vegyülettel kezelt tenyészetben 1,2%, a 12. példa szerint előállított vegyülettel kezelt tenyészetben pedig 1,9% volt. Ezek az adatok jelentős mitóziscsökkenésre utalnak.
B3) Daganatsejt-tenyészeteken végzett vizsgálatok
A vizsgálatokat metil-kolantrénnel kiváltott fibroszarkómán [O. Flandre és munkatársai: Reports on the Sittings of the Biology Society, 160 (1), 152 (1966)] vé- 35 geztük.
A vegyületek hatását in vitro körülmények között tenyésztett daganatsejteken, továbbá helyi vagy intraperitoneális daganatsejt-injekcióval daganatossá tett patkányokon vizsgáltuk. 40
Az in vitro körülmények között végrehajtott előkísérletekben valamennyi vizsgált vegyület késleltette a sejtszaporodást.
A 4. és 6. példa szerint előállított vegyület 10-3 mól/liter koncentrációban a kontrolihoz viszonyítva 45 25%-os, illetve 45%-os sejtosztódás-gátlást okozott.
3. Vérlemezkék aggregációját gátló hatás vizsgálata
A vérlemezkék aggregációkészségét Born módszerével, Labintec típusú aggregációmérő műszeren határoztuk meg. A műszer kalibrálásához emberi vérből 50 vagy nyúlvérből előállított, vérlemezkékben dús és vérlemezkékben szegény vérplazmát használtunk fel. Ezután meghatároztuk a vérlemezkékben dús plazma • aggregációkészségét a vérlemezkékben szegény plazmához viszonyítva. A méréseket guanilhidrazon-vegyület 55 jelenlétében, illetve távollétében végeztük. E mérési eredmények alapján a vérlemezke-aggregáció gátlását a hatóanyagkoncentráció függvényében ábrázoltuk. A kapott görbékből meghatároztuk a pl5o-értékeket.
Az 1., 4., 5. és 6. példa szerint előállított vegyületek esetén 3 és 4 közötti pí5U-értéket észleltünk; ezek az értékek azt jelzik, hogy a vegyületek aggregációgátló hatása nagyobb az adenozin azonos koncentrációban fellépő 5 aggregációgátló hatásánál. Az eredményeket az 5. táblázatban közöljük.
5. táblázat
10 Vegyület (példa) ph<
4. 2,92 ±0,03
1. 3,22 ±0,03
15 5. 3,31 ±0,04
6. 3,25 ±0,02
2. 2,96 ±0,03
8. 2,86 ±0,04
9. 3,28 ±0,05
20 10. 3,16 ±0,03
11. 3,09 ±0,02
13. 3,25 ±0,02
14. 3,01 ±0,02
Lizin-acetilszalicilát 1,29 ±0,04
25
4. Toxicitás vizsgálata
Az LD50-értékek meghatározása során a vegyületeket orális úton, gumiszerű szuszpenzió formájában egereknek adtuk be. Az 1., 4., 5. és 6. példa szerint előállított termékek LDJ0-értéke 100—200 mg/kg nagyságrendű volt.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (1) általános képletű új guanilhidrazonszármazékok és gyógyászatiéig alkalmazható saVaddíciós sóik előállítására — ahol
    Rp R2, R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkíl-csoportot vagy alkoxi-csoportot jelent, és
    R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aldehidet — ahol R, R', Rj, R2, R3, R4 és R3 jelentése a fenti— vagy e vegyület diacetálját aminoguanidinnal vagy egy amínoguanidin-sóval reagáltatjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű bázisokat gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakítjuk, illetve kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk a bázist.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol R, R', Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU77CO346A 1976-10-13 1977-10-12 Process for preparing new guanylhydrazone derivatives and pharmaceutical preparations containing thereof HU176075B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7630722A FR2390954A1 (fr) 1976-10-13 1976-10-13 Nouvelles guanylhydrazones, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176075B true HU176075B (en) 1980-12-28

Family

ID=9178695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77CO346A HU176075B (en) 1976-10-13 1977-10-12 Process for preparing new guanylhydrazone derivatives and pharmaceutical preparations containing thereof

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4226885A (hu)
JP (1) JPS5350127A (hu)
BE (1) BE859524A (hu)
DE (1) DE2745596A1 (hu)
FR (1) FR2390954A1 (hu)
GB (1) GB1576660A (hu)
HU (1) HU176075B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1201511B (it) * 1985-12-23 1989-02-02 Italfarmaco Spa Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono
FR2611501B1 (fr) * 1987-03-04 1991-12-06 Corbiere Jerome Nouvelles compositions pharmaceutiques pour la voie buccale a base d'acetylsalielylate de lysine et leur procede d'obtention
US5877217A (en) * 1995-12-26 1999-03-02 Alteon Inc. N-acylaminoalkyl-hydrazinecarboximidamides
EP0906091B1 (en) * 1996-03-29 2006-10-04 Ortho-McNeil Pharmaceuticals, Inc. Amidinohydrazones as protease inhibitors
DE19629817A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
WO1999037293A2 (en) * 1998-01-27 1999-07-29 Thomas Thomas N Use of an mao-a or mao-b inhibitor for the treatment of vascular disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3131218A (en) * 1961-02-15 1964-04-28 Smith Kline French Lab N-amino guanidine derivatives
US3130232A (en) * 1963-02-12 1964-04-21 Upjohn Co Amidinohydrazones of cyclic halovinyl aldehydes
US3816531A (en) * 1970-07-01 1974-06-11 American Home Prod (2,6-disubstituted benzylidene)amino guanidines and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE2745596A1 (de) 1978-04-20
GB1576660A (en) 1980-10-15
JPS5350127A (en) 1978-05-08
FR2390954B1 (hu) 1980-03-14
BE859524A (fr) 1978-04-10
FR2390954A1 (fr) 1978-12-15
US4226885A (en) 1980-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2104999C1 (ru) Двойные ингибиторы no-синтазы и циклооксигеназы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе
EP0582630B1 (en) N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
US4412992A (en) 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives and method of treating ulcerative colitis therewith
US5273875A (en) N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
JPS5840956B2 (ja) アミノアルキルフラン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
SU1487810A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[2-(4-ФТОР-. ФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ &amp;gt;3ΤΗΠ-Ν-ΜΕΤΗΠ-Ν-ΠΡ0ПИНИЛАМИНА
US3855285A (en) Acylmethylthio-trifluoromethyl-benzoic acids
HU176075B (en) Process for preparing new guanylhydrazone derivatives and pharmaceutical preparations containing thereof
JPH06508374A (ja) インダン−１，３−ジオンおよびインダン−１，２，３−トリオンの誘導体、それらの調製方法およびそれらの治療上の使用
JPS6344577A (ja) ピリミジン誘導体
US20190330142A1 (en) Inhibitors of mtor-deptor interactions and methods of use thereof
HU182913B (en) Process for preparing compounds of dilignol type
US4707498A (en) Fluorinated diaminoalkyne derivatives
US4423073A (en) Fluorinated diaminopentene derivatives
JPH01165586A (ja) 抗腫瘍プロドラッグ
TW580495B (en) An 1,4-dihydropiridine derivative chemically with guaiacoxypropanolamine based phenoxypropanolamine moiety
US4446151A (en) Decarboxylase-inhibiting fluorinated pentane diamine derivatives
CA1204770A (en) Fluorinated diaminoalkene derivatives
JPS58502000A (ja) 置換ピロ−ル
EP2121585B1 (en) Novel aminoguanidines as melanocortin receptor ligands
US4767872A (en) Epoxide derivatives
JPS60502255A (ja) ピリミジン誘導体
US3907889A (en) Chelocardin derivatives
FI85140B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1h-indol-4-yl)-bensamidderivat.
JPS6330462A (ja) 新規グアニジノメチルベンツアミド誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤