HRP980482A2 - 5,5-disubstituted-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

5,5-disubstituted-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors

Info

Publication number
HRP980482A2
HRP980482A2 HR60/057,431A HRP980482A HRP980482A2 HR P980482 A2 HRP980482 A2 HR P980482A2 HR P980482 A HRP980482 A HR P980482A HR P980482 A2 HRP980482 A2 HR P980482A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
dihydro
trifluoromethyl
benzoxazepin
chloro
rel
Prior art date
Application number
HR60/057,431A
Other languages
English (en)
Inventor
James David Rodgers
Original Assignee
James David Rodgers
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by James David Rodgers filed Critical James David Rodgers
Publication of HRP980482A2 publication Critical patent/HRP980482A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Područje tehnike
Ovaj izum odnosi se načelno na 5,5-disupstituirani-1,5-dihidro-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one koji su korisni kao inhibitori HIV reverzne transkriptaze, farmaceutske smjese i dijagnostičke kitove (pribor) koji ih sadrže kao i postupke primjene istih u liječenju virusne infekcije ili za standarde za testove (eseje) ili reagense.
Stanje tehnike
Dva zasebna retrovirusa, Human immunodeficiency virus (ljudski virus imunodeficijencije) (HIV) tip-1 (HIV-1) ili tip-2 (HIV-2) etiološki su povezana sa imunosupresivnom bolešću, sindromom stečene imunodeficijencije (Acquired immunodeficiency syndrome -AIDS). HIV seropozitivne osobe u početku nemaju nikakvih simptoma, ali karakteristično razvijaju AIDS-u sličan kompleks (AIDS related complex - ARC), nakon čega dolazi do AIDS-a. Oboljele osobe pokazuju tešku imunosupresiju koja ih predodređuje za iscrpljujuće i u konačnici smrtonosne oportunističke infekcije.
Bolest AIDS konačni je rezultat HIV-1 ili HIV-2 virusa koji slijedi svoj složeni životni ciklus. Životni ciklus virusa započinje kad se ovaj veže za domaćina, ljudsku T-4 limfocitnu imunološku stanicu pomoću vezivnog glikoproteina na površini zaštitnog omotača virusa, sa CD4 glikoproteinom na površini limfocitne stanice. Jednom vezan, virus se rješava svog glikoproteinskog omotača, prodire kroz ovojnicu stanice domaćina i otvara svoj RNA. Virusni enzim, reverzna transkriptaza, upravlja procesom transkripcije RNA u jednolančanu DNA. Virusna RNA se razgradi i stvara se drugi DNA lanac. Sada se dvolančana DNA ugrađuje u gene ljudskih stanica, a ti se geni koriste za reprodukciju virusa.
U ovoj fazi ljudska stanica provodi svoje reproduktivne procese pomoću svoje vlastite RNA polimeraze kako bi transkribirala integriranu DNA u virusnu RNA. Virusna RNA se prevodi (translatira) u prekursorski gag-pol fuzijski poliprotein. Zatim HIV proteaza enzim cijepa poliprotein kako bi se dobilo zrele virusne proteine. Stoga je HIV proteaza odgovorna za upravljanje nizom događaja od kojih se sastoji cijepanje, a koji dovode do sazrijevanje virusne čestice u virus koji je sposoban za potpunu infektivnost (zaraznost).
Tipičan odgovor ljudskog imunološkog sustava, ubijanje virusa koji ga je napao, otežan je, jer virus inficira i ubija T stanice imunološkog sustava. Osim toga virusna reverzna transkriptaza, enzim koji se koristi u stvaranju nove virusne čestice, nije vrlo specifična te uzrokuje pogreške u transkripciji koje dovode do neprekidno promijenjenih, drukčijih glikoproteina na površini zaštitnog omotača virusa. Ovaj nedostatak specifičnosti smanjuje učinkovitost imunološkog sustava jer antitijela koje su posebno proizvedena protiv jednog određenog glikoproteina mogu biti beskorisna u djelovanju protiv drugog, te se na taj način smanjuje broj antitijela koja stoje na raspolaganju u borbi protiv virusa. Virus se nastavlja reproducirati dok sustav za imunološki odgovor nastavlja slabiti. Vremenom HIV preuzme vlast nad tjelesnim imunološkim sustavom, dopuštajući ulaz oportunističkim infekcijama te bez primjene antivirusnih sredstava, imunomodulatora ili i jednog i drugog, može doći do smrti.
Postoje najmanje tri kritične točke u životnom ciklusu virusa koje su određene kao ciljevi djelovanja antivirusnih lijekova: (1) početno vezanje virusa za T-4 limfocitno ili makrofagno mjesto, (2) transkripcija virusne RNA u virusnu DNA (reverzna transkriptaza, RT), te (3) procesiranje gag-pol proteina od strane HIV proteaze.
Inhibicija virusa na drugoj kritičnoj točki, proces transkripcije virusne RNA u virusnu DNA, osigurala je brojne terapije (načine liječenja) koji se trenutno koriste u liječenju AIDS-a. Do ove transkripcije mora doći kako bi se virus reproducirao jer su geni virusa upisani u RNA, a stanica domaćina očitava samo DNA. Uvođenjem lijekova koji onemogućavaju da reverzna transkriptaza završi stvaranje virusne DNA, može se zaustaviti HIV-1 replikacija.
Za liječenje AIDS-a razvijeni su brojni spojevi koji se upliću u virusnu replikaciju. Na primjer, pokazalo se da su analozi nukleozida, poput 3'-azido-3'-deoksitimidina (AZT), 2',3'-dideoksicitidina (ddC), 2',3'-dideoksitimidinena (d4T), 2',3'-dideoksinozina (ddI) i 2', 3'-dideoksi-3'-tia-citidin (3TC) relativno učinkoviti u zaustavljanju HIV replikacije u fazi reverzne transkriptaze (RT).
također su otkriveni nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze. Kao jedan primjer, otkriveno je da su određeni benzoksazinoni učinkoviti u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze, sprečavanju ili liječenju infekcija (izazvane) HIV-om i liječenju AIDS-a. patent broj 5, 519,021, čiji je sadržaj ovdje uključen referencom, opisuje inhibitore reverzne transkriptaze koji su benzoksazinoni formule:
[image]
pri čemu je X halogen, Z može biti O. Međutim, benzoksazinoni nisu dio ovog izuma.
patent broj 4,476,133 opisuje CNS aktivne 4,1-benzoksazepine formule:
[image]
pri čemu je A-B mogu biti NH-C(O), R je H ili C1-5 alkil, X je H, halo ili NO2 i Y je fenil ili piridil. Ne spominju se 5,5-disupstituirani-1,5-dihidro-4,1-benzoksazepin-2(3H)-oni koji su predmet ovog izuma.
EP O,142,361 prikazuje inhibitore fosfolipaze A2 formule:
[image]
pri čemu R1 može predstavljati različite cikličke ili acikličke skupine, ali ne vodik, R2 je H, alkil il fenil, Y1 je H, halo, NO2 ili CF3. Spojevi ovog izuma imaju vodik na položaju 1 i nemaju fenilnu skupinu direktno vezanu za položaj 5.
EP 0,567,026 i JP 08/259,447, koji imaju slične sadržaje, opisuje derivate 4,1-benzoksazepinona formule:
[image]
pri čemu prsten A može biti izborno zamijenjen fenilom (također izborno supstituiran heteroaril u JP '447), R1, R2 i R3 mogu predstavljati različite skupine uključujući H i izborno supstituirani ugljikovodik, X je veza ili razmak, a Y (B u JP '447) je izborno supstituirani karboksil, hidroksil, amino, fenil, karbamoil ili heterocikal koji sadrži dušik. U JP '447, B je samo izborno supstituiran fenil ili heterocikal koji sadrži dušik. Spojevi ove vrste nisu dio ovog patentnog zahtjeva.
Usprkos sadašnjem uspjehu inhibitora reverzne transkriptaze, otkriveno je da HIV bolesnici mogu postati otporni na pojedinačni inhibitor. Stoga je poželjno razviti dodatne inhibitore za daljnju borbu protiv HIV infekcije.
Sažetak izuma
U skladu s time, jedan od ciljeva ovog izuma jest da osigura nove inhibitore reverzne transkriptaze:
Još jedan cilj ovog izuma jest da osigura novi postupak liječenja HIV infekcije koji obuhvaća primjenu terapijski učinkovite količine barem jednog od spojeva ovog izuma ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili oblika prolijeka na domaćina kojem je potrebno takvo liječenje.
Još jedan cilj ovog izuma jest da osigura novi postupak liječenja HIV infekcije koji obuhvaća primjenu terapijski učinkovite kombinacije (a) jednog od spojeva ovog izuma i (b) jednog ili više spojeva izabranih iz grupe koja se sastoji od inhibitora HIV reverzne transkriptaze i inhibitora HIV proteaze, na domaćina kojem je potrebno takvo liječenje.
Još jedan cilj ovog izuma je da osigura farmaceutske smjese koje djeluju tako da inhibiraju reverznu transkriptazu, a koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski učinkovitu količinu najmanje jednog spoja ovog izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili oblik prolijeka.
Još jedan cilj ovog izuma jest da osigura novi postupak liječenja HIV-a prisutnog u uzorku tjelesne tekućine koji obuhvaća liječenje uzorka tjelesne tekućine učinkovitom količinom spoja ovog izuma.
Još jedan cilj ovog izuma jest da osigura kit (pribor) ili spremnik koji sadrži barem jedan od spojeva ovog izuma u količini koja je učinkovita za korištenje kao standard ili reagens u testu ili eseju za određivanje sposobnosti potencijalnog farmaceutskog pripravka da inhibira HIV proteazu, rast HIV-a ili oboje.
Ovi, kao i drugi ciljevi, koji će postati očiti tijekom detaljnog opisa koji slijedi, ostvareni su otkrićem izumitelja da su spojevi formule (I):
[image]
pri čemu su A, W, X, Y, Z, Ra, Rb, R1 i R2 niže definirani, stereoizomerni oblici, smjese stereoizomernih oblika ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici soli su učinkoviti inhbitori reverzne transkriptaze.
Detaljan opis poželjnih oblika
[1] Dakle, u prvom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule I:
[image]
ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivi oblik njegove soli, pri čemu:
A je O ili S;
W je CR3;
X je CR4;
Y je CR5;
Z je CR6;
pod uvjetom da ako dva od W, X, Y, i Z jesu N, tada su ostali različiti od N;
Ra izabran je iz H, CF3, CF2H, ciklPr, C1-4 alkila, C3-5 cikloalkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, i fenila substituiranog sa 0-2 R10;
Rb izabran je iz H, CF3, CF2H, ciklPr, C1-4 alkila, C3-5 cikloalkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, i fenila substituiranog sa 0-2 R10;
izborno, Ra i Rb zajedno čine -(CH2)n-;
R1 izabran je iz CF3, CF2H, C1-4 alkila, C3-5 cikloalkila, C2-4 alkenila, i C2-4 alkinila;
R2 izabran je iz -CC-R8, -CH=CR7R8, -(CH2)pCHR7R8, -CHR7CC-R8, -CHR7CH=CHR8, i CH=CHCHR7R8;
pod uvjetom da kada je bilo Ra ili Rb fenil, tada je R1 različit od C1-4 alkila i C3-5 cikloalkila i R2 različit je od -(CH2)pCHR7R8;
R3 izabran je iz H, F, Cl, Br, I, C1-3 alkoksi, i C1-3 alkila;
R4 izabran je iz H, F, Cl, Br, I, C1-3 alkila substituiranog sa 0-3 R11, C2-3 alkenila, C2-3 alkinila, C1-3 alkoksi, OCF3, -CN, NO2, CHO, C(O)CH3, C(O)CF3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, NR7R7a, NR7C(O)OR7b, C(O)OR7, S(O)pR7, SO2NHR7, NR7SO2R7b, fenila substituiranog sa 0-2 R10, i 5-6 članog aromatičnog heterocikličkog sustava koji sadrži 1-4 heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S i substituiran je sa 0-2 R10;
izborno, R3 i R4 zajedno čine -OCH2O-;
R5 izabran je iz H, F, Cl, Br, i I;
izborno, R4 i R5 zajedno čine -OCH2O- ili fuzirani benzo prsten;
R6 izabran je iz H, OH, C1-3 alkoksi, -CN, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CHO, C1-3 alkila, i C(O)NH2;
R7, pri svakom pojavljivanju, izabran je iz H i C1-3 alkila;
R7a, pri svakom pojavljivanju, izabran je iz H i C1-3 alkila;
R7b, pri svakom pojavljivanju, je C1-3 alkil;
R8, pri svakom pojavljivanju, izabran je iz H, C1-6 alkila substituiranog sa 0-3 R11, CH(-OCH2CH2O-), C2-6 alkenila, C3-7 cikloalkila substituiranog sa 0-2 R9, fenila substituiranog sa 0-2 R10, i 5-6 članog aromatičnog heterocikličkog sustava koji sadrži od 1-4 heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, i substituiran sa 0-2 R10;
R9 pri svakom pojavljivanju, izabran je iz D, OH, C1-3 alkoksi, C1-3 alkila, i F;
R10 pri svakom pojavljivanju, izabran je iz OH, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, F, Cl, Br, I, CN, NR7R7a, i C(O)CH3;
R11 pri svakom pojavljivanju, izabran je iz OR7, CN, F, Cl, Br, I, NO2, NR7R7a, CHO, C(O)CH3, C(O)NH2;
n pri svakom pojavljivanju, izabran je iz 1, 2, 3, 4, i 5; i
p pri svakom pojavljivanju izabran je iz 0, 1, i 2.
[2] U poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule I, pri čemu je:
Ra je H;
Rb izabran je iz je H, CF3, CF2H, ciklopropila, CH=CH2, i C1-4 alkila;
R1 izabran je iz CF3, CF2H, C1-3 alkila, i C3-5 cikloalkila; i,
R8 izabran je iz H, C1-6 alkila substituiranog sa 0-3 R11, CH(-OCH2CH2O-), C2-6 alkenila, C3-5 cikloalkila substituiranog sa 0-1 R9, fenila substituiranog sa 0-1 R10, i 5-6 članog aromatičnog heterocikličkog sustava koji sadrži 1-4 heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, i substituiran sa 0-1 R10;
[3] U više poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule I, gdje:
A je 0;
R1 izabran je iz CF3, CF2H, C2H5, izopropila, i ciklopropila;
R3 izabran je iz H, F, Cl, Br, I, OCH3, i CH3;
R4 izabran je iz H, F, Cl, Br, I, C1-3 alkila substituiranog sa 0-3 R11, C2-3 alkenila, C2-3 alkinila, C1-3 alkoksi, OCF3, -CN, NO2, CHO, C(O)CH3, C(O)CF3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, NR7R7a, NR7C(O)OR7b, C(O)OR7, S(O)pR7, SO2NHR7, NR7SO2R7b, fenila, i 5-6 članog aromatičnog heterocikličkog sustava koji sadrži 1-4 heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S;
izborno, R3, i R4 zajedno čine -OCH2O-;
R5 izabran je iz H, i F;
R6 izabran je iz H, OH, OCH3, -CN, F, CF3, CH3, i C(O)NH2;
R7 izabran je iz H i CH3;
R7a izabran je iz H i CH3;
R7b je CH3;
R8 izabran je iz H, C1-4 alkila substituiranog sa 0-3 R11, CH(-OCH2CH2O-), C2-4 alkenila, C3-5 cikloalkila substituiranog sa 0-1 R9, fenila substituiranog sa 0-1 R10 i 5-6 članog aromatičnog heterocikličkog sustava koji sadrži od 1-4 heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S i substituiran sa 0-1 R10;
R9 izabran je iz D, OH, OCH3, CH3, i F;
R10 izabran je iz OH, CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, CN, NR7R7a, i C(O)CH3; i,
p izabran je iz 1 i 2.
[4] U još više poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule I, gdje:
Rb izabran je iz je H, CF3, CF2H, ciklopropila, CH=CH2, CH3 i CH2CH3;
R1 izabran je iz CF3, CF2H, i ciklopropila;
R2 izabran je iz -CC-R8 i trans-CH=CR7R8;
R3 izabran je iz H, F, Cl, Br i I;
R4 izabran je iz H, F, Cl, Br, I, C1-3 alkila substituiranog sa 0-3 R11, CH=CH2, CCH, OCH3, OCF3, -CN, NO2, CHO, C(O)CH3, C(O)CF3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, NR7R7a, C(O)OR7, NR7SO2R7b, i 5-6 članog aromatičnog heterocikličkog sustava koji sadrži 1-4 heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S;
izborno, R3, i R4 zajedno čine -OCH2O-; i,
R11 izabran je iz OH, OCH3, CN, F, Cl, NR7R7a, C(O)CH3, i C(O)NH2;
[5] U nadalje poželjnom obliku, spoj ovog izuma izabran je iz:
5-(1-Butinil)-7-kloro-1,5-dihidro-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-5-(1-Butinil)-7-kloro-1,5-dihidro-3-fenil-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
7-Kloro-1,5-dihidro-5-(izopropiletinil)-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
(+)-(5S)-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(izopropiletinil)-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2 (3H)-one;
1,5-Dihidro-7-fluoro-5-izopropiletinil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
1,5-Dihidro-7-fluoro-5-(3-metilbutil)-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(2-furan-2-iletenil)-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2 (3H)-one;
trans-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(2-furan-2-il) etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(2-furanil)etinil-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
5-Butil-7-kloro-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
4-Izopropiletinil-4-trifluorometil-5,6-difluoro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-one;
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-propil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3R,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-propil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-izopropil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2 (3H)-one;
7-Kloro-5-feniletinil-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-izopropiletinil-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
7-Kloro-5-izopropiletinil-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
trans-7-Kloro-5-(2-izopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
7-Metoksi-5-(3-metilbutil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3R,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
7-Kloro-5-(3-piridiletinil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
trans-7-Kloro-5-(3-pirid-3-iletenil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
trans-7-Fluoro-5-(2-izopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
trans-6,7-Difluoro-5-(2-izopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2 (3H)-one;
rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-propil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(3-furaniletinil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(3-furaniletinil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-6,7-Difluoro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2 (3H)-one;
rel-(3S,5S)-6,7-Difluoro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-trans-6,7-Difluoro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
(+)-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
(3S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2 (3H)-one;
(+)-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2 (3H)-one;
(+)-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2 (3H)-one;
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2 (3H)-one;
rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-ciklopropil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-ciklopropil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-6,7-Difluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2 (3H)-one;
rel-(3S,5S)-6,7-Difluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-ciklopropil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2 (3H)-one;
rel-(3S,5S)-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2 (3H)-one;
rel-(3S,5S)-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-trans-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-trans-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2 (3H)-one;
rel-(3S,5S)-6,7-Metilenedioksi-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-6,7-Metilenedioksi-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
rel-(3S,5S)-trans-6,7-Metilenedioksi-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; i,
rel-(3S,5S)-trans-6,7-Metilenedioksi-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
ili farmaceutski prihvatljivi oblik njegove soli.
[6] U drugom poželjnom obliku, ovaj izum donosi spoj iz formule II:
[image]
ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivi oblik njegove soli.
[7] U drugom više poželjnom obliku, ovaj izum donosi spoj formule IIa:
[image]
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiv oblik soli, pri čemu je R1 jednak CF3.
U drugom obliku, ovaj izum donosi novu farmaceutsku smjesu koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski učinkovitu količinu spoja formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili oblik prolijeka.
U trećem obliku, ovaj izum donosi novi postupak za liječenje HIV infekcije koji obuhvaća primjenu terapijski učinkovite količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili oblika prolijeka na domaćina kojem je takvo liječenje potrebno.
U četvrtom obliku, ovaj izum donosi novi postupak liječenja HIV infekcije koji obuhvaća primjenu, na domaćina kojem je takvo liječenje potrebno, terapijski učinkovite količine:
(a) spoja formule I; i,
(b) najmanje jednog spoja izabranog iz skupine koja se sastoji od inhibitora HIV reverzne transkriptaze i inhibitora HIV proteaze.
U drugom poželjnom obliku, inhibitor reverzne transkriptaze je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze.
U drugom, još poželjnijem obliku, nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze izabran je iz AZT, 3TC, ddI, ddC i d4T, a inhibitor proteaze je izabran iz sakvinavira, ritonavira, indinavira, VX-478, nelfinavira, KNI-272, CGP-61755 i U-103017.
U jednom još poželjnijem obliku, nukleozdini inhibitor reverzne transkriptaze izabran je iz AZT, efavirenz, reskriptor i 3TC, a inhibitor proteaze izabran je iz sakvinavira, ritonavira, indinavira i nelfinavira.
U još poželjnijem obliku, nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze je AZT.
U drugom, još poželjnijem obliku, inhibitor proteaze je indinavir.
U petom obliku, ovaj izum donosi farmaceutski kit (pribor) koristan u liječenju HIV infekcije koji sadrži terapijski učinkovitu količinu
(a) spoja formule I; i,
(b) najmanje jedan spoj izabran iz skupine koja sadrži inhibitore HIV reverzne transkriptaze i inhibitore HIV proteaze, u jednom ili više sterilnih spremnika.
U šestom obliku, ovaj izum donosi novi postupak inhibiranja HIV-a prisutnog u uzorku tjelesne tekućine koji se sastoji u obradi uzorka tjelesne tekućine učinkovitom količinom spoja formule I.
U sedmom obliku, ovaj izum donosi novi kit (pribor) ili spremnik koji sadrži spoj formule (I) u količini koja je učinkovita da se koristi kao standard ili reagens u testu ili eseju za određivanje sposobnosti potencijalnog farmaceutskog pripravka da inhibira HIV reverznu tranksriptazu, rast HIV-a ili oboje.
Definicije
Kako se ovdje koriste, sljedeći termini i izrazi imaju iznesena značenja. Podrazumijeva se da spojevi ovog izuma sadrže asimetrično supstituiran atom ugljika te da mogu biti izdvojeni u optički aktivnim ili racemičkim oblicima. U ovom je području dobro poznato kako se pripravljaju optički aktivni oblici, na primjer rezolucijom racemičkih oblika ili sintezom iz optički aktivnih početnih materijala (sirovina). Podrazumijevaju se svi kiralni, diastereomerički, racemički oblici i svi geometrijski izomerni oblici građe osim ako određeni stereokemijski ili izomerni oblik nije posebno naznačen.
Namjera je da se procesi ovog izuma primjenjuju barem u multigramskim razmjerima, kilogramskim razmjerima, multikilogramskim ili industrijskim razmjerima. Kako se ovdje koristi, multigramski razmjer (skala) je poželjno onaj razmjer pri čemu je najmanje jedan početni materijal (sirovina) prisutan u količini od 10 grama ili više, još poželjnije (u količini od) najmanje 50 grama ili više, čak još poželjnije (u količini od) 100 grama ili više. Multikilogramski razmjer (skala), kako se ovdje koristi, trebao bi označavati skalu koja je drugačija od laboratorijske skala i koja je dostatna za osiguravanje produkta koji je dostatan bilo za klinička ispitivanja bilo za dijeljenje potrošačima.
Izraz "supstituiran", kako se ovdje koristi, znači da je bilo jedan ili više vodikovih atoma na određenom atomu zamijenjen izborom iz naznačenih grupa, pod uvjetom da nije premašena normalna valencija dotičnog atoma i da supstitucija dovodi do stabilnog spoja. Kad je supstituent keto grupa (tj. =O), onda se zamjenjuju dva ugljika na atomu. Keto supstituenti nisu prisutni u aromatskim sredinama.
Ovaj izum treba uključivati sve izotope atoma koji se pojavljuju u spojevima ovog izuma. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, no različite masene brojeve. Navodeći to kao opći primjer bez ikakvih ograničenja, izotopi vodika uključuju tritij i deuterij. Izotopi ugljika uključuju C-13 i C-14.
Kad se bilo koja varijabla (npr. R6) pojavi više nego jednom u bilo kojem sastavnom dijelu ili formuli spoja, njezina definicija pri svakom pojavljivanju neovisna je od njezine definicije pri svakom drugom pojavljivanju. Stoga, na primjer, ako se pokaže da je neka skupina supstituirana sa 0-2 R6, onda dotična skupina može izborno biti supstituirana sa do dvije R6 skupine i R6 se pri svakom pojavljivanju neovisno izabire iz definicije R6. Isto tako, kombinacija supstituenata i/ili varijabli dopustiva je samo ako takve kombinacije rezultiraju u stabilnim spojevima.
Kad se pokaže da veza sa supstituentom križa vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, onda takav supstituent može biti povezan sa bilo kojim atomom prstena. Kad je supstituent naveden bez navođenja atoma putem kojeg je supstituent povezan sa ostatkom spoja određene formule, onda takav supstituent može biti povezan putem bilo kojeg atoma u takvom supstituentu. Kombinacije supstituenata i/ili varijabli dopustive su samo ako takve kombinacije rezultiraju u stabilnim spojevima.
Kako se ovdje koristi, "alkil" treba obuhvaćati i razgranate i ravnolančane zasićene alifatske ugljikovodične skupine koje imaju točno određen broj ugljikovih atoma. Primjeri alkila uključuju, ali nisu na njih ograničeni metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil i s-pentil. "Haloalkil" treba uključivati i razgranate i ravnolančane zasićene alifatske ugljikovodične skupine koje imaju točno određen broj ugljikovih atoma, supstituiranih sa 1 ili više halogena (na primjer -CvFW gdje je v=1 do 3 i w=1 do (2v+1)). Primjeri haloalkila uključuju, ali nisu na njih ograničeni, trifluorometil, triklorometil, pentafluoroetil i pentakloroetil. "Alkoksi" predstavlja alkilnu skupinu kako je to gore definirano sa određenim brojem ugljikovih atoma koji su povezan putem kisikovog mosta. Alkoksi primjeri uključuju, ali nisu na njih ograničeni, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, s-butoksi, t-butoksi, n-pentoksi i s-pentoksi. "Cikloalkil" treba uključivati zasićene prstenaste skupine, poput ciklopropila, ciklobutila ili ciklopentila. "Alkenil" treba uključivati ugljikovodične lance bilo ravnolančane ili razgranate konfiguracije te jedan ili više nezasićenih veza ugljik-ugljik koje se mogu pojaviti u bilo kojoj stabilnoj točki duž lanca, poput etenila i propenila. "Alkinil" treba uključivati ugljikovodične lance bilo ravnolančane bilo razgranate konfiguracije te jednu ili više trostrukih veza ugljik-ugljik koje se mogu pojaviti u bilo kojoj stabilnoj točki duž lanca, poput etinila ili propinila.
"Halo" ili "halogen", kako se ovdje koristi, odnosi se na fluor, klor, brom i jod; i "suprotno nabijeni ion" se koristi kako bi se opisalo , negativno nabijeni rod poput klorida, bromida, hidroksida, acetata i sulfata.
Kako se ovdje koristi "aril" ili "aromatska rezidua" treba označavati aromatsko sredstvo koje sadrži točno određen broj ugljikovih atoma, poput fenila ili naftila. Kako se ovdje koristi, "karbocikal" ili "karbociklička rezidua" treba označavati bilo koji stabilan monocikal ili bicikal sa 3- do 7- članova koji može biti zasićen, djelomično nezasićen ili aromatski. Primjeri takvih karbocikala uključuju, ali nisu na njih ograničeni, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, bifenil, naftil, indanil, adamantil ili tetrahidronaftil (tetralin).
Kako se ovdje koristi izraz "heterocikal" ili "heterociklički sustav" treba označavati stabilan 5- do 6-člani monocilički heterociklički prsten koji je zasićen, djelomično nezasićen ili nezasićen (aromatski) te koji se sastoji od ugljikovih atoma i od 1 do 3 heteroatoma koji su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od N, O i S. Dušikovi i sumporni heteroatomi mogu izborno biti oksidirani. Heterociklički prsten može biti vezan za svoje pendantne (viseće) skupine na bilo kojem heteroatomu ili ugljikovom atomu koji rezultira u stabilnoj građi. Ovdje opisani heterociklički prstenovi mogu biti supstituirani na ugljikovom ili dušikovom atomu ako je dobiveni spoj stabilan. Ako je posebno naznačeno, dušik u heterociklu može biti izborno kvaterniziran. Poželjno je da kad ukupni broj S i O atoma u heterociklu prelazi 1 da onda ti heteroatomi nisu susjedni. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklu ne prelazi 1. Kako se ovdje koristi, izraz "aromatski heterociklički sustav" treba označavati stabilan 5- do 6- člani monociklički heterociklički aromatski prsten koji se sastoji od ugljikovih atoma i od 1 do 3 heteroatoma koji su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od N, O i S. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u aromatskom heterociklu nije veći od 1.
Primjeri heterocikala uključuju, ali nisu na njih ograničeni, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, 4-piperidonil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, piperayinil, piperidinil, pteridinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, tetrahidrofuranil, 6fH-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil i 1,3,4-triazolil. Poželjni heterocikli uključuju, no nisu na njih ograničeni piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil i oksazolidinil. Također su uključeni fuzirani prstenovi i spiro spojevi koji sadrže, na primjer, gore navedene heterocikle.
Kako se ovdje koristi, "inhibitor HIV reverzne transkriptaze" odnosi se na obje vrste inhibitora - nukleozidne i ne-nukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze (RT). Primjeri nukleozidnih inhibitora RT uključuju, ali nisu na njih ograničeni, AZT, ddC, ddI, d4T i 3TC. Primjeri ne-nukleozidnih inhibitora RT uključuju, ali nisu na njih ograničeni, efavirenz (DuPont), rescriptor (delaviridin, Pharmacia i Upjohn), viviradin (Pharmacia i Upjohn U90152S), TIBO derivate, BI-RG-587, nevirapin, L-697, 661, LY 73497 i Ro 18,893 (Roche).
Kako se ovdje koristi, "inhibitor HIV proteaze" odnosi se na spojeve koji inhibiraju HIV proteazu. Primjeri uključuju, ali nisu na njih ograničeni, saquinavir (Roche, Ro31-8959), ritonavir (Abbott, ABT-538), indinavir (Merck, MK-639), VX-478 (Vertex/Glaxo Wellcome), nelfinavir (Agouron, AG-1343), KNI-272 (Japan Energy), CGP-61755 (Ciba-Geigy), DMP450 (DuPont), DMP850 (DuPont) i U-10317 (Pharmacia and Upjohn). Dodatni primjeri obuhvaćaju cikličke inhibitore proteaze prikazane u WO93/07128, WO 94/19329, WO 94/22840 i PCT prijavi broj 96/03426 te inhibitore proteaze prikazane u WO94/04993, WO95/33464, WO96/28,418 i WO96/28,464.
Kako se ovdje koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate prikazanih spojeva pri čemu je osnovni spoj modificiran izradom njegovih kiselih ili lužnatih soli. Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu na njih ograničeni, mineralne ili organske kisele soli lužnatih ostataka poput amina; lužnate ili organske soli kiselih ostataka poput karboksilnih kiselina i slično. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne neotrovne soli ili kvarterne amonijeve soli osnovnog spoja nastale, npr. iz neotrovnih anorganskih ili organskih kiselina. Na primjer, takve konvencionalne neotrovne soli uključuju one koje su izvedene (derivirane) iz anorganskih kiselina poput kloridne, bromidne, sulfatne, sulfamske, fosforne, nitratne i slično; te soli pripravljene iz organskih kiselina poput acetatne (octene), propionske, sukcinatne, glikolne, stearinske, laktatne (mliječne), malične, tartarne (vinske), citratne (limunske), askorbinske, pamoične, maleinske, hidroksimaleinske, fenilacetatne, glutaminske, benzoične, salicilne, sulfanilne, 2-acetoksibenzoične, fumarne, toluensulfonske, metansulfonske, etan disulfonske, oksalne, izetionične i slično.
Farmaceutski prihvatljive soli ovog izuma mogu se sintetizirati iz osnovnog spoja koji sadrži lužnati ili kiseli dio konvencionalnim kemijskim postupcima. U načelu takve soli mogu biti pripremljene reakcijom između slobodnih kiselinskih ili lužnatih oblika ovih spojeva sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće lužine ili kiseline u vodi ili nekom organskom otapalu, ili u njihovoj smjesi; u načelu su poželjni bezvodni mediji poput etera, etil acetata, etanola, izopropanola ili acetonitrila. Popisi odgovarajućih soli mogu se naći u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, Izdavačka kuća Mack, , 1985, str. 1418, čiji je sadržaj ovdje obuhvaćen referencom.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" kako se ovdje koristi odnosi se na one spojeve, materijale, smjese, i/ili oblike doziranja koji su, prema razumnom medicinskom prosuđivanju, prikladne za primjenu u dodiru sa tkivima ljudskih bića ili životinja bez pretjerano otrovne, nadražujuće ili alergične reakcije, ili drugih problema ili komplikacija koje su uspoređene sa razumnim odnosom koristi i rizika.
"Prolijekovi" bi trebali obuhvaćati svaki kovalentno vezani nosač koji oslobađa aktivnu osnovnu ljekovitu tvar prema formuli (I) ili druge formule ili spojeve ovog izuma in vivo kad se takav prolijek primjenjuje na ispitanika koji je sisavac. Prolijekovi spoja ovog izuma, na primjer formule (I), pripravljeni su modificiranjem funkcionalnih grupa prisutnih u spoju na takav način da su modifikacije cijepane, bilo rutinskim postupcima, bilo in vivo, do osnovnog spoja. Prolijekovi uključuju spojeve ovog izuma kod kojih je hidroksi ili amino grupa vezana za bilo koju grupu koja, kad se prolijek primjenjuje na ispitanika koji je sisavac, cijepa se stvarajući slobodnu hidroksilnu ili amino grupu. Primjeri prolijekova uključuju, no nisu na njih ograničeni, acetatne, formatne ili benzoatne derivate alkoholnih i amino funkcionalnih grupa u spojevima ovog izuma i slično.
"Stabilan spoj" i "stabilna građa" trebali bi označavati spoj koji je dovoljno čvrst da izdrži izolaciju (izdvajanje) do korisnog stupnja čistoće iz reakcijske smjese, te formuliranje u učinkovito terapijsko sredstvo. U ovom izumu uzeti su u obzir samo stabilni spojevi.
"Terapijski učinkovita količina" trebala bi označavati određenu količinu spoja ovog izuma ili određenu količinu kombinacije spojeva za koje se tvrdi da su učinkoviti u inhibiranju HIV infekcije ili da liječe simptome HIV infekcije kod domaćina. Poželjno je da je kombinacija spojeva sinergistička kombinacija. Sinergizam, kako su ga na primjer opisali Chou i Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984), nastupa kad je učinak (u ovom slučaju inhibicija HIV replikacije) spojeva koji se daju u kombinaciji veći od zbroja učinaka spojeva kad se primjenjuju samostalno, kao pojedinačna sredstva. U načelu, sinergistički učinak se najjasnije vidi kod suboptimalnih koncentracija spojeva. Sinergizam se može ticati manje toksičnosti, povećanog antivirusnog djelovanja ili nekog drugog korisnog učinka kombinacije u usporedbi sa pojedinačnim komponentama.
Sinteza
Spojevi ovog izuma mogu se pripraviti na brojne načine koji su dobro poznati stručnjaku za područje organske sinteze. Spojevi ovog izuma mogu biti sintetizirani pomoću niže opisanih postupaka, zajedno sa sintetičkim metodama koje su poznate u sintetskoj organskoj kemiji ili njihovim varijacijama, kao što je poznato stručnjacima za ovo područje. Sve reference koje se navode u daljnjem tekstu ovdje su uključene referencom.
SHEMA 1
[image]
Shema 1 ilustrira metodu za dobivanje oksazepinona ovog izuma počevši od odgovarajuće supstituiranog aminoalkohola. Amin se acilira pomoću α-bromacil bromida) u prisutnosti slabe lužine poput piridina. Nakon acilacije, na ciklizaciju se djeluje daljnjom obradom s lužinom. Tercijarna aminska lužina poput diizopropiletilamina, natrijevog hidrida, kalijevog hidrida, litijevog hidrida, natrijevog karbonata, kalijevog karbonata ili cezijevog karbonata, natrijevog ili kalijevog alkoksida ili sličnih lužina može se rabiti sa cezijevim karbonatom pri čemu je natrijev hidrid poželjan. Svako neprotičko organsko otapalo može se primjenjivati za reakcije ciklizacije, pri čemu je DMF poželjan. U slučajevima kada su R1 i R2 različiti, a Ra i Rb su također različiti, stvaraju se dva diastereomera koji mogu biti razdvojeni selektivnom kristalizacijom ili kromatografijom. U slučaju gdje su R1 i R2 različiti i kad su bilo Ra bilo Rb jednaki H, ciklizacija sa cezij karbonatom u prisutnosti litijevog bromida ili litijevog jodida često će dati diastereomerčku smjesu u kojoj znatno prevladava jedan diastereomer. Stoga su u nekim slučajevima ovi uvjeti ciklizacije jako poželjni. U slučajevima u kojima su i Ra i Rb jednako H, ili natrijev hidrid ili cezijev karbonat su poželjne lužine. Kad se rabi odgovarajuće jaka lužina, i reakcije acilacije i ciklizacije ilustrirane u Shemi 1 mogu biti izvedene jednim jedinim korakom (etapom).
SHEMA 2
[image]
Shema 2 ilustrira drugu metodu dobivanja oksazepinona ovog izuma počevši od odgovarajuće supstituiranog N-tritilaminoalkohola. Hidroksi skupina se alkilira sa α-haloesterom u prisutnosti lužine, a zatim nakon odstranjivanja tritilne protektivne (zaštitne) skupine, obrada lužinom i/ili toplinom djeluje na ciklizaciju do oksazepinona. U nekim slučajevima može biti poželjno rabiti nezaštićenu amino skupinu. Također, druge zaštitne skupine poznate stručnjacima za ovo područje mogu se rabiti umjesto prikazane tritilne skupine.
SHEMA 3
[image]
Shema 3 ilustrira metodu za dobivanje 5,5-disupstituiranih-benzoksazepin-2-ona počevši od odgovarajuće supstituirane 2-aminobenzoične kiseline. U Shemi 3, G može biti R3, R4, R5 ili R6 ili kombinacija dvije ili više ovih skupina. Kiselina se prevodi u njezin N-metoksi-N-metil amidni derivat koji se zatim može zamijeniti kako bi se dobilo R1-supstituirani keton. Naknadna adicija druge metalne vrste osigurava alkohol koji je već cikliziran pomoću dvo-faznog postupka opisanog u Shemi 1.
SHEMA 4
[image]
Shema 4 opisuje načine dobivanja 5-trifluorometil-benzoksazepin-2-ona počevši od odgovarajuće supstituiranog anilina. Nakon jodiranja, trifluorometilna skupina može biti uvedena pomoću jake lužine i etil trifluoroacetata. Drugi 5-supstituent može se zatim dodati napadom aniona na keton ili primjenom drugih načina koji su dobro poznati stručnjacima za ovo područje. Ciklizacija se zatim može završiti kao u Shemi 1.
SHEMA 5
[image]
Budući da su određeni benzo-supstituenti inkopatibilni sa metodama iz prethodnih shema, može biti nužno zaštiti ove skupine prije formiranja benzoksazepinona. U Shemi 5 prikazan je način dobivanja karbonil-supstituiranih 5,5-disupstituirani-benzoksazepin-2-ona. Nakon jodiranja acetil-anilina, acetilna skupina se zaštiti načinima koji su dobro poznati stručnjacima za ovo područje, poput primjene 1,3-propanditiola. Isti postupci kao u Shemi 4 primjenjuju se kako bi se došlo do cikliziranog produkta. Zatim se deprotekcija ketona može postići primjenom HgCl2 i HgO ili drugih načina koji su dobro poznati stručnjacima za ovo područje.
SHEMA 6
[image]
Postupak dobivanja 5,5-disuptituiranih-benzoksazepin-2-ona, pri čemu je R2 vinilna ili alkinilna skupina, opisan je u Shemi 6. Počevši od odgovarajuće supstituiranog ketona koji se dobiva primjenom procedure iz Sheme 3 ili 4, dodaje se acetilid. Produkt može biti deprotektiran i cikliziran u dvije etape (Shema 1) kako bi se dobilo alkinil-supstituirani materijal. Izborno, vinilni spojevi mogu se dobiti redukcijom alkina sa sredstvom za redukciju, poput LiAlH4, deprotekcijom standardnim postupcima i 2-faznom ciklizacijom.
SHEMA 6A
[image]
Acetilid koji je potreban za reakcije ilustrirane u Shemi 6 može se dobiti neposredno iz završnog (terminalnog) acetilena obradom sa jakom lužinom poput n-butillitija. Alternativna metoda za dobivanje acetilida, ilustirana u Shemi 6A, sastoji se u prevođenju (konvertiranju) aldehida u 1,1-dibromolefin koji zatim reagira sa 2 ekvivalenta n-butillitija.
SHEMA 7
[image]
Shema 7 opisuje alternativan put do 5,5-disupstituiranih-benzoksazepin-2-ona iz anilina, pri čemu je anilin protektiran (zaštićen), esterska adicija ostvaruje se pomoću jake lužine i aminska protektivna (zaštitna) skupina se odstranjuje. Zatim skupina R2 može biti dodana, npr. putem acetilida, nakon čega slijedi ciklizacija kao u Shemi 1.
SHEMA 8
[image]
Međuspoj (intermedijer) koristan u pripravi spojeva iz ovog patentnog zahtjeva je 2-trifluoroacetilanilin. Početni 4-klor-2-trifluoroacetilanilin može se napraviti kao što je prikazano u Shemi 4. Redukcija i reoksidacija odstranjuje klornu skupinu ostavljajući željeni međuspoj.
SHEMA 9
[image]
Shema 9 opisuje novu metodu dobivanja 2-trifluoroacetilanilina te isto tako kako ovi spojevi mogu biti nadalje modificirani kako bi se dobilo spojeve iz ovog patentnog zahtjeva. Protektirani aldehid može se dobiti iz N-metoksi-N-metil amida, kao u Shemi 3, adicijom protektivne skupine, poželjno je tritila i redukcijom amida do aldehida. Druge protektivne skupine poznate stručnjacima za ovo područje mogu se rabiti umjesto prikazane tritilne skupine.
SHEMA 10
[image]
Shema 10 ilustrira specifične faze iz Sheme 9. Međuspoj III b (R1a izabran je iz CF3, CF3CF2 i CF3CF2CF2) koristan je za dobivanje nekih od spojeva koji su dio ovog patentnog zahtjeva. Pg je zaštitna (protektivna) aminska skupina, kao što je to ranije definirano, poželjno je tritil (trifenilmetil). Protektirani ili neprotektirani aminobenzaldehid, poželjno je protektirani, obrađuje se sa perfluoralkil trimetilsilanom, poželjno je trifluorometil trimetilsilanom, zatim sa floridnim anionom, poželjno je tetrabutilamonijevim floridom. Na isti način, CF3CF2TMS, CF3CF2CF2TMS može se također rabiti za pripravljanje odgovarajuće supstituiranih ketona. Drugi izvori floridnih aniona poput natrijevog , kalijevog , litijevog , cezijevog , kao i oksianionske vrste poput kalijevog terc-butoksida, natrijevog metoksida, natrijevog etoksida i natrijevog trimetilsilanolata mogu se također rabiti. Aprotička otapala poput DMF i THF mogu se rabiti, poželjno je THF. Količina perflorlakil trimetilsilana koji se rabi može iznositi od oko 1 do oko 3 ekvivalenta sa ekvivalentnom količinom fluoridnog aniona ili oksianionske vrste. Reakcija se tipično može izvesti na temperaturama između od oko -20ºC do oko 50ºC, poželjno je oko -10 do oko 10ºC, još poželjnije oko 0ºC.
Konverzija IIIb u IIIc može se postići primjenom oksidirajućeg sredstva koje je dobro poznato stručnjacima za ovo područje, poput MNO2, PDC, PCC, K2Cr2O7, CrO3, KMnO4, BaMnO4, Pb(OAc)4 i RuO4. Poželjni oksidans je MNO2. Takvo prevođenje (konverzija) može se izvesti u aprotičkom otapalu poput THF, DMF, diklorometana, dikloroetana ili tetrakloroetana, poželjno je diklorometana.
SHEMA 11
[image]
Dodatni način dobivanja 5-alkinil-benzoksazepin-2-ona prikazan je u Shemi 11. Alkinska skupina dodaje se keto-anilinu putem Grignardne vrste adicije, a zatim se ciklizira. Zatim alkinska skupina produkta može biti modificirana kako bi se dobilo željeni spoj.
SHEMA 12
[image]
Osim metoda za dobivanje keto-anilina opisanih u Shemama 3 i 4, nukleofilno otvaranje izatoičnih anhidrida isto se može rabiti kao što je prikazano u Shemi 12. Ova reakcija ostvaruje se primjenom anionskom nukleofila skupine R1a. Vidi Mack et al., J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1733-1739; Coppola et al., J. Org. Chem. 1976, 41(6), 825-831; Takimoto et al., Fukuoka Univ. Sci. Reports 1985, 15(1), 37-38; Kadin et al., Synthesis 1977, 500-501; Staiger et al., J. Org. Chem. 1959, 24, 1214-1219.
Poželjno je da stehiometrija izatoičnog anhidridnog reagensa u odnosu na nukleofil iznosi oko 1,0 do 2,1 molarnih ekvivalenata. Primjena 1,0 ekv. ili više (npr. 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 ili 2,0) aniona (ili anionskog prekursora) poželjno je za pojačavanje prevođenja i poboljšanje izoliranog prinosa. Poželjno je da primjenjena temperatura bude između -20 i +35ºC, pri čemu su temperature ispod 0ºC još više poželjne, a -20ºC čak još poželjnije. Reakcije se odvijaju gotovo do kraja pri čemu vrijeme ovisi o inter alia nukleofilu, otapalu i temperaturi. mogućnosti se ova nukleofilna adicija provodi u THF-u, ali prikladno je i bilo koje aprotičko otapalo. Reakcija sa aktivnim nukleofilnim anionom jedini je kriterij za isključivanje otapala.
SHEMA 13
[image]
Shema 13 ilustrira sintezu 3,3-disupstituiranog oksazepinona iz monosupstituiranog oksazepinona. Nakon prvoga dušik iz prstena se zaštiti jednim od nekoliko amidnih zaštitnih skupina poznatih stručnjacima za ovo područje, obrada sa jakom lužinom nakon koje slijedi alkilni jodid, nakon odstranjivanja zaštitne (protektivne) skupine daje 3,3-disupstituirani oksazepinon. Primjenom istog niza reakcija, 3-monosupstituirani oksazepinon (gornji Ra je H) isto tako može biti sintetiziran iz 3-nesupstituiranog oksazepinona.
SHEMA 14
[image]
Spojevi ovog izuma koji su tioamidi mogu biti pripravljeni na način prikazan u Shemi 14 obradom odgovarajućih amida bilo sa Lawessonovim reagensom [2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid] ili fosfornim pentasulfidom.
SHEMA 15
[image]
Spojevi ovog izuma u kojima su Ra ili Rb vinil ili ciklopropil mogu biti pripravljeni kao što je ilustrirano u Shemi 15. Zaštićeni 2-aminoarilketoni, na primjer, sa N-p-metoksibenzilnom (PMB) skupinom mogu se obraditi sa acetilidom kako bi se dobilo odgovarajući acetilenski alkohol. CIklizacija se može provesti pomoću 2,4-dibromobutiril klorida i zatim se PMB skupina može odstraniti, na primjer, obradom sa ceričnim amonijevi nitratom. Odstranjivanje bromida sa arilselenidom, a zatim oksidativna eliminacija obradom sa vodikovim peroksidom daje 5-alkinil-3-vinilbenzoksazepinon. Vinilna skupina može se konvertirati u ciklopropanski prsten pomoću Pd(II) katalizirane rekacije sa diazometanom. Ako se acetilenski alkohol reducira na olefin sa litij aluminij hidridom (LAH), isti niz reakcija može se primijeniti za pripravu trans-5-alkenil-3-vinilbenoksazepinona i odgovarajućeg trans-5-alkenil-3-ciklopropilbenzoksazepinona.
Jedan izomer spoja Formule I može imati veću aktivnost u usporedbi sa nekim drugim. Stoga se sva četiri stereokemijska spoja koji slijede smatraju dijelom ovog izuma.
[image]
Kad je potrebno, odvajanje racemičkog materijala može se postići pomoću HPLC rabeći kiralnu kolonu ili rezolucijom pomoću sredstva za otapanje poput kamfor klorida, kao u Steven D. Young, et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 2609-2605. Kiralni spoj Formule I može također biti direktno sintetiziran pomoću kiralnog katalizatora ili kiralnog liganda, npr., Andrew S. Thompson, et al, Tet. Lett. 1995, 36, 8937-8940. Osim toga, odvajanje se može postići selektivnom kristalizacijom, izborno u prisutnosti kiralne kiseline ili lužine, te na taj način nastaje kiralna sol.
Druge značajke izuma postat će očite tijekom sljedećim opisa primjera oblika koji su iznijeti radi ilustracije izuma i nije namjera da predstavljaju ikakvo ograničenje.
Primjeri
Skraćenice koje se koriste u Primjerima definirane su na sljedeći način: anal. za analizu izgaranja, "g" za gram ili grame, "mg" za miligram ili miligrame, "ml" za mililitar ili mililitre, "H" za vodik ili vodike, "hr" za sat ili sate, "m" za multiplet, "M" za mol, "min" za minutu ili minute, "MHz" za megahertz, "MS" za masenu spektroskopiju i "TLC" za tankoslojnu kromatografiju.
Radi daljnjeg pojašnjavanja stereokemije, u spojevima sa stereokemijskim (dijelovima) označenim kao "rel-(3S, 5S)", 3-susptituent je cis na 5-trifluorometil skupinu dok je u spojevima sa stereokemijskim (dijelom) označenim kao "rel-(3R, 5S)", 3-supstituent je trans na 5-trifluorometilnom skupinom.
Primjer 1
[image]
Priprema 5-(1-Butinil)-7-kloro-1,5-dihidro-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona
Dio A: Priprema 1-(5-Kloro-2-trifenilmetilamino)fenil-2,2,2-trifluoroetanona
1-(2-Amino-5-klorofenil)-2,2,2-trifluoroetanon (vidi U.S. Patent Br. 5,519, 021) (22.4 g, 100 mmol), tritil klorid (30.0 g, 107 mmol), trietilamin (11.6 g, 115 mmol) i 4-(dimetilamino)piridin (0.5 g, 4 mmol) otapaju se u DMF-u (50 ml) i održavaju se 14 sati na 60C. Dobivena gusta otopina hladi se do sobne temperature, razrijedi sa sa 20 ml vode i filtrira kako bi se dobilo 35.9 g (77%) spoja iz naslova.
Dio B: Priprema 6-Amino-3-kloro-α-(1-butinil)-α-(trifluorometil)benzil alkohola
Na -30C otopini 1.4 g 1-butina u 30 ml suhog THF-a dodaje se tijekom 5 minuta kapaljkom 7.5 ml 1.6 M otopine n-butillitija u heksanu. Reakcijskoj smjesi dozvoljava se zagrijavanje do 0C i zatim se na ovoj temperaturi miješa 30 minuta nakon čega se u jednom udjelu dodaje 1.4 g 1-(5-kloro-2-trifenilmetilamino)fenil-2,2,2-trifluoroetanon. Reakcijska smjesa miješa se 30 minuta na 0C nakon čega se zaustavlja sa zasićenim akvoznim amonij kloridom i ulijeva na vodu. Ova smjesa se dva puta ekstrahira eterom i kombinirani ekstrakti se slanom vodom i isparavaju do čiste krutine. Ovaj materijal se otapa u 20 ml metanola i obrađuje se 15 minuta sa 0.370 ml 12 N akvozne kloridne kiseline. Reakcijska smjesa razdijeli se između vode i etera, i sloj etera pere se akvoznim bikarbonatom, slanom vodom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u metanolu i nakon hlađenja u ledu tijekom 1 sata, istaloženi metil tritil eter se filtrira. Nakon isparavanja filtrata, kristalizacijom iz heksana dobilo se 675 mg spoja iz naslova kao kristalne krutine.
Dio C: Priprema 5-(1-Butinil)-7-kloro-1,5-dihidro-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona
Miješanoj, ledom ohlađenoj otopini 167 mg 6-Amino-3-kloro-α-(1-butinil)-α-(trifluorometil)benzil alkohola u 15 ml suhog etera dodaje se 0.100 ml suhog piridina i 0.066 ml bromoacetil bromida. Nakon 30 minuta, reakcijska smjesa se razrjeđuje eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 15 ml suhog DMF-a i obrađuje se tijekom 1.5 sata na sobnoj temperaturi sa 25 mg 100% natrij hidrida. Reakcija se razdijeli između etil acetata i vode i sloj etil acetata pere se slanom vodom, suši i isparava. Sirovi produkt pročišćava se preparativnom TLC na silika gelu (eluiranje sa etil acetat/heksani 1:2) dobivajući nakon kristalizacije iz etil/acetat/haksana 106 mg spoja iz naslova kao bezbojnih kristala: TT 167-168;
Anal. Izračunato za C14H11NO2ClF3: C, 52.93; H, 3.49; N, 4.42.
Nađeno: C, 52.73; H, 3.64; N, 4.13.
Primjer 2
[image]
Priprema rel-(3S,5S)-5-(1-Butinil)-7-kloro-1,5-dihidro-3-fenil-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona
Miješanoj, ledom ohlađenoj otopini od 278 mg 6-amino-3-kloro-α-(1-butinil)-α-(trifluorometil)benzil alkohola (Primjer 1, Dio B) u 25 ml suhog etera dodaje se 0.150 ml suhog piridina i 0.200 ml -klorofenacetil bromida. Nakon 30 minuta, reakcijska smjesa razrjeđuje se eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 15 ml suhog DMF-a, dodaju se 50 mg kalij jodida i 28 mg 100% natrij hidrida i ova smjesa grije se 12 sati na 60C. Reakcija se razdijeli između etil acetata i vode i sloj etil acetata pere se slanom vodom, suši se i isparava. Sirovi produkt podvrgnut je kromatografiji na koloni (eluiranje sa etil acetat/heksanima 1:3) te je dobivena smjesa diastereomera. Ovi se razdvajaju kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa 1% metanolom u metilen kloridu) i manje polarni izomer (27 mg) kristalizira se iz heksana kako bi se dobilo 13 mg spoja iz naslova kao bezbojnih kristala: TT 198-199;
HRMS Izračunato za C20H16NO2ClF3 (M+H)+: 394.082166.
Nađeno: 394.080316.
Primjer 3
[image]
Priprema 7-Kloro-1,5-dihidro-5-(izopropiletinil)-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona
Dio A: Priprema 6-Amino-3-kloro-α-(izopropiletinil)--(trifluorometil)benzil alkohola
Ledom ohlađenoj otopini od 3.06 g (45 mmol) izopropilacetilena u 90 ml suhog THF-a dodaje se kapaljkom tijekom 5 minuta 25 ml 1.6 M otopine n-butillitija u heksanu (40 mmol). Nakon 30 minuta na 0ºC, kapaljkom se tijekom 5 minuta dodaje otopina 9.3 g 1-(5-kloro-2-trifenilmetilamino)fenil-2,2,2-trifluroetanon (Primjer 1, Dio A) u 40 ml suhog THF-a. Reakcijska smjesa miješa se na 0ºC tijekom 15 minuta nakon čega se zaustavlja sa zasićenim akvoznim amonij kloridom i toči se na vodu. Ova smjesa se dva puta ekstrahira eterom i kombinirani ekstrakti peru se slanom vodom, suše se i isparavaju do čiste krutine. Ovaj materijal otapa se u 100 ml metanola i obrađuje se tijekom 15 minuta sa 2.0 ml 12N akvozne kloridne kiseline. Reakcijska smjesa razdijeli se između vode i etera, i sloj etera pere se akvoznim bikarbonatom, slanom vodom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 200 ml metanola i nakon hlađenja u ledu tijekom 1 sata iztaloženi metil tritil eter se filtrira. Nakon isparavanja filtrata, kristalizacija iz 80 ml heksana daje 4.40 g (75.4%) spoja iz naslova kao kristalne krutine.
Dio B: Priprema 7-Kloro-1,5-dihidro-5-(izopropiletinil)-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona;
Miješanoj, ledom ohlađenoj otopini od 4.37 g (15mmol) 6-amino-3-kloro-α-(izopropiletinil)-α-(trifluorometil) benzil alkohola u 200 ml suhog etera dodaje se 2.4 ml suhog piridina i, brzo se kapaljkom dodaje 1.40 ml (16 mmol) bromoacetil bromida. Nakon 30 minuta, reakcijska smjesa razrjeđuje se eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 150 ml suhog DMF-a i obrađuje se tijekom 20 minuta na 0ºC sa 400 mg 100% natrij hidrida (16.7 mmol). Hladna se kupelj odstranjuje i reakciji se tijekom 1.5 sati dozvoljava odvijanje na temperaturi okoliša. Rekcijska smjesa toči se na smjesu 1.2 l vode i 300 ml zasićenog akvoznog natrij klorida i ovo se tri puta ekstrahira eterom. Kombinirani ekstrakti peru se slanom vodom, suše se i isparavaju do krutine koja se kristalizira otapanjem u vrućem etil acetatu i dodavanjem heksana. Ovaj materijal se rekristalizira iz etil acetat/heksana kako bi se dobilo 3.125 g čistog spoja iz naslova kao kristalne krutine: TT 183-183.5º;
HRMS Izračunato za C15H14NO2ClF3 (M+H)+: 332.066516.
Nađeno: 332. 065892.
Primjer 4
[image]
Priprema (+)-(5S)-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(izopropiletinil)-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
Racemički materijal iz gore navedenog Primjera 3, Dio B, odvaja preparativnom HPLC na "Chiralcel" koloni koja se održava na sobnoj temperaturi uz eluiranje sa 10% izopropilaminom u ugljikovom dioksidu pri tlaku od 150 Atm. i protoku od 2.0 ml/min. Sporiji pokretni izomer sabere se i kristalizira iz heksana: TT 135-136º; [α]25 + 9.69.
Primjer 5
[image]
Priprema trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona;
Dio A: Priprema 3-Kloro-6-(trifenilmetil)amino--ciklopropiletinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola
Ledom ohlađenoj otopini od 4.5 g (67.55 mmol) ciklopropilacetilena u 130 ml suhog THF-a kapaljkom se dodaje tijekom 5 minuta 37.5 ml (60 mmol) 1.6 M n-butillitija. Reakcijskoj smjesi dozvoljava se tijekom 30 minuta zagrijavanje do 0ºC nakon čega se tijekom 5 minuta kapaljkom dodaje otopina 13.95 g (30.0 mmol) 1-(5-kloro-2-trifenilmetilamino)fenil-2,2,2-trifluoroetanon u 50 ml suhog THF-a (Primjer 1, Dio A). Reakcijska smjesa miješa se tijekom 30 minuta na 0ºC nakon čega se zaustavlja zasićenim akvoznim amonij kloridom i toči se na vodu. Ova se smjesa dva puta ekstrahira eterom i kombinirani ekstrakti peru se slanom vodom, suše i isparavaju do čistog spoja iz naslova kao staklaste krutine.
Dio B: Priprema trans-6-Amino-3-kloro-α-(2-ciklopropiletenil)-α-(trifluorometil)benzil alkohola
Reakcijski produkt iz Dijela A otapa se u 100 ml suhog THF-a i obrađuje se tijekom noći sa 20 ml 1 M otopine litij aluminij hidrida u THF. U ovo je vrijeme TLC pokazala nedovršenu reakciju tako da se dodaje dodatnih 10 ml 1 M litij aluminij hidrida. Nakon 30 minuta reakcija se zaustavlja dodavanjem 0.800 ml koncentriranog akvoznog amonij hidroksida. Nakon što je prestalo razvijanje plina smjesa se razrjeđuje eterom, filtrira se kroz celit, i isparava. Ostatak se otapa u 150 ml metanola i obrađuje se 30 minuta sa 3.0 ml 12 N akvozne kloridne kiseline. Reakcijska se smjesa toči na akvozni bikarbonat i dva puta se ekstrahira eterom. Sloj etera pere se slanom vodom, suši i isparava. Ostatak se otapa u 100 ml kipućeg metanola nakon što se tijekom 1 sata hladi u ledu, iztaloženi metil tritil eter se filtrira. Filtrat se isparava do krutine koja se suspendira u 100 ml kipućeg heksana. Čisti bezbojni kristali spoja iz naslova (4.04 g) sakupljaju se iz ohlađene smjese.
Dio C: Priprema trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Miješanoj otopini na 0C od 230 mg trans 6-amino-3-kloro-α-ciklopropiletenil-α-(trifluorometil)benzil alkohola u 10 ml suhog etera dodaje se 0.140 ml suhog piridina i 0.075 ml bromoacetil bromida. Nakon 30 minuta, reakcijska smjesa razrjeđuje se eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 8 ml suhog DMF-a i obrađuje se na 0ºC sa 24 mg 100% natrij hidrida. Nakon 15 minuta odstranjuje se hladna kupelj i nastavlja se miješanje tijekom 3 sata na temperaturi okoliša. Reakcija se toči na akvozni amonij klorid i ekstrahira se eterom. Sloj etera pere se slanom vodom, suši i isparava. Sirovi produkt pročišćava se kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa etil acetat/heksanima 1:3) dajući nakon kristalizacije iz etil acetat/heksana 127 mg spoja iz naslova kao bezbojnih kristala: TT 157-158º;
HRMS Izračunato za C15H14NO2ClF3 (M+H)+: 332.066516.
Nađeno: 332.064517.
Primjer 6
[image]
Priprema rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin
-2(3H)-ona;
Miješanoj, ledom ohlađenoj otopini od 291 mg trans-6-Amino-3-kloro-α-(izopropiletenil)-α-(trifluorometil) benzil alkohola (iz Primjera 5, dio C) u 13 ml suhog etera dodaje se 0.180 ml suhog piridina i 0.120 ml bromopropionil bromida. Nakon 1 sata, reakcijska se smjesa razrjeđuje eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši i isparava. Ostatak se otapa u 10 ml suhog DMF-a i obrađuje se na 0ºC sa 40 mg 100% natrij hidridom. Nakon 15 minuta odstranjuje se hladna kupelj i nastavlja se miješanje tijekom 20 sati na temperaturi okoliša. Reakcija se toči na akvozni amonij klorid i ekstrahira se eterom. Sloj etera pere se slanom vodom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u maloj količini etil acetata i dodavanje heksana rezultira kristalizacijom 40 mg spoja iz naslova kao bezbojnih kristala: TT 171-172º;
HRMS: Izračunato za C16H16NO2ClF3 (M+H)+: 346.082166.
Nađeno: 346.080681.
Drugi prinos manje čistog produkta teži 41 mg.
Primjer 7
[image]
Priprema 1,5-Dihidro-7-fluoro-5-izopropiletinil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona;
Dio A: Priprema N-(4-Fluorofenil)-2,2-dimetilpropanamida
Ledom ohlađenoj otopini od 125 ml 4-trifluoroanilina i 18.4 ml trietilamina u 300 ml metilen klorida dodaje se kapaljkom tijekom 30 minuta 14.8 ml trimetilacetil klorida. Nakon što se dodavanje završilo, hladna kupelj se odstranjuje i miješanje se nastavlja tijekom 1 sata na temperaturi okoliša. Reakcijska smjesa dovodi se do pH 3 sa 6N HCl i razdijeli se između metilen klorida i vode. Isparavanjem organskog sloja dobila se krutina koja se sakuplja i pere se haksanima kako bi se dobilo 21.35 g (83%) spoja iz naslova kao kristalne krutine.
Dio B: Priprema 1-(2-Amino-5-flurofenil)-2,2,2-trifluoroetanona
Ledom ohlađenoj otopini od 4.0 N-(4-fluorofenil)2,2-dimetilpropanamid u 80 ml suhog THF-a tijekom 30 minuta dodaje se kapaljkom 30.8 ml 1.6 M otopine n-butillitija u heksanu. Nakon što se dodavanje završilo, reakcijska smjesa miješa se dodatnih 1 sat na 0ºC nakon čega se kapaljkom brzo dodaje 5.63 ml etil trifluoroacetata. Hladna kupelj se odstranjuje i reakciji se tijekom 40 minuta dozvoljava odvijanje na temperaturi okoliša. Reakcija se zaustavlja dodavanjem akvoznog amonij klorida i reakcijska smjesa se razdijeli između etera i vode. Sloj etera pere se slanom vodom, suši se i isparava do 6.29 g spoja iz naslova kao narančastog ulja. Većina tog materijala (6.0 g) otapa se u etilen glikol dimetil eteru, dodaje se 30 ml 6N HCl i smjesa se tijekom 1.5 sati zagrijava na refluksu. Ohlađena reakcijska smjesa razrjeđuje se vodom, i učini se lužnatom dodavanjem natrij karbonata u obliku krutine. Ovo se ekstrahira eterom, i kombinirani ekstrakti suše se i isparavaju. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa 10-20% etil acetat u heksanima) dajući 2.10 g spoja iz naslova kao narančaste krutine.
Dio C: Priprema 6-Amino-3-fluoro-α-izopropiletinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola
Ledom ohlađenoj otopini od 1.89 ml izopropilacetilena u 35 ml suhog THF-a kapaljkom se tijekom 5 minuta dodaje 10.0 ml 1.6 M n-butillitija. Reakcijska smjesa miješa se tijekom 30 minuta na 0ºC nakon čega se dodaje 828 mg 1-(2-amino-5-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona. Reakcijska smjesa miješa se tijekom 1.25 sati na 0ºC nakon čega se zaustavlja zasićenim akvoznim amonij kloridom i toči se na vodu. Ova smjesa se dva puta ekstrahira eterom i kombinirani ekstrakti peru se slanom vodom, suše i isparavaju. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa etil acetat/heksani) dajući 220 mg spoja iz naslova kao žutosmeđe krutine.
Dio D: Priprema 1,5-Dihidro-7-fluoro-5-izopropiletinil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
Na 0ºC miješanoj otopini od 210 mg 6-Amino-3-fluoro-α-izopropiletinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola u 20 ml suhog etera dodaje se 0.120 ml suhog piridina i 0.080 ml bromoacetil bromida. Nakon 30 minuta, reakcijska se smjesa razrjeđuje eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 20 ml suhog DMF-a i obrađuje se na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta sa 33 mg 100% natrij hidrida. Reakcija se razdijeli između etil acetata i sloj etil etil acetata pere se slanom vodom, suši se i isparava. Sirovi produkt pročišćava se kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa etil acetat/heksanima 1:2) dajući nakon kristalizacije iz etil acetat/heksana 89 mg spoja iz naslova kao bezbojnih kristala: TT 172-173º;
Anal. Izračunato za C15H13NO2F4 : C, 57.15; H, 4.17; N, 4.44.
Nađeno: C, 57.10; H, 3.98; N, 4.21.
Primjer 8
[image]
Priprema 1,5-Dihidro-7-fluoro-5-(3-metilbutil)-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona
Otopini od 32 mg 7-fluro-5-izopropiletinil-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2-one u 4 ml etanola miješa se tijekom 12 sati pod 1 atmosferom vodika u prisutnosti 5 mg 10% paladija na ugljiku. Filtracijom i ishlapljivanjem dobilo se kruti materijal koji se rekristalizira iz etil acetat/heksana kako bi se dobilo 18 mg spoja iz naslova kao bezbojnih kristala:
HRMS: Izračunato za C15H18NO2F4 (M+H)+: 330.127367.
Nađeno: 320.127936.
Primjer 9
[image]
Priprema rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(2-furan-2-iletenil)-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin -2(3H)-ona;
Dio A: Priprema 1,1-dibromo-2-furan-2-il-etilena
Miješanoj otopini 9.6 g (29 mmol) ugljik tetrabromida u 120 ml suhog metilen klorida na 0ºC dodaje se 15.2 g (58 mmol) trifenilfosfina. Nakon 15 minuta dodaje se 3.0 ml (22.5 mmol) trietilamina, i nakon još 5 minutnog miješanja na 0ºC, reakcijska se smjesa hladi do 78ºC. Na ovoj temperaturi brzo se kapaljkom dodaje 1.50 ml (22.5 mmol) 2-furaldehida, i nakon što se dodavanje završilo, tijekom 30 minuta smjesa se miješa na –70ºC. Reakcijska smjesa toči se na brzo miješanu zasićenu otopinu natrij bikarbonata u vodi. Metilen klorid faza se odstranjuje i akvozni sloj se ekstrahira dodatnim metilen kloridom. Kombinirani ekstrakti isparavaju do krutine koja se miješa tijekom 2 sata u 500 ml heksana. Nakon filtracije filtrat je koncentriran do volumena od 50 ml i ponovno filtriran kako bi se odstranilo istaloženu krutinu. Konačnim ishlapljivanjem filtrata dobiva se 3.1 g (58%) spoja iz naslova.
Dio B: Priprema 3-Kloro-6-(trifenilmetil)amino-α-(2-furanil)etinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola
Otopini 2.88 g (11.4 mmol) 1,1-dibromo-2-furan-2-ileten u 40 ml suhog THF-a dodaje se kapaljkom na –20ºC tijekom 5 minuta 14.25 ml (22.8 mmol) 1.6 M n-butillitija. Reakcijskoj smjesi dozvoljava se grijanje do 0ºC tijekom 30 minuta za koje se vrijeme tijekom 1 minute kapaljkom dodaje otopina 4.2 g (9.0 mmol) 1-(5-kloro-2-trifenilmetilamino)fenil-2,2,2-trifluoroetanon u 12 ml suhog THF-a. Reakcijska smjesa miješa se tijekom 30 minuta na 0ºC nakon čega se toči na zasićeni akvozni amonij klorid. Ova smjesa ekstrahira se dva puta eterom i kombinirani ekstrakti peru se slanom vodom, suše i isparavaju do 5.6 g 3-kloro-6-(trifenilmetil)amino-α-(furan-2-il)etinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola kao tamno obojene krutine.
Dio C: Priprema trans-6-Amino-3-kloro-(2-furan-2-il)etenil-α-(trifluorometil)benzil alkohola
Miješanoj otopini 3.35 g 3-kloro-6-(trifenilmetil)amino-α-(furan-2-il)etinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola u 25 ml suhog THF-a dodaje se 6 ml 1.0 M litij aluminij hidrida u THF-u. Nakon 1 sata reakcija se zaustavlja dodavanjem 0.54 ml koncentriranog akvoznog amonij hidroksida. Nakon što se razvijanje plina završilo smjesa se razrjeđuje eterom, filtrira se kroz celit, i isparava. Ostatak se otapa u 30 ml metanola i obrađuje se tijekom 30 minuta sa 0.70 ml 12 N akvozne kloridne kiseline. Reakcijska smjesa toči se na akvozni bikarbonat i ekstrahira se eterom. Sloj etera pere se slanom vodom, suši se i isparava. Nakon hlađenja u ledu tijekom 1 sata ostatak se otapa u metanolu i iztaloženi metil tritil eter se filtrira. Nakon isparavanja filtrata, kristalizacijom iz heksana dobiva se 888 mg trans-3-kloro-6-amino-α-(furan-2-il)etenil-α-(trifluorometil)benzil alkohola kao kristala.
Dio D: Priprema rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(2-furan-2-il) etenil)-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona
Na 0ºC miješanoj otopini od 317 mg trans-3-kloro-6-amino-α-(furan-2-il)etenil-α-(trifluorometil)benzil alkohola u 15 ml suhog etera dodaje se 0.100 ml suhog piridina i 0.125 ml bromopropionil bromida. Nakon 30 minuta, reakcijska smjesa razrjeđuje se eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 15 ml suhog DMF-a, dodaje se 268 mg litij jodida i 489 mg cezijevog karbonata, i dobivena heterogena smjesa miješa se tijekom 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa zatim se toči na vodu i ekstrahira se dva puta eterom. Kombinirani ekstrakti se vodom i slanom vodom, suše se i isparavaju do 350 mg sirovog produkta iz kojeg se kristalizacijom može izolirati 108 mg pojedinačnog izomera. Ovaj materijal dalje se pročišćava na kratkoj silika gel koloni i zatim se rekristalizira iz etil acetat/heksana kako bi se dobilo 86 mg spoja iz naslova kao bezbojnih kristala: TT 205-206.5º;
Anal. Izračunato za C17H13NO3Cl: C, 54.93; H, 3.54; N, 3.78,
Nađeno: C, 54.83; H, 3.40; N, 3.61.
Primjer 10
[image]
Priprema trans-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(2-furan-2-il) etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona;
Miješanoj ledom ohlađenoj otopini od 159 mg trans-3-kloro-6-amino-α-(furan-2-il)etenil-α-(trifluorometil) benzil alkohola (iz Primjera 9, Dio C) u 8 ml suhog etera dodaje se 0.050 ml suhog piridina i 0.055 ml bromoacetil bromida. Nakon 30 minuta, reakcijska smjesa razrjeđuje se eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 8 ml suhog DMF-a, dodaje se 245 mg cezijevog karbonata i dobivena heterogena smjesa miješa se tijekom 1.5 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa zatim se toči na vodu i ekstrahira se dva puta eterom. Kombinirani ekstrakti se vodom i slanom vodom, suše se i isparavaju do sirovog produkta iz kojeg je dobiveno 86 mg kristalnog materijala (etil acetat/heksani). Ovaj materijal dalje se pročišćava na kratkoj silika gel koloni (eluiranje sa eti acetat/heksanima 1:1) i zatim se rekristalizira iz etil acetat /heksana kako bi se dobilo 68 mg spoja iz naslova: TT 199-200º;
Anal. Izračunato za C16H11NO3F3Cl: C, 53.72; H, 3.11; N, 3.93.
Nađeno: C, 54.09; H, 3.35; N, 3.83.
Primjer 11
[image]
Priprema rel-(3S,5S)-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(2-furanil)etinil-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one;
Dio A: Priprema 6-Amino-3-kloro-α-(furan-2-il)etinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola
Miješanoj otopini od 2.0 g 3-Kloro-6-(trifenilmetil)amino-α-(2-furanil)-etinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola (iz Primjera 9, DioB) u 20 ml metanola dodaje se 0.125 ml 12 N akvozne kloridne kiseline, i dobivena otopina miješa se tijekom 30 minuta na temperaturi okoliša. Reakcijska smjesa toči se na akvozni bikarbonat i ekstrahira se eterom. Sloj etera pere se slanom vodom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u metanolu i nakon hlađenja u ledu tijekom 1 sata iztaloženi metil tritil eter se filtrira. Nakon isparavanja filtrata, ostatak se kromatografira preko silika (eluiranje sa heksani/etil acetat 3:1) dajući nakon kristalizacije iz heksan/etil acetata 280 mg spoja iz naslova.
Dio B: Priprema rel-(3S,5S)-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(2-furanil)etinil-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona;
Miješanoj, ledom ohlađenoj otopini od 265 mg 6-Amino-3-kloro-α-(furan-2-il)etinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola u 10 ml suhog etera dodaje se 0.150 ml suhog piridina i 0.100 ml bromopropionil bromida. Nakon 30 minuta reakcijska smjesa se razrjeđuje eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 10 ml suhog DMF-a na 0ºC, dodaje se 25 mg 100% natrij hidrida i dobivena smjesa miješa se 15 minuta na 0ºC i 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa zatim se toči na vodu i ekstrahira se dva puta eterom. Kombinirani ekstrakti se vodom, slanom vodom, suše se i isparavaju do ostatka koji se pročišćava kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa 17-33% etil acetatom u heksanima) dajući nakon kristalizacije iz etil acetat/heksana 5 mg spoja iz naslova:
HRMS: Izračunato za C17H12NO3ClF3 (M+H)+: 369.037956.
Nađeno: 369.036835.
Primjer 12
Priprema 5-Butil-7-kloro-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona;
Dio A: Priprema 6-Amino-3-kloro-α-butil-α-(trifluorometil)benzil alkohola
Ledom ohlađenoj otopini od 465 mg (1 mmol) 1-(5-kloro-2-trifenilmetilamino)fenil-2,2,2-trifluoroetanon u 15 ml suhog THF-a dodaje se kapaljkom 2 mmol n-butilmagnezij klorida u eteru. Reakcijska smjesa miješa se na 0ºC tijekom 30 minuta nakon čega se zaustavlja zasićenim akvoznim amonij kloridom i toči se na vodu. Ova smjesa se dva puta ekstrahira eterom i kombinirani ekstrakti se slanom vodom, suše se i isparavaju do čiste krutine. Ovaj materijal otapa se u 10 ml metanola i obrađuje se tijekom 1 sata sa 0.100 ml 12 N akvozne kloridne kiseline. Reakcijska smjesa razdijeli se između vode i etera, sloj etera pere se akvoznim bikarbonatom, slanom vodom, suši se i isparava. Kristalizacijom iz heksana dobiveno je 195 mg spoja iz naslova kao kristalne krutine.
Dio B: Priprema 5-Butil-7-kloro-1,5-dihidro-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona
Miješanoj ledom ohlađenoj otopini od 185 mg 6-Amino-3-kloro-α-butil-α-(trifluorometil)benzil alkohola u 15 ml suhog etera dodaje se 0.100 ml suhog piridina i 0.060 ml bromoacetil bromida. Nakon 30 minuta, reakcijska smjesa razrjeđuje se eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 8 ml suhog DMF-a i obrađuje se tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi sa 40 mg 100% natrij hidridom. Reakcija se razdijeli između etil acetata i vode i sloj etil acetata pere se slanom vodom, suši se i isparava. Sirovi produkt prvo se pročišćava kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa etil acetat/heksanima 1:3), i zatim preparativnom silika gel TLC (eluiranje sa 2.5% metanola u metilen kloridu) dajući 32 mg spoja iz naslova u obliku amorfne krutine:
HRMS: Izračunato za C14H16NO2ClF3 (M+H)+: 322. 082166.
Nađeno: 322.080685.
Primjer 13
[image]
Priprema 4-Izopropiletinil-4-trifluorometil-5,6-difluoro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-one;
Dio A: Priprema N-trimetilacetil-3,4-difluoroanilid.
Otopini 3,4 difluoroanilina (19 ml, 191 mmol) u metilen kloridu (500 ml) na 0ºC dodaje se trietilamin (32 ml, 230 mmol) praćeno sa dodavanje kapaljkom trimetilacetil kloridom (24 ml, 191 mmol) i dobivenoj reakcijskoj smjesi dozvoljava se miješanje tijekom 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa toči se na 3N HCl i ekstrahira se metilen kloridom (3x100 ml) i kombinirani organski ekstrakti suše se preko bezvodne NaSO4 i koncentrira se in vacuo. Ostatak se prevodi u heksane (300 ml) i filtrira se kroz cjevčicu od silicijevog stakla. Krutine se temeljito heksanima (500 ml) i suše se pod vakuumom kako bi se dobilo 37.36 g pivaloil amida u obliku krutine (40.68 g teoretski, 92% prinos).
Dio B: Priprema N-Trimetilacetil 5,6-difluoro-2-trifluoroacetilanilida.
Otopini N-trimetilacetil-3,4-difluoroanilida (4.0 g, 14.6 mmol) u THF-u (60 ml) na –78ºC dodaje se kapaljkom 1.6 M nBuli u heksanu (22 ml, 35 mmol) i dobivenoj reakcijskoj smjesi dozvoljava se tijekom 1 sata miješanje na -78ºC. Etil trifluoroacetat (4 ml, 33.6 mmol) dodaje se reakcijskoj smjesi i dobivenoj otopini dozvoljava se miješanje tijekom 0.5 sati uz zagrijavanje do sobne temperature (ledena kupelj odstranjuje se nakon dodavanja reagensa). Reakcijska smjesa toči se na zasićeni NH4Cl i ekstrahira se eterom (3x50 ml). Kombinirani ekstrakti etera suše se nad bezvodnom MgSO4 i koncentriraju se in vacuo kako bi se dobilo ulje narančaste boje. Ovaj produkt koristi se u sljedećoj fazi sintetskog niza bez daljnjeg pročišćavanja.
Dio C: Priprema 5,6-Difluoro-2-trifluoroacetilanilina.
Otopini narančastog ulja u dimetoksietanu (15 ml) dodaje se 6N HCl (75 ml) i dobivena smjesa ostavlja se da refluksira tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa se hladi, učini se lužnatom sa krutom Na2CO3 i ekstrahira se eterom (3x50 ml). Kombinirani ekstrakti etera suše se nad bezvodnom MgSO4 i koncentriraju se in vacuo. Kromatografija (SiO2, 20% EtOAc-heksani eluens) daje 2110 mg 5,6-Difluoro-2-trifluoroacetilanilin kao žutu krutinu (3285 mg teoretski, 64% prinosa).
Dio D: Priprema 1-(2,3-difluoro-6-trifenilmetilamino)fenil-2,2,2-trifluoroetanona
Otopina od 500 mg 5,6-Difluoro-2-trifluoroacetilanilina, 693 mg trifenilmetanola i 8 mg p-toluensulfonske kiseline u 50 ml toluena zagrijava se tijekom 3.5 sati na refluksu koristeći Dean-Stark pregradu za odvajanje vode. Nakon isparavanja otopine ostatak se pročišćava kromatografijom na silika gel koloni (5% etilacetata u heksanima kao eluensu) kako bi se dobilo 760 mg spoja iz naslova u obliku žute pjene.
Dio E: Priprema 6-Amino-2,3-difluoro-α-(izpropiletinil)-α-(trifluorometil)benzil alkohola
Ledom ohlađenoj otopini od 250 mg izopropilacetilena u 10 ml suhog THF-a dodaje se kapaljkom 1.90 ml 1.6 M otopine n-butillitija u heksanu. Nakon 30 minuta na 0ºC brzo se kapaljkom dodaje 450 mg 1-(2,3-difluoro-6-trifenilmetilamino)fenil-2,2,2-trifluoroetanona u 3 ml suhog THF-a. Reakcijska smjesa miješa se 20 minuta na 0ºC nakon čega se toči na zasićeni akvozni amonij klorid. Ova smjesa se dva puta ekstrahira eterom i kombinirani ekstrakti peru se slanom vodom, suše se i isparavaju do narančaste krutine. 248 mg ovog materijala otapa se u 5 ml metanola i obrađuje se tijekom 20 minuta sa 0.05 ml 12 N akvozne kloridne kiseline. Reakcijska smjesa razdijeli se između vode i etera, sloj etera pere se akvoznim bikarbonatom, slanom vodom, suši se i isparava. Sirovi produkt pročišćava se kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa etil acetat/heksanima 1:3) dajući 81 mg spoja iz naslova.
Dio F: Priprema 6,7-Difluoro-1,5-dihidro-5-(izopropiletinil)-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-ona
Miješanoj, ledom ohlađenoj otopini od 81 mg 6-Amino-2,3-difluoro-α-(izpropiletinil)-α-(trifluorometil)benzil alkohola u 8 ml suhog etera dodaje se 0.55 ml suhog piridina i 0.032 ml bromoacetil bromida. Nakon 30 minuta, reakcijska smjesa se razrjeđuje eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 10 ml suhog DMF-a i obrađuje se tijekom 20 minuta na 0ºC sa 10 mg 100% natrij hidrida. Odstranjuje se hladna kupelj i reakciji se tijekom 1 sata dozvoljava odvijanje na temperaturi okoliša. Reakcija se zaustavlja jednom kapljicom octene kiseline i zatim se smjesa koncentrira in vacuo. Ostatak se otapa u etil acetatu i ova se otopina pere vodom i slanom vodom, suši se i isparava do krutine koja se kristalizira iz etil acetat/heksana kako bi se dobilo 28 mg spoja iz naslova kao bezbojnih kristala:
TT 192.5-193.5º
HRMS: Izračunato za C15H13NO2F5 (M+H)+: 334.086645.
Nađeno: 334.084917.
Primjer 14
[image]
Priprema rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-propil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one (primjer 14a) i rel-(3R,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-propil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin
-2(3H)-ona (Primjer 14b)
Dio A: Priprema 6-Amino-3-kloro-α-ciklopropiletinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola
Miješanoj otopini od 3.0 g 3-Kloro-6-(trifenilmetil)amino-α-ciklopropiletinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola (Primjer 5, Dio A) u 30 ml metanola dodaje se 0.60 ml 12 N akvozne kloridne kiseline, i ova smjesa miješa se tijekom 10 minuta na temperaturi okoliša. Reakcijska smjesa toči se na akvozni bikarbonat i dva puta se ekstrahira eterom. Kombinirani ekstrakti peru se slanom vodom, suše se i isparavaju. Ostatak se otapa u 20 ml metanola i nakon hlađenja u ledu tijekom 1 sata istaloženi metil tritil eter se filtrira. Nakon isparavanja filtrata sirova krutina se rekristalizira iz heksana kako bi se dobilo 1.16 g spoja iz naslova kao ljubičaste krutine.
Dio B: Priprema rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-propil-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin
-2(3H)-one i rel-(3R,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-propil-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)
-ona
Miješanoj ledom ohlađenoj otopini od 290 mg 6-Amino-3-kloro-α-ciklopropiletinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola u 15 ml suhog etera dodaje se 0.100 ml suhog piridina i 220 mg -bromobutiril klorida. Nakon 30 minuta reakcijska smjesa se razrjeđuje eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 15 ml suhog DMF-a dodaje se 268 mg litij jodida i 978 mg cezijevog karbonata, i dobivena heterogena smjesa miješa se tijekom noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa zatim se toči na vodu i dva puta se ekstrahira eterom. Kombinirani ekstrakti peru se vodom i slanom vodom, suše se i isparavaju do 300 mg sirovog produkta. Ovaj materijal podvrgnut je kromatografiji na silika gel koloni (eluiranje sa 5-25% etil acetatom u heksanima) kako bi se nakon kristalizacije iz etil acetat/heksana dobilo: 115 mg rel-(3S,5S)-7-kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-propil-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one kao bezbojnih kristala: kao bezbojnih kristala: TT 191-192º;
Anal. Izračunato za C18H17NO2F3Cl: C, 58.15; H, 4.62; N, 3.78.
Nađeno: C, 57.89; H, 4.61; N, 3.60
i 25 mg rel-(3R, 5S)-7-kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-propil-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one: TT 141º;
HRMS Izračunato za C18H18NO2F3Cl (M+H)+: 372.097816.
Nađeno: 372.096539.
Primjer 15
[image]
Priprema rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-izopropil-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)
-ona
Miješanoj, ledom ohlađenoj otopini od 290 mg 6-amino-3-kloro-α-ciklopropiletinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola (Primjer 14, Dio A) u 15 ml suhog etera dodaje se 0.100 ml suhog piridina i 228 mg -bromoizobutiril klorida. Nakon 30 minuta, reakcijska smjesa se razrjeđuje eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 15 ml suhog DMF-a, dodaju se 268 mg litij jodida i 978 mg cezijevog karbonata, i dobivena heterogena smjesa miješa se na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcijska smjesa se zatim toči na vodu i dva puta se ekstrahira eterom. Kombinirani ekstrakti se vodom i slanom vodom, suše se i isparavaju. Kako je TLC pokazala da je reakcija samo napola dovršena, sirovi produkt se ponovno otapa u 15 ml DMF-a i podvrgava se tijekom sljedeća 24 sata istim uvijetima kao i gore navedena reakcija. Nakon istog postupka sirovi produkt pročišćava se kromatografijom na silika gel koloni (sa 5-15% etil acetata u heksanima) i zatim se rekristalizira iz etil acetat/heksana kako bi se dobilo 45 mg spoja iz naslova kao bojnih kristala: TT 167º;
Anal. Izračunato za C18H17NO2F3Cl: C, 58.15; H, 4.62; N, 3.78.
Nađeno: C, 58.11; H, 4.59; N, 3.70.
Primjer 16
7-Kloro-5-feniletinil-1,5-dihidro-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 7, sa izuzetkom da se diizopropiletilamin koristi kao baza rađe nego natrij hidrid: TT 190-191º;
Anal. Izračunato za C18H11NO2F3Cl: C, 59.11; H, 3.03; N, 3.84.
Nađeno: C, 58.95; H, 3.12; N, 3.83.
Primjer 17
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-izopropiletinil-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 7: TT 181-182.8º;
Anal. Izračunato za C16H15NO2F3Cl: C, 55.58; H, 4.37; N, 4.05.
Nađeno: C, 55.37; H, 4.39; N, 3.87.
Primjer 18
7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 7: TT 199.5-200.5º;
Anal. Izračunato za C15H11NO2F3Cl: C, 54.64; H, 3.36; N, 4.26.
Nađeno: C, 54.46; H, 3.17; N, 4.03.
Primjer 19
7-Kloro-5-izopropiletinil-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 7: TT 168-169º;
Anal. Izračunato za C16H16NO2F3Cl: C, 58.72; H, 4.94; N, 4.29.
Nađeno: C, 58.68; H, 4.90; N, 4.29.
Primjer 20
trans-7-Kloro-5-(2-izopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 5: TT 148-149º;
HRMS: Izračunato za C15H16NO2F3Cl (M+H)+: 334.082166.
Nađeno: 334.081071.
Primjer 21
7-Metoksi-5-(3-metilbutil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 8: TT 129-130º;
Anal. Izračunato za C16H2ONO3F3: C, 58.00; H, 6.08; N, 4.24.
Nađeno: C, 57.86; H, 5.95; N, 4.12.
Primjer 22
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova dobiva se zajedno sa spojem iz naslova Primjera 23 postupkom sličnim onom iz Primjera 7: TT 180-181º;
Anal. Izračunato za C17H15NO2F3Cl: C, 57.07; H, 4.24; N, 3.93.
Nađeno: C, 56.85; H, 4.04; N, 3.95.
Primjer 23
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova dobiva se zajedno sa spojem iz naslova Primjera 22 postupkom sličnim onom iz Primjera 7: TT 129-130º;
HRMS. Izračunato za C17H15NO2F3Cl (M+H)+: 358.082166.
Nađeno: 358.081980.
Primjer 24
7-Kloro-5-(3-piridiletinil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 11 s izuzetkom da je u konačnoj reakcijskoj fazi natrij hidrid baza radije nego cezijev karbonat: TT 219-221º;
HRMS: Izračunato za C17H11N2O2F3Cl (M+H)+: 367.046115.
Nađeno: 367.046761.
Primjer 25
trans-7-Kloro-5-(3-pirid-3-iletenil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 9 s izuzetkom da je u konačnoj reakcijskoj fazi natrij hidrid baza radije nego cezijev karbonat: TT 199-201º;
HRMS: Izračunato za C17H13N2O2F3Cl (M+H)+: 369.061765.
Nađeno: 369.060918.
Primjer 26
trans-7-Fluoro-5-(2-izopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 5: TT 145-156º.
Primjer 27
trans-6,7-Difluoro-5-(2-izopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 5: TT 159-160º;
HRMS: Izračunato za C15H15NO2F5 (M+H)+: 336.102295.
Nađeno: 336.102028.
Primjer 28
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 14: TT 169-174º;
HRMS: Izračunato za C16H13NO2F3Cl (M+): 343.058691.
Nađeno: 343.057486.
Primjer 29
rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Miješanoj ledom ohlađenoj otopini od 987mg trans-6-amino-3-kloro-α-ciklopropiletenil-α-(trifluorometil)benzil alkohola (iz Primjera 5, Dio B) u 50 ml suhog etera dodaje se 0.350 ml suhog piridina i 1.66 g -bromopropionil bromida. Hladna kupelj se odstranjuje i zatim nakon 30 minuta na temperaturi okoliša reakcijska smjesa razrjeđuje se eterom, pere se vodom i akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava. Ostatak se otapa u 50 ml suhog DMF-a, dodaje se 2.35 g litij jodida i 2.3 g cezijevog karbonata, dobivena heterogena smjesa miješa se 3 dana na sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijska smjesa toči na vodu i dva puta ekstrahira se eterom. Kombinirani ekstrakti se vodom i slanom vodom, suše i isparavaju do sirovog produkta. Spoj iz naslova dobiven je kristalizacijom iz etil acetat/heksana, i rekristalizacijom iz etil acetata dajući 650 mg čistog spoja iz naslova: TT 171-172º;
HRMS: Izračunato za C16H168NO2F3Cl (M+H)+: 346.082166.
Nađeno: 346.080681:
TT 147-147.5º;
HRMS: Izračunato za C17H18NO2F3Cl (M+H)+: 360.097816.
Nađeno: 360.097869
Primjer 30
rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-propil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 29: TT 165-167º;
HRMS: Izračunato za C18H19NO2F3Cl (M+H)+: 374.113467.
Nađeno: 374.114742.
Primjer 31
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(3-furaniletinil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 11 s izuzetkom da se u konačnoj reakcijskoj fazi koristi cezijev karbonat/litij jodid radije nego natrijev hidrid: TT 214-215º.
Primjer 32
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(3-furaniletinil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 11 s izuzetkom da se u konačnoj reakcijskoj fazi koristi cezijev karbonat/litij jodid radje nego natrijev hidrid: TT 169-170º;
HRMS: Izračunato za C18H14NO3F3Cl (M+H)+: 384.061431.
Nađeno: 384.058632.
Primjer 33
rel-(3S,5S)-6,7-Difluoro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 14: TT 219-220º.
Primjer 34
rel-(3S,5S)-6,7-Difluoro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 14: TT 180.4-181.4º.
Primjer 35
rel-(3S,5S)-trans-6,7-Difluoro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)
-one
Spoj iz naslova priprema se na način sličan produktu iz Primjera 6 s izuzetkom da se u konačnoj reakcijskoj fazi cezijev karbonat/litij jodid koristi rađe nego natrij hidrid: TT 192-193º;
HRMS: Izračunato za C16H15NO2F5 (M+H)+: 348.102295.
Nađeno: 348.102515.
Primjer 36
(+)-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova može se pripremiti iz produkta Primjera 28 na način sličan postupku opisanom u Primjeru 4: TT 145-146º;
Anal. Izračunato za C16H13NO2F3Cl C, 55.91; H, 3.81; N, 4.07.
Nađeno: C, 55.80; H, 3.75; N, 3.88.
[α]25 +94.20º.
Primjer 37
(3S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova može se pripremiti iz produkta Primjera 18 na način sličan postupku opisanom u Primjeru 4: TT 135-136º;
Anal. Izračunato za C15H11NO2F3Cl C, 54.64; H, 3.36; N, 4.26.
Nađeno: C, 54.69; H, 3.17; N, 4.00.
Primjer 38
rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova može se pripremiti na način sličan postupku opisanom u Primjeru 29: TT 147-147.5º;
HRMS: Izračunato za C17H18NO2F3Cl (M+H)+: 360.097816
Nađeno: 360.097869
Primjer 39
(+)-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova može se pripremiti iz produkta Primjera 29 na način sličan postupku opisanom u Primjeru 4: TT 175-175.5º;
Anal. Izračunato za C16H15NO2F3Cl C, 55.58; H, 4.37; N, 4.05.
Nađeno: C, 55.38; H, 4.21; N, 3.83.
[α]25 +61.7º.
Primjer 40
(+)-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova može se pripremiti iz produkta Primjera 38 na način sličan postupku opisanom u Primjeru 4: TT 163-164º
[α]25 +22.7º.
Primjer 41
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Dio A: Priprema 1-(5-Kloro-2-(4-metoksifenil)metilamino)fenil-2,2,2-trifluoroetanon
Smjesa od 6.0 g 1-(2-amino-5-klorofenil)-2,2,2-trifluoroetanon, 3.84 ml 4-metoksibenzil alkohol, 114 mg p-toluensulfonska kiselina, i 25 ml suhog acetonitrila grije se tijekom 3.5 sati na 80ºC. Dodaje se dodatnih 0.5 g 4-metoksibenzil alkohola i nastavlja se grijanje tijekom sljedeća 2 sata. Ohlađena otopina razrijedi se etil acetatom, pere se akvoznim natrij bikarbonatom, vodom i slanom vodom, suši se i isparava. Ovaj materijal podvrgnut je kromatografiji na silika gel koloni (eluiranje sa 5-10% atil acetat u heksanima) kako bi se dobilo 8.2 g 1-(5-kloro-2-(4-metoksifenil)metilamino)fenil-2,2,2-trifluoroetanon kao žuta krutina.
Dio B: Priprema 3-Kloro-6-(4-metoksifenil)metilamino-α-ciklopropiletinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola
Ledom ohlađenoj otopini od 3.92 g (59.6 mmol) ciklopropilacetilena u 100 ml suhog THF-a dodaje se kapaljkom tijekom 5 minuta 33.0 ml (52.4 mmol) 1.6 M n-butillitija. Reakcijskoj smjesi dozvoljava se miješanje na 0ºC tijekom 30 minuta nakon čega se hladi do –40ºC i kapaljkom se dodaje tijekom 5 minuta otopina 8.20 g (23.85 mmol) 1-(5-kloro-2-(4-metoksifenil)metilamino)fenil-2,2,2-trifluoroetanona u 20 ml suhog THF-a. Reakcijska smjesa miješa se tijekom 2.0 sata na -40ºC nakon čega se zaustavlja zasićenim akvoznim amonij kloridom i toči se na vodu. Ova smjesa se dva puta ekstrahira eterom i kombinirani ekstrakti se slanom vodom, suše i isparavaju do ulja. Ovaj materijal podvrgnut je kromatografiji na silika gel koloni (eluiranje sa 5-20% etil acetata u heksanima) kako bi se dobilo 6.0 g spoja iz naslova u obliku krutine.
Dio C: 3-(2-Bromoetil)-7-kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-1-(4-metoksibenzil)-5-(trifluorometil)-4,1
-benzoksazepin-2(3H)-one
Otopini od 1.64 g 3-kloro-6-(4-metoksifenil)metilamino-α-ciklopropiletinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola i 2.0 ml diizopropiletilamina u 30 ml suhog metilen klorida dodaje se 1.6 g 2,4-dibromobutiril klorida. Nakon miješanja tijekom noći na sobnoj temperaturi smjesa se toči na vodu i ekstrahira se eterom. Sloj etera pere se akvoznim natrij bikarbonatom, suši se, i isparava do ulja. Ovaj materijal podvrgnut je kromatografiji na silika gel koloni (eluiranje sa 5-10% etil acetatom u heksanima) kako bi se dobilo 1.13 g spoja iz naslova kao smjese diastereomera.
Dio D: rel-(3S,5S)-3-(2-Bromoetil)-7-kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)
-one
Smjesi od 1.13 g 3-(2-bromoetil)-7-kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-1-(4-metoksibenzil)-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one u 50 ml acetonitrila na sobnoj temperaturi dodaje se 25 ml vode i 5.7 g ceričnog amonijevog nitrata. Nakon 30 minuta reakcijska smjesa razdijeli se između vode i etera, i organski sloj pere se akvoznim bikarbonatom i slanom vodom, suši se i isparava. Ovo proizvodi dva diastereomerna produkta koji se razdvajaju kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa 10-25% etil acetatom u heksanima). Prvi eluirani diastereomer (270 mg) je spoj iz naslova.
Dio E: rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Smjesi od 409 mg (1.8 mmol) 2-nitrifenilselencijanata u 5.0 ml THF-a na sobnoj temperaturi dodaje se 16 ml etanola i 90 mg natrij borohidrida. Nakon miješanja tijekom 1 sata dodaje se otopina od 260 mg rel-(3S,5S)-3-(2-Bromoetil)-7-kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one u 1.5 ml suhog THF-a i 8 ml etanola, i dobivena smjesa miješa se tijekom 2 sata na temperaturi okoliša, i u to vrijeme dodatnih 20 mg natrij borohidrida se dodaje i nastavlja se miješanje dodatnih 2 sata. Reakcijska smjesa razdijeli se između vode i etera, i organski se sloj pere akvoznim bikarbonatom i slanom vodom, suši se i isparava. Sirovi produkt pročišćava se kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa 10-25% etil acetatom u heksanima) kako bi se dobilo 130 mg spoja iz naslova kao čiste krutine:
HRMS: Izračunato za C17H14NO2F3Cl (M+H)+: 354.0508.
Nađeno 354.0487.
Primjer 42
rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Dio A: Priprema trans-3-Kloro-6-(4-metoksifenil)metilamino-α-ciklopropiletenil-α-(trifluorometil)benzil alkohola
Otopini od 1.23 g 3-kloro-6-(4-metoksifenil)metilamino-α-ciklopropiletinil-α-(trifluorometil)benzil alkohola (iz Primjer 41, Dio B) u 12 ml suhog THF-a dodaje se 15 ml 1M otopine litij aluminij hidrida u THF-u. Reakcijska smjesa miješa se tijekom 3 dana na temperaturi okoliša nakon čega se zaustavlja dodavanjem kapaljkom 1.1 ml koncentriranog akvoznog amonij hidroksida. Ova smjesa toči se na vodu i ekstrahira se eterom. Ekstrakti se peru slanom vodom, suše se i isparavaju kako bi se dobilo 1.15 g spoja iz naslova kao čistog ulja.
Dio B: trans-3-(2-Bromoetil)-7-kloro-5-ciklopropiletenil-1,5-dihidro-1-(4-metoksibenzil)-5-(trifluorometil)-4,1
-benzoksazepin-2(3H)-on
Otopini od 1.65 g trans-3-Kloro-6-(4-metoksifenil)metilamino-α-ciklopropiletenil-α-(trifluorometil)benzil alkohola i 2.0 ml diizopropiletilamina u 30 ml suhog metilen klorida dodaje se 1.6 g 2,4-dibromobutiril klorida. Nakon miješanja tijekom noći na sobnoj temperaturi, smjesa se toči na vodu i ekstrahira se eterom. Sloj etera pere se akvoznim natrij bikarbonatom, suši se i isparava do ulja. Ovaj materijal podvrgava se kromatografiji na silika gel koloni (eluiranje sa 5-33% etil acetatom u heksanima) kako bi se dobilo spoj iz naslova. Pokazuje se da je kasnije eluirana frakcija (160 mg) neciklizirani materijal. Ova se kombinira sa 300 mg cezijevog karbonata u 4 ml DMF-a i miješa se tijekom noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa toči se na vodu i ekstrahira se eterom. Organski sloj pere se slanom vodom, suši se i isparava kako bi se dobilo kada se kombinira sa produktom dobivenim iz kromatografije na koloni 750 mg spoja iz naslova kao smjese diastereomera.
Dio C: rel-(3S,5S)-trans-3-(2-Bromoetil)-7-kloro-5-ciklopropiletenil-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1
-benzoksazepin-2(3H)-one
Otopini od 750 mg trans-3-(2-bromoetil)-7-kloro-5-ciklopropiletenil-1,5-dihidro-1-(4-metoksibenzil)-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one u 35 ml acetonitrila na sobnoj temperaturi dodaje se 18 ml vode i 3.78 g ceričnog amonij nitrata. Nakon 20 minuta, reakcijska smjesa razdijeli se između vode i etera, i organski sloj pere se akvoznim bikarbonatom i slanom vodom, suši se i isparava. Ovo je proizvelo dva diastereomerna produkta koji se razdvajaju kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa 10-25% etil acetatom u heksanima). Prvi diastereomer eluens (162 mg) je spoj iz naslova.
Dio D: rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin
-2(3H)-on
Otopini od 238 mg (1.05 mmol) 2-nitrofenilselenocijanata u 3.0 ml THF-a na sobnoj temperaturi dodaje se 9 ml etanola i 66 mg natrij borohidrida. Nakon miješanja tijekom 1.5 sati dodaje se otopina od 153 mg rel-(3S,5S)-trans-3-(2-bromoetil)-7-kloro-5-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one u 1.5 ml suhog THF-a i 5 ml etanola, i dobivena smjesa miješa se tijekom 32 sata na temperaturi okoliša. Reakcijska smjesa razdijeli se između vode i etera, i organski sloj pere se akvoznim bikarbonatom i slanom vodom, suši se i isparava. Sirovi produkt pročišćava se kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa 10-25% etil acetatom u heksanima) kako bi se dobilo 73 mg spoja iz naslova kao čiste krutine koja se rekristalizira iz etanol-heksana: TT 165.5-166.5º;
HRMS: Izračunato za C17H16NO2F3Cl (M+H)+: 358.082166.
Nađeno: 358.081658.
Primjer 43
rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-ciklopropil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Otopini od 71 mg rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one (iz Primjera 41) u 7.5 ml bezvodnog etera prvo se dodaje 4 mg paladij (II) acetata i zatim otopina od oko 1.23 mmol diazometana u 3.5 ml etera. Nakon 30 minuta miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa filtrira se kroz filtersko sredstvo i filtrat se isparava do suhoga. Sirovi produkt pročišćava se kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa metilen kloridom) kako bi se dobilo 65 mg spoja iz naslova kao čiste krutine koja je rekristalizirana iz eter-heksana kako bi se dobilo 36 mg: TT 192-192.5º;
HRMS: Izračunato za C18H14NO2F3Cl (M-H)-: 368.0665.
Nađeno: 368.0657.
Primjer 44
rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-ciklopropil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)
-on
Otopini od 73 mg rel-(3S,5S)-trans-7-kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one (iz Primjera 42) u 7.5 ml bezvodnog etera prvo se dodaje 4 mg paladij (II) acetata i zatim otopina od oko 1.23 mmol diazometana u 3.5 ml etera. Nakon miješanja tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se filtrira kroz filtersko sredstvo i filtrat se isparava do suhoće. Sirovi produkt pročišćava se kromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa metilen kloridom) kako bi se dobilo 47 mg spoja iz naslova kao čiste krutine koja se rekristalizira iz eter-haksana kako bi se dobilo 31 mg: TT 143-144º;
HRMS: Izračunato za C18H16NO2F3Cl (M-H)-: 370.0822.
Nađeno: 370.0801.
Primjer 45
rel-(3S,5S)-6,7-Difluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova može se pripremiti na način sličan postupku opisanom u Primjeru 41: TT 171-172º;
HRMS: Izračunato za C17H13NO2F5 (M+H)+: 358.0866
Nađeno: 358.0881.
Primjer 46
rel-(3S,5S)-6,7-Difluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-ciklopropil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)
-on
Spoj iz naslova može se pripremiti iz produkta Primjera 45 na način sličan postupku opisanom u Primjeru 43: TT 222-222.5º;
HRMS: Izračunato za C18H15NO2F5 (M+H)+: 373.1023
Nađeno: 372.1013.
Primjer 47
rel-(3S,5S)-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova može se pripremiti na način sličan postupku opisanom u Primjeru 41:
Izračunato za C17H12NO2F4 (M-H)-: 338.0804.
Nađeno: 338.0815.
Primjer 48
rel-(3S,5S)-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-on
Spoj iz naslova može se pripremiti na način sličan postupku opisanom u Primjeru 14: TT 184-185º;
HRMS: Izračunato za C16H14NO2F4 (M+H)+: 328.0961.
Nađeno: 328.0955.
Primjer 49
rel-(3S,5S)-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova može se pripremiti na način sličan postupku opisanom u Primjeru 14: TT 186º;
Anal. Izračunato za C17H15NO2F4: C, 59.83; H, 4,43; N, 4.10.
Nađeno: C, 59.56; H, 4.37; N, 4.02.
Primjer 50
rel-(3S,5S)-trans-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova može se pripremiti na način sličan postupku opisanom u Primjeru 29: TT 180-182º;
HRMS: Izračunato za C16H16NO2F4 (M+H)+: 330.1117.
Nađeno: 330.1118.
Primjer 51
rel-(3S,5S)-trans-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one
Spoj iz naslova može se pripremiti na način sličan postupku opisanom u Primjeru 29: TT 148-149º;
HRMS: Izračunato za C17H183NO2F4 (M+H)+: 344.1274.
Nađeno: 344.1265.
Primjer 52
rel-(3S,5S)-6,7-Metilenedioksi-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)
-one
Spoj iz naslova može se pripremiti na način sličan postupku opisanom u Primjeru 14: TT 252-253º.
Primjer 53
rel-(3S,5S)-6,7-Metilenedioksi-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)
-one
Spoj iz naslova može se pripremiti na način sličan postupku opisanom u Primjeru 14: TT 201-202º;
HRMS: Izračunato za C18H17NO4F3 (M+): 367.1013.
Nađeno: 367.1041.
Primjer 54
rel-(3S,5S)-trans-6,7-Metilenedioksi-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin
-2(3H)-one
Spoj iz naslova može se pripremiti na način sličan postupku opisanom u Primjeru 29: TT 236-237º;
HRMS: Izračunato za C17H17NO4F3 (M+H)+: 356.1110.
Nađeno: 356.1110.
Primjer 55
rel-(3S,5S)-trans-6,7-Metilenedioksi-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin
-2(3H)-one
Spoj iz naslova može se pripremiti na način sličan postupku opisanom u Primjeru 29: TT 188-190º;
HRMS: Izračunato za C18H19NO4F3 (M+H)+: 370.1267.
Nađeno: 370.1269.
Tablica 1
[image]
[image] * Osim ako nije drugačije označeno, stereokemija je (+/-).
Tablice 2 i 3 prikazuju reprezentativne sastojke ovog izuma. Svaka formula prikazana na početku tablice 2 i 3 treba biti u skladu sa svakom stavkom tablice koja slijedi.
Tablica 2
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
* Osim ako nije drugačije označeno, stereokemija je (+/-) i u R2 sve dvostruke veze su trans.
Tablica 3
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
* Osim ako nije drugačije označeno, stereokemija je (+/-) i u R2 sve dvostruke veze su trans.
Primjena
Spojevi ovog izuma imaju inhibitorno djelovanje na reverznu transkriptazu, posebno HIV inhibitornu učinkovitost. Spojevi formule (I) imaju inhibitorno djelovanje na HIV reverznu transkriptazu te su stoga korisni kao protuvirusna sredstva za liječenje HIV infekcije i bolesti koje su s njom povezane. Spojevi formule (I) imaju inhibitorno djelovanje na HIV reverznu transkriptazu te su stoga učinkoviti kao inhibitori rasta HIV-a. Sposobnost spojeva ovog izuma da inhibiraju rast virusa ili njegovu infektivnost prikazana je u standardnom testu za rast i infektivnost virusa, na primjer, koristeći dolje opisani test.
Spojevi formule (I) ovog izuma također su korisni u inhibiranju HIV-a u ex vivo uzorku koji sadrži HIV ili se očekuje da će biti izložen HIV-u. Stoga, spojevi ovog izuma mogu biti korišteni za inhibiranje HIV-a prisutnog u uzorku tjelesne tekućine (na primjer, uzorku seruma ili sjemene tekućine) koji sadrži ili se sumnja da sadrži ili da će biti izložen HIV-u.
Spojevi koje osigurava ovaj izum također su korisni kao standardni ili referentni spojevi za primjenu u testovima ili esejima za određivanje sposobnosti nekog sredstva da inhibira replikaciju virusnog klona i/ili HIV reverznu transkriptazu, na primjer u farmaceutskom programu istraživanja. Stoga, spojevi ovog izuma mogu se koristiti kao kontrolni ili referentni spoj u takvim esejima te kao standard za kontrolu kvalitete. Spojevi ovog izuma mogu biti osigurani u komercijalnom kitu (priboru) ili spremniku, kako bi se koristili kao takav standardni ili referentni spoj.
Budući da spojevi ovog izuma pokazuju specifičnost za HIV reverznu transkriptazu, spojevi ovog izuma mogu također biti korisni kao dijagnostički reagensi u dijagnostičkim testovima za otkrivanje HIV reverzne transkriptaze. Stoga, inhibicija aktivnosti reverzne transkriptaze u nekom testu (poput ovdje opisanih testova) pomoću spoja ovog izuma, ukazivala bi na prisutnost HIV reverzne transkriptaze i HIV virusa.
Kako se ovdje koristi, "µg" označava mikrogram, "mg" označava miligram, "g" označava gram, "µl" označava mikrolitru, "ml" označava mililitar, "l" označava litru, "nM" označava nanomol, "µM" označava mikromol, "mM" označava milimol, "M" označava mol i "nm" označava nanometar. "Sigma" označava Sigma-Aldrich Corp. of
HIV RNA Test
DNA plazmidi i in vitro RNA transkripti:
Plazmid pDAB 72 koji sadrži i gag i pol nizove BH10 (bp 113-1816) klonirane u PTZ 19 R pripravljen je prema Erickson-Viitanen et al., AIDS Research and Human Retroviruses 1989, 5, 577. Plazmid je lineariziran sa Bam HI prije stvaranja in vitro RNA transkripta pomoću Riboprobe Gemini sustava II kita (pribora) (Promega) sa T7 RNA polimerazom. Sintetizirana RNA je pročišćena djelovanjem RN-aze, slobodne DNA-aze (Promega), ekstraktom fenol-kloroforma i talogom etanola. RNA transkripti se otapaju u vodi i pohranjuju na -70ºC. Koncentracija RNA se određuje iz A260.
Testovi:
Biotinilirani "capture" testovi pročišćeni su HPLC-om nakon sinteze na Sintetizeru primjenjenih biosistema () DNA dodavanjem biotina na 5' kraj oligonukleotida, pomoću biotin-fosforamiditnog reagensa Cocuzza, Tet. Lett. 1989, 30, 6287. Gag biotinilirani "capture" test (5-biotin-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3') komplementaran je sa nukleotidima 889-912 HXB2, a pol biotinilirani "capture" test (5'-biotin-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3') komplementaran je sa nukleotidima 2374-2395 HXB2. Konjugirani nukleotidi alkalne fosfataze korišteni kao "reporter" testovi pripravljeni su od Syngene (). Pol "reporter" testovi (5' CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3') komplementarni su sa nukleotidima 2403-2425 HXB2. Gag "reporter" test (5' CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3') komplementaran je sa nukleotidima 950-973 HXB2. Svi položaji nukleotida pripadaju GenBank Genetic Sequence Data Bank kojoj se pristupilo kroz Genetics Computer Group Sequence Analysis Software Package (Devereau Nucleic Acids Research 1984, 12, 387). "Reporter" test pripravljen kao 0,5 µM količina u 2 x SSC (0,3 M NaCl, 0,03 M natrijev citrat), 0,05 M Tris 8,8, 1 mg/ml BSA. Biotinilirani "caputere" testovi pripravljeni su kao 100 µM količine u vodi.
Streptavidinom presvučene ploče:
Streptavidinom presvučene ploče dobivene su od Du Pont Biotehnoloških Sistema (Du Pont Biotechnology Systems) ().
Količine stanica i virusa:
MT-2 i MT-4 stanice zadržane su u RPMI 1640 suplementirane sa 5% serumom telećeg fetusa (FCS) za MT-2 stanice ili 10% FCS za MT-4 stanice, 2 mM L-glutamina i 50 µg/ml gentamicina, sve od Gibco-a. HIV-1 RF je propagiran u MT-4 stanice u istom mediju. Količine virusa su pripravljene oko 10 dana nakon akutne infekcije MT-4 stanica te pohranjene kao alikvoti na –70ºC. Infektivni titrovi HIV-1 (RF) količina iznosili su 1-3 x 107 PFU (jedinice za formiranje plaka)/ml mjereni plak testom na MT-2 stanicama (vidi dolje). Svaki alikvot virusne količine korišten za infekciju bio je odmrznut samo jednom.
Za evaluaciju antivirusne učinkovitosti, stanice koje će biti inficirane izložene su subkulturi jedan dan prije inficiranja. Na sam dan inficiranja, stanice su resuspendirane na 5 x 105 stanica/ml u RPMI 1640, 5% FCS za glavne infekcije ili na 2 x 106/ml u Dulbecov modificirani Eagles medij sa 5% FCS-om za inficiranje u mikrotitarskim pločama. Dodan je virus i kultura je ostavljena da stoji 3 dana na 37ºC.
HIV RNA test:
Stanični lizati ili pročišćena RNA u 3 M ili 5 M GED-u pomiješane su sa 5 M GED-om i "capture" testom do konačne koncentracije gvanidin izotiocijanata od 3 M i konačne koncentracije biotin oligonukleotida od 30 nM. Hibridizacija je izvedena u zapečačenim "U bottom" pločama sa 96 udubina za kulturu tkiva (Nunc ili Costar) tijekom 16-20 sati na 37ºC. Reakcije RNA hibridizacije tri put su razrijeđene deioniziranom vodom u konačnoj koncentraciji gvanidin izotiocijanata od 1 M te su alikvoti (150 µl) prebačeni u udubine streptavidinom presvučenih mikrotitarskih ploča. Dopušta se da se vezanje "capture" testa i "capture" test-RNA hibrida za imobilizirani streptavidin odvija tijekom 2 sata na sobnoj temperaturi, nakon čega se ploče isperu 6 puta DuPontovim puferom za pranje ELISA ploča (otopina soli i vode puferirana fosfatom (PBS), 0,05 % Tween 20). Druga hibridizacija "reporter " testa za imobilizirani kompleks "capture" testa i hibridizirane ciljne RNA izvodi se u ispranom udubljenju presvučenom streptavidinom adicijom 120 µl hibridizacijskog koktela koji sadrži 4 x SSC, 0,66% Triton x 100, 6,66 % deionizirani formamid, 1 mg/ml BSA i 5 nM "reporter" testa. Nakon hibridizacije od jednog sata na 37ºC, ploča se ponovno pere 6 puta. Imobilizirana aktivnost alkalne fosfataze otkriva se adicijom 100 µl 0,2 mM 4-metilumbeliferil fosfata (MUBP, JBL Scientific) u puferu δ 2,5 M dietanolamina pH 8,9 (JBL Scientific), 10 mM MgCl2, 5 mM dihidrata cinkovog acetata i 5 mM N-hidroksietil-etilen-diamin-triacetatne kiseline). Ploče se inkubiraju na 37ºC. Mjeri se fluorescencija na 450 nM pomoću florometra za mikroploču (Dynateck) ekscitiranjem na 365 nM.
Ispitivanje (ocjena) spoja smještenog na mikroploči kod MT-2 stanica inficiranih sa HIV-1:
Spojevi koje treba ispitati (ocijeniti) otapaju se u DMSO i razrjeđuju u mediju kulture na dva puta veću koncentraciju od one koja će se ispitivati i maksimalnu koncentraciju DMSO od 2%. Nadalje se izvode trostruka serijska razrijeđenja spoja u mediju kulture direktno u "U bottom" mikrotitarskim pločama (Nunc). Nakon razrijeđenja spoja, MT-2 stanice (50 µl) dodaju se u konačnoj koncentraciji od 5 x 105 na ml (1 x 105 po udubini). Stanice se 30 minuta inkubiraju sa spojevima na 37ºC u CO2 inkubatoru. Za ispitivanje (ocjenu) antivurisne moći, dodaje se odgovarajuće razrijeđenje HIV-1 (RF) količine virusa (50 µl) u udubine za kulture koje sadrže stanice i razrijeđenja ispitivanih spojeva. Konačni volumen u svakoj udubini iznosi 200 µl. Na svakoj ploči osam udubina ostavlja se neinficirano sa 50 µl medija dodanog umjesto virusa, dok se osam udubina inficira u odsutnosti bilo kakvog antivirusnog spoja. Za ispitivanje otrovnosti spoja, paralelne ploče su nasađene kulturom bez virusne infekcije.
Nakon 3 dana uzgajanja kulture na 37ºC u vlaženoj komori unutar CO2 inkubatora, sve osim 25 µl medija/udubljenje se odstranjuje sa ploča inficiranih HIV-om. Trideset i sedam µl 5 M GED-a koji sadrži biotinilirani "capture" test dodaje se nasađenim stanicama i preostalom mediju u svakoj udubini do konačne koncentracije od 3 M GED i 30 nM "capture" testa.
Hibridizacija "capture" testa za HIV RNA u stanici lizata izvodi se u istoj udubini mikroploče koja se koristila za kulturu virusa zapečativši ploču pečatom za ploču (Costar) i inkubirajući tijekom 16-20 sati u inkubatoru na 37ºC. Zatim se u svaku udubinu dodaje destilirana voda kako bi se reakciju hibridizacije trostruko razrijedilo i 150 µl ove razrijeđene smjese prebacuje se u mikrotitarsku ploču presvučenu streptavidinom. HIV RNA se kvantitira na gore opisan način. Standardna krivulja, pripravljena dodavanjem poznatih količina pDAB 72 in vitro RNA transkripta udubinama koje sadrže lizirane, neinficirane stanice, mjeri se na svakoj mikrotitarskoj ploči kako bi se odredilo količinu virusne RNA nastale tijekom infekcije.
Kako bi se standardiziralo virusni inokulat korišten za ispitivanje spojeva radi antivirusne aktivnosti, izabrana su razrijeđenja virusa što je dovelo do IC90 vrijednosti (koncentracija spoja potrebna za reduciranje HIV RNA razinu za 90%) za dideoksicitidin (ddC) od 0,2 µg/ml. IC90 vrijednosti drugih antivirusnih spojeva, i onih koji su više i onih koji su manje moćni od ddC-a, mogle su se reproducirati pomoću nekoliko količina HIV-1 (RF) kad se slijedilo ovaj postupak. Ova koncentracija virusa odgovarala je ~ 3 x 105 PFU (mjereno plak esejom na MT-2 stanicama) po testnoj udubini i tipično daje oko 75% od maksimalne virusne RNA razine postignute pri bilo kojem virusnom inokuliranju. Za HIV RNA test IC90 vrijednosti određene su iz postotka redukcije neto signala (signal iz uzoraka inficiranih stanica minus signal iz uzoraka neinficiranih stanica) u RNA testu u odnosu na neto signal iz inficiranih, neobrađenih stanica na istoj ploči za kulturu (prosjek osam udubina). Vrijedna performansa individualne infekcije i RNA esejskih testova procijenjena je prema tri kriterija. Tražilo se da virusna infekcija rezultira RNA testnim signalom jednakim ili većim od signala koji stvara 2 ng pDAB 72 in vitro RNA transkript. IC90 za ddC, određen kod svakog izvođenja testa, trebao bi biti između 0,1 i 0,3 µg/ml. Konačno, razina platoa virusne RNA ostvarena učinkovitim inhibitorom reverzne transkriptaze trebala bi iznositi manje od 10% razine postignute kod neinhibirane infekcije. Spoj se smatra aktivnim ako se pronađe da je njegov IC90 manji od 20 µM.
Za testove antivirusne moći, sve manipulacije u mikrotitarskim pločama, nakon početne adicije 2x koncentrirane otopine spoja u jednom redu udubina, izvode se pomoću Perkin Elmer/Cetus ProPette.
Materijali i metode za HIV-1 RT test;
Ovaj test mjeri aktivnost HIV-1 RT RNA ovisneDNA polimeraze inkorporiranjem (ugrađivanjem) 3H dTMP na templatni prajmer poli (rA) oligo (dT) 12-18. Templatni prajmer koji sadrži inkorporiranu radioaktivnost odvojen je od neinkorporiranog dijela (oznaka) jednom od dvije metode:
Metoda 1. Templatni prajmer istaloži se sa TCA, sabere pomoću filtra od staklenih vlakana te se radioaktivnost izmjeri scintilacijskim mjeračem.
Metoda 2. Metoda koja se trenutno rabi je brža i praktičnija. Templatni prajmer se sakupi na dietil amino etilnoj (DEAE) membrani za izmjenu iona te se zatim, nakon ispiranja slobodnih nukleotida, mjeri njezina radioaktivnost.
Materijali i reagensi:
Templatni prajmer poli (rA) oligo (dT) 12-18 i dTTP kupe se od Pharmacia Biotech. Templatni pajmer i nukleotidi se otope u dietil pirokarbonatnoj vodi do koncentracije od 1 mg/ml, odnosno 5,8 mM. Tvari se alikvotiraju (templatni prajmer na 20 µl/alikvot, dTTP na 9 µl/alikvot) i zamrznu na -20ºC.
3H dTTp (2,5 mCi/ml u 10 mM Tricina pri pH 7,6; specifična aktivnost od 90-120 Ci/mmol) i rekombinant HIV-1 reverzne transkriptaze (HxB2 pozadina; 100 U/10 µl u 100 mM kalijevog fosfata pri pH 7,1, 1mM ditiotreitol i 50% glicerol) kupe se od DuPont NEN. DuPont NEN definira 1 jedinicu enzima kao količinu koja je potrebna da se inkorporira 1 nmol označenog dTTP-a u kiselo-netopljivi materijal unutar 10 minuta na 37ºC. 3H dTTP se alikvotira na 23,2 µl/mikrofugna epruveta (58 µCi) i zamrzne na -20ºC. HIV-1 reverzna transkriptaza (RT) se 10 puta razrijedi sa RT puferom (80 mM KCl, 50 mM Tris HCl, 12 mM MgCl2, 1 mM DTT, 50 µM EGTA, 5 mg/ml BSA, 0,01% Triton-X 100, pH 8,2) i alikvotira na 10 µl/mikrofugna epruveta (10 jedinica/10 µl). Jedan alikvot (dovoljno za 8 testova) dalje se razrijedi do 10 jedinica/100 µl i alikvotira u 8 epruveta (1,25 jedinica/12,5 µl). Svi alikvoti se zamrznu na –70ºC.
Millipore Multiscreen DE 96 filterske ploče sa 96 udubina, "multiscreen" adaptorske ploče i adhezivni film za pečaćenje mikroploče kupljeni su od MIlliporea. Filter ploča sa papirnim diskovima od dietil amino etil celuloze (DEAE) sa porama veličine 0,65 µm , prethodno je obrađena sa 0,3 M amonijevog formata i 10 mM natrijevog pirofosfata (2 puta 200 µl/udubini) pri pH 8,0 prije primjene. Skatron sabirač stanica sa 96 udubina i filteri od staklenih vlakana kupe se kod Skatron Instruments. Microscint 20 scintilacijski koktel kupi se od Packarda. Beckman Ready Flow III scintilacijski koktel kupi se kod Beckmana.
HIV-1 RT test:
Iz gore navedenih količina otopina svježe se napravi smjesa enzima i supstrata. 1,25 jedinica enzima razrijedi se sa RT puferom (koji sadrži 5 mg/ml BSA) do koncentracije od 0,05 jedinica /10 µl ili 0,7 nM. Konačna koncentracija enzima i CSA u testu iznosi 0,01 jedinica ili 0,14 nM, odnosno 1 mg/ml. Inhibitorna i supstratna smjesa se razrijede sa RT puferom koji sadrži BSA. Svi inihibitori otope se u dimteil sulfoksidu (DMSO) na koncentraciji količine od 3 mM te se nakon primjene pohrane na –20ºC. Koristi se Biomek robot za razrjeđivanje inhibitora u ploči sa 96 udubina. Inhibitori se prvo razrijede 96 puta iz količine (zalihe) a zatim se serijski razrijede po dva puta ( 10-struko/razrijeđenje) od 31,25 µM do 3125 nM i 312,5 nM. Ovisno o snazi inhibitora, jedno od tri razrijeđenja se još razrijedi. Tipično se najveća koncentracija (31,25 µM) serijski se razrijedi tri puta pri 5-strukom/razrijeđenju do 6,25, 1,25 i 0,25 µM. Konačne koncentracije inhibitora koje se rabe su 0,1 ili 0,01 , što je gore navedeno. Smjesa supstrata sadrži 6,25 µg/ml Poli (rA) oligo (dT)12-18 i 12,5 µm dTTP-a (58 ºC i 3H dTTP). Konačne koncentracije supstrata iznose 2,5 µg/ml, odnosno 5 µM.
Primjenom Beckman Instruments Biomek robota, 10 µl HIV-1 RT kombinira se sa 20 µl inhibitora u "U bottom" ploči sa 96 udubina. Enzim i inhibitor se preinkubiraju na temperaturi okoliša tijekom 6 minuta. 20 µl supstratne smjese dodaje se u svaku udubinu kako bi se započelo reakciju (ukupni volumen iznosi 50 µl). Reakcije se inkubiraju na 37ºC i završe nakon 45 minuta.
U metodi 1 se u svaku od 96 udubina doda 200 µl ledeno hladne otopine 13% trikloracetatne kiseline (TCA) i 10 mM natrijevog pirofosfata. Zatim se ploča sa 96 udubina položi u kupelj sa ledenom vodom u trajanju od 30 minuta Primjenom A Skatron sabirač stanica sa 96 udubina, kiseli istaloživi materijal se sabere na filtru od staklenih vlakana koji je prethodno natopljen u 13% TCA i 10 mM natrijevog pirofosfata. Filtar diskovi isperu se 3 puta (2,0 ml/ispiranje) sa 1 i 10 mM natrijevog pirofosfata. Filter diskovi se ubace u scintilacijske posude (fijale), dodaje se 2,0 ml Beckman Ready Flow III scintilanta i tijekom 1 minute izmjeri se radioaktivnost posuda.
U metodi 2, test se završi dodavanjem 175 µl/udubini 50 mM EDTA pri pH 8,0. Zatim se 180 µl smjese prebaci u prethodno obrađeni Millipore DE filtersku ploču sa 96 udubina. Na filtarsku ploču primjenjuje se vakuum kako bi se aspiriralo tekućinu i imobiliziralo templatni prajmer na DEAE filtar diskovima. Svaka udubina ispere se 3 puta sa 200 µl 0,3 M amonijevog formata i 10 mM natrijevog pirofosfata pri pH 8,0. 50µl "microscint" scintilacijskog koktela dodaje se u svaku udubinu te se izmjeri radioaktivnost ploče na Packard Topcountu pri 1 minuti/udubini.
IC50 vrijednosti izračunaju se pomoću formule:
IC50 = [Inh] / (1/ frakcijska aktivnost -1)
pri čemu je frakcijska aktivnost = RT aktivnost (dpms) u prisutnosti inhibitorne/RT aktivnosti (dpms) u odsutnosti inhibitora. Za određeni inhibitor, IC50 vrijednosti izračunaju se za koncentracije inhbitiora koje su u rasponu od 0,1-0,8 frakcijske aktivnosti. Izračuna se prosjek IC50 vrijednosti u ovom rasponu (obično 2 vrijednosti). Spoj se smatra aktivnim ako se pokaže da je njegov IC50 manji od 12 µM.
Vezanje proteina i mutantni otpor
Kako bi se označilo NNRTI analoge s obzirom na njihov potencijal kliničke učinkovitost, ispitan je učinak plazmatskih proteina na antivirusnu moć te su izvedena mjerenja antivirusne moći u odnosu na divlji tip i mutantne varijante HIV-a koje nose promjene amino kiselina u poznatim mjestima vezanja za NNRTI-e. Postoje dva razloga za ovu strategiju testiranja:
1. Mnogi lijekovi se znatno vežu za proteine plazme. Iako je kod većine lijekova afinitet vezanja za glavne dijelove ljudske plazme, odnosno, humani serumski albumin (HSA) ili alfa-1-kiseli glikoprotein (AAG) nizak, ovi glavni dijelovi su u krvi prisutni u visokim koncentracijama. Samo slobodan ili nevezani lijek može proći kroz inficiranu staničnu membranu kako bi ušao u međudjelovanje sa ciljnim mjestom ( tj., HIV-1 reverznom transkriptazom, HIV-1 RT). Stoga, učinak dodanog HSA+AAG na antivirusnu moć u kulturi tkiva pobliže odražava moć određenog spoja u kliničkim uvjetima. Koncentracija spoja koja je potrebna za 90% inhibiciju virusne replikacije koja se mjeri osjetljivom metodom otkrivanja koja se temelji na virusnoj RNA, označena je kao IC90. Zatim se izračuna "pregibni" ("fold") porast u jasnom IC90 za ispitivane spojeve u prisutnosti ili dodavanjem razina HSA i AAG koje odražavaju in vivo koncentracije (45 mg/ml HSA, 1 mg/ml AAG). Što je "pregibnif" ("fold") porast manji, to će više spoj biti dostupan za međudjelovanje sa ciljnim mjestom.
2. Kombinacija visoke stope virusne replikacije kod zaraženog pojedinca i slaba "vjernost" virusne RT dovodi do produkcije kvazi-vrste ili smjese HIV vrsta kod inficiranog pojedinca. Ove će vrste obuhvatiti većinu divljih tipova vrsta, ali i mutantne varijante HIV-a i udio datih mutanata odražavat će relativnu sposobnost i stopu repliciranja. Budući da mutantne varijante uključuju mutante sa promjenama u nizu amino kiselina virusne RT koje vjerojatno prethodno postoje u kvazi-vrsti zaraženog pojedinca, ukupna moć koja se opaža u kliničkim uvjetima odražavat će sposobnost lijeka da inhibira ne samo divlji tip HIV-1, već i mutantne varijante. Stoga smo napravili, pri poznatom genetskom podrijetlu, mutantne varijante HIV-1 koje nose aminokiselinske supstitucije na mjestima za koja se smatra da su uključena u NNRTI vezanje, te smo mjerili sposobnost ispitivanih spojeva da inhibiraju replikaciju ovih mutantnih virusa. Koncentracija spojeva koja je potrebna za 90% inhibiciju virusne replikacije, koja se mjeri osjetljivom metodom za otkrivanje koja se temelji na virusnoj RNA, označena je kao IC90. Poželjno je imati spoj koji je visokoaktivan protiv niza mutanata.
Doziranje i formulacija
Antivirusni spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati kao način liječenja virusnih infekcija na svaki način kojim se stvara kontakt aktivnog agensa (sredstva) sa agensovim mjestom djelovanja, npr. virusna reverzna transkriptaza, u tijelu sisavca. Mogu se primjenjivati na bilo koji konvencionalan način dostupan korištenju zajedno sa farmaceutskim pripravcima, bilo kao individualni terapeutski agens bilo kao kombinacija terapeutskih agenasa. Mogu se primjenjivati samostalno, ali je poželjno da se primjenjuju sa farmaceutskim nosačem izabranim na temelju odabranog puta primjene i standardne farmaceutske prakse.
Naravno da će se doza koja se primjenjuje razlikovati ovisno o poznatim čimbenicima, poput farmakodinamskih karakteristika određenog sredstva i njegova načina i puta primjene; dobi, zdravstvenom stanju i tjelesnoj težini pacijenta; naravi i proširenosti simptoma; vrsti drugih, paralelnih liječenja; učestalosti primjene liječenja; te željenom učinku. Može se očekivati da će dnevna doza aktivnog sastojka iznositi oko 0,001 do oko 1,000 miligrama na kilogram tjelesne težine, s tim da je poželjna doza oko 0,1 do oko 30 mg/kg.
Oblici doziranja smjesa prikladnih za primjenu sadrže od oko 1 mg do oko 100 mg aktivnog sastojka po jedinici. U ovim farmaceutskim kompozicijama aktivni sastojak obično će biti prisutan u količini od oko 0,5-95% masenog udjela s obzirom na ukupnu masu smjese. Aktivni sastojak može se primjenjivati oralno u krutim oblicima doziranja ili u tekućim oblicima doziranja, kao što su eliksiri, sirupi i suspenzije. Također se može primjenjivati parenteralno, u oblicima sterilnih tekućih doza.
Želatinske kapsule sadrže aktivni sastojak i praškaste nosače, poput laktoze, škroba, derivata celuloze, magnezijevog stearata, stearinske kiseline i slično. Slični diluensi (sredstva za razrjeđivanje) mogu se koristiti za izradu komprimiranih tableta. I tablete i kapsule mogu se proizvoditi kao produkti sa održavanim otpuštanjem kako bi se osiguralo kontinuirano oslobađanje lijeka tijekom određenog vremenskog razdoblja. Komprimirane tablete mogu biti presvučene šećerom ili filmom kako bi se prikrilo svaki neugodan okus i zaštitilo tabletu od atmosferskih utjecaja, ili mogu biti enterički presvučene radi selektivne razgradnje u probavnom sustavu. Tekući oblici doza za oralnu primjenu mogu sadržavati boju ili poboljšivače okusa kako bi se povećalo prihvaćanje od strane bolesnika.
U načelu, voda, odgovarajuće ulje, otopina soli i vode, vodena dekstroza (glukoza) i srodne otopine šećera i glikoli poput propilen glikola ili polietilen glikola predstavljaju prikladne nosače za parenteralne otopine. Poželjno je da otopine za parenteralnu primjenu sadrže sol aktivnog sastojka topljivu u vodi, odgovarajuća stabilizirajuća sredstva te, ako je nužno, puferske tvari. Antioksidirajuća sredstva poput natrijevog bisulfita, natrijevog sulfita ili askorbinske kiseline, bilo samostalno korištena bilo u kombinaciji, predstavljaju prikladna stabilizirajuća sredstva. Također se koriste limunska kiselina i njezine soli te natrijev EDTA. Osim toga, parenteralne otopine mogu sadržavati konzervanse, poput benzalkonijevog klorida, metil- ili propil-parabena i klorbutanola. Prikladni farmaceutski nosači opisani su u Ramington's Pharmaceutical Sciences, supra, standardnom referentnom tekstu za ovo područje.
Korisni farmaceutski oblici doziranja za primjenu spojeva ovog izuma mogu biti ilustrirani na sljedeći način:
Kapsule
Velik broj jediničnih kapsula može biti pripravljen ispunjavanjem svake standardne dvodjelne kapsule od tvrde želatine sa po 100 mg aktivnog sastojka u prahu, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze i 6 mg magnezijevog stearata.
Meke želatinske kapsule
Smjesa aktivnog sastojka u probavljivom ulju poput ulja soje, sjemena pamuka ili maslinovog ulja može biti pripravljena i injicirana pomoću "positive displacement" pumpe u želatinu kako bi se dobilo meke želatinske kapsule koje sadrže 100 mg aktivnog sastojka. Nakon toga bi kapsule trebale biti oprane i osušene.
Tablete
Velik broj tableta može se pripraviti konvencionalnim postupcima tako da jedinična doza sadrži 100 mg aktivne tvari, 0,2 mg koloidnog silikonskog dioksida, 5 miligrama magnezijevog stearata, 275 mg mikrokristalne celuloze, 11 mg škroba i 98,8 mg laktoze. Odgovarajuća presvlačenja mogu biti primjenjena kako bi se poboljšalo okus ili odgodilo apsorpciju.
Suspenzija
Vodena suspenzija može biti pripravljena za oralnu primjenu tako da svakih 5 ml sadrži 25 mg konačno odvojenog aktivnog sastojka, 200 mg natrijeve karboksimetil celuloze, 5 mg natrijevog benzoata, 1,0 g otopine sorbitola, U.S.P., i 0,025 mg vanilina.
Injekcije
Parenteralne smjese prikladne za primjenu u obliku injekcije mogu biti pripravljene miješanjem 1,5% masenog udjela aktivnog sastojka u 10% volumnom udjelu propilen glikola i vode. Otopina se sterilizira tehnikama koje su u općoj upotrebi.
Kombinacija komponenti (a) i (b)
Svaka komponenta terapeutskog sredstva ovog izuma može biti samostalno u bilo kojem obliku doziranja, poput gore opisanih, te se također može primjenjivati na različite načine, kao što je gore opisano. U opisu koji slijedi komponenta (b) se treba shvatiti kao predstavnik jednog ili više agensa kao što je prije opisano. Stoga, ako se komponente (a) i (b) treba obraditi zajedno ili pojedinačno, svaki agens komponente (b) može također biti obrađen zajedno ili pojedinačno.
Komponente (a) i (b) ovog izuma mogu biti zajedno formulirane, u pojedinačnim jedinicama doza ( to znači, zajedno kombinirane u jednoj kapsuli, tableti, prašku, tekućini itd.) kao kombinirani produkt. Kad komponente (a) i (b) nisu zajedno formulirane u jednoj jedinici doze, komponenta (a) može biti primjenjena istovremeno kad i komponenta (b) ili bilo kojim drugim redom; na primjer, prvo se može primijeniti komponenta (a) ovog izuma, a zatim komponenta (b) ili se mogu primijeniti obrnutim redom. Ako komponenta (b) sadrži više od jednog agensa, npr. jedan inhibitor RT i jedan inhibitor reverzne transkriptaze, ovi se agensi mogu primijeniti zajedno ili bilo kojim drugim redom. Kad se ne primjenjuju istovremeno, poželjno je da do primjene komponente (a) i (b) dolazi u razmaku koji je kraći od jednog sata. Poželjno je da put primjene komponente (a) i (b) bude oralan. Izrazi oralni agens, oralni inhibitor, oralni spoj i slično, kako se ovdje koriste, označavaju spojeve koji mogu biti oralno primjenjeni. Iako je poželjno da komponenta (a) i komponenta (b) budu obje primjenjene istim putem (tj., na primjer obje oralno) ili istom obliku doziranja, ako se želi, mogu biti primjenjene i različitim putevima (tj., na primjer, jedna komponenta kombiniranog produkta može biti primjenjena oralno, a druga komponenta može biti primjenjena intravenskim putem) ili u različitim oblicima doziranja.
Kao što je jasno medicinskom stručnjaku za ovo područje, doze kombinirane terapije ovog izuma mogu se razlikovati ovisno o raznim čimbenicima poput farmakodinamskih karakteristika određenog sredstva i njegova načina i puta primjene, dobi, zdravstvenog stanja i tjelesne težine pacijenta, naravi i proširenosti simptoma, vrsti drugih, paralelnih liječenja, učestalosti primjene liječenja, te željenom učinku, kao što je to gore opisano.
Na temelju ovog izlaganja odgovarajuće doziranje komponenti (a) i (b) ovog izuma biti će jednostavno medicinskom stručnjaku za ovo područje. Prema načelnim uputama, tipična dnevna doza može iznositi oko 100 mg do oko 1,5 gram svake komponente. Ako komponenta (b) predstavlja više od jednog spoja, tada tipična dnevna doza može iznositi oko 100 miligrama do oko 1,5 gram od svakog agensa komponente (b). Prema načelnim uputama, kad se spojevi komponente (a) i komponente (b) primjenjuju u kombinaciji, količina doze za svaku komponentu može biti reducirana do oko 70-80 % u odnosu na uobičajenu dozu komponente kad se primjenjuje samostalno kao pojedinačni agens za liječenje HIV infekcije, s obzirom na sinergistički učinak kombinacije.
Kombinirani produkti ovog izuma mogu biti tako formulirani da je, iako su aktivni sastojci kombinirani u pojedinačnim jedinicama doze, fizički kontakt između aktivnih sastojaka sveden na najmanju moguću mjeru. Kako bi se dodir sveo na najmanju moguću mjeru, na primjer, kad se produkt primjenjuje oralnim putem, jedan aktivni sastojak može biti enterički presvučen. Enteričkim presvlačenjem jednog od aktivnih sastojaka, moguće je ne samo svesti na najmanju moguću mjeru dodir između kombiniranih aktivnih sastojaka, nego također, moguće je kontrolirati oslobađanje jedne od ovih komponenti u gastrointestinalnom traktu na način da jedna od ovih komponenti ne bude oslobođena u želucu, već u crijevima.
Drugi oblik ovog lijeka kod kojeg je poželjna oralna primjena osigurava kombinacijski produkt pri čemu je jedan od aktivnih sastojaka presvučen materijalom za održavano otpuštanje kroz gastrointestinalni trakt, a što također služi za mnimaliziranje fizičkog kontakta između kombiniranih aktivnih sastojaka. Nadalje, komponenta koja se održavano otpušta može biti dodatno enterički presvučena na takav način da se otpuštanje ove komponente odvija samo u crijevima. Jedan drugi pristup bi uključio formulaciju kombiniranog produkta kod kojeg je jedna komponenta presvučena polimerom za održavano i/ili enteričko otpuštanje, a druga komponenta je također presvučena polimerom hidroksipropil metilceloze sa niskim stupnjem viskoznosti ili drugim odgovarajućim materijalima poznatim u struci, kako bi se dodatno odvojilo aktivne komponente. Presvlačenje polimerom služi za stvaranje dodatne pregrade kojom se sprečava interakcija sa drugom komponentom. U svakoj formulaciji u kojoj je spriječen kontakt između komponenata (a) i (b) putem presvlačenja ili nekim drugim materijalom, također se može spriječiti kontakt između pojedinačnih agensa komponente (b).
Oblici doziranja komibiniranih produkata ovog izuma kod kojih je jedan aktivni sastojak enterički presvučen, mogu biti u obliku takvih tableta kod kojih je enterički presvučena komponenta pomiješana sa drugim aktivnim sastojkom i zatim komprimirana u tabletu ili pak takvih tableta kod kojih je enterički presvučena komponenta komprimirana u jedan sloj tablete, a drugi aktivni sastojak je komprimiran u drugi, dodatni sloj. Moguće je, u cilju daljnjeg razdvajanja dva sloja, uprisutniti jedan ili više placebo slojeva na takav način da placebo sloj bude između slojeva aktivnih sastojaka. Osim toga, oblici doziranja ovog izuma mogu biti u obliku kapsula pri čemu je jedan aktivni sastojak komprimiran u tabletu ili u obliku raznovrsnih mikrotableta, kuglica ili granula koje se zatim enterički presvlače. Ove enterički presvučene mikrotablete, kuglice ili granule zatim se stavljaju u kapsule ili komprimiraju u kapsule zajedno sa granulacijama drugog aktivnog sastojka.
Ovi, kao i drugi načini svođenja dodira između komponenti kombiniranih produkata ovog izuma na najmanju moguću mjeru, bilo da se radi o primjeni u pojedinačnom obliku doze ili primjeni u zasebnim oblicima, ali istovremeno ili istodobno na isti način, bit će, s obzirom na ovo izlaganje, lako razumljivi stručnjacima za ovo područje.
Farmaceutski kitovi (pribor) korisni u liječenju HIV infekcije, koji sadrže terapijski učinkovitu količinu farmaceutske smjese koja sadrži spoj iz komponente (a) i jedan ili više spojeva iz komponente (b), u jednom ili više sterilnih spremnika, također su obuhvaćeni ovim izumom. Steriliziranje spremnika može se provoditi konvencionalnim sterilizacijskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima za ovo područje. Komponenta (a) i komponenta (b) mogu biti u istom sterilnom spremniku ili u zasebnim sterilnim spremnicima. Sterilni spremnici materijala mogu sadržavati zasebne spremnike, ili jedan ili više višedjelnih spremnika, ovisno o željama. Komponenta (a) i komponenta (b) mogu biti razdvojene ili fizički kombinirane u pojedinačnom obliku doziranja ili jedinici doze, kao što je to gore opisano. Nadalje, takvi kitovi (pribori) mogu uključivati, ako se želi, jednu ili više raznih komponenti konvencionalnog farmaceutskog kita, poput, na primjer, jednog ili više farmaceutski prihvatljivog nosača, dodatne posudice za miješanje komponenata itd., što će biti lako razumljivo stručnjacima za ovo područje. Upute, bilo da se radi o umecima ili naljepnicama u kojima su naznačene količine komponenti koje se primjenjuje, upute za primjenu i/ili upute za miješanje komponenti, također mogu biti uključene u kit (pribor).
Očito je da su moguće brojne modifikacije i varijacije ovog izuma u svjetlu gore iznesenog. Stoga treba razumjeti da s obzirom na područje još neriješenih patentnih zahtjeva, ovaj izum može biti primjenjivan i drukčije nego što je to ovdje specifično opisano.

Claims (15)

1. Spoj naznačen time da ima formulu (I): [image] ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivi oblik njegove soli, pri čemu: A je O ili S; W je CR3; X je CR4; Y je CR5; Z je CR6; pod uvjetom da ako dva od W, X, Y, i Z jesu N, tada su ostali različiti od N; Ra izabran je iz H, CF3, CF2H, C1-4 alkila, C3-5 cikloalkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, i fenila substituiranog sa 0-2 R10; Rb izabran je iz H, CF3, CF2H, C1-4 alkila, C3-5 cikloalkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, i fenila substituiranog sa 0-2 R10; izborno, Ra i Rb zajedno čine -(CH2)n-; R1 izabran je iz CF3, CF2H, C1-4 alkila, C3-5 cikloalkila, C2-4 alkenila, i C2-4 alkinila; R2 izabran je iz -CC-R8, -CH=CR7R8, -(CH2)pCHR7R8, -CHR7CC-R8, -CHR7CH=CHR8, i CH=CHCHR7R8; pod uvjetom da kada je bilo Ra ili Rb fenil, tada je R1 različit od C1-4 alkila i C3-5 cikloalkila i R2 različit je od -(CH2)pCHR7R8; R3 izabran je iz H, F, Cl, Br, I, C1-3 alkoksi, i C1-3 alkila; R4 izabran je iz H, F, Cl, Br, I, C1-3 alkila substituiranog sa 0-3 R11, C2-3 alkenila, C2-3 alkinila, C1-3 alkoksi, OCF3, -CN, NO2, CHO, C(O)CH3, C(O)CF3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, NR7R7a, NR7C(O)OR7b, C(O)OR7, S(O)pR7, SO2NHR7, NR7SO2R7b, fenila substituiranog sa 0-2 R10, i 5-6 članog aromatičnog heterocikličkog sustava koji sadrži 1-4 heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S i substituiran je sa 0-2 R10; izborno, R3 i R4 zajedno čine -OCH2O-; R5 izabran je iz H, F, Cl, Br, i I; izborno, R4 i R5 zajedno čine -OCH2O- ili fuzirani benzo prsten; R6 izabran je iz H, OH, C1-3 alkoksi, -CN, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CHO, C1-3 alkila, i C(O)NH2; R7 pri svakom pojavljivanju, izabran je iz H i C1-3 alkila; R7a pri svakom pojavljivanju, izabran je iz H i C1-3 alkila; R7b pri svakom pojavljivanju, je C1-3 alkil; R8 pri svakom pojavljivanju, izabran je iz H, C1-6 alkila substituiranog sa 0-3 R11, CH(-OCH2CH2O-), C2-6 alkenila, C3-7 cikloalkila substituiranog sa 0-2 R9, fenila substituiranog sa 0-2 R10, i 5-6 članog aromatičnog heterocikličkog sustava koji sadrži od 1-4 heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, i substituiran sa 0-2 R10; R9 pri svakom pojavljivanju, izabran je iz D, OH, C1-3 alkoksi, C1-3 alkila, i F; R10 pri svakom pojavljivanju, izabran je iz OH, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, F, Cl, Br, I, CN, NR7R7a, i C(O)CH3; R11 pri svakom pojavljivanju, izabran je iz OR7, CN, F, Cl, Br, I, NO2, NR7R7a, CHO, C(O)CH3, C(O)NH2; n, pri svakom pojavljivanju, izabran je iz 1, 2, 3, 4, i 5; i p, pri svakom pojavljivanju izabran je iz 0, 1, i 2.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je : Ra je H; Rb izabran je iz je H, CF3, CF2H, ciklopropila, CH=CH2, i C1-4 alkila; R1 izabran je iz CF3, CF2H, C1-3 alkila, i C3-5 cikloalkila; i, R8 izabran je iz H, C1-6 alkila substituiranog sa 0-3 R11, CH(-OCH2CH2O-), C2-6 alkenila, C3-5 cikloalkila substituiranog sa 0-1 R9, fenila substituiranog sa 0-1 R10, i 5-6 članog aromatičnog heterocikličkog sustava koji sadrži 1-4 heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, i substituiran sa 0-1 R10;
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da je: A je 0; R1 izabran je iz CF3, CF2H, C2H5, izopropila, i ciklopropila; R3 izabran je iz H, F, Cl, Br, I, OCH3, i CH3; R4 izabran je iz H, F, Cl, Br, I, C1-3 alkila substituiranog sa 0-3 R11, C2-3 alkenila, C2-3 alkinila, C1-3 alkoksi, OCF3, -CN, NO2, CHO, C(O)CH3, C(O)CF3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, NR7R7a, NR7C(O)OR7b, C(O)OR7, S(O)pR7, SO2NHR7, NR7SO2R7b, fenila, i 5-6 članog aromatičnog heterocikličkog sustava koji sadrži 1-4 heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S; izborno, R3, i R4 zajedno čine -OCH2O-; R5 izabran je iz H, i F; R6 izabran je iz H, OH, OCH3, -CN, F, CF3, CH3, i C(O)NH2; R7 izabran je iz H i CH3; R7a izabran je iz H i CH3; R7b je CH3; R8 izabran je iz H, C1-4 alkila substituiranog sa 0-3 R11, CH(-OCH2CH2O-), C2-4 alkenila, C3-5 cikloalkila substituiranog sa 0-1 R9, fenila substituiranog sa 0-1 R10 i 5-6 članog aromatičnog heterocikličkog sustava koji sadrži od 1-4 heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S i substituiran sa 0-1 R10; R9 izabran je iz D, OH, OCH3, CH3, i F; R10 izabran je iz OH, CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, CN, NR7R7a, i C(O)CH3; i, p izabran je iz 1 i 2.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time da je: Rb izabran je iz je H, CF3, CF2H, ciklopropila, CH=CH2, CH3 i CH2CH3; R1 izabran je iz CF3, CF2H, i ciklopropila; R2 izabran je iz -CC-R8 i trans-CH=CR7R8; R3 izabran je iz H, F, Cl, Br i I; R4 izabran je iz H, F, Cl, Br, I, C1-3 alkila substituiranog sa 0-3 R11, CH=CH2, CCH, OCH3, OCF3, -CN, NO2, CHO, C(O)CH3, C(O)CF3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, NR7R7a, C(O)OR7, NR7SO2R7b, i 5-6 članog aromatičnog heterocikličkog sustava koji sadrži 1-4 heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S; izborno, R3, i R4 zajedno čine -OCH2O-; i, R11 izabran je iz OH, OCH3, CN, F, Cl, NR7R7a, C(O)CH3, i C(O)NH2.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačena time da je spoj izabran iz: 5-(1-Butinil)-7-kloro-1,5-dihidro-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-5-(1-Butinil)-7-kloro-1,5-dihidro-3-fenil-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; 7-Kloro-1,5-dihidro-5-(izopropiletinil)-5-(trifluorometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; (+)-(5S)-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(izopropiletinil)-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflurometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; 1,5-Dihidro-7-fluoro-5-izopropiletinil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; 1,5-Dihidro-7-fluoro-5-(3-metilbutil)-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(2-furan-2-iletenil)-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; trans-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(2-furan-2-il) etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-7-Kloro-1,5-dihidro-5-(2-furanil)etinil-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; 5-Butil-7-kloro-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; 4-Izopropiletinil-4-trifluorometil-5,6-difluoro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-one; rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-propil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3R,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-propil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-izopropil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; 7-Kloro-5-feniletinil-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-izopropiletinil-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; 7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; 7-Kloro-5-izopropiletinil-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; trans-7-Kloro-5-(2-izopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; 7-Metoksi-5-(3-metilbutil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3R,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; 7-Kloro-5-(3-piridiletinil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; trans-7-Kloro-5-(3-pirid-3-iletenil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; trans-7-Fluoro-5-(2-izopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; trans-6,7-Difluoro-5-(2-izopropiletenil)-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-propil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(3-furaniletinil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(3-furaniletinil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-6,7-Difluoro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-6,7-Difluoro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-trans-6,7-Difluoro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; (+)-(3S,5S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; (3S)-7-Kloro-5-ciklopropiletinil-1,5-dihidro-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; (+)-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; (+)-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-ciklopropil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-trans-7-Kloro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-ciklopropil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-6,7-Difluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-6,7-Difluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-ciklopropil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etenil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-trans-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-trans-7-Fluoro-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-6,7-Metilenedioksi-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-6,7-Metilenedioksi-5-(2-ciklopropiletinil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; rel-(3S,5S)-trans-6,7-Metilenedioksi-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; i, rel-(3S,5S)-trans-6,7-Metilenedioksi-5-(2-ciklopropiletenil)-1,5-dihidro-3-etil-5-(triflourometil)-4,1-benzoksazepin-2(3H)-one; ili farmaceutski prihvatljivi oblik njegove soli.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačena time da je spoj formule II. [image] ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiv oblik soli.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time da je spoj formule IIa: [image] ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiv oblik soli, pri čemu je R1 jednak CF3.
8. Farmaceutska smjesa, naznačena time da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski učinkovitu količinu spoja iz jednog od zahtjeva 1-7.
9. Metoda za liječenje HIV infekcije, naznačena time da se na domaćina kojem je takvo liječenje potrebno primjenjuje terapijski učinkovita količina spoja iz jednog od zahtjeva 1-7 ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik soli.
10. Metoda liječenja HIV infekcije naznačena time da obuhvaća primjenu, u kombinaciji, na domaćina kojem je takvo liječenje potrebno, terapijski učinkovite količine (a) spoja prema jednom od zahtjeva 1-7; i, (b) najmanje jednog spoja izabranog iz skupine koja sadrži inhibitore HIV reverzne transkriptaze i inhibitore HIV proteaze.
11. Metoda prema zahtjevu 10, naznačena time da je inhibitor reverzne transkriptaze nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze.
12. Metoda prema zahtjevu 10, naznačena time da je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze odabran iz AZT, 3TC, efavirenz, rescriptor, ddI, ddC i d4T, a inhibitor proteaze je izabran iz saquinavira, ritonavira, indinavira, VX-478, nelfinavir, KNI-272, CGP-61755 i U-103017.
13. Metoda prema zahtjevu 12, naznačena time da je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze izabran iz AZT, efavirenz, rescriptor i 3TC, a da je inhibitor proteaze izabran iz saquinavira, ritonavira, indinavira i nelfinavira.
14. Metoda prema zahtjevu 13, naznačen time da je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze.
15. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time da je inhibitor proteze indinavir.
HR60/057,431A 1997-09-02 1998-09-01 5,5-disubstituted-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors HRP980482A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5743197P 1997-09-02 1997-09-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980482A2 true HRP980482A2 (en) 1999-10-31

Family

ID=22010528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/057,431A HRP980482A2 (en) 1997-09-02 1998-09-01 5,5-disubstituted-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6140320A (hr)
EP (1) EP1009742A1 (hr)
JP (1) JP2001514256A (hr)
CN (1) CN1268944A (hr)
AR (1) AR015163A1 (hr)
AU (1) AU9023998A (hr)
BR (1) BR9814933A (hr)
CA (1) CA2303295A1 (hr)
HR (1) HRP980482A2 (hr)
TW (1) TW564248B (hr)
WO (1) WO1999011635A1 (hr)
ZA (1) ZA987539B (hr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6943097B2 (en) * 2003-08-19 2005-09-13 International Business Machines Corporation Atomic layer deposition of metallic contacts, gates and diffusion barriers
JPWO2005027968A1 (ja) * 2003-09-19 2007-11-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ダウン症候群治療剤
WO2005030848A1 (en) * 2003-09-19 2005-04-07 Dow Global Technologies Inc. Multifunctional monomers and polyarylene compositions therefrom
US7323455B2 (en) 2004-03-24 2008-01-29 Wyeth 7-aryl 1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3H)-one derivatives and their use as progesterone receptor modulators
CN103254087B (zh) * 2013-06-07 2015-03-18 郑州大学 依非韦伦中间体的制备方法
EP4499067A1 (en) * 2022-03-30 2025-02-05 University of Florida Research Foundation, Incorporated Compounds for treating psychostimulant misuse

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4374842A (en) * 1980-04-18 1983-02-22 Shionogi & Co., Ltd. 4,1-Benzoxazepines and compositions
DE3471101D1 (en) * 1983-11-17 1988-06-16 Upjohn Co N-substituted-5-phenyl-4,1-benzoxazepin-2(3h)-ones having therapeutic utility
EP0417534A1 (en) * 1989-08-29 1991-03-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin (and thiazepin)-6(5H)-ones and thiones and their use in the prevention or treatment of AIDS
DE69332792T2 (de) * 1992-04-20 2004-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-Benzoxazepinderivate als Squalen-Synthetase Inhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von Hypercholesterämie und als Fungizide
US5663169A (en) * 1992-08-07 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
WO1995020389A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase
JPH08259447A (ja) * 1995-03-24 1996-10-08 Takeda Chem Ind Ltd コレシストキニン拮抗剤
EP0929533B1 (en) * 1996-10-02 2003-09-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same

Also Published As

Publication number Publication date
US6489320B1 (en) 2002-12-03
AR015163A1 (es) 2001-04-18
AU9023998A (en) 1999-03-22
US6140320A (en) 2000-10-31
TW564248B (en) 2003-12-01
ZA987539B (en) 2000-02-21
EP1009742A1 (en) 2000-06-21
CA2303295A1 (en) 1999-03-11
BR9814933A (pt) 2001-01-30
WO1999011635A1 (en) 1999-03-11
JP2001514256A (ja) 2001-09-11
CN1268944A (zh) 2000-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0929533B1 (en) 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same
NO314936B1 (no) 4,4-disubstituerte-3,4-dihydro-2(1H)-kinazolinoner, farmasöytiske sammensetninger, preparater og farmasöytiske sett til behandling av HIV-infeksjon, samt anvendelse av bestemte kinazolinoner for fremstilling av etfarmasöytisk preparat
EP1222186A2 (en) Condensed naphthyridines as hiv reverse transcriptase inhibitors
HRP20040643A2 (en) Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
EP1089979A1 (en) Substituted quinoxalin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
HRP980482A2 (en) 5,5-disubstituted-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
EP1379248A1 (en) Tricyclic compounds useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
US6204262B1 (en) 1,3-Benzodiazepin-2-ones and 1,3-Benzoxazepin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
SI21139A (sl) Triciklične 2-piridonske spojine,ki so koristne kot inhibitorji reverzne transkriptaze virusa hiv
US6090821A (en) Substituted quinolin-2 (1H)-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
US6462037B1 (en) 1,4-benzodiazepin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
WO2004013110A1 (en) 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazoliniones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
EP0937067A1 (en) 1-(3-aminoindazol-5-yl)-3-phenylmethyl-cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors
MXPA00002158A (en) 5,5-disubstituted-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
WO2002078628A2 (en) Cyanamide, alkoxyamino, and urea derivatives of 1,3-benzodiazapines as hiv reverse transcriptase inhibitors
JP2003534230A (ja) Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤として有用な１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび１，３−ベンゾオキサゼピン−２−オン
HRP970586A2 (en) 1-(3-aminoindazol-5-yl)-3-phenylmethyl-cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors
AU2002254652A1 (en) Tricyclic compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused