HRP980095A2 - Method of treating a tumor - Google Patents
Method of treating a tumorInfo
- Publication number
- HRP980095A2 HRP980095A2 HR08/814,769A HRP980095A HRP980095A2 HR P980095 A2 HRP980095 A2 HR P980095A2 HR P980095 A HRP980095 A HR P980095A HR P980095 A2 HRP980095 A2 HR P980095A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- paclitaxel
- tumor
- tirapazamine
- carboplatin
- oxaliplatin
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 47
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 46
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 33
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 22
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical group O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 19
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 50
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 7
- BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium Chemical class C1=CC=C2[N+]([O-])=NC=NC2=C1 BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- -1 platinum coordination complex Chemical class 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 241000006334 Phyllosma Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001370 bioreducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Područje tehnike
Ovaj se izum odnosi na područje liječenja karcinomskih tumora. Točnije, ovaj izum se odnosi na liječenje tumora tirapazaminom, paklitakselom i platinskim kompleksom.
Stanje tehnike
Tirapazamin je bioredukcijsko sredstvo koje ponajprije uništava hipoksične stanice. Tirapazamin, to jest 3-amino- 1,2,4- benzotriazin 1,4-dioksid (SR-4233), ima strukturnu formulu
[image]
Kada se daje u ponavljanim injekcijama, u kombinaciji s frakcioniranim zračenjem, tirapazamin uništava hipoksične stanice, pospješuje uništavanje tumorskih stanica, a istodobno štedi normalno tkivo u mišjoj SCCVII i drugim tumorima, o čemu izvješćuju: Brown, J.M., Potentiation by the hypoxic cytotoxin SR 4233 of cell killing produced by fractionated irradiation of mouse tumors, Cancer Res. 50:7745-7749 (1990) i Brown, J.M. i sur., SR 4233: A tumor specific radiosensitizer active in fractionated radiation regimens, Radiother and Oncol., 20:151-156 (1991). Brown zaključuje kako hipoksija tumora može u suštini biti napredak u liječenju kada se primjenjuje kombinacija hipoksičkog citotoksina, poput tirapazamina, i frakcioniranog zračenja: Brown, J.M. i sur., Tumor hypoxia: the picture has changed in the 1990s, Int. J. Radiat. Biol., 65:95-102(1994); i Brown, J.M. i sur., Therapeutic advantage of hypoxic cells in tumors: a theoretical study, J. Nat. Can. Inst., 83:178-185 (1991).
Međunarodna prijava br. PCT/US89/01037 opisuje 1,2,4-benzotriazinske okside u ulozi radiosenzitizera i selektivnih citotoksičkih sredstava. S time su povezani i slijedeći patenti: SAD patent 5175287 koji opisuje uporabu 1,2,4-benzotriazinskih oksida zajedno sa zračenjem u svrhu liječenja tumora. 1,2,4-benzotriazinski oksidi čine tumorske stanice osjetljivima na zračenje, a time ih čine podložnijima ovom obliku liječenja. SAD patenti br. 3868372 i br. 4001410 koji opisuju pripravu 1,2,4-benzotriazinskih oksida; kao i SAD patenti br.3991189 i br. 3957799 koji opisuju derivate 1,2,4-benzotriazinskih oksida.
Paklitaksel je prirodni spoj s protutumorskim djelovanjem. Kemijski naziv paklitaksela je 5β,20-epoksi- 1,2α,4,7β, 10β,13α-heksahidroksitaks-11-en-9-on 4,10-diacetat 2-benzoat 13-ester s (2R, 3S)-N-benzoil-3-fenilizoserin. Paklitaksel ima slijedeću strukturnu formulu:
[image]
Paklitaksel je bijeli do prljavobijeli kristalni prašak empirijske formule C47H51NO14 i molekularne težine 853.9. Vrlo je lipofilan, nije topljiv u vodi, a tali se oko 216-217°C.
Paklitaksel je protumikrotubularno sredstvo koje omogućuje slaganje mikrotubula od dimera tubulina i stabilizira mikrotubule tako što priječi depolimeriziranje. Ova postojanost ima kao posljedicu inhibiranje normalne dinamičke reorganizacije mreže mikrotubula, koja je ključna za vitalnu interfazu i mitotičke stanične funkcije. Pored toga, paklitaksel pospješuje nenormalan poredak ili “snopiće” mikrotubula tijekom staničnog ciklusa i višestruke zvjezdice mikrotubula tijekom mitoze.
Cisplatin je platinski koordinacijski kompleks koji se koristi kao sredstvo za kemoterapiju raka. Cisplatin, tj. cis-diamindikloroplatina, ima središnji atom platine okružen s dva kloridna atoma i dvije molekule amonijaka u cis položaju, a strukturna mu je formula:
[image]
Dolazi u obliku bijelog praška (t.t.~207°C) molekularne formule PtCl2H6N2 i molekularne težine 300.1. Topljiv je u vodi ili otopini soli od 1 mg/mL i u dimetilformamidu od 24 mg/mL. Radi svoje kemijske strukture, atomi klora u cisplatinu su podložniji kemijskim reakcijama istiskivanja nukleofilima, kao što su voda ili sulfhidrilne skupine, nego metabolizmu kataliziranom enzimima.
Karboplatin je platinski koordinacijski spoj koji se koristi kao sredstvo za kemoterapiju raka. Kemijski naziv karboplatina je platina, diamin [1,1-ciklobutan-dikarboksilato(2)-0,0’]-, (SP-4-2). Karboplatin ima slijedeću strukturnu formulu:
[image]
Karboplatin je kristalni prašak molekularne formule C6H12N2O4Pt i molekularne težine 371.25. Topljiv je u vodi brzinom od približno 14 mg/mL, a pH 1%-tne otopine je 5-7. Gotovo je netopljiv u etanolu, acetonu i dimetilacetamidu. Karboplatin, kao i cisplatin, tvori uglavnom međulančane DNK križne veze, a manje DNK-protein križne veze. Ovaj je učinak vidljivo nespecifičan u odnosu na stanični ciklus. Otapanje karboplatina za koji sa smatra da proizvodi aktivne oblike se događa sporije nego u slučaju cisplatina. Unatoč ovoj razlici, čini se da i karboplatin i cisplatin pospješuju jednak broj lijek-DNK križnih veza, što dovodi do odgovarajućih oštećenja i bioloških učinaka. Izgleda da su razlike u potentnosti između karboplatina i cisplatina izravno povezane s razlikama u brzini otapanja.
Drugi platinski kompleks koji djeluje obećavajuće u kliničkom smislu je oksaliplatin. Oksaliplatin, tj. cis-oksalato(trans-1-1,2-cikloheksandiamin) platina (II) čija je struktura
[image]
opisan je u SAD patentu 4169846. S tim u svezi su i: SAD patent 5290961, SAD patent 5298642, SAD patent 5338874 i SAD patent 5420319 i PCT/IB/00614.
Holden i sur (1992) “Enhancement of Alkylating Agent Activity by SR-4233 in the FSaIIC Murine Fibrosarcoma” JNCI 84: 187-193 opisuje uporabu SR-4233, poznatog i kao tirapazamin, u kombinaciji s protutumorskim alkilirajućim sredstvom. Svako od četiri protutomorska alkilirajuća sredstva, i to cisplatin, ciklofosfamid, karmustin i melfalan, su ispitivani da bi se ustanovila sposobnost tirapazamina da nadvlada otpornost hipoksičnih tumorskih stanica na protutumorska alkilirajuća sredstva. Tirapazamin je ispitivan samostalno i u kombinaciji s različitim količinama svakog pojedinog protutumorskog alkilirajućeg sredstva. Kada je SR-4233 primijenjen neposredno prije liječenja jednom, samostalnom dozom ciklofosfamida, zamijećeno je povećanje karmustinom ili melfalanom obilježene doze , što je dovelo do sinergističkog citotoksičkog učinka na tumorske stanice. Za razliku od toga, kada je SR-4233 primijenjen neposredno prije liječenja jednom, samostalnom dozom cisplatina, povećanje doze je dovelo do aditivnog učinka, osim u slučaju najviših doza cisplatina.
Brown, u SAD patentu br. 5484612 opisuje liječenje karcinomskih tumora kombinacijama kemoterapijskih sredstava i 1,2,4-benzotriazin oksida.
Izlaganje biti izuma
Otkrili smo kako trojna kombinacija tirapazamina, paklitaksela i platinskog kompleksa ostvaruje neočekivano veću od aditivne, tj. sinergističku učinkovitost kada se primjenjuje u liječenju tumora sisavaca, u poredbi s dvojnim kombinacijama ovih protukarcinomskih sredstava.
Ovaj izum donosi postupak liječenja sisavca koji ima solidni tumor. Postupak se sastoji od slijedećeg:
a) primjene na sisavca učinkovite količine 3-amino-1,2,4-benzotriazin 1,4-dioksida;
b) primjene na sisavca učinkovite količine paklitaksela; i
c) primjene na sisavca učinkovite količine platinskog spoja.
Ovaj izum također opisuje opremu za liječenje tumora sisavaca, koja se sastoji od:
3-amino-1,2,4-benzotriazin 1,4-dioksida;
paklitaksela; i
platinskog kompleksa.
Opis slika
Slike 1 i 2 prikazuju srednju težinu tumora u odnosu na vrijeme, za postupke liječenja koji uključuju tirapazamin, paklitaksel i platinski kompleks kao pojedinačna sredstva i u kombinaciji.
Opis preporučenih oblika
U slijedećem tekstu je izum opisan posebice u odnosu na preporučene svoje oblike koji obuhvaćaju primjenu tirapazamina i paklitaksela. Pored toga, razmatra se mogućnost praktične primjene izuma zajedno s analozima tirapazamina i analozima paklitaksela.
Protukarcinomska sredstva korisna u praktičnoj primjeni ovog izuma, na pr. tirapazamin, paklitaksel i platinski kompleks, su poznati spojevi i/ili mogu biti pripravljeni tehnikama koje su poznate u struci.
Pored gore opisanih platinskih kompleksa, vjerojatna je i mogućnost primjene s drugim platinskim kompleksima. Prikladni platinski kompleski opisani su u SAD patentu br. 5562925.
Protutumorska sredstva korisna u praktičnoj primjeni ovog izuma primjenjuju se na poznate, uobičajene načine, prikladne za pojedino protukarcinomsko sredstvo. Protukarcinomska sredstva koja su ovdje opisana mogu se primjenjivati na jednak način ili na različite načine. Na primjer, protukarcinomska sredstva mogu se primjenjivati na bolesnike peroralno ili parenteralno (intravenski, supkutano, intramuskularno, intraspinalno, intraperitonejski i slično). Kada se primjenjuju parenteralno, spojevi se obično pripravljaju u obliku za doziranje koji je pogodan za injiciranje (otopina, suspenzija, emulzija) s farmaceutski prikladnim nosačem. Ovi su nosači tipično neotrovni i nelijekoviti. Primjeri ovakvih nosača su voda, vodeni nosači poput otopine soli, Ringerove otopine, otopine dekstroze i Hankove otopine, te bezvodni nosači, kao što su stabilna ulja (na pr., kukuruzno, pamučno, kikiriki i sezamovo), etil oleat i izopropil miristat. Preporučeni nosač je sterilna otopina soli. Nosač može sadržavati manje količine dodataka, kao što su tvari koje povećavaju topljivost, izotoničnost i kemijsku postojanost, tj. protuoksidansi, puferi i konzervansi. Kada se primjenjuju peroralno (ili rektalno), spojevi se obično pripravljaju u obliku za doziranje kao što je tableta, kapsula, supozitorij ili cachet. Ovi pripravci tipično uključuju kruti, polukruti ili tekući nosač ili sredstvo za razrjeđivanje. Primjeri sredstava za razrjeđivanje i nosača su laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manitol, škrob, guma akacije, kalcij fosfat, mineralno ulje, kakao maslac, ulje teobroma, alginati, tragakant, želatina, metilceluloza, polioksietilen, sorbitan monolaurat, metilhidroksibenzoat, propil hidroksibenzoat, talk i magnezij stearat. U preporučenim oblicima, sredstva protiv raka se primjenjuju intravenski.
Ovdje korištena sredstva protiv raka mogu se primijeniti istodobno ili jedno za drugim. Vjeruje se da povećana učinkovitost koja je zamijećena ne ovisi o vremenskom slijedu primjene. U preporučenim oblicima, tirapazamin se primjenjuje na sisavce od oko pola sata do oko 24 sata prije primjene paklitaksela i platinskog kompleksa.
Sredstva protiv raka se primjenjuju na sisavce u količinama učinkovitima za liječenje podložnih tumora. Ove su količine dobro poznate u struci, a mogu se pronaći u referencama, u slučaju paklitaksela, cisplatina i karboplatina, literature dostupne kod nabavljača. Pored ovoga, velik se dio može naći u znanstvenoj literaturi.
Na primjer, tirapazamin se primjenjuje na sisavca u količini koja je dostatna za uništenje ili nastajanje citotksičkih učinaka na hipoksične tumorske stanice. Količina primjenjenog tirapazamina ovisi o čimbenicima kao što su tip karcinomskog tumora, dob i zdravlje sisavca, maksimalna tolerirana i/ili letalna doza, kao i međudjelovanje s drugim kemoterapijskim sredstvima protiv raka. U preporučenim oblicima izuma, tirapazamin se primjenjuje u količinama od oko 10 mg/m2 do oko 450 mg/m2; preporučljivije od oko 20 mg/m2 do oko 350 mg/m2; najpreporučljivije od oko 30 mg/m2 do oko 250 mg/m2. Preporučeni režimi doziranja uključuju opisane u međunarodnoj prijavi br. PCT/US89/04112.
U preporučenim oblicima, derivat taksana se primjenjuje u količinama od oko 30 mg/m2 do 300 mg/m2; preporučljivije od 50 mg/m2 do 250 mg/m2; najpreporučljivije od oko 100 mg/m2 do 200 mg/m2. Paklitaksel je dostupan pod trgovačkim imenom TAXOL u ampulama za jednu dozu od 30 mg (5 mL). Svaki mL sterilne nepirogene otopine sadrži 6 mg paklitaksela, 527 mg Cremophor® EL (polietoksilirano ricinusovo ulje) i 49.7% (vol/vol) dehidriranog alkohola, USP. Ova bezvodna otopina namijenjena je razrjeđivanju pogodnom parenteralnom tekućinom prije intravenskog infundiranja. Paklitaksel se može razrijediti s injekcijom 0.9%-tnog natrij klorida, USP, injekcijom 5%-tne dekstroze, USP, injekcijom 5%-tne dekstroze i 0.9%-tnog natrij klorida, USP, ili injekcijom 5%-tne dekstroze u Ringerovoj otopini, do konačne koncentracije od 0.3-1.2 mg/mL. Preporučeni režim doziranja paklitaksela uključuje onaj koji je opisan u Physicians Desk Reference, izdanju za 1996.
U preporučenim oblicima, platinski kompleks se primjenjuje u količinama od oko 10 mg/m2 do oko 250 mg/m2, preporučljivije od oko 20 mg/m2 do 200 mg/m2, najpreporučljivije od oko 30 mg/m2 do 180 mg/m2. Oksaliplatin je preporučljivo nazočan u obliku smrzavanjem sušenog praška za infuzije u ampulama koje sadrže 50 mg ili 100 mg oksaliplatina i 450 mg ili 900 mg laktoza monohidrata. Smrzavanjem sušeni prašak otapa se dodavanjem 10 do 20 mL (za ampulu od 50 mg) ili 20 do 40 mL (za ampulu od 100 mg) vode za injekcije ili 5%-tne otopine glukoze, a potom razrjeđivanjem u otopini za infuziju od 250 mL ili 500 mL 5%-tne glukoze. Priprava konačnog razrjeđenja preporučljivo se ne provodi otopinom natrij klorida. Oksaliplatin se može infundirati intravenski, preporučljivo tijekom razdoblja do 4 sata. Preporuke koje vrijede za režim doziranja oksaliplatina uključuju ponavljanu primjenu doza oksaliplatina u ciklusima 1, 3 i 5 dana, s time da se broj ciklusa kreće između 1 i 6. Preporučeni režimi doziranja za karboplatin i cisplatin uključuju one koji su opisani u Physicians Desk Reference, izdanju za 1996.
METODE I REZULTATI
Ksenopresadak MV-522 ljudskog tumora pluća
Golim miševima približne težine 20 g usade se potkožno, pomoću troakara, djelići MV-522 ljudskog karcinoma pluća, dobiveni od potkožno rastućih tumora u miševima domaćinima. Kada tumori narastu do približno 5 mm x 5 mm (obično deset dana nakon inokulacije), životinje se po parovima razdijele na liječenu i kontrolnu skupinu. Svaka skupina sadrži po 8 miševa s tumorom, od kojih se svaki označi na uški i pojedinačno prati tijekom pokusa. Primjena lijeka ili nosača započinje na dan kada su životinje sparene po skupinama (Dan 1). Doze, načini i raspored primjene lijeka određeni su prema potrebama ispitivanja. Ukoliko nije bila poznata MTD doza pojedinog sredstva, ista se ustanovila na početku, pokusom doziranja na miševima bez tumora.
Miševi su vagani dvaput tjedno, a mjerenje tumora je provođeno kaliperom dvaput tjedno, počevši na Dan 1. Ova mjerenja tumora prevedena su u mg tumorske težine dobro poznatom formulom, L2 x W/2. Pokus je dovršen kada su tumori kontrolne skupine dosegli veličinu od približno jednog grama. Po okončanju, svi su miševi izvagani i žrtvovani, a tumori ekscidirani. Tumori su izvagani i izračunala se prosječna težina tumora za svaku skupinu. U ovim modelima, prosječna težina liječenih tumora/prosječna težina tumora u kontrolnoj skupini x 100% (T/C) se oduzme od 100%, čime se dobije inhibicija rasta tumora (TGI) za svaku skupinu.
Neki lijekovi uzrokovali su smanjivanje tumora u modelu ksenopresatka MV-522 ljudskog tumora pluća. Uz ova sredstva, konačna težina pojedinog tumora se oduzme od njegove vlastite težine na početku liječenja, na Dan 1. Razlika podijeljena s početnom tumorskom težinom predstavlja postotak smanjivanja. Prosječan postotak smanjivanja tumora može se izračunati iz podataka prikupljenih od miševa u skupini kod kojih se javilo povlačenje tumora. Ako je MV-522 tumor u cijelosti nestao s miša, drži se kako je došlo do potpunog povlačenja ili potpunog smanjivanja tumora. Po želji se miševi s djelomičnim ili potpunim povlačenjem tumora mogu držati na životu nakon dana okončanja pokusa, da bi se vidjelo žive li ili postaju dugotrajni preživjeli bez tumora.
Proučavanje razlike karboplatin-paklitaksel-tirapazamin režima i oksaliplatin-paklitaksel-tirapazamin režima provedeno je u velikom, kontroliranom pokusu koji je uključio dvije stotine miševa. Određene su aktivnosti svakog od tri lijeka kao samostalnog sredstva, a vrednovane su i različite trojne kombinacije sredstava. U nekoliko miševa iz ovog ispitivanja došlo je do smanjivanja tumora na kraju pokusa. U ovom izvještaju, da bi se olakšalo tumačenje rezultata, svako smanjivanje tumora pluća u životinje između 1% i 99% se smatra djelomičnim odgovorom (PR), a svaki se miš u kojeg je došlo do potpunog smanjivanja (nestajanja) njegove novotvorine smatra potpunim odgovorom (CR). Učinak liječenja u ostatka miševa izražen je u obliku vrijednosti inhibiranja tumorskog rasta.
REZULTATI
Primjer 1
Oksaliplatin-paklitaksel-tirapazamin režim
Visoke i niske doze oksaliplatina, paklitaksela i tirapazamina kombinirane su u borbi protiv MV-522 tumora u svim postojećim trojnim kombinacijama ova tri lijeka. Sve trojne kombinacije pokazale su se aktivnima. Smanjivanje tumora javilo se na kraju ispitivanja u sedam od osam kombiniranih skupina; samo trojna kombinacija niskih doza sva tri sredstva nije dovela do smanjivanja tumora. Među skupinama ovog režima zabilježeno je sedam slučajeva potpunog smanjenja tumora (CR) i osam slučajeva djelomičnog smanjenja tumora (PR). Tri CR postignuta su u skupini od osam miševa koja je liječena kombinacijom niska doza oksaliplatina-visoka doza paklitaksela-visoka doza tirapazamina, što je i najveći broj CR postignut u bilo kojoj od skupina čitavog ispitivanja.
Ovaj režim su miševi vrlo dobro podnosili. Gubitak težine na Dan 6 (dan vrhunca gubitka težine) kretao se od 3.2% do 10.7% između osam skupina, a nije zabilježena niti jedna smrt od trovanja među ova 64 miša.
Primjer 2
Karboplatin-paklitaksel-tirapazamin režim
Visoke i niske doze karboplatina, paklitaksela i tirapazamina kombinirane su u MV-522 pokusu u svim postojećim trojnim kombinacijama ova tri sredstva. Kao i u slučaju režima koji sadrži oksaliplatin, sve trojne kombinacije koje su sadržavale karboplatin pokazale su se aktivnima. Na kraju ispitivanja ovog režima zabilježena su dva slučaja potpunog smanjenja tumora (CR) i šest slučajeva djelomičnog smanjenja tumora (PR). Četiri od osam slučajeva smanjivanja tumora postignuto je u ispitivanju skupine. Četiri od osam slučajeva smanjivanja tumora postignuto je u skupini koja je primala visoku dozu karboplatina-visoku dozu paklitaksela-nisku dozu tirapazamina.
64 životinje prilično su dobro podnijele režim primjene kombinacija koje sadrže karboplatin, a kojem su bile podvrgnute. Promjene tjelesne težine kretale su se u rasponu od porasta težine za 1.7% do gubitka težine od 14.9% između osam skupina. Pod ovim je režimim došlo do jedne toksičke smrti (visoka doza karboplatina-niža doza paklitaksela-visoka doza tirapazamina).
Gore opisani rezultati potvrđeni su slijedećim ispitivanjem.
Golim miševima približne težine 20 g usade se potkožno, pomoću troakara, djelići MV-522 ljudskog karcinoma pluća, dobiveni od potkožno rastućih tumora u miševima domaćinima. Kada tumori narastu do približno 5 mm x 5 mm (obično deset dana nakon inokulacije), životinje se po parovima razdijele na liječenu i kontrolnu skupinu. Svaka skupina sadrži po 8 miševa s tumorom, od kojih se svaki označi na uški i pojedinačno prati tijekom pokusa. Tirapazamin je primjenjivan tri sata prije oksaliplatina, karboplatina i paklitaksela. Način i raspored primjene za sve lijekove bio je i.p., jednom dnevno.
Miševi su vagani dvaput tjedno, a mjerenje tumora je provođeno kaliperom dvaput tjedno, počevši na Dan 1. Ova mjerenja tumora prevedena su u mg tumorske težine dobro poznatom formulom, L x W2/2. Pokus je dovršen kada su tumori kontrolne skupine dosegli veličinu od približno jednog grama. Po okončanju, svi su miševi izvagani i žrtvovani, a tumori ekscidirani. Tumori su izvagani i izračunala se prosječna težina tumora za svaku skupinu. U ovim modelima, prosječna težina liječenih tumora/prosječna težina tumora u kontrolnoj skupini x 100% (T/C) se oduzme od 100%, čime se dobije inhibicija rasta tumora (TGI) za svaku skupinu.
Neki lijekovi uzrokovali su smanjivanje tumora u modelu ksenopresatka MV-522 ljudskog tumora pluća. Uz ova sredstva, konačna težina pojedinog tumora se oduzme od njegove vlastite težine na početku liječenja, na Dan 1. Razlika podijeljena s početnom tumorskom težinom predstavlja postotak smanjivanja. Prosječan postotak smanjivanja tumora može se izračunati iz podataka prikupljenih od miševa u skupini kod kojih se javilo povlačenje tumora. Ako je MV-522 tumor u cijelosti nestao s miša, drži se kako je došlo do potpunog povlačenja ili potpunog smanjivanja tumora.
TABLICA 1
Karboplatin, paklitaksel i tirapazamin protiv MV-522 ksenopresatka ljudskog tumora pluća
[image]
REZULTATI
Primjer 3
Karboplatin-tirapazamin-paklitaksel
Rezultati velikog pokusa, u kojem su karboplatin, paklitaksel i tirapazamin ispitivani kao pojedinačna sredstva u dvostaznim i trostaznim kombinacijama u borbi protiv tumora MV-522, prikazani su na Tablici 1 i Slici 1. Paklitaksel i tirapazamin primijenjeni su i.p. kao jedan bolus u dozi od 20 mg/kg (MTD), odnosno 70 mg/kg (1/2 MTD). Karboplatin je davan odjednom u obliku i.p. bolusa u dozama od 100 mg/kg (MTD) ili 50 mg/kg (1/2 dnevne doze)bdo paklitaksel i karboplatin (100 mg/kg), kada su davani samostalno, uzrokovali su malu inhibiciju rasta tumora (TGI) od približno 40%. Tirapazamin nije bio aktivan kao samostalno liječenje. Kombinacija paklitaksel-tirapazamin pokazala je dobru aktivnost, postigavši TGI=73%. Režim paklitaksel-visoka doza karboplatina bio je još učinkovitiji, dovodeći do prosječno 53% smanjivanja tumora u dva miša, te 68.8 % TGI u preostalih šest životinja u ovoj skupini. Kombinacija tirapazamin-karboplatin nije bila učinkovitija od samostalno primijenjenog karboplatina.
Trojne kombinacije tri lijeka bile su visoko učinkovite protiv MV-522 karcinoma. Trojna kombinacija lijekova s visokom dozom karboplatina uzrokovala je prosječno 77.3% smanjivanja tumora u dva miša, potpuno povlačenje tumora u četiri miša, te TGI=85.9% u preostale dvije životinje ove skupine. Trojni režim lijekova s niskom dozom karboplatina također je pokazao visoku aktivnost, dovodeći do tri slučaja potpunog povlačenja tumora, četiri slučaja s prosječnim smanjenjem tumora od 54.7% i TGI od 61.2% u jednog miša.
Nad ovim podacima je provedena statistička analiza (vidi Tablicu 2) t testom s pooliranim varijancama. Pokazan je jak trend skupine liječene samostalno karboplatinom u dozi od 100 mg/kg u ostvarivanju statističke značajnosti u poredbi s kontrolnom skupinom (p=0.075). Paklitaksel kao samostalno sredstvo proizveo je statistički značajan protutumorski učinak u poredbi s kontrolnom skupinom (p=0.024). Visok stupanj statističke značajnosti postignut je i s paklitaksel-tirapazamin i s paklitaksel-karboplatin (100 mg/kg) kombinacijama u poredbi sa samostalno primijenjenim paklitakselom (p=0.013 u oba slučaja). Trojna kombinacija s karboplatinom u dozi od 100 mg/kg bila je učinkovitija od paklitaksel-karboplatin (100 mg/kg) dvojne kombinacije, s p vrijednošću od 0.059. Ova trojna kombinacija je, u poredbi s paklitaksel-tirapazamin dvojnom kombinacijom, bila visoko statistički značajno aktivnija, s p vrijednošću od 0.007 koja je određena poredbom ovih dviju skupina.
TABLICA 2
STATISTIČKA ANALIZA - KARBOPLATINSKA GRANA
[image]
Vrlo važan nalaz ovog pokusa je kako su svi režimi prilično dobro podnošeni (Tablica 1). Niti u jednoj skupini nije bilo gubitka tjelesne težine na Dan 6 većeg od 4.2%, a zabilježena je samo jedna toskička smrt među 96 miševa uključenih u pokus (u skupini koja je primala samo paklitaksel). Trojne kombinacije ova tri sredstva bile su dobro podnošene, kao i samostalno primijenjeni lijekovi.
Trojna kombinacija paklitaksela i tirapazamina s karboplatinom, u dozama od 100 mg/kg ili 50 mg/kg, dovela je do potpunog ili djelomičnog smanjivanja tumora u šest, odnosno sedam miševa od šesnaest izloženih toj kombinaciji. Oksaliplatin-paklitaksel-tirapazamin režimi ispitani u neovisnim pokusima također su pokazali visoku učinkovitost. Rezultati su bili visoko statistički značajni.
Primjer 4
Oksaliplatin-tirapazamin-paklitaksel
Rezultati početnog pokusa s oksaliplatinom, paklitakselom i tirapazaminom, koji su primjenjivani kao pojedinačna sredstva ili kao dvostazna ili trostazne kombinacije protiv ksenopresatka ljudskog karcinoma pluća MV-522, prikazani su u Tablici 3 i na Slici 2. Paklitaksel i tirapazamin su davani u dozama od 20 mg/kg, odnosno 70 mg/kg (i.p., 1 x na dan, svakodnevno). Oksaliplatin je davan u dozi od 15 mg/kg (MTD). Oksaliplatin i tirapazamin, dani kao pojedinačna sredstva, nisu pokazali aktivnost u ovom ispitivanju. Paklitaksel, samostalno davan, pokazao je granični TGI=30.9%. Kombinacija paklitaksel-oksaliplatin je bila učinkovitija nego samostalno primijenjeni paklitaksel (TGI=55.4%). Kombinacija paklitaksel-tirapazamin bila je visoko učinkovita, dovodeći do prosječnog smanjenja tumora od 29.2% u tri miša i TGI=73.1% u ostalih pet životinja ove skupine. Trojna kombinacija dal je neočekivano dojmljive rezultate, uzrokujući prosječno smanjenje tumora od 72.4% u četiri miša i TGI=87.0% u ostale četiri životinje u ovoj skupini.
T test pooliranih varijanci također je primijenjen na podatke iz ponovljenog pokusa (Tablica 4). Razlika u učinkosti između paklitaksela s oksaliplatinom u poredbi s paklitakselom samostalno pokazala je graničnu statističku značajnost (p=0.076). Nasuprot tome, razlika između skupine liječene kombinacijom paklitaksel-tirapazamin u poredbi sa skupinom koja je liječena samo paklitakselom bila je visoko značajna (p=0.005). Rezultati trojne skupine u poredbi s učinkom koji stvara kombinacija paklitaksel-oksaliplatin bili su iznimno značajni (p=0.001). Nije bilo statistički značajne razlike između rezultata postignutih trojnom kombinacijom u poredbi s kombinacijom paklitaksel-tirapazamin (p=0.401).
Kao i u slučaju prvog pokusa u ovom ispitivanju, sve skupine su vrlo dobro podnijele sve režime u ponovljenom pokusu. U ovom pokusu nisu zabilježene toksičke smrti, a gubici tjelesne težine su općenito bili minimalni (Tablica 4).
TABLICA 3
Oksaliplatin, paklitaksel i tirapazamin protiv MV-522 ksenopresatka ljudskog tumora pluća
[image]
TABLICA 4
STATISTIČKA ANALIZA - OKSALIPLATINSKA GRANA
[image]
Iako autori prijave ne žele biti vezani teorijskim mehanizmima, zamijećuje se da znanstvena literatura govori o drugačijim molekularnim mehanizmima djelovanja tirapazamina, paklitaksela i platinskih kompleksa. Različiti mehanizmi djelovanja mogu djelomično dovesti i do sinergističke učinkovitosti koja je zamijećena. Stoga se pretpostavlja da analozi tirapazamina i analozi paklitaksela također mogu dovesti do povećane učinkovitosti koja je zamijećena. Prikladni analozi tirapazamina mogu se odabrati između onih koji su opisani u međunarodnoj prijavi PCT/US89/04112. Prikladni analozi paklitaksela uključuju derivate taksana, kao što je docetaksel, i druge analoge opisane u SAD patentu br. 4814470 i SAD patentu 5403858.
Nakon opisa izuma s naznakama njegovih preporučenih oblika, treba uvidjeti kako su modifikacije u djelokrugu izuma očigledne upućenima u struku.
Claims (10)
1. Postupak liječenja sisavca koji ima solidni tumor, naznačen time, što se sastoji od:
a) primjene na spomenutog sisavca učinkovite količine 3-amino-1,2,4-benzotriazin 1,4-dioksida;
b) primjene na spomenutog sisavca učinkovite količine paklitaksela; i
c) primjene na spomenutog sisavca učinkovite količine platinskog kompleksa.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, što je spomenuti platinski kompleks odabran iz skupine koja se sastoji od oksaliplatina, cisplatina i karboplatina.
3. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time, što je platinski kompleks cisplatin.
4. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time, što je platinski kompleks karboplatin.
5. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time, što je platinski kompleks oksaliplatin.
6. Oprema za liječenje tumora u sisavca, naznačena time, što sadrži 3-amino-1,2,4-benzotriazin 1,4-dioksid, paklitaksel i platinski kompleks.
7. Oprema iz zahtjeva 6, naznačena time, što je spomenuti platinski kompleks odabran iz skupine koja se sastoji od oksaliplatina, cisplatina i karboplatina.
8. Oprema iz zahtjeva 6, naznačena time, što je spomenuti platinski kompleks cisplatin.
9. Oprema iz zahtjeva 6, naznačena time,što je spomenuti platinski kompleks karboplatin.
10. Oprema iz zahtjeva 6, naznačena time, što je spomenuti platinski kompleks oksaliplatin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81476997A | 1997-03-07 | 1997-03-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980095A2 true HRP980095A2 (en) | 1998-12-31 |
Family
ID=25215967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR08/814,769A HRP980095A2 (en) | 1997-03-07 | 1998-02-25 | Method of treating a tumor |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6063780A (hr) |
| EP (1) | EP1014990B1 (hr) |
| JP (1) | JP2001513110A (hr) |
| AT (1) | ATE338553T1 (hr) |
| AU (1) | AU6178198A (hr) |
| BR (1) | BR9808221A (hr) |
| CA (1) | CA2281807C (hr) |
| DE (1) | DE69835824T2 (hr) |
| DK (1) | DK1014990T3 (hr) |
| ES (1) | ES2268764T3 (hr) |
| HR (1) | HRP980095A2 (hr) |
| NO (1) | NO324974B1 (hr) |
| PT (1) | PT1014990E (hr) |
| WO (1) | WO1998039009A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA981609B (hr) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1014990E (pt) * | 1997-03-07 | 2006-11-30 | Sanofi Aventis Us Llc | Associação antitumoral de 1, 4-dióxido de 3-amino-1,2,4-benzotriazina/paclitaxel/platina. |
| US6866857B1 (en) | 1998-10-14 | 2005-03-15 | Debiopharm S.A. | Oxalipatinum preparation packaging |
| DE19925211B4 (de) * | 1999-06-01 | 2006-01-12 | PBS Pharmaceutical Bulk Substances SA | Kit zur Herstellung einer Formulierung von Paclitaxel |
| US7070796B1 (en) | 1999-08-30 | 2006-07-04 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration |
| AU768169B2 (en) * | 1999-08-30 | 2003-12-04 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration |
| EP1341555A2 (fr) | 2000-12-12 | 2003-09-10 | Debiopharm S.A. | Preparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale et procede d'obtention de ladite preparation |
| US6476068B1 (en) | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
| AU2003261354A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-23 | The Regents Of The University Of California | New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase |
| CA2526278A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| US7989490B2 (en) * | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| US20060275331A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-12-07 | Borek Zaludek | Pharmaceutical composition, method of manufacturing and therapeutic use thereof |
| JP2006248978A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
| WO2007041546A2 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Genetix Pharmaceuticals, Inc. | Method for selectively depleting hypoxic cells |
| US20070212360A1 (en) * | 2006-01-17 | 2007-09-13 | Denko Nicholas C | Modulation of mitochondrial oxygen consumption for therapeutic purposes |
| US8026017B2 (en) | 2007-03-16 | 2011-09-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | High voltage methanol fuel cell assembly using proton exchange membranes and base/acid electrolytes |
| CN102026634B (zh) | 2008-04-10 | 2014-01-22 | 弗吉尼亚州立邦联大学 | 诱导肿瘤缺氧以治疗癌症 |
| WO2014062856A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Halozyme, Inc. | Hypoxia and hyaluronan and markers thereof for diagnosis and monitoring of diseases and conditions and related methods |
| EP4201403A1 (en) * | 2021-12-21 | 2023-06-28 | Som Innovation Biotech, S.L. | Compounds tirapazamine and quazinone for use in the treatment of gm2 gangliosidoses |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
| PT1014990E (pt) * | 1997-03-07 | 2006-11-30 | Sanofi Aventis Us Llc | Associação antitumoral de 1, 4-dióxido de 3-amino-1,2,4-benzotriazina/paclitaxel/platina. |
-
1998
- 1998-02-17 PT PT98906594T patent/PT1014990E/pt unknown
- 1998-02-17 DK DK98906594T patent/DK1014990T3/da active
- 1998-02-17 BR BR9808221-3A patent/BR9808221A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-17 EP EP98906594A patent/EP1014990B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-17 AU AU61781/98A patent/AU6178198A/en not_active Abandoned
- 1998-02-17 DE DE69835824T patent/DE69835824T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-17 ES ES98906594T patent/ES2268764T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-17 CA CA002281807A patent/CA2281807C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-17 WO PCT/US1998/003292 patent/WO1998039009A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-17 AT AT98906594T patent/ATE338553T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 JP JP53855198A patent/JP2001513110A/ja not_active Ceased
- 1998-02-25 HR HR08/814,769A patent/HRP980095A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 ZA ZA981609A patent/ZA981609B/xx unknown
- 1998-02-27 US US09/031,692 patent/US6063780A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-06 NO NO19994330A patent/NO324974B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-16 US US09/505,043 patent/US6319923B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1014990T3 (da) | 2006-12-11 |
| EP1014990B1 (en) | 2006-09-06 |
| ATE338553T1 (de) | 2006-09-15 |
| CA2281807C (en) | 2007-10-16 |
| NO994330D0 (no) | 1999-09-06 |
| EP1014990A1 (en) | 2000-07-05 |
| CA2281807A1 (en) | 1998-09-11 |
| NO994330L (no) | 1999-10-25 |
| PT1014990E (pt) | 2006-11-30 |
| DE69835824T2 (de) | 2007-03-29 |
| ZA981609B (en) | 1998-12-08 |
| US6319923B1 (en) | 2001-11-20 |
| BR9808221A (pt) | 2000-05-16 |
| WO1998039009A1 (en) | 1998-09-11 |
| NO324974B1 (no) | 2008-01-14 |
| EP1014990A4 (en) | 2004-03-24 |
| JP2001513110A (ja) | 2001-08-28 |
| AU6178198A (en) | 1998-09-22 |
| ES2268764T3 (es) | 2007-03-16 |
| DE69835824D1 (de) | 2006-10-19 |
| US6063780A (en) | 2000-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP980095A2 (en) | Method of treating a tumor | |
| KR100598474B1 (ko) | 항종양제 | |
| Koukourakis | Amifostine in clinical oncology: current use and future applications | |
| US6610699B2 (en) | Use of L-carnitine and its alkanoyl derivatives in the preparation of medicaments with anticancer activity | |
| Pierson et al. | Sodium ascorbate enhancement of carbidopa-levodopa methyl ester antitumor activity against pigmented B16 melanoma | |
| CA2286557A1 (en) | Phorbol esters as anti-neoplastic agents | |
| JP2011506467A (ja) | 抗悪性腫瘍性熱ショックアポトーシス活性化因子（ｈｓａａ）と組み合わせられたアルファチモシンペプチドによる黒色腫の処置の方法 | |
| US6548531B2 (en) | Method for cancer therapy | |
| Brunsvig et al. | Weekly docetaxel with concurrent radiotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer: A Phase I/II study with 5 years’ follow-up | |
| Theriault et al. | Use of Taxol (paclitaxel) in breast cancer | |
| CA2370600A1 (en) | Use of antioxidants to mitigate radioimmunotherapy-induced radiation toxicity | |
| RU2005132175A (ru) | Комбинированное лечение опухолей, включающее неморубицин и лучевую терапию | |
| KR20210039413A (ko) | 암의 치료를 위한 병용 요법 | |
| KR20210039414A (ko) | 암의 치료를 위한 병용 요법 | |
| RU2678103C2 (ru) | Противоопухолевое средство, содержащее противоопухолевый комплекс платины, и усилитель противоопухолевого эффекта | |
| RU2392935C1 (ru) | Способ сочетанного консервативного воздействия на злокачественные опухоли | |
| CN111407748B (zh) | 酪醇在制备治疗脑胶质瘤的药物中的应用 | |
| RU2195937C1 (ru) | Комбинированный противотуберкулезный препарат (ризобутол) | |
| MX2010004437A (es) | Composicion de yodo molecular de uso humano para la prevencion y tratamiento de patalogias prostaticas. | |
| MXPA99008176A (en) | Method of treating a tumor | |
| RU2495665C2 (ru) | Способ повышения чувствительности животных к радиоактивному облучению | |
| CN103889222A (zh) | 含有紫杉醇乳清酸酯的药物组合物 | |
| JP2006518355A (ja) | インドロピロロカルバゾール誘導体及び他の抗腫瘍薬を含む併用療法 | |
| JP2008534624A (ja) | インドロキノンによる腫瘍の放射線増感 | |
| US20120082736A1 (en) | Small-molecule TNF modulator to reduce the side effects of chemotherapy and radiotherapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |