HRP960564A2 - Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof - Google Patents
Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960564A2 HRP960564A2 HRP960564A HRP960564A2 HR P960564 A2 HRP960564 A2 HR P960564A2 HR P960564 A HRP960564 A HR P960564A HR P960564 A2 HRP960564 A2 HR P960564A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- optionally substituted
- meanings
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 C2-14 acyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 11
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- LJHFIVQEAFAURQ-ZPUQHVIOSA-N (NE)-N-[(2E)-2-hydroxyiminoethylidene]hydroxylamine Chemical class O\N=C\C=N\O LJHFIVQEAFAURQ-ZPUQHVIOSA-N 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- YFBUDXNMBTUSOC-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dithione Chemical group C1=CC=C2NC(=S)C(=S)NC2=C1 YFBUDXNMBTUSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPSSDDOTEZKOOV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloroquinoxaline Chemical group C1=CC=C2N=C(Cl)C(Cl)=NC2=C1 SPSSDDOTEZKOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBBADXPVZMYLKN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-quinoxalin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(N)=NC2=C1 QBBADXPVZMYLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- OAIJQSLFIIMPOI-UHFFFAOYSA-N amino 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)ON)C=C1 OAIJQSLFIIMPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical compound [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KTQVJAPIQPIIPF-IOBHVTPZSA-N (1Z,2Z)-N,N'-dihydroxyethanediimidoyl dichloride Chemical compound O\N=C(/Cl)\C(\Cl)=N\O KTQVJAPIQPIIPF-IOBHVTPZSA-N 0.000 description 1
- FTDCPKMMOZXFFO-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-hydroxyiminoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=NO FTDCPKMMOZXFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- DSHWMBCJDOGPTB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-2-iminoacetate Chemical compound CCOC(=N)C(=O)OCC DSHWMBCJDOGPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LUDZVVVPVCUUBP-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-diamine Chemical compound C1=CC=C2N=C(N)C(N)=NC2=C1 LUDZVVVPVCUUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004120 selective INEPT Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical class Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/54—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Pronalazak se odnosi na nove derivate 3-amino-kinoksalin-2-ona općenite formule I, njihove soli, tautomerne oblike i N-okside, na farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve, te postupke njihove priprave.
U posljednjih 10 godina puno je objava i patentnih specifikacija publicirano iz području CNS-a. Posebice je zanimljivo postalo područje N-metil-D-aspartatnih receptorskih antagonista.Medu ostalima, WO 9400124 i u njemu citirane referencije, opisuju derivate kinoksalin-2,3-diona s tim učinkom.
N-supstituirani kinoksalinski dioni opisani su primjerice u: WO 9113878 (Novo Nordisk), WO 9308188 (Sumitomo), WO 9320077 (Yamanouchi);derivati tricikličkog kinoksalina u: J. Med. Chem. 35 (1992) 3319-3324 (Eli Lilly), WO 9409000 (Wamer-Lambert), WO 9306103 (Novo Nordisk), US 5196421 (1993) Eli Lilly, US 5153196 (1992) Eli Lilly;
Derivati tetracikličkog kinoksalina u: WO 9502601 (Rhone-Poulenc Rorer SA), WO 2 9502602 (Rhone-Poulenc Rorer SA). Sinteza derivata 3-amino-kinoksalin-2-ona opisana je uTetrahedron Letters 23 No. 33, str. 3357-60, bez spominjanjatehnike.
Djelomična hidroliza (J. Am. Chem. Soc. 68 (1946) 1035) 2,3-diamino-kinoksalina provedena je različitim načinima sinteze. Iznenađujuće smo pronašli da kinoksalinski derivati općenite formule I pokazuju znatnu aktivnost na glicinskom veznom položaju NMDA-receptora, te stoga mogu imati znatan neuroprotektivan učinak, koji može igrati terapijsku ulogu u obradbi Alzheimerove bolesti, napadaja, epilepsije, u AIDS-demenciji i u obradbi Parkinsonove bolesti.
Značenje supstituenata u općenitoj formuli I je sljedeće:
Z1 znači vodik, hidroksi, C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkilnu, opcijski supstituiranu fenilnu, COOC1-4 alkilnu, C2-14 acilnu, C1-4 alkil-sulfonilnu, trifiuorometil-sulfonilnu, opcijski supstituiranubenzoilnu, opcijski supstituiranu fenil-sulfonilnu skupinu;
Y1 znači vodik ili opcijski supstituiranu amino skupinu, ili
Y1 i Z1 zajedno tvore -CO-O-skupinu, gdje
Y2 i Z2 zajedno znače valencijsku vezu, iii
Y1 i Y2 zajedno znače valencijsku vezu, a istodobno
Z2 znači vodik, hidroksi, C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkilnu, opcijski supstituiranu fenilnu, COOC1-4 alkilnu, C2-14 acilnu, C1-4 alkil-sulfonilnu, trifiuorometil-sulfonilnu, opcijski supstituiranubenzoilnu, opcijski supstituiranu fenil-sulfonilnu skupinu;
X1 i X2 zajedno znače =O ili =S, ili
X1 znači vodik, skupine -NHR4 ili -WR5, a istodobno
X2 znači vodik, ili
X2 i X3 zajedno tvore valencijsku vezu,
X3 znači vodik, C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkilnu, opcijski supstituiranu fenilnu skupinu,
R1 i R2 znače vodik, halogen, C1-4 alkilnu, trifluorometilnu, cijano, merkapto ili sulfonilamido skupinu,
R3 znači vodik ili nitro skupinu,
R4 znači vodik ili hidroksilnu skupinu,
R5 znači vodik, C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkilnu skupinu,
W znači kisik ili sumpor,
uz uvjet da
a) ukoliko je najmanje jedan od supstituenata R1, R2 i R3 različit od vodika, ili
b) ukoliko Z1 i Z2 znače vodik, i
- R1 znači 6-kloro, R3 znači vodik
- R2 ima različito značenje od 7-kloro, ili
- R1 znači 6-metil, R3 znači vodik,
- R2 ima različito značenje od 7-metil.
Spojevi općenitih formula IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, njihove soli, tautomerni oblici i N-oksidi tvore manje skupine spojeva općenite formule I.
Spojevi općenite formule I mogu se pripraviti na sljedeće načine:
a) za pripravu spojeva općenite formule IA - gdje su značenja za R1, R2 i R3 i W navedena ranije - neki 1,2-diaminobenzen općenite formule II reagira s karboalkoksiformimidatnim derivatima općenite formule III - gdje su značenja za R1, R2 i R3 i W navedena ranije, R6 znači vodik, R7 znači C1-2 alkil; ili se spojevi općenite formule IF, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, hidroliziraju u kiseloj sredini;
b) za pripravu spojeva općenite formule IB - gdje su značenja za R1, R2 i R3, i W navedena ranije, Z2 znači vodik a Z1 znači C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkil, ili opcijski supstituiranu fenilnu skupinu - neki 1,2-diaminobenzen općenite formule II reagira sa spojem općenite formule IV - gdje su značenja za R1, R2, R3, R7 i W navedena ranije, Hlg znači halogen, R8 znači C1-4 alkil, C7.9 fenilalkil, ili opcijski supstituiranu fenilnu skupinu, R7 znači C1-2 alkilnu skupinu;
c) za pripravu spojeva općenite formule IB - gdje su značenja za R1, R2, R3, W i Z1 navedena ranije, Z2 znači C2.14 acilnu, C1-4 alkilsulfonilnu, trifluorometilsulfonilnu, opcijski supstituiranu benzoilnu, opcijski supstituiranu fenilsulfonilnu skupinu - spojevi općenite formule IB koji sadrže vodikov atom u položaju Z2 reagiraju s acilirajućim spojevima općenite formule Z2-L - gdje Z2 znači C2-14 acilnu, C1-4 alkilsulfonilnu, trifluorometilsulfonilnu, opcijski supstituiranu benzoilnu, opcijski supstituiranu fenilsulfonilnu skupinu, a L znači otpusnu skupinu;
d) za pripravu spojeva općenite formule IC - gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, cijanometilira se neki 1,2-diaminobenzen općenite formule II gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, a potom se tako dobiveni međuprodukt općenite formule VI zatvori u prsten pomoću hidroksilamina;
e) za pripravu spojeva općenite formule ID, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, aciliraju se pomoću derivata mravlje kiseline spojevi općenite formule IC, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, te se potom zatvore u prsten ili reagiraju s dialkilkarbonatom;
f) za pripravu spojeva općenite formule IE, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, neki 1,2-diaminobenzen općenite formule II, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, reagira s dihalogenim glioksimom;
g) za pripravu spojeva općenite formule IF, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, neki 1,2-diaminobenzen općenite formule II reagira s diiminoesterom oksalne kiseline općenite formule VII, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije;
h) za pripravu spojeva općenite formule IB koji sadrže sumpor u položaju W, gdje su značenja za R1, R2, R3, Z1 i Z2 navedena ranije, spoj općenite formule IB koji sadrži kisik u položaju W ili spoj općenite formule IF, gdje su značenja za R1, R2 i R3 navedena ranije, reagira s reagensima prikladnim za uvođenje sumpora, ili se spoj općenite formule IB koji sadrži sumpor u položaju W, pomoću selektivne transformacije pripravi iz odgovarajućeg derivata 2,3-diklorokinoksalina ili 2,3-ditiokinoksalina supstituiranih s R1, R2, R3;
i) za pripravu spojeva općenite formule IG, gdje su značenja za R1, R2, R3, Z1, X1, X2, X3 navedena ranije, a značenje A je opcijski supstituirana amino skupina, N-animiraju se spojevi općenite formule IA, gdje su značenja za R1, R2 i R3 navedena ranije, a W je kisikov atom, te prema želji se u tako dobivenim spojevima općenite formule I, supstituenti R1, R2 i R3 i X3 transformraju na način poznat per se u druge supstituente R1, R2, R3 i X3, i/ili u njihove N-okside, i/ili soli, i/ili se oslobađaju iz njihovih soli.
Ponajprije se priprava spojeva općenite formule IA može se provesti metodom opisanom u Tetrahedron Lett., 23 No. 33, str. 3357-60 ili J.C.S., 96(1947).
Za pripravu spojeva općenite formule IB koji sadrže alkilnu, fenilalkilnu ili opcijski supstituiranu fenilnu skupinu u položaju Z1, reakcija se ponajprije odvija u polarnom otapalu, ponajprije u nižem alkoholu, u dimetilformamidu ili u dimetilsulfoksidu, ili u nepolarnom otapalu kao što je tetrahidrofuran, između 0 °C i vrelišta, ponajprije između 20 i 80 °C.
Spojevi općenite formule IB koji sadrže acil, alkilsulfonil, trifluorometilsulfonil, opcijski supstituirani fenilsulfonilnom skupinom u položaju Z1 i/ili Z2, mogu se pripraviti ponajprije reakcijom spojeva općenite formule IB, koji sadrže vodikov atom u položaju Z1 i/ili Z2s nekim acilirajućim reagensom, opcijski u nazočnosti protonskog akceptora. U prednosti je uporaba kiselinskog anhidrida kao acilirajućeg reagensa, te provedba reakcije bez protonskog akceptora.
Prema pronalasku u prednosti je provedba postupka e) uporabom metilnog kloroformijata kao derivata mravlje kiseline. Aciliranje se provodi pod blagim uvjetima i za zatvaranje prstena se primijeni bazični katalizator. U prednosti je provedba reakcije spojeva općenite formule IC i dialkilkarbonata u slabo bazičnoj sredini.
U prednosti je provedba reakcije spojeva općenite formule II i dihalogen glioksima /(Chem. Ber., 85 3 5 (1952)/ u dvofaznom sustavu, u nazočnosti protonskog akceptora /(J. Het. Chem., 26 (1989) 1415/.
Prema literaturi J. Org. Chem. 21 (1956) 470, spojevi općenite formule IB koji sadrže sumpor u položaju W mogu se sintetizirati iz odgovarajućih supstituiranih kinoksalin 2,3-diona, ponajprije u suvišku amonijaka ili primarnog amina, opcijski u nazočnasti otapala.
Spojevi općenite formule IA mogu se pretvoriti u soli toluensulfonske kiseline spojeva općenite formule IG pomoću O-tosil hidroksilamina u nazočnosti NaH u sredini koja sadrži DMF. Slobodna baza može se osloboditi uporabom natrijevog karbonata u vodenoj sredini.
Spojevi formule I gdje je jedan od R1, R2 i R3 nitro skupina, mogu se također pripraviti uporabom početnoga materijala koji sadrži vodik u odgovarajućem položaju i uvođenjem nitro skupine u molekulu uporabom blagog nitrirajućeg sredstva kao što je ccH2SO4+KNO3 pri 0 °C, Ac2O+Cu(NO3)2, NO+2BF4 i prema potrebi uklanjanjem kiselinske zaštitne skupine.
Ukoliko je potrebno halogeni atom može se također uvesti uporabom halogenirajućeg sredstva, primjerice elementarnog halogena, perhalogenida i katalizatora za prijenos halogena, primjerice FeCI3, AICI3, ZnCI2, i slično.
Opis bioloških testovnih metoda
Analiza vezivanja 3H-diklorokinurenske kiseline (DCK) Vezivanje [3H]DCK (10 nM) ispitivano je metodom koju su opisali T. Canton i suradnici (J. Pharm. Pfarmacol. 44 (1992) 812-816). Nakon uklanjanja malog mozga i moždane stapke iz cijelog mozga štakora mužjaka od 150-200 g (Sprague-Dawley), učinjena je membranska preparacija homogeniziranjem i ponovljenim centrifugiranjem. Inkubirano je kroz 30 minuta pri 4 °C u 50 mM puferu HEPES/KOH (pH=7.5), u nazočnosti i u odsutnosti testovne tvari. Radioaktivan ligand vezan na membranu odijeljen je metodom filtriranja (Whatman GF&B). Vezana radioaktivnost mjerena je tekućinskim scintilacijskim spektrofotometrom. Nespecifično vezivanje određeno je u prisutnosti 1 mM glicina. Postotak vezivanja određen je pomoću sljedeće formule:
[1-{ (B1-NSP)/(Bt-NSP)}]X100
gdje je
B1 vezivanje mjereno u prisutnosti testovne supstancije
Bt ukupno vezivanje mjereno u odsutnosti testovne supstancije
NSP nespecifično vezivanje.
Tablica 1 sadrži testirane supstancije i njihove koncentracije koje su uzrokom 50 %-tnom vezivanju (vrijednost IC50).
Tablica I
[image]
Spojevi općenite formule I ili njihove soli mogu se uporabiti u terapiji kao farmaceutski pripravci koji sadrže aktivan sastojak i inertan čvrsti ili tekući organski ili anorganski dodatak. Proizvodnja pripravaka odvija se prema poznatim metodama.
Pripravci se rade u oblicima prikladnim za oralnu ili za parenteralnu primjenu, primjerice tablete, prevučene tablete, kapsule ili njihove inačice s produženim djelovanjem ("retard"). Ti pripravci mogu sadržavati odgovarajuće čvrste razrjedivače ili nosače, sterilno vodeno otapalo ili neotrovno nevodeno otapalo. Oralnim pripravcima se u tu svrhu mogu dodati tvari za zasladivanje ili postizanje drugih okusa.
Tablete prikladne za oralnu primjenu mogu sadržavati laktozu, natrijev citrat, kalcijev karbonat kao nosive tvari, te tvari koje pospješuju razgradbu (primjerice škrob, alginska kiselina), lubrikante (primjerice talk, natrijev laurilsulfat, magnezijev stearat). Nosive tvari u kapsulama mogu biti laktoza ili polietilen glikol. Vodene suspenzije mogu sadržavati agense za tvorbe emulzija ili suspenzija. Razrjedivači za suspenzije u organskim otapalima mogu biti etanol, glicerin, kloroform, i slično.
Pripravci prikladni za parenteralnu primjenu otopine su ili suspenzije aktivnih sastojaka u nekim prikladnim sredinama (primjerice bademovo ulje, sezamovo ulje, polipropilen glikol ili voda).
Sadržaj aktivnih sastojaka u farmaceutskim pripravcima može se mijenjati unutar širokih područja, te može biti između 0.005-99 %.
Dnevna doza aktivnog sastojka može se mijenjati unutar širokog područja i ovisi o ozbiljnosti stanja, dobi, tjelesnoj masi pacijenta, obliku pripravka i djelotvornosti danog aktivnog sastojka. U slučaju oralnog davanja, dnevna doza aktivnog sastojka općenito je 0.5-20 mg/kg u jednom davanju ili u dnevnim višekratnim davanjima. Gornji podatci informativnog su značaja, te se od njih može odstupati prema većim ili prema manjim vrijednostima, ovisno o danom slučaju i uputama liječnika.
Daljnje pojedinosti pronalaska dane su u sljedećim primjerima, koji ga ne ograničavaju.
Primjeri
Primjer 1.
Metoda priprave tvari općenite formule IA koja sadrži kisikov atom u položaju W.
10 mmola derivata 1,2-diaminobenzena općenite formule II suspendira se ili otopi u 15-20 cm3 otapala ovisno o ishodnoj tvari (prikladna je uporaba metanola, etanola, dimetilformamida, DMSO, vode ili njihove smjese), te se obradi s 12 mmola (1.40 g) etil karboetoksiformimidata. Reakcijska smjesa se čuva pri 25-30 °C kroz 8-48 sati. Istaložena se tvar općenite formule IA filtrira, ispere metanolom i suši. Tablica II sadrži iskorištenja i tališta tako dobivenih spojeva.
Tablica II
[image]
Primjer 2.
Uvođenje nitro skupine
Produkt iz primjera 1, odnosno 4, otopi se u koncentriranoj sumpornoj kiselini i obradi s 1-1.2 ekvivalenta KNO3 pri temperaturi od 0 do 5 °C. Završna točka reakcije odredi se pomoću TLC za uzorak koji se uzme iz smjese. U slučaju potpune reakcije, reakcijska smjesa se ulije na led, kojega je 5-15 puta više od sumporne kiseline uporabljene kao otapala, a istaložena supstancija se filtrira.
Fizički podatci za tako dobivenu tvar identični su podatcima iz primjera 6 i 7 navedenih u tablici 1.
Primjer 3.
Produkti iz primjera 1 i 4 mogu se također nitrirati obradbom njihove bezvodne "sulfolanske" suspenzije nitronijevim tetrafluoroboratom pri temperaturi od maksimalno 20°C. Procesiranje dobivenih produkata i njihova fizička svojstva identični su onima iz primjera 2.
Primjer 4.
Obradba spojeva općenite formule IF (J. Am. Chem. Soc. 68 (1946) 1035) pomoću 2.5-5 M vodene otpine klorovodične kiseline kroz kratko vrijeme pri 100-120°C, rezultira spojevima IA. Izomeri se mogu odvojiti primjerice vakuumskom kromatografijom. Tablica III prikazuje sažetak fizičkih podataka i iskorištenja pripravljenih spojeva.
Tablica III
[image] * Izomerni omjeri određeni su pomoću NMR
U slučaju odvojenih izomera identifikacija regio-izomera obavljena je pomoću 13C NMR-a. 13C spektri raspregnutih isprepletenih veza i spregnutih protonskih za oba čista izomera učinjeni su, a za identifikaciju konstanata sprezanja 13C-1H s dalekosežnim učinkom, učinjena je serija selektivnog INEPT mjerenja. Uz poznavanje konstanata sprezanja 13C-1H s dalekosežnim učinkom, identificirani su kemijski pomaci ugljikovih atoma u različitim položajima oba izomera u aromatskom prstenu bez heteroatoma, te su uspoređeni s dva vodikova atoma. Poznato je da je učinak amidne i imino skupine na kemijski pomak koji utječe na aromatske ugljikove atome karakteristično različit (E. Pretsch, J. Seibl, W. Simon, T. Clerc: Tabellen zur Strukturaufklärung organischer Verbindungen mit spektroskopischen Methoden, Springer, Berlin, 1981.)- Na ugljikovom atomu u ipso i orto položaju u odnosu na amidnu skupinu, očekuje se manje odstupanje nego na ugljikovim atomima koji su u istom položaju u odnosu na imino skupinu. Dva su seta signala pripisana izomerima navedenim u tablici IV, usporedbom mjerenih vrijednosti za te ugljikove atome u dva spoja. U slučaju drugih neodvojenih izomemih smjesa, izomeri su pripisani prema kemijskim pomacima tih karakterističnih predznaka. Omjer izomera određen je prema intenzitetima tih signala.
Tablica IV
[image]
Primjer 5
Priprava spojeva općenite formule IC
Priprava I transformacija spojeva općenite formule VI
0.1 M derivat 1,2-diaminobenzena općenite formule II otopi se/suspendira u 20 cm3 metanola i doda se 8.75 cm3 36 %-tne otopine klorovodične kiseline. Potom se smjesa ohladi na ispod 10°C i doda se kap. po kap uz konstantno miješanje 1.05 M kalijev cijanid. Vrijednost pH reakcijske smjese ugodi se na 6.5, te se kap po kap pri 40 °C doda kroz 20 do 35 minuta 8.90 g 35 %-tnog formaldehida. Ohladi se na 0°C nakon 2 sata i istaloženi materijal se odvoji od vodene alkoholne matičnice, bilo filtriranjem ili ekstrakcijom nakon razrjedenja vodom.
Tako dobiveni sirovi materijal općenite formule VI kuha se bez ikakovog čišćenja u 60 %-tnoj vodenoj alkoholnoj otopini 0.2 M hidroksilaminske baze kroz 3 do 5 sati, dok ne prestane razvijanje amonijaka. Nakon razbistrivanja otopina se ohladi, ostavi stajati u hladnjaku, a istaloženi kristali se filtriraju. Tablica V sadrži tališta i iskorištenja.
Tablica V
[image]
Primjer 6.
Priprava spojeva općenite fortmule ID
10 mmola spoja IC otopi se u 15 do 20 cm3 acetona i doda se 11 mmola trietilamina, te se reakcijska smjesa obradi s 10.5 mmola metilnog kloroformijata pri između 0 i 25°C. Nakon uklanjanja trietilamin hidrokloridnih spojeva kristaliziraju spojevi općente formule ID. Iskorištenja i fizički podatci sažeti su u tablici VI.
Tablica VI
[image]
Primjer 7.
Priprava spojeva općenite formule IE
5 mmola supstituiranog 1,2-diaminobenzena općenite formule II i 5.2 mmola dikloroglioksima suspendira se u 25 cm diklorometana, potom se kap po kap doda 50 mmola Na2CO3 otopljenog u 25 cm3 destilirane vode, te se smjesa snažno miješa kroz 1 sat. (Reakciju prati TLC). Istaložena tvar se filtrira, ispere vodom i diklormetanom, te kromatografski čisti ukoliko je potrebno. Tablica VII sadrži podatke o dobivenim spojevima.
Tablica VII
[image]
Primjer 8.
Priprava spojeva općenite formule IB koji sadrže kisikov atom u položaju W
a) 8 mmola supstituiranog 1,2-diaminobenzena općenite formule II otopi se u 12 cm3 THF. Održavajući temperaturu smjese pri ≈10°C, doda se 10 mmola imidoil klorida općenite formule IV. Nakon stajanja pri sobnoj temperaturi kroz 1 sat, istaložena tvar se filtrira, ispire etanolom, te prema potrebi čisti kromatografski.
Tablica VIII
[image] *Izomerni omjeri određeni su pomoću 13C NMR.
**sol HCI
b) Priprava nitro spojeva općenite formule IB koji sadrže kisikov atom u položaju W može se provesti prema primjerima 2 ili 3.
Tablica IX
[image] *Izomerni omjeri određeni su pomoću NMR
Primjer 9.
Priprava spojeva općenite formule IB koji sadrže kisikov atom u položaju W
a) 1 mmol kiselinskog anhidrida se doda u 0.35 mmola produkta iz primjera 1, odnosno 8. Smjesa se kuha dok se reakcija odvija, potom upari i produkt se prekristalizira iz etanola.
Tablica X
[image] *Izomerni omjeri određeni su pomoću NMR.
b) Spojevi pripravljeni prema primjerima 1 i 2 otope se u acetonu, te se aciliraju u nazočnosti protonskog akceptora pomoću ekvivalenta + 10 % kiselinskog halogenida pri sobnoj temperaturi. Dobivena supstancija se prekristalizira nakon razrjedenja vodom ili uparavanja u vakuumu.
Tablica XI
[image]
Primjer 10
Priprava tvari općenite formuIe IF
0.1 mol derivata 1,2-diaminobenzena otopi se u 3 do 10 puta metanola (etanol, DMSO), te se doda 1.15 dimetilestera diimida oksalne kiseline i 3 do 5 mmola p-toluensulfonske kiseline kao katalizatora. Reakcijska smjesa se ostavi stajati pri sobnoj temperaturi kroz 5 do 20 sati, istaložena tvar se filtrira i ispere alkoholom. Sljedeća tablica sadrži tako pripravljene supstancije. Za ostale ishodne materijale vidi Chem. Ber. 97 (1964) 1599.
Tablica XII
[image]
Primjer 11.
Priprava spojeva općenite formule IB koji sadrže sumporov atom u položaju W
10 cm3 etanola zasićenog amonijakom doda se u 0.5 g 6-trifluorometil-7-kloro-2,3-kinoksalin-ditiona. Reakcijska smjesa drži se u zatvorenoj posudi kroz 5 dana pri sobnoj temperaturi. Čisti se tlačnom vakuumskom kromatografijom /J. Org. Chem. 44 (1979) 4963; MKL 40 (1985) 366/.
Tablica XIII
[image] * Izomerni omjeri određeni su pomoću NMR.
Primjer 12.
Priprava spojeva općenite formule IG
a) 0.4 g (1.5 mmola) O-tosil-acetoksi-hidroksamata doda se u 2 cm 60 %-tne perklorne kiseline, miješa pri sobnoj temperaturi kroz 20 minuta, ulije na led, potom ekstrahira s 2x1 cm3 diklormetana. Tako dobivena otopina, koja sadrži približno 0.2 g (1.1 mmola) O-tosil-hidroksilamina doda se suspenziji 1 mmola derivata 3-amino-kinoksalin-2-ona i 50 mg (1.25 mmola) natrijevog hidrida (60 %-tna disperzija u mineralnom ulju) u 5 cm3 DMF, miješa pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata, a potom obradi. Baza se oslobodi iz tosilatne soli obradbom pomoću vodene otopine natrijevog karbonata.
Tablica XIV
[image]
b) Spojevi općenite formule IA - gdje W označuje kisikov atom - reagiraju a alkilnim halogenidima u DMF u nazočnosti K2CO3.
Tablica XV
[image] Primjer 13.
Priprava spojeva općenito formule IB, gdje W=O i Z1=OH;
Z2-H
4.6 mmola 1,2-diaminobenzena općenite formule II otopi se u 10 cm3 etanola. Tome se doda 4.6 mmola (0.7 g) kloro-oksimino-etil-acetata. Nakon otapanja se uz konstantno miješanje doda kap po kap 4.6 mmola NaHCO3 otopljenog u 5 cm3 destilirane vode. Nakon stajanja preko noći, istaložena supstancija se filtrira, ispere vodom i prema potrebi čisti.
Tablica XVI sadrži podatke o dobivenim spojevima.
Tablica XVI
[image]
Primjer 14.
Spojevi općenite formule ID koji sadrže okso-skupinu u položaju 4 mogu se pripraviti prema primjeru 6.
Tablica XVII sadrži podatke o dobivenim spojevima.
Tablica XVII
[image]
Claims (6)
1. Spojevi općenite formule I, te njihove soli, tautomerni oblici i N-oksidi, naznačeni time, da u formuli:
Z1 znači vodik, hidroksi, C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkilnu, opcijski supstituiranu fenilnu, COOC1-4 alkilnu, C2-14 acilnu, C1-4 alkil-sulfonilnu, trifiuorometil-sulfonilnu, opcijski supstituiranubenzoilnu, opcijski supstituiranu fenil-sulfonilnu skupinu;
Y1 znači vodik ili opcijski supstituiranu amino skupinu, ili
Y1 i Z1 zajedno tvore -CO-O-skupinu, gdje
Y2 i Z2 zajedno znače valencijsku vezu, iii
Y1 i Y2 zajedno znače valencijsku vezu, a istodobno
Z2 znači vodik, hidroksi, C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkilnu, opcijski supstituiranu fenilnu, COOC1-4 alkilnu, C2-14 acilnu, C1-4 alkil-sulfonilnu, trifiuorometil-sulfonilnu, opcijski supstituiranubenzoilnu, opcijski supstituiranu fenil-sulfonilnu skupinu;
X1 i X2 zajedno znače =O ili =S, ili
X1 znači vodik, skupine -NHR4 ili -WR5, a istodobno
X2 znači vodik, ili
X2 i X3 zajedno tvore valencijsku vezu,
X3 znači vodik, C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkilnu, opcijski supstituiranu fenilnu skupinu,
R1 i R2 znače vodik, halogen, C1-4 alkilnu, trifluorometilnu, cijano, merkapto ili sulfonilamido skupinu,
R3 znači vodik ili nitro skupinu,
R4 znači vodik ili hidroksilnu skupinu,
R5 znači vodik, C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkilnu skupinu,
W znači kisik ili sumpor,
uz uvjet da
a) ukoliko je najmanje jedan od supstituenata R1, R2 i R3 različit od vodika, ili
b) ukoliko Z1 i Z2 znače vodik, i
- R1 znači 6-kloro, R3 znači vodik
- R2 ima različito značenje od 7-kloro, ili
- R1 znači 6-metil, R3 znači vodik,
- R2 ima različito značenje od 7-metil.
2. Spojevi općenitih formula IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, njihove soli, tautomerni oblici i N-oksidi, naznačeni time, da su značenja R1, R2, R3, Z1 X1, X2, X3 navedeni u zahtjevu 1, W znači sumpor ili kisik, a A označuje opcijski supstituiranu amino skupinu.
3. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da su:
3-amino-6,7-dikloro-8-nitro-kinoksalin-2-on
3-amino-6-trifluorometil-7-kloro-8-nitro-kinoksalin-2-on
3-acetilamido-6,7-dikloro-8-nitro-kinoksalin-2-on
3-lauroilamido-6,7-dikloro-8-nitro-kinoksalin-2-on
3-metilsulfonilamido-6-trifluorometil-7-kloro-8-nitro-kinoksalin-2-on.
4. Postupak priprave spojeva općenite formule I, naznačen time, da
a) za pripravu spojeva općenite formule IA - gdje su značenja za R1, R2 i R3 i W navedena ranije - neki 1,2-diaminobenzen općenite formule II reagira s karboalkoksiformimidatnim derivatima općenite formule III - gdje su značenja za R1, R2 i R3 i W navedena ranije, R6 znači vodik, R7 znači C1-2 alkil; ili se spojevi općenite formule IF, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, hidroliziraju u kiseloj sredini;
b) za pripravu spojeva općenite formule IB - gdje su značenja za R1, R2 i R3, i W navedena ranije, Z2 znači vodik a Z1 znači C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkil, ili opcijski supstituiranu fenilnu skupinu - neki 1,2-diaminobenzen općenite formule II reagira sa spojem općenite formule IV - gdje su značenja za R1, R2, R3, R7 i W navedena ranije, Hlg znači halogen, R8 znači C1-4 alkil, C7.9 fenilalkil, ili opcijski supstituiranu fenilnu skupinu, R7 znači C1-2 alkilnu skupinu;
c) za pripravu spojeva općenite formule IB - gdje su značenja za R1, R2, R3, W i Z1 navedena ranije, Z2 znači C2.i4 acilnu, C^ alkilsulfonilnu, trifluorometilsulfonilnu, opcijski supstituiranu benzoilnu, opcijski supstituiranu fenilsulfonilnu skupinu - spojevi općenite formule IB koji sadrže vodikov atom u položaju Z reagiraju s acilirajućim spojevima općenite formule Z2-L - gdje Z2 označuje C2.i4 acilnu, C^ alkilsulfonilnu, trifluorometilsulfonilnu, opcijski supstituiranu benzoilnu, opcijski supstituiranu fenilsulfonilnu skupinu, a L znači otpusnu skupinu;
d) za pripravu spojeva općenite formule IC - gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, cijanometilira se neki 1,2-diaminobenzen općenite formule II gdje su značenja za R , R , R3 navedena ranije, a potom se tako dobiveni međuprodukt općenite formule VI zatvori u prsten pomoću hidroksilamina;
e) za pripravu spojeva općenite formule ID, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, aciliraju se pomoću derivata mravlje kiseline spojevi općenite formule IC, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, te se potom zatvore u prsten ili reagiraju s dialkilkarbonatom;
f) za pripravu spojeva općenite formule IE, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, neki 1,2-diaminobenzen općenite formule II, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, reagira s dihalogenim glioksimom;
g) za pripravu spojeva općenite formule IF, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije, neki 1,2-diaminobenzen općenite formule II reagira s diiminoesterom oksalne kiseline općenite formule VII, gdje su značenja za R1, R2, R3 navedena ranije;
h) za pripravu spojeva općenite formule IB koji sadrže sumpor u položaju W, gdje su značenja za R1, R2, R3, Z1 i Z2 navedena ranije, spoj općenite formule IB koji sadrži kisik u položaju W ili spoj općenite formule IF, gdje su značenja za R1, R2 i R3 navedena ranije, reagira s reagensima prikladnim za uvođenje sumpora, ili se spoj općenite formule IB koji sadrži sumpor u položaju W, pomoću selektivne transformacije pripravi iz odgovarajućeg derivata 2,3-diklorokinoksalina ili 2,3-ditiokinoksalina supstituiranih s R1, R2, R3;
i) za pripravu spojeva općenite formule IG, gdje su značenja za R1, R2, R3, Z1, X1, X2, X3 navedena ranije, a značenje A je opcijski supstituirana amino skupina, N-animiraju se spojevi općenite formule IA, gdje su značenja za R1, R2 i R3 navedena ranije, a W je kisikov atom, te prema želji se u tako dobivenim spojevima općenite formule I, supstituenti R1, R2 i R3 i X3 transformraju na način poznat per se u druge supstituente R1, R2, R3 i X3, i/ili u njihove N-okside, i/ili soli, i/ili se oslobađaju iz njihovih soli.
5. Z1 znači vodik, hidroksi, C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkilnu, opcijski supstituiranu fenilnu, COOC1-4 alkilnu, C2-14 acilnu, C1-4 alkil-sulfonilnu, trifiuorometil-sulfonilnu, opcijski supstituiranubenzoilnu, opcijski supstituiranu fenil-sulfonilnu skupinu;
Y1 znači vodik ili opcijski supstituiranu amino skupinu, ili
Y1 i Z1 zajedno tvore -CO-O-skupinu, gdje
Y2 i Z2 zajedno znače valencijsku vezu, iii
Y1 i Y2 zajedno znače valencijsku vezu, a istodobno
Z2 znači vodik, hidroksi, C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkilnu, opcijski supstituiranu fenilnu, COOC1-4 alkilnu, C2-14 acilnu, C1-4 alkil-sulfonilnu, trifiuorometil-sulfonilnu, opcijski supstituiranubenzoilnu, opcijski supstituiranu fenil-sulfonilnu skupinu;
X1 i X2 zajedno znače =O ili =S, ili
X1 znači vodik, skupine -NHR4 ili -WR5, a istodobno
X2 znači vodik, ili
X2 i X3 zajedno tvore valencijsku vezu,
X3 znači vodik, C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkilnu, opcijski supstituiranu fenilnu skupinu,
R1 i R2 znače vodik, halogen, C1-4 alkilnu, trifluorometilnu, cijano, merkapto ili sulfonilamido skupinu,
R3 znači vodik ili nitro skupinu,
R4 znači vodik ili hidroksilnu skupinu,
R5 znači vodik, C1-4 alkilnu, C7-9 fenilalkilnu skupinu,
W znači kisik ili sumpor,
uz uvjet da
a) ukoliko je najmanje jedan od supstituenata R1, R2 i R3 različit od vodika, ili
b) ukoliko Z1 i Z2 znače vodik, i
- R1 znači 6-kloro, R3 znači vodik
- R2 ima različito značenje od 7-kloro, ili
- R1 znači 6-metil, R3 znači vodik,
- R2 ima različito značenje od 7-metil.
6. Farmaceutski pripravci prema zahtjevu 5, naznačeni time, da kao aktivan sastojak sadrže jedan ili više spojeva, njihovih tautomernih oblika, soli i/ili N-oksida:
3-amino-6,7-dikloro-8-nitro-kinoksalin-2-on
3-amino-6-trifluorometil-7-kloro-8-nitro-kinoksalin-2-on
3-acetilamido-6,7-dikloro-8-nitro-kinoksalin-2-on
3-lauroilamido-6,7-dikloro-8-nitro-kinoksalin-2-on
3-metilsulfonilamido-6-trifluorometil-7-kloro-8-nitro-kinoksalin-2-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9503422A HUT76302A (en) | 1995-11-30 | 1995-11-30 | Quinoxaline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960564A2 true HRP960564A2 (en) | 1998-02-28 |
Family
ID=10987414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP960564 HRP960564A2 (en) | 1995-11-30 | 1996-11-27 | Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU7705396A (hr) |
| HR (1) | HRP960564A2 (hr) |
| HU (1) | HUT76302A (hr) |
| WO (1) | WO1997019934A1 (hr) |
| YU (1) | YU63496A (hr) |
| ZA (1) | ZA9610002B (hr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL139783A0 (en) | 1998-06-01 | 2002-02-10 | Shionogi & Co | Cyanoiminoquinoxaline derivates |
| MXPA01007001A (es) | 1999-01-11 | 2002-07-30 | Agouron Pharma | Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas. |
| US6927214B1 (en) * | 1999-01-15 | 2005-08-09 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide GLP-1 agonists |
| ECSP003637A (es) | 1999-08-31 | 2002-03-25 | Agouron Pharma | Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas |
| US7365209B2 (en) | 2003-02-11 | 2008-04-29 | Pharmacopeia, Inc. | Nitrogen heterocycle biaryls for osteoporosis and other diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3446809A (en) * | 1966-01-19 | 1969-05-27 | Eastman Kodak Co | Process for the preparation of 2-amino-3-hydroxyquinoxalines |
| EP0030795A3 (en) * | 1979-12-06 | 1981-09-09 | Imperial Chemical Industries Plc | Quinoxaline derivatives, processes therefor, pharmaceutical compositions, and benzene derivatives |
| US5597922A (en) * | 1994-07-29 | 1997-01-28 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Glycine receptor antagonist pharmacophore |
-
1995
- 1995-11-30 HU HU9503422A patent/HUT76302A/hu unknown
-
1996
- 1996-11-27 HR HRP960564 patent/HRP960564A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-11-28 AU AU77053/96A patent/AU7705396A/en not_active Abandoned
- 1996-11-28 WO PCT/HU1996/000072 patent/WO1997019934A1/en active Application Filing
- 1996-11-28 ZA ZA9610002A patent/ZA9610002B/xx unknown
- 1996-11-28 YU YU63496A patent/YU63496A/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU63496A (sh) | 1999-03-04 |
| HU9503422D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT76302A (en) | 1997-07-28 |
| ZA9610002B (en) | 1997-06-13 |
| AU7705396A (en) | 1997-06-19 |
| WO1997019934A1 (en) | 1997-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0492485B1 (en) | N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| FI66604C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet | |
| TW593280B (en) | CRF antagonistic quino- and quinazolines | |
| EP0134946B1 (en) | 3,6-Disubstituted-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives | |
| PT1543002E (pt) | Preparação de intermediários 1h-imidazo ( 4,5-c )quinolin-4-aminas via 1h- imidazo (4,5-c ) quinolina-4-ftalimida | |
| EP0267111A1 (fr) | Imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| Brown et al. | Evolution of a series of peptidoleukotriene antagonists: Synthesis and structure-activity relationships of 1, 6-disubstituted indoles and indazoles | |
| HRP960564A2 (en) | Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof | |
| PT93673B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da piridina | |
| FR2771093A1 (fr) | Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HRP960065A2 (en) | 1-/2-(substituted vinyl)/-3, 4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| FI57104B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| PL114541B1 (en) | Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles | |
| FI82462B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma indolderivat. | |
| ES2247107T3 (es) | Nuevos indanilimidazoles policiclicos con actividad adrenergica. | |
| EP0234970B1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| Hutchinson et al. | Synthesis and properties of bioactive 2-and 3-amino-8-methyl-8H-quino [4, 3, 2-kl] acridine and 8, 13-dimethyl-8 H-quino [4, 3, 2-kl] acridinium salts | |
| US3314942A (en) | 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino(4, 3, 2-cd) indoles | |
| EP0231138B1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-1imidazo [1,2-a] quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| HUT70557A (en) | N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions | |
| KR800000854B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제법 | |
| JPH06211841A (ja) | β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤 | |
| US3767670A (en) | 1-r1-3-(3-phthalimido-alkyloxy)-5-or-6-r-1h-indazole compounds | |
| PL100988B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych naftyrydynylo-piroliny | |
| Glamkowski et al. | 7-(Aminoacyl) and 7-(aminoalkyl) derivatives of 1, 2, 6, 7-tetrahydroindolo [1, 7-ab][1, 5] benzodiazepines as potential antidepressant agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |