HRP960502A2 - Processes and intermediates for preparing 1-(2-/2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy/ethylamino)-3-phenoxy-2(s)-ol - Google Patents

Processes and intermediates for preparing 1-(2-/2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy/ethylamino)-3-phenoxy-2(s)-ol Download PDF

Info

Publication number
HRP960502A2
HRP960502A2 HR60/008,153A HRP960502A HRP960502A2 HR P960502 A2 HRP960502 A2 HR P960502A2 HR P960502 A HRP960502 A HR P960502A HR P960502 A2 HRP960502 A2 HR P960502A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
formula
image
compounds
preparing
Prior art date
Application number
HR60/008,153A
Other languages
English (en)
Inventor
Keith Michael Deviries
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HRP960502A2 publication Critical patent/HRP960502A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Osnove izuma
Prikazani izum se odnosi na izvjesne spojeve formule I, koji će biti kasnije opisani. Točnije, izum se odnosi na postupke i međuproizvode za primjenu kod pripremanja spoja formule I. Spoj formule I, njegove farmaceutski prihvatljive soli i prolijekovi imaju primjenu kao hipoglikemijska sredstva i kao sredstva protiv prekomjerne težine. Spoj formule I, njegove farmaceutski prihvatljive soli i prolijekovi također su korisni kod formiranja naslaga mršavog mesa i/ili poboljšanja odnosa mršavo meso - mast kod jestivih životinja, na primjer papkara i peradi.
Spoj formule I i njegove farmaceutski prihvatljive soli i prolijekovi učinkovito snižavaju nivoe glukoze u krvi kada se daju oralno sisavcima s hiperglikemijom ili dijabetesom.
Spoj formule I također smanjuje povećanje mase kada se daje sisavcima. Sposobnost ovih spojeva da suzbijaju povećanje mase posljedica je aktiviranja adrenergičnih receptora koji stimuliraju metabolizam masnih tkiva. Oboljenje diabetes mellitus karakteristično je po metaboličkim poremećajima u proizvodnji i korištenju ugljikovodika koji dovode do nemogućnosti održavanja pravilnih nivoa šećera u krvi. Posljedica ovih poremećaja je povećan sadržaj glukoze u krvi ili hiperglikemija. Istraživanja kod liječenje dijabetesa su usredotočena na pokušaje da se normaliziraju nivoi glukoze u krvi po završenoj probavi i neposredno poslije obroka. Suvremena liječenja obuhvaćaju davanje vanjskog inzulina, oralno davanje lijekova i terapije dijetama.
Razlikuju se dva glavna oblika dijabetes melitusa. Dijabetes tipa I, ili dijabetes ovisan od inzulina, rezultat je potpunog nedostatka inzulina, hormona koji regulira korištenje ugljikohidrata. Dijabetes tipa II, ili dijabetes neovisan od inzulina, često se javlja pri normalnim ili čak povišenim nivoima inzulina, i čini se da je posljedica nesposobnosti tkiva da odgovarajuće reagira na inzulin. Većina bolesnika od dijabetesa II također ima i prekomjernu težinu.
β-adrenergični receptori mogu se podijeliti na β1, β2 i β3 podvrste. Aktiviranje β1-receptora izaziva povećanje brzine srčanih otkucaja, dok aktiviranje β2-receptora izaziva opuštanje tkiva glatkih mišića koje dovodi do pada krvnog tlaka i do početka podrhtavanja glatkih mišića. Aktiviranje β3-receptora stimulira lipolizu (rastvaranje triglicerida iz masnog tkiva na glicerol i slobodne masne kiseline), pa time potiče gubitak masne mase. Spojevi koji stimuliraju β3-receptore djelovat će protiv hipoglikemično ili antidijabetički, ali mehanizam tog djelovanja nije poznat. Spoj koji selektivno stimulira IVreceptore, tj. koji ima malo, ili uopće nema β1 ili β2-djelovanje, imat će željeno protu-dijabetičko djelovanje i/ili djelovanje protiv prekomjerne težine, ali bez neželjenih pojava povećanog broja srčanih otkucaja (β1-efekat) ili podrhtavanja mišića (β2-efekat). Primjena β3-adrenoceptorskih agonista kao sredstava protiv dijabetesa, kao hipoglikemičnih sredstava i sredstava protiv prekomjerne težine nije bila moguća zbog nedostatka selektivnosti tih sredstava za β3-adrenoceptor u odnosu na druga dva adrenoceptora, β1 i β2. Spoj formule I, njegove farmaceutski prihvatljive soli i prolijekovi su selektivni β3 adrenoceptorski agonisti. Spoj formule I, njegove farmaceutski prihvatljive soli i prolijekovi opisani su u američkoj patentnoj prijavi, ser. br. 08/076026, u fazi ispitivanja, od istog prijavitelja, koja je ovdje uključena u cjelini.
Kratak pregled izuma
Prikazani izum se odnosi na postupke i međuproizvode korisne kod pripremanja spojeva formule
[image]
Izraz "halo" kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvaća klor, fluor, brom i jod.
Izraz "alkil", kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvaća zasićene jednovalentne ugljikovodične radikale koji imaju ravne, razgranate ili ciklične grupe ili njihove kombinacije.
Izraz "jedan ili više supstituenata, kako se ovdje koristi, obuhvaća od jednog do maksimalnog mogućeg broja supstituenata na bazi broja raspoloživih mjesta spoja.
Izraz "liječenje”, kako se ovdje koristi, obuhvaća i preventivno liječenje.
Detaljan opis izuma Postupak i proizvodi prikazanog izuma prikazani su na sljedećoj shemi reakcije.
[image]
[image]
Prema prikazanoj shemi, spoj I se obrađuje fenolom u prisutnosti jedne baze kako bi se formirao spoj 2. Baza koja se koristi u ovom stupnju bira se iz grupe koja obuhvaća hidride alkalnih metala, kao što je NaH, i alkokside alkalnih metala kao što je natrij t-butoksid. Reakcija se odvija u aprotonskom polarnom otapalu kao što je DMF (dimetil formamid) ili THF (tetra-hidrofuran). Preporučljivo je da se reakcija izvodi koristeći NaH u DMF.
Spoj 3 je dobiven obradom spoja 2 s C6H5CH2NH(CH2)2OH u jednom (C1-C6)alkanolu. Preporučljiv alkanol je etanol. Spoj 4 je dobiven obradom spoja 3 s vodikom u prisutnosti katalizatora za hidrogenizaciju kao što je Pd(OH)2 na C ili Pd na C u nekom (C1-C6)alkanolu kao stoje etanol ili propanol. Poželjni alkanol je etanol.
Spoj 4 reagira s nekim karbonilnim spojem kao što je neki aldehid ili keton kako bi se formirala smjesa spoja 5 i 6. Aldehidi koji se mogu koristiti kod praktičnog izvođenja ovog dijela izuma obuhvaćaju alifatske aldehide, kao što je acetaldehid, i aromatske aldehide kao stoje benzaldehid.
Kao primjeri korisnih ketona mogu se uzeti alifatski ketoni, na primjer aceton i metil etil keton, cikloalkilni ketoni kao što je cikloheksanon, i arilalkilni ketoni kao što je acetofenon. Preporučljivi karbonilni spoj je cikloheksanon. Reakcija se odvija u otapalu kao što je (C1-C6)alkanon, poželjno metanol.
Spoj 5. ili 6, ili njihova mješavina, obrađuje se sa spojem 7 i jednim azodikarbonildialkoksidom, kao što je azodikarbonil dipropoksid ili dieteks-oksid, ili diaminom, kao što je azodikarbonildipiperidin u prisutnosti nekog pogodnog trialkil- ili triarilfosfma kao stoje (C4H9)3P ili (C6H5)3P, ili (C6H5)3P podržan na nekom polimeru (na primjer. (C6H5)3P podržan na polimeru, Aldrich kat. br. 36,645-5, koji je 2% divinilbenzenski umreženi polistiren koji sadrži 3 mmol fosfora po gramu smole) da bi se dobio spoj 8. Reakcija se izvodi u otapalu kao što je benzen, toluol ili THF. Preporučljivo otapalo je toluol. Spoj 7 se priprema prema postupku iz američke patentne prijave ser. br. 08/076026.
Spoj 8 se obrađuje nekom vodenom neorganskom kiselinom da bi se dobio spoj I. Korisne neorganske kiseline obuhvataju HC1, H2SO4, NaHSO4, HBr i H3PO4. Preporučljiva mineralna kiselina je NaHSO4.
Kod liječenja dijabetes melitusa i/ili hiperglikemije, obično se zadovoljavajući rezultati postižu kad se se spoj formule I i njegove farmaceutski prihvatljive soli (u daljnjem tekstu: "aktivni spojevi") daju sisavcima, uključujući čovjeka, oralnim ili parenteralnim putem. Davanje oralnim putem je preporučljivo, jer je pogodnije i izbjegava se mogući bol i nadražaj od injekcije. Međutim, u okolnostima kada pacijent ne može progutati medikament, ili je apsorpcija poslije davanja poremećena, na primjer bolešću ili drugom nenormalnošću, bitno je da se lijek daje parenteralno. Kod oba puta, doziranje je u opsegu od oko 0,01 do oko 50 mg/kg tjelesne mase subjekta dnevno, preporučljivo od oko 0,1 do oko 25 mg/kg tjelesne mase dnevno, dato odjednom ili kao podijeljena doza. Međutim, optimalno doziranje za pojedinačnog subjekta koji se liječi odredit će osoba odgovorna za liječenje, obično tako što će se na početku davati manje doze pa se potom povećavati da bi se odredilo najpovoljnije doziranje. To će varirati prema posebnom spoju koje se koristi i prema subjektu koji se liječi.
Kod liječenja prekomjerne težine, u vezi s dijabetesom i/ili hiperglikemijom, ili same, obično se zadovoljavajući rezultati postižu kada se aktivni spojevi daju u dnevnoj dozi od oko 0,01 mg do oko 50 mg po kilogramu tjelesne mase životinje, preporučljivo data u djelomičnim dozama 4 puta dnevno, ili u vidu preparata usporenog ispuštanja. Za većinu velikih sisavaca, ukupna dnevna doza je od oko 0,1 mg do oko 6000 mg, preporučljivo od oko l mg do oko 1500 mg. U slučaju odraslog čovjeka, tjelesne mase 70 kg, ukupna dnevna doza bit će od oko 0,1 mg do oko 1500 mg. Ovaj se režim doziranja može podešavati da bi se ostvarila optimalna terapeutska reakcija.
Aktivni se spojevi koriste u kombinaciji s nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvaćaju inertne krute punioce ili razrjeđivače i sterilne vodene ili organske otopine. Aktivni će se spoj nalaziti u takvim farmaceutskim kompozicijama u količinama dovoljnim da osiguraju željenu doziranu količinu u gore opisanom opsegu. Tako za oralno davanje, spojevi mogu biti kombiniram s pogodnim krutim ili tekućim nosačem ili razrjeđivačem da bi se formirale kapsule, tablete, praškovi, sirupi, otopine, suspenzije i slično. Farmaceutske kompozicije mogu, ako se želi, sadržati komponente kao što su sredstva za davanje okusa, zaslađivači, inertni punioci i slično.
Tablete, pilule, kapsule i slično, mogu također sadržavati neko vezivo kao što je tragakant smola, bagrem, kukuruzni škrob ili želatina, punioce kao što je dikalcij fosfat, neko sredstvo za otapanje kao što je kukuruzni škrob, krumpirov škrob, alginska kiselina, neko mazivo kao što je kukuruzni škrob, krumpirov škrob, alginska kiselina, mazivo kao što je magnezij stearat, i neki zaslađivač kao što je saharoza, laktoza ili saharin. Kada je dozna jedinica kapsula, ona može sadržati, osim materijala spomenute vrste, i neki tekući nosač kao što je neko masno ulje.
Mogu se koristiti razni drugi materijali kao obloge ili da modificiraju fizički oblik dozne jedinice. Tako, na primjer, tablete mogu biti obložene šelakom, šećerom ili i jednim i drugim. Sirup ili eleksir može sadržati, osim aktivnog sastojka, saharozu kao zaslađivač, metil i propilparabens kao konzervanse, neku boju i sredstvo za davanje okusa, na primjer okusa naranče ili višnje.
Aktivni se spojevi mogu davati i parenteralno. Za parenteralno davanje, aktivni spojevi se mogu kombinirati sa sterilnim vodenim ili organskim medijima da bi formirale otopine ili suspenzije koje se mogu davati injekcijama. Otopine ili suspenzije ovih aktivnih spojeva mogu se pripremati u vodi miješanoj s nekim površinski aktivnim sredstvom kao što je hidroksipropilceluloza. Disperzije se također mogu pripremati u sezamovom ulju ili ulju od kikirikija, etanolu, vodi, polivalentnom alkoholu (na primjer glicerolu, propilen glikolu i tekućm polietilen glikolu), njihovim pogodnim mješavinama, biljnim uljima, N-metil glukaminu, polivinilpirolidonu i njihovim mješavinama u uljima, kao i u vodenim otopinama farmaceutski prihvatljivih soli spojeva topljivih u vodi. Pod uobičajenim uvjetima skladištenja i korištenja, ovi preparati sadrže neki konzervans kako bi se spriječila pojava mikroorganizama. Otopine za injekcije pripremljene na ovaj način mogu se potom davati intravenozno, intraperitonalno, potkožno, ili intramuskularno, pri čemu je intramuskularno davanje preporučljivi parenteraralni put kod čovjeka.
Farmaceutski oblici pogodni za korištenje u vidu injekcija, obuhvaćaju sterilne vodene otopine ili disperzije, kao i sterilne praškove za pripremanje na licu mjesta sterilnih otopina ili disperzija za injekcije. U svim slučajevima, oblik mora biti sterilan i mora biti tekuć u mjeri da se lako može davati brizgalicom. Mora biti stabilan u uvjetima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićen od zagađivačkog djelovanja mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice.
Djelotvorna doza upotrijebljenog aktivnog sastojka može varirati ovisno o određenom upotrijebljenom spoju, načinu davanja, stanju koje se liječi i o ozbiljnosti stanja koje se liječi.
Aktivni spojevi također su upotrebljivi za povećanje formiranja mršavog mesa i/ili za poboljšanje odnosa mršavog mesa i masti kod jestivih životinja, na primjer papkara i peradi.
Kompozicije hrane za životinje, djelotvorne za povećanja formiranja mršavog mesa i za popravljanje odnosa mršavog mesa i masti kod peradi, svinja, ovaca, koza, kućnih ljubimaca i stoke, obično se pripremaju miješanjem spojeva prema prikazanom izumu s dovoljnom količinom hrane za životinje da bi se u hrani osiguralo oko 10" do 500 ppm spoja.
Dodatak hrani za životinje može se pripremiti miješanjem oko 75% do 95% mas. aktivnog spoja s oko 5% do oko 25% mas. nekog pogodnog nosača ili razrjeđivača. Nosači pogodni za pripremu kompozicija dodataka hrani obuhvaćaju sljedeće: lucerkino brašno, sojino brašno, sačmu pamukovog sjemena, sačmu lanenog sjemena, natrij klorid, kukuruzno brašno, trščanu melasu, ureu, koštano brašno, brašno od kukuruznog klipa, i slično. Nosač potiče ravnomjernu raspodjelu aktivnih sastojaka u gotovoj hrani s kojom se miješa dodatak. On tako vrši važnu funkciju osiguravajući pravilnu raspodjelu aktivnog sastojka po cijeloj hrani.
Ako se dodatak koristi kao preljev za hranu, on isto tako pomaže da se osigura ravnomjernost raspodjele aktivnog materijala preko pripremljene hrane.
Preporučljiva hrana kojoj su pridodati lijekovi za svinje, stoku, ovce i koze, obično sadrži od 0,01 do 400 g aktivnog sastojka po toni hrane, pri čemu je optimalna količina za te životinje obično oko 50 do 300 g po toni hrane.
Preporučljiva hrana za perad i kućne ljubimce obično sadrži oko 0,01 do 400 g, a poželjno oko 10 do 400 g aktivnog sastojka po toni hrane.
Za parenteralno davanje u životinjama, aktivna komponenta se može pripremiti kao pasta ili kao zrno i davati kao implantat, obično ispod kože na glavi ili uha životinje kod koje se želi ostvariti povećanje formiranja mršavog mesa i poboljšanje odnosa mršavog mesa i masti.
Uobičajeno parenteralno davanje obuhvaća ubrizgavanje dovoljne količine aktivnog spoja da bi se životinja osigurala s 0,01 do 100 mg/kg tjelesne mase /dnevno aktivnog sastojka. Preporučljive doze za svinje, stoku, ovce i koze su u opsegu od 0,01 do 50 mg/kg tjelesne mase /dnevno aktivnog sastojka, dok je preporučljiv nivo doziranja za živinu i kućne ljubimce obično u opsegu od 0,01 do 35 mg/kg tjelesne mase/dnevno.
Formulacije u vidu paste mogu se pripremati disperziranjem aktivnog spoja u farmaceutski prihvatljivom ulju kao stoje ulje kikirikija, sezamovo ulje, kukuruzno ulje ili slično.
Mogu se pripremati granule koje sadrže djelotvornu količinu aktivnog spoja, miješanjem djelotvorne količine aktivnog spoja s nekim razrjeđivačem kao što je karbovaks, karnuba vosak, i slično, a može se dodati i mazivo, kao što je magnezij ili kalcij stearat radi poboljšanja procesa dobijanja granula.
Jasno je, svakako, da se može dati više od jedne granule životinji da bi se postigao željeni nivo doze koji će dati željeno formiranje mršavog mesa i poboljšan odnos mršavog mesa i masti. Osim toga, utvrđeno je da se mogu periodično postavljati i implantati u tijeku perioda obrade životinje, kako bi se održavao određen nivo lijeka u tijelu životinje.
Aktivni spojevi imaju nekoliko pogodnih svojstava. Za vlasnika kućnog ljubimca ili veterinara koji želi povećati vitkost i ukloniti neželjenu mast iz tijela kućnih ljubimaca, aktivni spojevi predstavljaju sredstvo kojim se to može ostvariti. Za uzgajivače peradi, i za uzgajivače svinja, upotreba aktivnih spojeva daje mesnatije životinje koje postižu višu cijenu u mesnoj industrije.
GCMS (GC maseni spektri) su dobiveni na Hewlett Packard 5890 GC u paru s Hewlett Packard Model 5971A Mass Selective Detector-u koristeći HP-1 12 metarsku kapilarnu kolonu. Uvjeti kolone su bili sljedeći: početna temperatura 133°C, linearni porast od 19°C/min, konačna temperatura 310°C.
NMR (nuklearna magnetna rezonanca) je rađena na Bruker AM-250 MHz spektomeru.
MS (maseni spektar) je dobiven na Hewlett Packard 5989 Mass Spectrometer Particle Beam (Cl)+. Dobiveni su joni bili (M+1)+.
Primjer 1
(S)-1,2-epoksi-3-fenoksipropan
U 80,0 g (0,86 mol) fenola u 150 mL DMF na 0°C dodano je, po dijelovima, 37,4 g (0,94 mol, 1,1 ekvivalent) natrij hidrida (60%mas. disperzija u mineralnom ulju). Poslije 1,5 sata, reagirajućoj smjesi je dodano, iz dva dijela, 220 g (0,85 mol) (S)-glicidil nosilata [(2S)-glicidil-3-nitrobenzensulfonata, kupljenog od Seprachem-a (Marlsborogh, MA 01782)]. Reagirajuća je smjesa miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Analiza tankoslojnom kromatografijom homogene reagirajuće smjese pokazala je da je reakcija u biti dovršena. Reagirajuća je smjesa ohlađena na 0°C i ugašena s 500 mL zasićenog vodenog amonij klorida. Smjesa je potom razrijeđena s 2 L etil acetata i 500 mL vode. Organski je sloj izdvojen, a vodeni je tri puta ekstrahiran s l L etil acetata. Kombinirani organski slojevi su isprani slanom otopinom, potom sušeni preko natrij sulfata. Hlapljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu na sobnoj temperaturi, a DMF na temperaturi od oko 45°C uz održavanje vakuuma. Sirovo ulje je korišteno bez dodatnog pročišćavanja u sljedećem stupnju (pretpostavljen teoretski prinos).
TLC (silika gel) Rf = 0,80 (60 : 80 heksani/etil acetat).
GCMS: C9H10O2 (M+) - 150, tr = 1,46 min.
1H NMR (CDCl3) δ 7,26-7,33 (m, 2H), 6,91-7,00 (m, 3H), 4,18-4,24 (m, IH), 3,91-3,87 (m, IH), 3,31-3,38 (m, IH), 2,87-2,91 (m, IH), 2,73-2,77 (m, IH).
Primjer 2
(S)-l-[benzil-2-hidroksi-etil)-amino]-3-fenoksi-propan-2-ol
Sirovo ulje (0,85 mol) iz prethodnog stupnja razblaženo je s 300 mL etanola, a potom je obrađeno s 125 mL (0,88 mol, 1,04 ekvivalenta) N-benzileta-nolamina. Reagirajuća je smjesa preko noći grijana na 50°C, kada je TLC analiza pokazala da je reakcija dovršena. Otopina je neposredno korištena u sljedećem stupnju (pretpostavljen je teoretski prinos).
Jedan je uzorak tom prilikom koncentriran radi analize:
TLC (silika gel) Rf = 0,50 (95 : 5 metilen hlorid/metanol).
GCMS: C16H22NO3 (M+) = 301, tr = 7,29 min.
1H NMR (CD3OD) δ 7,17-7,36 (m, 7H), 6,85-6,93 (m, 3H), 3,93-4,03 (m, 2H), 3,80-3,87 (m, IH), 3,70 (s, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 2,60-2,77 (m, 4H).
Primjer 3
(S)-1-[2-hidroksi-etin-amino]-3-fenoksi-2-propan-2-ol
Etanolskoj otopini u 0,86 mol nazivnog proizvoda iz Primjera 2, pripremljenog u prethodnom stupnju, dodano je 10,0 g 20% paladij hidroksida na ugljiku. Poslije hidrogeniranja na 3,5 bar u jednom Par-ovom aparatu, TLC analiza je pokazala daje početni materijal utrošen. Katalizator je uklonjen filtriranjem kroz sloj Celite®-a. Potom je reagirajuća smjesa razblažena s l L acetonitrila i 3 puta isprana sa po 250 mL heksana da bi se uklonilo mineralno ulje dodano sa natrij hidridom u Primjeru 1. Hlapljive materije su uklonjene u vakuumu, a ostatak je otopljen u l L etil acetata. Poslije hlađenja na 0°C, istaložena je kruta materija. Drugi prinos od 700 mL 4:3 heksana/etil acetata dao je ukupno 148 g nazivnog proizvoda u vidu bijele krute supstance (83% ukupno na bazi (S)-glicidil nosilata korištenog u Primjeru 1).
TLC (silika gel) Rf = 0,50 (80 : 20 metilen hlorid/metanol).
GCMS: C11H17O3 (M+) = 211, tr = 4,32 min.
1H NMR (CD3OD) δ 7,21-7,28 (m, 2H), 6,91-6,94 (m, 3H), 4,02-4,18 (m, IH), 3,93-3,95 (m, 2H), 3,61-3,76 (m, 2H), 2,68-2,92 (m, 4H).
Primjer 4
(S)-2-(2-fenoksimetil-l-oksa-4-aza-spiro[4,5]dec-4-il)etanol (1) i
(S)-l-(l-oksa-4-aza-spiror[4,5]dec-4-il)-3-fenoksi-propan-2-ol (2)
Otopini 3,0 g (14,2 mmol) nazivnog proizvoda iz Primjera 3 u 35 mL metanola dodano je 2,95 g (28,6 mL, 2,0 ekvivalenta) cikloheksanona. Poslije miješanja preko noći, analiza pomoću GCMS pokazala je da je početni materijal utrošen. Hlapljivi su sastojci uklonjeni u vakuumu, poslije čega je izvršeno azeotropsko uklanjanje metanola u tragovima pomoću toluola. 1H NMR je ukazala približan odnos (1) i (2) od 2,5:1. Sirov proizvod (koji je sadržao cikloheksanon u tragovima) korišten je bez pročišćevanja u sljedećem stupnju.
GCMS: C17H25O3 (M+) = 291, tr = 6,51 min (za oba spoja).
(1) dijagnostički signali
1H NMR (CD3OD) δ 4,30-4,42 (m, IH), 3,59-3,67 (m, 2H), 3,16-3,26 (m, IH), 2,95-3,02 (m, IH), 2,61-2,69 (m, 2H).
(2) dijagnostički signal
1H NMR (CD3OD) δ 3,80-3,89 (m, 2H), 3,05-3,13 (m, 2H).
Primjer 5
l-(2-[2-izoksazol-3-il-benzofuran-5-iloksi]etilamino)-3-fenoksi-2(S)-ol
Otopini 685 mg (2,38 mmol, 2,0 ekvivalenta) smjese nazivnih proizvoda iz Primjera 4 (iz prethodnog stupnja) u 15 mL toluola dodano je 238 mg (1,18 mmol, 1,0 ekvivalent) 5-hidroksi-2-[1,2,4]oksadiazol-2-ilbenzofurana (pripremljenog prema postupku opisanom u američkoj patentnoj prijavi ser, br. 087 076026), 600 mg (2,38 mmol, 2,0 ekvivalenta) azodikarbonildipiperidina, pa zatim 616 mg (2,35 mmol, 2,0 ekvivalenta) trifenilfosfina. Reagirajuća je smjesa miješana preko noći. Krute supstance (reducirani azo-derivati) isfiltrirani su, a hlapljive su materije uklonjene iz filtrata u vakuumu. Ostatak je potom trituriran s 15 mL 3:1 heksana/etitilacetata pa su krute materije (trifenilfosfm) isfiltrirani. Hlapljive materije iz filtrata su potom uklonjene u vakuumu, a ostatak koji je sadržao (S)-4-[2-(2-[l,2,4]oksadiazol-3-il-benzofuran-5-iloksi)-etil]-fenoksimetil-l-oksa-4-aza-spiro[4,5]dekan, obrađen je sa 15 mL 10% vodenog natrij sulfata da bi se odcijepila oksazolidin grupa i formirao nazivni spoj. Poslije neutralizacije sa zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, vršeno je ekstrahiranje, tri puta s po 15 mL etil acetat, sušenje preko natrij sulfata, i uklanjanje hlapljivih materija u vakuumu. Ostatak je kromatografiran na silika gelu, ispran s 95:5 etil acetat/metanolom. Frakcije koje su sadržale proizvod su kombinirane i isparene u vakuumu, da bi se dobilo 310 mg (66%) nazivnog proizvoda u vidu krute bijele supstance.
TLC (silika gel) Rf = 0,20 (95 : 5 etil acetat/metanol).
MS:C21H21N3O5(M+1)+ = 396
Primjer 6
(S)-4-[2-(2-[1,2,4]oksadiazol-3-ilbenzofuran-5-iloksi)-etil]-fenoksimetil-1-oksa-5-aza-spiro [4,5] dekan
Zbog suštinske nestabilnosti nazivnog spoja i nemogućnosti da se detaljno analizira u nepročišćenoj reagirajućoj smjesi, jedan čistiji uzorak je pripremljen obradom nazivnog spoja iz Primjera 5, naprijed pripremljenog, s 1,0 ekvivalentom cikloheksanona u metanolu. Isparavanje hlapljivih materija u vakuumu dalo je nazivni proizvod za daljnju analizu.
MS; C27H29N3O5 (M+l)+ = 476.

Claims (8)

1. Spoj formule [image] naznačen time, što R1 je vodik a R2 i R3 zajedno tvore jednostruku vezu, ili R1 i R2 tvore jednostruku vezu a R3 je vodik ili grupa formule [image]
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što R1 i R2 tvore jednostruku vezu, a R3 je grupa formule III.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što R1 i R2 tvore jednostruku vezu a R3 je vodik.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što R2 i R3 tvore jednostruku vezu a R1 je vodik.
5. Postupak za pripremanje spoja formule [image] naznačen time, što obuhvaća obradu spoja formule [image] s jednom vodenom neorganskom kiselinom.
6. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time, što se spoj formule priprema obradoma spoja formule [image] ili njihovih mješavina sa spojem formule [image] u prisutnosti azodikarbonilpiperidina i trifenilfosfina.
7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time, što se smjesa spojeva formula V i VI priprema obradom spoja formule [image] sa cikloheksanonom.
8. Postupak za pripremanje spoja formule [image] naznačen time, što obuhvaća stupnjeve a) obrade spoja formule [image] sa cikloheksanonom da bi se formirala mješavina spojeva formule [image] b) obrade spojeva formule V ili VI ili njihove mješavine, sa spojem formule [image] da bi se formirao spoj formule [image] i c) obrade spoja formule IV s vodenom neorganskom kiselinom da bi se formirao spoj formule I.
HR60/008,153A 1995-10-31 1996-10-29 Processes and intermediates for preparing 1-(2-/2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy/ethylamino)-3-phenoxy-2(s)-ol HRP960502A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US815395P 1995-10-31 1995-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP960502A2 true HRP960502A2 (en) 1998-04-30

Family

ID=21730067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/008,153A HRP960502A2 (en) 1995-10-31 1996-10-29 Processes and intermediates for preparing 1-(2-/2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy/ethylamino)-3-phenoxy-2(s)-ol

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0861240A1 (hr)
JP (1) JPH10513480A (hr)
KR (1) KR19990067172A (hr)
CN (1) CN1201455A (hr)
AU (1) AU6628596A (hr)
BR (1) BR9611217A (hr)
CA (1) CA2234081A1 (hr)
CZ (1) CZ130898A3 (hr)
HR (1) HRP960502A2 (hr)
HU (1) HUP9900090A3 (hr)
IL (1) IL123623A0 (hr)
PL (1) PL327997A1 (hr)
TR (1) TR199800710T2 (hr)
WO (1) WO1997016432A1 (hr)
YU (1) YU57396A (hr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120253481A1 (en) * 2011-03-29 2012-10-04 General Electric Company Hart channel interface component including redundancy
EP2653464B1 (en) 2012-04-20 2017-09-27 Rohm and Haas Company Benzylamine hydrophobe

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL312005A1 (en) * 1993-06-14 1996-04-01 Pfizer Binary amines as antidiabetic and antiobesitic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1201455A (zh) 1998-12-09
YU57396A (sh) 1998-11-05
HUP9900090A2 (hu) 1999-10-28
IL123623A0 (en) 1998-10-30
AU6628596A (en) 1997-05-22
MX9803497A (es) 1998-09-30
WO1997016432A1 (en) 1997-05-09
HUP9900090A3 (en) 1999-11-29
KR19990067172A (ko) 1999-08-16
EP0861240A1 (en) 1998-09-02
CA2234081A1 (en) 1997-05-09
CZ130898A3 (cs) 1999-03-17
TR199800710T2 (xx) 1998-08-21
BR9611217A (pt) 1999-04-06
PL327997A1 (en) 1999-01-04
JPH10513480A (ja) 1998-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0400011B1 (de) Neue phenylethanolamine
DD144762A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenethanolaminen
CS266593B2 (en) Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction
DD159328A5 (de) Verfahren zur herstellung von parasubstituiertten 3-phenoxy-1-alkylaminopropanolen-2
JP2944777B2 (ja) （−）−シマテロール、その調製方法、それを含む医薬組成物および機能促進剤
DE19604920A1 (de) Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE3445691C2 (hr)
DD159329A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 3-phenoxy-1-alkoxycarbonylalkylaminopropanolen-2
HRP960502A2 (en) Processes and intermediates for preparing 1-(2-/2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy/ethylamino)-3-phenoxy-2(s)-ol
EP0288867A2 (de) Neue Aminophenylethylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Leistungsförderer
EP0500853A1 (de) Phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung.
US6020361A (en) Substituted benzo[1,4]dioxines as antiobesity agents
EP0060776A1 (fr) Médicaments déstinés au traitement de l'obésité et des hyperlipidémies
MXPA98003497A (en) Procedures and intermediates for preparing 1- (2- [2-isoxazol-3-ilbenzofuran-5-iloxi] ethylamino) -3-fenoxy-2 (s)
CA1089867A (fr) Derives du benzofuranne
FR2593817A1 (fr) Derives de tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
DD213207A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenoxy-1-alkylaminopropanolen-2
LU83962A1 (fr) Nouveau compose utile comme medicament antitussif et son procede de preparation
DE2738717A1 (de) N-alkylierte derivate der 5-amino- 5-deoxy-d-glucose, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DD144764A5 (de) Verfahren zur herstellung von r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropylaminen
AT371101B (de) Verfahren zur herstellung neuer optisch aktiver phenethanolamine und der pharmazeutisch unbedenklichen salze hiervon
AU5723098A (en) Substituted benzo{1,4}dioxanes as antiobesity agents
AT371102B (de) Verfahren zur herstellung neuer optisch aktiver phenethanolamine und der pharmazeutisch unbedenklichen salze hiervon
EP0334146A1 (de) Neue Morpholine und Morpholin-N-oxide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH635314A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(phenylalkylhydrazono)-propionsaeurederivaten.

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 19971029

Year of fee payment: 2

A1OB Publication of a patent application
ODBC Application rejected