CZ130898A3 - Způsoby a meziprodukty pro výrobu 1-[2-(2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino]-3-3-fenoxy-2(S)-olu - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Způsob výroby sloučeniny vzorce I, reakcí sloučeniny vzorce IV s vodnou minerální kyselinou. Sloučenina vzorce II, kde R¹ představuje atom vodíku a R² a R³ dohromady tvoří jednoduchou vazbu, nebo R¹ a R² dohromady tvoří jednoduchou vazbu a R³ představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce III. Sloučenina vzorce I a její farmaceuticky vhodné soli a proléčiva jsou užitečné jako hypoglykemická a antiobestiální činidla. Také jsou užitečné pro zvyšování tvorby libového masa a/nebo pro zlepšování poměru libového masa k tuku u jatečných zvířat, tj. kopytníků a drůbeže.

· 4 ·· ·· ·4 •444 4444 4444

01-497-98-Ho

Způsoby a meziprodukty pro výrobu l-[2-(2-isoxazol-3-ylbenzof uran-5-yloxy) ethylamino ] -3-f enoxy-2 (S) -olu

Oblast techniky

Vynález se týká sloučeniny vzorce I uvedeného dále. Konkrétněji se vynález týká způsobů a meziproduktů pro výrobu sloučeniny vzorce I. Sloučeniny vzorce I, jejích farmaceuticky vhodných solí a proléčiv je možno používat jako hypoglygemických a antiobezitních činidel. Těchto sloučenin je také možno používat pro zvýšenou tvorbu libového masa a/nebo zlepšení poměru libového masa a tuku u jatečných zvířat, jako jsou kopytníci a drůbež.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce I a její farmaceuticky vhodné soli a proléčiva účinně snižují hladinu glukosy v krvi při orálním podání savcům postiženým hyperglykemií nebo diabetes.

Sloučenina vzorce I také snižuje hmotnostní přírůstky při podávání savcům. Schopnost této sloučeniny ovlivňovat hmotnostní přírůstek je důsledkem aktivace β-adrenergických receptorů, které stimulují metabolismus tukové tkáně. Cukrovka, diabetes mellitus, se vyznačuje metabolickými poruchami při produkci a utilizaci sacharidů, což má za následek neschopnost udržovat vhodnou hladinu cukru v krvi. Důsledkem těchto poruch je zvýšený obsah glukosy v krvi nebo hyperglykemie. Výzkum léčby cukrovky se zaměřil na pokusy normalizovat hladinu glukosy v krvi při půstu a po jídle (postprandiální hladina glukosy v krvi). Současné druhy léčby zahrnují podávání exogenního inzulínu, orální podávání léčiv a dietetické terapie.

• ·

Rozeznávají se dvě hlavní formy diabetes mellitus. Diabetes typu I, či inzulin-dependentní diabetes, je důsledkem absolutního nedostatku inzulínu, což je hormon regulující utilizaci sacharidů. Diabetes typu II, či non-inzulindependentní diabetes, se často vyskytuje při normální nebo dokonce zvýšené hladině inzulínu a zřejmě je důsledkem neschopnosti tkání vhodně odpovídat na inzulín. Většina diabetiků postižených diabetes typu II trpí také obezitou.

β-Adrenergické receptory je možno rozdělit do podtypů β_1ζ β₂ a β₃. Aktivace β₃-receptorů vyvolává zvýšení frekvence srdečního tepu, zatímco aktivace β₂-receptorů indukuje relaxaci tkáně hladkého svalstva, což se projevuje poklesem krevního tlaku a začátkem třasu hladkého svalstva. Aktivace β₃-receptorů stimuluje lipolýzu (tj. rozklad triglyceridů v tukové tkáni na glycerol a volné mastné kyseliny) a podporuje tedy ztrátu tukové hmoty. Sloučeniny stimulující β₃ receptory budou tedy vykazovat protiobezitní účinnost. Kromě toho, sloučeniny, které jsou agonisty 3₃-adrenoceptoru, vykazují hypoglykemickou nebo antidiabetickou účinnost, ale mechanismus jejich účinků není znám. Sloučenina selektivně stimulující β₃-receptory, tj. sloučenina nevykazující nebo vykazující jen malou β-^- nebo β₂-ύόίηηο3^ bude mít požadovanou antidiabetickou a/nebo antiobezitní účinnost, ale bez nežádoucích účinků projevujících se zvýšenou frekvencí srdečního tepu (β-L-účinek) nebo třasem svalstva (β₂-ύόίnek). Použití agonistů p₃~adrenoceptoru, jako antidiabetických, hypoglykemických a antiobezitních činidel, však bohužel nebylo úspěšné vzhledem k nedostatku selektivity těchto činidel vůči β₃-adrenoceptorům oproti β_χ- a β₂-3άΓβηοσβρtorům. Sloučenina vzorce I, její farmaceuticky vhodné soli a proléčiva jsou selektivními agonisty β₃-3άΓβηοσβρ^Γη. Sloučenina vzorce I, její farmaceuticky vhodné soli a proléčiva jsou popsány v související dosud nevyřízené US přihlášce č. 08/076026. Práva k této přihlášce byla převedena na přihla3 šovatele tohoto vynálezu. Tento dokument je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou způsoby a meziprodukty pro výrobu sloučeniny vzorce I

V dalším textu pod pojmem halogen, pokud není uvedeno jinak, rozumí chlor, fluor, brom a jod.

Pod pojmem alkyl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinacemi.

Pod pojmem jeden nebo více substituentů se rozumí jeden substituent až maximální počet substituentů, přičemž maximální počet substituentů je dán počtem dostupných vazebných míst.

Pojem léčení také zahrnuje preventivní ošetření.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Způsoby a produkty podle vynálezu jsou ilustrovány v následujícím reakčním schématu.

Schéma

• · · ·

Schéma (pokračování) < CX 07 “tl·⁰

I ·· ·· ·· • · · · · • · · ·· • · · · · · · • · · 4 • · · ·· ·«

Při postupu podle tohoto schématu se na sloučeninu 1 působí fenolem za přítomnosti báze, čímž se získá sloučenina 2. Jako báze se při tomto stupni používá báze zvolené ze souboru zahrnujícího hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný, a alkoxidy alkalických kovů, jako terc.butoxid sodný. Uvedená reakce se provádí v aprotickém polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu. V přednostním provedení se reakce provádí za použití hydridu sodného v dimethylformamidu.

Sloučenina 3 se získá reakcí sloučeniny 2 se sloučeninou vzorce CgHgCí^NHfCI^^^{011 v} alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku. Přednostním alkanolem je ethanol. Sloučenina 4 vzniká reakcí sloučeniny 3 s vodíkem za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je hydroxid palladnatý na uhlíku nebo palladium na uhlíku v alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako ethanolu nebo propanolu. Přednostním alkanolem je ethanol. Sloučenina 4 se nechá reagovat s karbonylovou sloučeninou, jako aldehydem nebo ketonem, za vzniku směsi sloučenin 5 a 6. V tomto stupni se je jako aldehydu možno použít alifatických aldehydů, jako acetaldehydu, a aromatických aldehydů, jako benzaldehydu. Jako příklady ketonů použitelných v tomto stupni je možno uvést alifatické ketony, například aceton a methylethylketon; cykloalkylketony, jako cyklohexanon a arylalkylketony, jeko acetofenon. Jako karbonylové sloučenině se dává přednostně cyklohexanonu. Uvedená reakce se provádí v rozpouštědle, jako alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně methanolu.

Sloučenina 5 nebo 6 nebo jejich směs se nechá reagovat se sloučeninou 7 a azodikarbonyldialkoxidem, jako azodikarbonyldipropoxidem nebo diethoxidem, nebo diaminem, jako azodikarbonyldipiperidinem za přítomnosti vhodného trialkylfosfinu, jako je tributylfosfin [(C₄H_g)₃PJ, nebo triarylfosfinu, jako je trifenylfosfin [(C₆H₅)₃PJ, nebo • · · · · trifenylfosfinu uloženého na polymerním nosiči [například trifenylfosfinu uloženého na polymerním nosiči, Aldrich kat. číslo 36 645-5, kterým je 2% divinylbenzenový zesilovaný polystyren obsahující 3 mmol fosforu na 1 g pryskyřice], za vzniku sloučeniny 8. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jako benzenu, toluenu nebo tetrahydrofuranu. Přednostním rozpouštědlem je toluen. Sloučenina 7 se vyrobí způsobem popsaným v US patentové přihlášce č. 08/076026.

Sloučenina 8 se nechá reagovat s vodnou minerální kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce I. Jako vhodné minerální kyseliny je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, hydrogensíran sodný, kyselinu bromovodíkovou a kyselinu orthofosforečnou. Přednost se dává hydrogensíranu sodnému.

Při léčbě diabetes mellitus a/nebo hyperglykemie se obvykle dosahuje uspokojivých výsledků, když se sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli (tyto látky jsou dále označovány souborným názvem účinné sloučeniny) podávají savcům, včetně člověka, orální nebo parenterální cestou. Podávání orální cestou se dává přednost, poněvadž je pohodlnější a je možno se při něm vyhnout možné bolesti a podráždění, které jsou spojeny s injekční aplikací. Když však pacient nemůže léčivo polykat nebo je-li zhoršena absorpce po orálním podání (jako například působením choroby nebo jiné abnormality) je důležité parenterální podávání tohoto léčiva. Ať již se použije orálního nebo parenterálního podávání, obvyklá dávka účinné sloučeniny leží v rozmezí od asi 0,01 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přednostně od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Tuto dávku lze podat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. Optimální dávkování pro každého konkrétního pacienta však nakonec stejně určí osoba zodpovědná za provádění léčby. Obvyklý • · · · dávkovači režim zahrnuje menší dávky na počátku léčby a postupné zvyšování dávek až do dosažení nejvhodnějšího dávkování. Optimální dávka se bude měnit v závislosti na konkrétně použité sloučenině a léčeném subjektu.

Při léčbě obezity ve spojení s diabetes a/nebo hyperglykemií nebo při léčbě samotné obezity se úspěšných výsledků obvykle dosáhne při podávání účinných sloučenin v denní dávce v rozmezí od 0,01 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž tato dávka se bude přednostně podávat ve formě čtyř dílčích dávek za den nebo v podobě lékové formy s přetrvávajícím uvolňováním. U většiny velkých savců bude celková denní dávka ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 6 000 mg, přednostně od asi 1 do asi 1 500 mg. V případě dospělého člověka o hmotnosti 70 kg bude tedy celková denní dávka obvykle v rozmezí od asi 0,1 do asi 1500 mg. Tento dávkovači režim je možno přizpůsobit za účelem dosažení optimální terapeutické odpovědi.

Účinných sloučenin se používá v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly. Takové farmaceuticky vhodné nosiče účelně zahrnují inertní pevná plniva nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná sloučenina bude v takových farmaceutických prostředcích přítomna v množství postačujícím pro zajištění požadovaného dávkového množství ležícího ve výše uvedeném rozmezí. Pro orální podávání je možno účinné sloučeniny kombinovat s vhodnými pevnými nebo kapalnými nosiči nebo ředidly za vzniku kapslí, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí apod. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou aromatizační činidla, sladidla, excipienty apod.

Tablety, pilule, kapsle apod. mohou též obsahovat pojivá, jako tragant, klovatinu, kukuřičný škrob nebo želá9 lt · < ···· • ·** 9 9 9 9 9 · ·9

9 9 9 9 999 · · · 9 9 999 99

9 9 9 9 99

9999 999 999 9999 9999 tinu; excipienty, jako dikalciumfosfát; rozvolňovadla, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob a kyselina alginová; mazadla, jako je stearan hořečnatý; a sladidla, jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin. Pokud je jednotková dávkovači forma tvořena tobolkou, může prostředek kromě výše uvedených látek obsahovat také kapalný nosič, jako je mastný olej .

Prostředky tohoto typu mohou obsahovat i různé jiné látky, například ve formě povlaků nebo za účelem modifikace fyzikální podoby dávkovači jednotky. Tak například tablety mohou být potaženy šelakem, cukrem nebo oběma těmito látkami. Sirupy a elixíry mohou kromě účinné přísady obsahovat sacharosu, jako sladidlo, methyl- a propylparaben, jako konzervační činidlo a dále též barvivo a ochucovadlo, jako například třešňovou nebo pomerančovou esenci.

Účinné sloučeniny jé také možno podávat parenterálně. Při výrobě parenterálních prostředků se účinné sloučeniny mísí se sterilními vodnými nebo organickými médii za vzniku injekčních roztoků nebo suspenzí. Roztoky nebo suspenze účinných sloučenin se mohou připravovat ve vodě, k níž se účelně přidává povrchově aktivní činidlo, jako hydroxypropylcelulosa. Také lze vyrábět disperse v sezamovém nebo arašídovém oleji, ethanolu, vodě, polyolu (například glycerolu, propylenglykolu a kapalném polyethylenglykolu) nebo jejich vhodných směsích, rostlinných olejích, N-methylglukaminu, polyvinylpyrrolidonu a směsích těchto látek v olejích, jakož i vodné roztoky vodorozpustných farmaceuticky vhodných solí účinných sloučenin. Za obvyklých podmínek skladování a použití budou tyto prostředky obsahovat konzervační činidla pro zamezení růstu mikroorganismů. Injekční roztoky vyrobené výše uvedeným způsobem lze potom podávat intravenosně, intraperitoneálně, subkutánně nebo

Φ Φ 9 ··· ···· • · Φ Φ Φ · ♦ Φ · · · « φφ · · · · · Φ φ Φ · Φ · Φ φφ Φ Φ Φ φ Φ · · ΦΦΦ

Φ·ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ* ΦΦ intramuskulárně, přičemž u člověka se z parenterálních způsobů podávání dává přednost intramuskulárnimu podávání.

Farmaceutické prostředky vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperse a sterilní prášky pro pozdější výrobu sterilních injekčních roztoků nebo dispersí. Ve všech případech musí být vyrobená forma sterilní a dostatečně tekutá, aby ji bylo možno snadno podávat injekční stříkačkou. Musí být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna před kontaminačním účinkem mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby.

Účinná dávka použité účinné přísady může kolísat v závislosti na konkrétně zvolené sloučenině, způsobu podávání, léčené chorobě a její prudkosti.

Účinné sloučeniny jsou rovněž použitelné pro zvyšování růstu libového masa a/nebo pro zlepšování poměru libového masa k tuku u jatečních zvířat, tj. u kopytníků a drůbeže.

Krmivové směsi pro zvířata, které jsou účinné pro zvyšování růstu libového masa a pro zlepšování poměru libového masa k tuku u drůbeže, vepřů, ovcí, koz, společenských zvířat a hovězího dobytka, se obvykle vyrábějí smícháním účinných sloučenin s dostatečným množstvím krmivá pro zvířata tak, aby vzniklá směs obsahovala asi 10^-3 až asi 500 ppm účinné sloučeniny.

Přísady do krmiv je možno vyrábět smícháním asi 75 až 95 % hmotnostních účinné sloučeniny s asi 5 až asi 25 % hmotnostními vhodného nosiče nebo ředidla. Jako nosiče, které jsou vhodné pro výrobu krmivových přísad, je možno uvést vojtěškovou moučku, sojovou mouku, moučku ze semen « 9 · · · bavlníku, moučku z výroby lněného oleje, chlorid sodný, kukuřičnou mouku, melasu z cukrové třtiny, močovinu, kostní moučku, moučku z kukuřičných palic apod. Nosič zlepšuje rovnoměrné rozdělení účinné přísady ve výsledném krmivu, s nímž se krmivová přísada mísí. Tím zajištuje důležitou funkci spočívající v dobré distribuci účinné přísady . v krmivu.

Pokud se takové přísady používá jako dressingu pro podávané krmivo, pomáhá nosič zajistit rovnoměrnost rozdělení účinné látky ve vrchní části ošetřeného krmivá.

Přednostní medikované krmivo pro vepře, hovězí dobytek, ovce a kozy obvykle obsahuje 0,01 až 400 g účinné přísady na 1 000 kg krmivá, přičemž optimální množství pro tato zvířata leží obvykle v rozmezí od asi 50 do asi 300 g/1 000 kg krmivá.

Přednostní medikované krmivo pro drůběž a společenská zvířata obvykle obsahuje asi 0,01 až asi 400 a přednostně asi 10 až asi 400 g účinné přísady/1 000 kg krmivá.

Pro parenterální podávání zvířatům se účinné sloučeniny mohou zpracovávat na pasty nebo pelety, které se podávají ve formě implantátů, obvykle pod kůži na hlavě nebo na uchu zvířete, u něhož se má dosáhnout zvýšení tvorby libového masa a zlepšení poměrů libového masa k tuku.

Parenterální podávání obvykle zahrnuje injekční podání dostatečného množství účinné sloučeniny zajištujícího zvířeti dávku účinné přísady 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Přednostní dávka pro vepře, hovězí dobytek, ovce a kozy leží v rozmezí od 0,01 do 50 mg účinné přísady ·· · · ·· ··99

9 99 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 999

9 · 9 9 9 999 9· • · 9 9 9 99

9999 999 9999999 9999 na 1 kg tělesné hmotnosti za den, zatímco přednostní dávka pro drůbež a společenská zvířata leží obvykle v rozmezí od 0,01 do 35 mg účinné přísady na 1 kg tělesné hmotnosti za den.

Pastovité prostředky je možno vyrábět dispergací účinné sloučeniny ve farmaceuticky vhodném oleji, jako je arašídový olej, sezamový olej, kukuřičný olej apod.

Pelety obsahující účinné množství účinné sloučeniny je možno vyrobit smícháním účinného množství účinné sloučeniny s ředidlem, jako je parafinový vosk, karnaubský vosk apod., přičemž se pro zlepšení způsobu peletizace mohou přidat mazadla, jako je stearan horečnatý nebo stearan vápenatý.

Je samozřejmé, že pro dosažení požadované dávky zajištující zvýšené ukládání libového masa a zlepšení poměru libového masa k tuku, se může zvířeti podávat více než jedna peleta. Implantáty lze podávat periodicky během chovného období, aby se tak zajistila vhodná hladina léčiva v těle zvířete.

Vynález vykazuje několik výhod. Majiteli společenských zvířat nebo veterináři umožňuje zvýšit podíl libového masa u chovných zvířat a zbavit společenská zvířata nežádoucího tuku. Chovatel drůbeže a vepřů může způsobem podle vynálezu získat zvířata s vyšším podílem libového masa, za něž dosáhne v masném průmyslu vyšších cen.

Hodnoty GCMS byly získány na plynovém chromátografu Hewlett Packard 5890 GC v kombinaci s detektorem Packard model 5971A Mass Selectiv Detector obsahujícím 12m kapilární sloupec HP-1. Sloupec pracuje za následujících podmínek:

počáteční teplota: 133°C, rychlost zahřívání: 19’C/min, konečná teplota: 310°C.

Spektra NMR byla získána za použití spektrometru Bruker AM-250 MHz.

Spektra MS byla měřena na spektrometru Hewlett

Packard 5989 Mass Spectrometer Particle Beam (Cl)⁺. Získané ionty jsou (M+l)⁺.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (S)-1,2-Epoxy-3-fenoxypropan

K 80,0 g (0,85 mol) fenolu ve 150 ml dimethylformamidu se při 0°C po částech přidá 37,4 g (0,94 mol, 1,1 ekv.) hydridu sodného (60% hmotnostně disperze v minerálním oleji). Po 1,5 hodiny se k reakční suspenzi ve dvou dávkách přidá 220 g (0,85 mol) (S)-glycidylnosylátu [(2S)-glycidyl-

3-nitrobenzensulfonátu získaného od firmy Seprachem (Marlsborogh, MA 01762)]. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Homogenní reakční směs se analyzuje pomocí chromátografie na tenké vrstvě, která ukáže, že reakce je v podstatě dokončena. Reakční směs se ochladí na 0°C a rozloží 500 ml nasyceného vodného chloridu amonného. Výsledná směs se poté zředí 2 litry ethylacetátu a 500 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3x1 litrem ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, poté vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku při teplotě místnosti se z nich odstraní těkavé látky. Snížený tlak se udržuje a při asi 45°C se ze směsi odstraní dimethylformamid. Surového olejovitého zbytku se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění (podle odhadu se dosáhne teoretického výtěžku). TLC (silikagel) Rf = 0,80 (hexany/ethylacetát 60 : 40) GCMS C₉H₁₀O₂ (M⁺) = 150, t_r = 1,46 min ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,26 - 7,33 (m, 2H), 6,91 - 7,00 (m, 3H), 4,18 - 4,24 (m, IH), 3,91 - 3,87 (m, IH), 3,31 - 3,38 (m, IH), 2,87 - 2,91 (m, IH), 2,73 - 2,77 (m, IH)

Příklad 2 (S)-1-[Benzyl-2-hydroxyethyl)amino]-3-fenoxypropan-2-ol

Surový olej (0,85 mol) z předchozího stupně se zředí 300 ml ethanolu a smísí se 125 ml (0,88 mol, 1,04 ekv.) N-benzylethanolaminu. Reakční směs se přes noc zahřívá na 50’C. Analýza pomocí TLC ukáže, že reakce se dokončena. Vzniklého roztoku se použije přímo v následujícím stupni (podle odhadu se získá teoretický výtěžek).

Vzorek roztoku se zkoncentruje a podrobí analýze:

TLC (silikagel) R_f = 0,50 (methylenchlorid/methanol, 95 : 5) GCMS C₁₈H₂₃NO₃ (M⁺) = 301, t_r = 7,29 min ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,17 - 7,36 (m, 7H), 6,85 - 6,93 (m, 3H), 3,93 - 4,03 (m, 2H), 3,80 - 3,87 (m, IH), 3,70 (s, 2H), 3,55 - 3,65 (m, 2H), 2,60 - 2,77 (m, 4H)

Příklad 3 (S)-1-[(2-Hydroxyethyl)amino]-3-fenoxypropan-2-ol

K ethanolickému roztoku 0,85 mol titulního produktu z příkladu 2, připraveného v předchozím stupni, se přidá

9 •« •·

9999999

10,0 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku. Výsledná směs se hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku 343,5 kPa tak dlouho, dokud se analýzou pomocí chromatografie na tenké vrstvě nezjistí, že výchozí látka byla spotřebována. Z reakční směsi se filtrací přes vrstvu celitu odstraní katalyzátor. Reakční směs se zředí 1 litrem acetonitrilu a promyje 3 x 250 ml hexanů, čímž se odstraní minerální olej, který byl ke směsi přidán při postupu podle příkladu 1 spolu s hydridem sodným. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (1 litr). Ethylacetátový roztok se ochladí na 0°C a vyloučí se pevná látka. Druhá frakce se získá za použití 700 ml směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:3. Celkem se získá 148 g sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílé pevné látky (celkový výtěžek, vztažený na (S)-glycidylnosylát, použitý v příkladu 1, je 83 %).

TLC (silikagel) Rf = 0,50 (methylenchlorid/methanol, 80 : 20) GCMS C_X1H₁₇NO₃ (M⁺) = 211, tr = 4,32 min ¹H NMR (CDC13): 8 7,21 - 7,28 (m, 2H), 6,91 - 6,94 (m, 3H) , 4,02 - 4,18 (m, IH), 3,93 - 3,95 (m, 2H), 3,61 - 3,76 (m, 2H)

Příklad 4 (S)-2-(2-Fenoxymethyl-l-oxa-4-azaspiro[4.5]dec-4-yl)ethanol (sloučenina 1) a (S)-l-(l-oxa-4-azaspiro[4.5]dec-4-yl)-3fenoxypropan-2-ol (sloučenina 2)

K roztoku 3,0 g (14,2 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3 ve 35 ml methanolu se přidá 2,95 ml (28,6 ml, 2,0 ekv.) cyklohexanonu. Reakční směs se přes noc míchá a poté analyzuje pomocí GCMS, která ukáže, že výchozí látka byla spotřebovány. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a ze zbytku se azeotropicky (s toluenem) oddestilují stopová množství methanolu. NMR ukáže, že poměr sloučeniny 1 a sloučeniny 2 je přibližně 2,5 : 1. Surového produktu (obsahujícího stopová množství cyklohexanonu) se v následujícím stupni použije bez dalšího přečištění.

GCMS: C₁₇H₂₅NO₃ (M⁺) = 291, t_r = 6,51 min (pro obě sloučeniny)

Sloučenina 1 - diagnostické signály ^XH NMR (CD₃OD): δ 4,30 - 4,42 (m, IH), 3,59 - 3,67 (m, 2H),

3,15 - 3,26 (m, IH), 2,95 - 3,02 (m, IH), 2,61 - 2,69 (m, 2H)

Sloučenina 2 - diagnostické signály ^XH NMR (CD₃OD): δ 3,80 - 3,89 (m, 2H), 3,05 - 3,13 (m, 2H)

Příklad 5

1-[2-(2-Isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino]-3fenoxy-2(S)-ol

K roztoku 685 mg (2,35 mmol, 2,0 ekv.) směsi titulních sloučenin z příkladu 4 (z předchozího stupně) v 15 ml toluenu se přidá 238 mg (1,18 mmol, 1,0 ekv.) 5-hydroxy2-[l,2,4]oxadiazol-3-ylbenzofuranu (připraveného postupem popsaným v US patentové přihlášce číslo 08/076026), 600 mg (2,35 mmol, 2,0 ekv.) azodikarbonylpiperidinu a poté 616 mg (2,35 mmol, 2,0 ekv.) trifenylfosfinu. Reakční směs se přes noc míchá, načež se z ní odfiltruje pevná látka (redukovaný azoderivát). Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Zbytek se trituruje s 15 ml směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:1. Pevná látka (trifenylfosfin) se odfiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Zbytek obsahující (S)-4-[2-(2-[l,2,4]oxadiazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethyl]fenoxymethyl-l-oxa-4azaspiro[4.5Jdekan se smísí s 15 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, aby se rozštěpil oxazolidinový kruh a vznikla titulní sloučenina. Reakční směs se neutralizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje třikrát 15 ml ··

- 17 ethylacetátu. Extrakt se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z něj odstraní těkavé látky. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se shromáždí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 310 mg (66 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílé pevné látky.

TLC (silikagel) Rf = 0,20 (ethylacetát/methanol, 95 : 5)

MS: C₂₁H₂₁N₃O₅ (M+l)⁺ = 396 ¹HNMR (DMSO-d₆): δ 9,79 (s, IH), 7,62 - 7,66 (m, 2H), 7,22 7,29 (m, 3H), 7,06 - 7,10 (m, IH), 6,90 - 6,93 (m, 3H), 4,06 - 4,09 (m, 2H), 3,86 - 3,96 (m, 3H), 2,91 - 2,95 (m, 2H), 2,60 - 2,82 (m, 2H)

Příklad 6 (S)-4-[2-(2-[1,2,4]oxadiazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethyl]fenoxymethyl-l-oxa-4-azaspiro[4.5]děkan

Kvůli inherentní nestabilitě titulní sloučeniny a neschopnosti ji charakterizovat v nepřečištěné reakční směsi, se připraví čistší vzorek reakcí titulní sloučeniny z příkladu 5 uvedeného výše s 1,0 ekv. cyklohexanonu v methanolu. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a získá se titulní produkt pro další analýzu.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučeniny obecného vzorce II (II) kde R³ představuje atom vodíku a R² a R³ dohromady tvoří jednoduchou vazbu, nebo R¹ a R² dohromady tvoří jednoduchou vazbu a R³ představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce III (III).
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce II, kde R¹ a R² dohromady tvoří jednoduchou vazbu a R³ představuje skupinu vzorce III.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce II, kde R¹ a R² dohromady tvoří jednoduchou vazbu a R³ představuje atom vodíku.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce II, kde R² a R³ dohromady tvoří jednoduchou vazbu a R¹ představuje atom vodíku.
5. 5. Způsob výroby sloučeniny vzorce I

   H (i) vyznačující se tím

   ♦ · 4 4 4 4 4* 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 * · ··· 4 4 4 4444 4 444 4 • 4 4 4 4 4

   že se na sloučeninu vzorce IV působí vodnou minerální kyselinou.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m , že se sloučenina vzorce IV připraví reakcí sloučeniny vzorce V (V) nebo vzorce VI (VI) nebo jejich směsi se sloučeninou vzorce VII (VII) za přítomnosti azodikarbonyldipiperidinu a trifenylfosfinu.
7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že se směs sloučenin vzorce V a VI připraví reakcí sloučeniny vzorce VIII (VIII) s cyklohexanonem.
8. 8. Způsob výroby sloučeniny vzorce I vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje

   a) stupeň reakce sloučeniny vzorce VIII

   0^0

   ŮH ⁿ ÓH (VIII) cyklohexanonem za vzniku směsi sloučenin vzorce

   V a VI (V) (VI)

   b) stupeň reakce sloučeniny vzorce vzorce VII

   V nebo

   VI nebo jejich směsi se sloučeninou (VII) (IV)

   c) stupen reakce sloučeniny vodnou minerální kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce I.