KR900003013B1

KR900003013B1 - 안트릴로 니트릴 유도체 및 관련 화합물, 이를 포함하는 동물 사료 조성물 및 그 제조방법 및 이를 사용한 온혈동물의 지방에 대한 살코기 비율 증가, 성장 촉진 및 사료 효율을 개선시키는 방법

Info

Publication number: KR900003013B1
Application number: KR1019860008690A
Authority: KR
Inventors: 제임즈 벤틀리 테렌스; 아사토 고로
Original assignee: 아메리칸 사이아나밋드 캄파니; 죤 제이 헤이간
Priority date: 1985-10-17
Filing date: 1986-10-16
Publication date: 1990-05-04
Also published as: GR3001632T3; DK495686A; IL80345A0; ATE61794T1; KR870003709A; EP0224001B1; NZ217963A; NO164019B; ES2021267B3; AU6399586A; EP0224001A1; FI864183A0; FI864183A; JPS62181243A; AU597003B2; NO164019C; NO864134L; DK495686D0; ZA867856B; CA1276179C

Abstract

내용 없음.

Description

안트릴로 니트릴 유도체 및 관련 화합물, 이를 포함하는 동물 사료 조성물 및 그 제조방법 및 이를 사용한 온혈동물의 지방에 대한 살코기 비율 증가, 성장 촉진 및 사료 효율을 개선시키는 방법.

하기 구조식의 페닐에탄올아민은 미합중국 특허 제 4,119,710호에 진통제 자궁진경제, 기관진경제 및 골격 근조직의 진경제로 특히 β₂-수용체 모방체 및 β₂- 수용체 방지체로 개시되어 있다.

상기식에서 R₁은 H, 할로 또는 CN이고 ; R₂은 F, CF₃, NO₂또는 CN이고 ; R₃는 (C₃-C₅) 알킬 및 (C₃-C₅) 시클로알킬과 같은 다양한 치환체이다. 유사한 생물학적 활성을 갖는 다른 관련 디할로 아미노 및 모노할로 아미노-페닐에탄올아민 화합물로 알려졌다.

상기 여러 화합물 뿐만 아니라 다양한 다른 페닐에탄올아민 유도체도 돼지, 가금, 양, 염소, 소 및 가정용 애완동물과 같은 온혈동물의 지방에 대한 살코기의 비율을 증가시키고/시키거나 살코기 축적을 증가시키기에 유용한 시약으로 기술되어 왔다.

다른 페닐에탄올아민 유도체로 사료 이용 효율을 증진시키고 비육동물의 성장속도를 증가시키기에 유용한 시약으로 기술되어 왔다.

최근에 유럽 특허 출원 103830에는 돼지, 황소, 가금, 고양이, 개, 토끼, 모피동물, 물고기 및 파충류의 성장 촉진자로 언급된 치환 페닐에틸아민 유도체가 개시 공개되었다.

3-(2-3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸)-5-플루오로벤조니트릴 및 3-플루오로-5-[1-히드록시-2-(이소프로필아미노)에틸]벤조 니트릴도 지방에 대한 살코기의 비율을 증가시키고/시키거나 사료 이용효율을 개선하고/하거나 온혈동물의 성장속도를 증진하는 새로운 화합물로 기술되었다.

상기 페닐에탄올아민 유도체는 상기 목적을 위해 유용성을 나타내는 반면, 비육동물의 지방에 대한 살코기의 비율을 증가시키고, 그 성장속도를 개선하고/하거나 사료 이용 효율을 높이는데 더욱 유능한 다른 새로운 화합물이 발견된다면 이로울 것이다. 또한 신규 페닐에탄올아민이 보다 적은 β₂심장 자극 활성을 나타내고 공지의 페닐에탄올아민 이상의 개선된 여분의 안정성을 보이고, 동물 조직에 잔사가 보유되지 않는다면 특히 이로울 것이다.

본 발명의 신규 안트라닐로 니트릴 화합물 그 관련 화합물 그 광학적 이성체 및 그 약리학적으로 수용 가능한 염은 하기 구조식(I)로 나타난다.

상기식에서 R₁은 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3차-부틸, 2-부틸, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고 ; R₂는 수소 또는 메틸이고 ; X는 불소 또는 염소이고 ; Y는 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고 ; Z는 수소, 불소, 염소, 또는 시아노이고 ; Q는 수소 또는 NR₃R₄이고 ; 여기서 R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고 ; 단 Y 와 Z 는 동시에 수소일 수 없고 ; Y가 수소일때, X와 Z는 염소일 수 없고 ; Q가 수소일때 Z는 시아노이고 ; Z가 수소일때 X는 불소이고 Y는 불소 또는 염소이다.

본 발명의 치환 안트라닐로 니트릴 유도체 및 관련 화합물은 성장 증진, 사료 효율 개선 및 온혈동물의 지방에 대한 살코기의 비율을 증가시키는 더 좋은 능력에 대한 놀라운 효과의 시약이다. 이러한 안트라닐로니트릴 유도체 및 관련 화합물은 많은 이전의 것들보다 지방을 감소시키고/시키거나 성장을 증진시키는데 더욱 좋은 활성을 나타내는 이점을 가진다. 첨가로 이들은 이를 받은 동물에 의해 쉽게 제거될 수 있고 따라서 이들의 매우 낮은 수준의 투여는 식용 조직에 작은 또는 무시할 수 있는 수준의 안트라닐로 니트릴 및 관련 화합물을 초래한다.

본 발명의 화합물 특히 벤젠 고리에 아민 관능기가 결여된 본 발명의 화합물은 인간에 항천식제 및 항비만제로 상당히 유용하다.

예기치않게도 디치환 페닐에탄올아민의 에탄올아민 측쇄에 대해 오르토 위치에 할로치환제를 도입하는 것은 할로기에 근접한 기에 따라 선행기술 화합물 이상으로 능력을 상당히 개선한다.

본 발명의 화합물은 염화아세틸 존재하에서 염화알루미늄과 필수적으로 동량의 3-플루오로 아세트 아닐리드를 반응시켜 2-플루오로-4-아세트 아미도 아세토 페논을 메탄올과 같은 저급 알킬 지방족 알코올 존재하에서 염산과 같은 수성의 무기산으로 가수분해하여 4-아미노-2-플루오로아세토 페논을 제공하고 이는 바람직하게는 디클로로 메탄과 같은 불활성 유기용매 존재하에서 N-브로모숙신이미드로 쉽게 브롬화한다.

이 반응은 4-아미노-3-브로모-2-플루오로아세토페논 및 4-아미노-3-브로모-6-플루오로아세토페논의 혼합물을 생산하다.

4-아미노-3-브로모-2-플루오로아세토페논은 약100°-175℃ 사이의 승온 및 바람직하게는 질소와 같은 불활성 기체의 블랭킷하에서, 디메틸포름 아미드와 같은 비양자성 용매 존재하에서 시안화제일구리로 처리한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 수성의 시안화나트륨 용액으로 처리하여 4-아미노-3-시아노-2-플로오로아세토페논을 얻는다. 상기 아세토페논을 약 75°-150℃ 사이의 환류온도에서 약 1-2시간 동안 브롬화제일구리 및 조산에틸로 처리하여 5-(브로모아세틸)-플루오로 안트라닐로니트릴을 얻고 이것은 질소와 같은 불활성 기체의 블랭킷하에서 3차-부틸 아민과 반응하여 5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로안트라닐로니트릴로 쉽게 전환된다. 이 반응은 붕수소와 나트륨같은 환원제 및 저급 알킬(C₁-C₄) 지방족 알코올의 존재하에서 바람직하게 수행한다.

유사하게, 5-(브로모아세틸)-6-플루오로-안트라닐로 니트릴과 구조식 R₁NH₂(여기서 R₁은 상기 정의한 바와 같다)의 적당한 (C₂-C₄)알칼아민 또는 (C₄-C₅)시클로 알킬아민을 저급 알킬 지방족 알코올 및 붕수소화 나트륨 존재하에서 반응시켜 하기 구조식의 안트라닐로 니트릴을 얻는다.

상기식에서 R₁은 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸 2-부틸, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.

이 반응들은 하기 유동 다이어그램 I 에서 도표적으로 나타냈다.

[유동 다이어그램 1]

5-[2-(알킬아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로-N-알킬안트라닐로니트릴 및/또는 5-[2-(알킬아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로-N, N-디알킬안트라닐로 니트릴은 초과량의 C₁-C₃알칸산 및 붕수소화나트륨 또는 시아노붕수소화 나트륨에 5-[2-(알킬아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로안트라닐로 니트릴을 용해시킴으로 제조한다. 이 반응 혼합물을 약 5°-20℃의 온도에서 1-여러시간동안 유지시키면, 반응은 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 5-[2-(알킬아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로-N-알킬안트 라닐로 니트릴 및 5-[2-(알킬아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로-N, N-디알킬안트라닐로 니트릴의 혼합물을 생산한다.

N, N-디알킬안트 라닐로 니트릴의 N, N-디알킬 관능기에서 알킬기가 다른 생성물을 얻는 것이 바림직할 때, 상기한 바와 같이 얻어진 N-모노알킬화 안트라닐로 니트릴을 초과량의 소요의 알킬 사슬길이를 갖는 적당한 알칸산 및 시아노붕수소화 나트륨, 붕수소화 나트륨 또는 이와 유사한 것에서 환원적으로 알킬화할 수 있다. 이 반응 혼합물의 온도를 약5°-20℃에서 약 1-4시간동안 유지시킨다.

N, N-디알킬 관능기간 같은 5[2-(알킨아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로-N, N-디알킬안트라닐로 니트릴을 얻기 위해서, 적당한 5-[2-(알킬아미니)-1-히드록시에틸]-6-플로오로안트라닐로 니트릴을 소용의 N, N-디알킬 관능기를 제공하는 사슬길이를 갖는 초과량의 알킨산에 용해시킨다. 이 용액에 붕수소화 나트륨을 첨가하고 혼합물을 약 25°-70℃의 온도까지 약2-50 시간동안 가열한다.

이들 반응은 하기 유동 다이어그램 II에 도표적으로 나타냈다.

[유동 다이어그램 2]

R₂에서 메틸 관능기를 갖는 구조식(I)의 안트라닐로 니트릴은 R₂가 수소인 구조식(I) 화합물 제조를 위해 기술된 것과 같은 방법으로 필수적으로 제조된다. 이 반응간의 첫번째 차이는 염화 아세틸이 염화 프로피오닐로 대치되고 결과 형성된 페논이 2-플루오로-4-아세트 아미도 아세토페논이 아니고 2-플루오로-4-아세트 아미도프로피오페논인 초기 반응에서 발생한다. R₂가 메틸인 구조식 (I)의 안트라닐로 니트릴 제조를 위한 반응 및 반응 조건은 R₂가 수소인 구조식(I) 화합물이 기술된 것을 따르므로, R₂가 메틸인 구조식(I) 화합물의 제조공정은 하기 유동 다이어그램 III에 간단히 나타냈다.

[유동 다이어그램 3]

본 발명의 다른 관련 화합물은 유동 다이어그램 IV-X에 도표적으로 기술된 유사한 방법에 따라 제조한다.

[유동 다이어그램 4]

[유동 다이어그램 5]

[유동 다이어그램 6]

[유동 다이어그램 7]

[유동 다이어그램 8]

[유동 다이어그램 9]

[유동 다이어그램 10]

유동 다이어그램 I - X 에 나타난 방법론은 본 발명의 다른 신규 화합물 제조에도 사용하고 이 기술분야에 능숙한 사람에 의해 소수의 분명한 개조를 행할 수 있다.

본 발명에 따라, 동물 성장속도의 증가, 비육동물 및 가정용 애완동물에 의한 사료 이용 효율성 개선 및 비육동물의 시체질 개선 즉 지방에 대한 살코기 비율의 증가는 하기 구조식을 갖는 화합물 그 광학적 이성체 및 그 약리학적으로 수용할 수 있는 염의 효과량을 상기 동물에 투여함으로 성취할 수 있다.

상기식에서 R₁은 에틸 , n-프로필, 이소프로필, 3차-부틸, 2-부틸, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고 ; R₂은 수소 또는 메틸이고 ; X는 불소 또는 염소이고 ; Y는 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고 ; Z는 수소, 불소, 염소 또는 시아노이고 ; Q 는 수소 또는 NR₃R₄이고 ; 여기서 R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고 ; 단 Y 와 Z 는 동시에 수소일 수 없고 ; Z가 수소일때 X는 불소이고 Y는 불소 또는 염소이다.

바람직한 화합물군은 R₂가 수소이고 ; Y가 수소, 메틸, 불소 또는 염소이고 ; R₁, X, Z, Q, R₃및 R₄가 단서 규정과 함께 상기 정의한 바와 같은 상기 구조, 그 광학적 이성체 및 그 약리학적으로 수용할 수 있는 염을 갖는다.

다른 바람직한 화합물군은 R₂가 수소이고 ; Y가 수소, 불소 또는 염소이고 ; R₁, X, Z, Q, R₃및 R₄가 단서 규정과 함께 상기 정의한 바와 같은 상기 구조, 그 광학적 이성체 및 약리학적으로 사용할 수 있는 염을 갖는다.

다른 바람직한 화합물군은 R₁이 이소프로필 또는 3차-부틸이고 ; R₂가 수소이고 ; Y가 수소, 불소 또는 염소이고 ; X, Z, Q, R₃및 R₄가 단서규정과 함께 상기 정의한 바와 같은 상기 구조, 그 광학적 이성체 및 약리학적으로 수용할 수 있는 염을 갖는다.

가장 바람직한 화합물군은 R₁이 이소프로필 또는 3차-부틸이고 ; R₂가 수소이고 ; Y가 수소, 불소 또는 염소이고 ; Q가 수소 또는 NH₂이고 ; X 및 Z가 단서규정과 함께 상기 정의한 바와 같은 상기구조, 그 광학적 이성체 및 약리학적으로 수용할 수 있는 염을 갖는다.

다른 R₁기가 본 발명의 이들 2-할로치환 화합물에 함입될 수 있고 일반적으로 질소에 3차 또는 2차 탄소를 부착시키는 것은 유효 활성에 바람직하다.

본 발명의 안트라닐로 니트릴 유도체 및 관련 화합물은 비육동물 및 가정용 애완동물에 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 활성 화합물은 동물 사료와 직접 혼합할 수 있거나 바람직하게는 동물-사료 예비 혼합물, 동물-사료 농축물 또는 사료와 혼합될 수 있거나 상부 드레싱으로 적용할 수 있는 사료 보충물의 형태로 제조된다. 안트라닐로 니트릴 유도체 및 관련 화합물은 펠릿, 겔 또는 페이스트의 형태로 동물 머리 또는 귀의 피부 아래 피하이식제로 투여할 수 있다.

본 발명의 안트라닐로니트릴 유도체 및 /또는 관련 화합물은 동물의 매일의 양식으로 또는 양식내에 사용될 수 있을 때, 총 사료에 활성성분 0.05-200 ppm 또는 바람직하게는 활성성분 0.05-100 ppm 을 제공하기에 충분한 양으로 사료와 혼합된 동물사료 예비 혼합물 또는 농축물의 형태로 유도체를 제조하는 것이 보통 바람직하다.

예비 혼합물이 상부 드레싱으로 사용되면, 총 사료를 기준으로 활성성분 0.05-200 ppm 및 바람직하게는 0.05-100 ppm을 제공하기에 충분한 예비혼합물이 사료에 뿌려져야 한다.

동물-사료 예비 혼합물, 보충물 또는 농축물은 중량기준으로 안트라닐로니트릴 유도체 또는 관련 화합물 또는 그 약리학적으로 수용가능한 염 약 5.0-50%와 식용 희석제 및 50-95.0%를 혼합함으로서 쉽게 제조할 수 있다. 동물 사료 보충물, 농축물 및 예비 혼합물 제조에 사용하기에 적당한 희석제는 옥수수식(meal), 생선식, 대두식,뼈식, 앨팰퍼식, 대두유식, 요소, 당밀 및 다른 유사물질을 포함한다. 사료 보충물, 농축물 및 예비혼합물에 희석제의 사용은 가공처리된 사료에 활성성분 분포의 균일성을 개선한다. 돼지, 소, 양 및 염소의 사료는 일반적으로 사료톤당 활성성분 약 0.05-200g 포함하고 사료톤당 활성성분 약 0.125-100g을 적정 수준으로 한다. 가금 및 가정용 애완동물 사료는 사료톤당 활성성분 약 0.05-100g 및 가장 바람직하게는 약 0.1-100g을 포함시켜서 같은 방법으로 보통 제조된다.

활성성분의 비경구적 투여를 위해서는 구조식 (I)의 안트라닐로니트릴 또는 관련 화합물 또는 그 약리학적으로 수용 가능한 염을 펠릿, 페이스트 또는 겔로 배합하고 피하주사함으로 동물에 투여한다. 이 공정은 안트라닐로니트릴 유도체 또는 관련 화합물을 포함하는 충분양의 배합된 페이스트 또는 겔 또는 충분한 수의 펠릿을 주사하여, 동물에 상기 화합물 약 0.01-100mg/체중 kg/일로 제공하는 것을 포함한다.

돼지, 양, 소 및 염소에 대한 바람직한 투여량은 구조식(I) 안트라닐로니트릴 또는 관련 화합물 또는 그 약리학적으로 수용 가능한 염 약 0.01-50mg/일/체중 kg의 범위이다. 가금 및 가정용 애완동물의 구조식 (I)의 화합물의 바람직한 투여량은 약 0.001-10mg/일/동물체중 kg 범위이다.

피하주사에 적당한 페이스트 또는 겔 배합물은 프로필렌 글리콜, 땅콩유, 옥수수유 또는 수성의 열가역적 겔 조성물과 같은 약리학적으로 수용 가능한 희석제에 구조식(I) 안트라닐로니트릴 유도체 또는 관련 화합물 또는 그 약리학적으로 수용 가능한 염을 분산시킴으로 제조할 수 있다.

전형적인 겔 배합물은 다음 공정에 따라 제조할 수 있다.

겔란트 상은 실온에서 25-50mmHg 감압하에서 15분-1시간동안 프로필렌 글리콜 14-30 중량%에 배합물의 15-50중량% 및 바람직하게는 15-35중량%의 겔란트를 슬러리화함으로 제조한다. 선택된 겔란트는 수평균 분자량 12, 500 ; 융점 56℃ ; 브룩필드 점도 77℃에서 3100 ; 0.1% 수용액의 표면 장력 40.6 dyne/cm(듀노이 장력 측정기로 측정함)의 α - 히드로 - Ω - 히드록시-폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블럭 공중합체 구조의 비이온 계면활성제이다.

잔존 성분을 포함하는 수성 용액은 구조식(I) 안트라닐로 니트릴 또는 관련 화합물 또는 그 수용 가능한 염을 최종 배합물의 약 3-약 25중량% 및 바람직하게는 6-12중량%의 양으로 탈이온수 또는 증류수의 배합물에 대해 약 15중량%-50중량% 및 바람직하게는 35중량%-45중량%에 용해시키거나 분산시킴으로 제조할 수 있다. 이 용액에 구연산 1.5중량% 구연산 삼나트륨 1.0중량%를 용해하여 완충시킴으로 성분이 장기간 화학적으로 안정한 PH 범위, 즉 PH 3-3.5를 제공한다.

각 단계에서 상기 용액에 합입될 수 있는 염의 성분은 다음과 같다.

a. 항균적 보존재로 배합물의 약 0.5중량%-약 1.5중량% 및 바람직하게는 1.5중량%의 양으로 첨가되는 벤질 알코올 ;

b. 착색제로서 사용되는 배합물의 약 0.01중량%-약 0.03% 및 바람직하게는 0.01중량%의 양의 황색 염료 C.I.산 황색 23호("타르트라진" F.D. ＆ C 황색 5 호 ; 4,5-디히드로-5-옥소-1-(4-설포페닐)-4-[(설포페닐)아조]-1H-피라졸-3- 카르복실산 삼나트륨 염).

c. 배합물의 0.001-0.02중량% 및 바람직하게는 0.02중량%의 양으로 사용되는 하기 구조식의 디메틸폴리실옥산 및 실리카겔의 혼합물(이 혼합물은 수백색 점성의 기름같은 액체이고 ; d=0.965-0.970 ; n²⁵ _D약1.404 ; 점도 약 60,000 센티스토크)로 구성된 소포제 .

상기식에서, 계산된 수평균 값 m은 200-350 이다.

본 발명의 구조식(I) 안트라닐로니트릴을 포함하는 겔 배합물은 부가적 가열 또는 냉각할 필요없이 20°-60℃의 주위온도에서 10-100 mmHg 및 바람직하게는 25-50mmHg의 감압하에서 반시간-2시간동안 상기 겔란트 상 및 수성의 용액을 혼합함으로 제조한다. 이 공정은 지방저지 조성물을 정확한 부피 투여량으로 투여하기에 적당한 공기가 없는 겔을 형성한다.

피하 주사용 펠릿은 구조식 (I) 안트라닐로니트릴 또는 관련 화합물 그 약리학적으로 수용 가능한 염을 몬탄왁스, 카보왁스, 카르나우바왁스 또는 이와 유사한 것과 같은 적당한 희석제와 혼합하고 이를 펠릿 형태로 압축함으로 제조할 수 있다. 스테아린산 마그네슘 또는 칼슘과 같은 윤활제를 첨가하여 필요하다면 펠릿 공정을 개선할 수 있다.

성장 촉진을 높이고 비육동물의 시체질을 개선하고/하거나 그 사료 이용 효율을 개선하는데 필요한 약물 수준을 얻기 위해서, 처리할 동물에 다수의 펠릿을 투여하는 것이 필요하다. 더욱, 처리기간동안 적당한 약물 수준을 유지하기 위해서, 처리기간동안 동물에 부가적 이식제를 투여하는 것이 필요하다.

상기 구조식 (I)로 나타낸, 본 발명의 안트라닐로니트릴 및 관련 화합물의 R₁관능기가 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 2-부틸, 시클로부틸 또는 시클로펜틸인 반면 ;

이고 R₂가 C₃-C₅알킬, 벤질 또는 펜에틸인 구조식 (I)의 화합물들이 동물의 성장 속도를 높이고 지방에 대한 살코기의 비율을 개선하고/하거나 사료 이용의 효율을 개선하는데 효과적인 시약임을 숙고한다.

다음의 비제한적 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

[실시예 1]

4-아미노-3-브로모-2-플루오로아세토페논 및 4-아미노-3-브로모-6-플루오로아세토페논의 제조 3-플로오로아세트아닐리드 샘플(200g, 1.31몰)을 518g의 염화알루미늄과 혼합하고, 교반하면서, 184ml의 아세틸클로라이드를 서서히 가하여 발열시킨다. 온도가 실온에서부터 75℃로 올라가고 첨가 동안에 혼합물은 53℃-70℃에 유지한다. 다음에 혼합물을 90℃-100℃로 가열하고 4시간의 반응시간 후에, 500g의 얼음과 1200ml의 얼음/물내 800ml의 농축 HCI을 가하여 발열시킨다. 혼합물의 온또는 90℃로 올라가고, 그것을 30℃로 냉각하고 1500ml의 CH₂CI₂로 추출한다. 수성층의 두번째 추출을 수행하고 결합한 추출액을 2×1L의 H₂O, 1L의 포화 Na₂CO₃용액 및1L의 H₂O로 씻는다. MgSO₄상에 말린 후, CH₂Cl₂용액을 진공 증발시켜 167g의 2-플루오로-4-아세트아미도아세토페논을 얻는다. 이화합물(83.5g)을 2L MeOH내 936㎖의 10%수성 HCI로 환류온도하에 6시간동안 가수분해한다. 혼합물을 증발시켜 MeOH를 제거하여 약 900mL부피가 되었다. 약간의 고형물을 함유하는 혼합물을 500g의 얼음 및 400mL의 25%수성 NaOH용액속에 부었다.

다음에 아세토페논을 1L의 CH₂CL₂로 추출하였다. 25% NaOH용액 부가적 25ML을 첨가하여 고형물을 수성층내에 녹이고 혼합물 3×660mL의 CH₂CL₂로 더 추출하였다. 결합한 추출액을 3×1L의 H₂O로 씻고, Na₂SO₄상에 말리고 농축하여 4-아미노-2-플루오로아세토페논(m.p. 110°-112°)을 얻었다. 이 아세토페논(72.6g)을 2.8L의 CH₂CL₂에 녹이고 84.5g의 N-브로모숙신이미드를 5°-10℃에서 부분씩 가하였다. 10℃에서 0.5시간 후, 혼합물을 1L의 H₂O와 혼합하고 CH₂CL₂층을 분리하고 증발건조시켜 124.2g의 고체를 얻었다. 이 고체(25g)을 CH₂Cl₂를 용출제로 사용하는 실리카겔상에 섬광크로마토그래피하는 것으로 정제하여 10g의 4-아미노-3-브로모-2-플루오로아세토페논(m.p. 101°-104℃)과 5g의 4-아미노-3-브로모-6-플루오로아세토페논(m.p. 114°-118℃)를 얻었다. 질량스페트럼 분석으로, 지적된 분자량은 232였다.

[실시예 2]

4-아미노-3-시아노-6-플루오로아세토페논의 제조

128mL의 DMF, 32g의 4-아미노-3-브로모-2-플루오로아세토페논을 16g의 CuCN과 함께 N₂하에 환류온도에서 5.5시간동안 교반하였다. 냉각후에, 100mL의 H₂O와 28g의 NaCN을 가하고, 혼합물 80°-90℃로 0.5시간동안 가열하고 600mL의 H₂O속에 부었다. 수성 혼합물을 2시간동안 교반하고 여과하여 갈색고체를 회수하였다. 고체를 900mL의 CH₂Cl₂와 100mL의 10% 수성 NaCN용액내에서 교반하였다. 불용성 고체를 여과하고 CH₂Cl₂용액을 분리하고 3×200mL의 H₂O로 씻는다. CH₂Cl₂용액을 탈색하고 Na₂SO₄상에 말린다. 불용성 갈색고체를 700mL의 E_tOA_c내에서 가온하고 교반하고 여과하였다. E_tOA_c용액을 100㎖의 E_tOA_c로 희석하고, 탈색학 Na₂SO₄상에 말렸다. E_tOA_c와 CH₂Cl₂용액을 결합하고 진공증발시켜서 갈색 고체를 얻는다. 이고체를 100mL의 CH₂Cl_2.로 배산시키고 혼합물을 15분간 냉각하고 여과하여 9.8g의 갈색 고체(m.p. 133°- 139℃)를 얻었으며, 이것은 NMR에 의해 표제화합물인 것으로 확인되었다.

[실시예 3]

5-[2-(3차부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로안트라닐로니트릴의 제조

270mL의 EtOAc, 9g의 4-아미노-3-시아노-2-플루오로아세토페논과 22.6g의 CuBr₂를 환류온도에서 110분간 가열한다. 뜨거운 혼합물을 여과하고 필터케익을 100mL의 EtOAc로 씻는다. 여액을 증발건조시켜 12.4g의 갈색고체를 얻고, 이것을 170mL의 THF에 녹인다. THF용액을 3×90mL의 20%수성 NH₄Cl용액으로 씻고, 목탄으로 탈색하고 증발건조시켜 12.5g의 황색 고체를 얻었다. 이 고체(10.3g)을 250mL의 EtOH내에 122mL의 t-부틸아민과 함께 N₂하 10℃에서 녹이고 5.5g의 NaBH₄를 10분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 10℃에서 40분, 24℃에서 20분간 교반한다. 그 다음에 물 (450mL)을 가하고 혼합물을 1시간동안 교반하고 진공증발로써 EtOH를 제거한다. 다음에 수성혼합물을 400mL의 CH₂Cl₂로 추출한 다음 100mL의 CH₂Cl₂로 추출하였다. 결합한 CH₂Cl₂추출액을 H₂O(2×250mL)로 씻고, Na₂SO₄상에 말리고, 목탄으로 탈색하고, 여과하고 증발시켜 600mL의 CH₂Cl₂에 녹이고 용액을 3×300mL의 수성HCI(PH6)로 추출한다. 수성추출액 2×200mL의 CH₂Cl₂로 씻고 10% NaOH수용액으로 알칼리성(PH9)으로 만들어 침전이 생기게 하고, 이것을 CH₂Cl₂300mL로 추출한다. CH₂Cl₂용액을 2×200mL의 H₂O로 씻고 증발건조시킨다. 잔사를 100mL의 MeOH와 200mL의 아세토니트릴내에 녹이고 스트리핑하에 미황색 오일을 얻는다. 이 오일 PH3의 HCI를 함유하는 H₂O 200mL에 녹이고, 용액을 PH5로 조정하고 5×240mL의 CH₂Cl₂로 추출하였다. 수성욕액을 PH6,7,8 및 9로 더 조정하고 각 PH수준에서 5×200mL의 CH₂Cl₂로 추출하였다. CH₂Cl₂용액을 증발건조시켜 PH7-8의 추출물로 부터 표제화합물을 얻는다. 분액들을 EtOH에 녹이고, 목탄으로 탈색하고 증발건조시킨다. PH8로 부터의 분액은 150°-151℃에서 융용하였다 ;

분 석 :C₁₃H₁₈N₃OF에 대한

계산치 : C ; 62.08, H ; 7.16, N ; 16,71 F ; 7.56.

실측치 : C ; 62.21, H ; 7.32, N ; 16,70 F ; 7.56.

[실시예 4]

실시예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 t-부틸아민을 적당한 아민으로 치환하여 다음 화합물을 제조한다 :

R₁

에틸

n - 프로필

i - 프로필

2 - 부틸

시클로부틸

시클로펜틸

[실시예 5]

5-[2-(3차 부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로-N, N-디프로필안트라닐로니트릴

100mL의 포로피온산에 2g의 5-[2-(3차 부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오르안트라닐로니트릴을 녹이고, 7.5g의 NaBH₄펠릿을 가하여 온도를 65℃에 유지하였다. 혼합물을 65℃에서 48시간동안 교반하고, 냉각하고 NaOH용액으로 알칼리성으로 만들었다. 수성혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고 추출액을 Na₂SO₄상에 말리고 증발건조시켰다. 20%메탄올성 CH₂Cl₂와 함께 1% 수산화나트륨 수용액을 용출제로 사용하는 실리카겔상에 잔사를 크로마토그래피하고 용매를 제거한 후 표제화합물을 얻었다.

[실시예 6]

5-[2-(3차부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로-N-메틸안트라닐로니트릴의 제조

40mL의 건조 포름산에, 1.35g의 5-[2-(3차부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로안트라닐로니트릴을 녹이고 용액을 5℃로 냉각하면서 3g의 NaBH₄펠릿을 점차적으로 가한다. 1시간 후에, 수성 NaOH용액으로 혼합물을 알칼리성으로 만들고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 추출액을 NaSO₄상에 말리고 진공증발시켰다. 다음에 잔사를 20%메탄올성 CH₂Cl₂와 1% NH₄OH용액을 사용하여 크로마토그래피하고 용매를 제거하여 모노메틸화 표제생성물 A와 디메틸화 생성물 B를 얻는다.

[실시예 7]

실시예 5의 방법을 사용하고 프로피온산을 적절한 산으로 대치하여 다음 화합물들을 얻는다.

[실시예 8]

온도를 조절하고 실시예 6의 포름산을 적절한 산으로 대처하여 다음 화합물들을 얻는다.

R₂

C₂H₅-

n-C₃H₇-

[실시예 9]

4-아미노-3-브로모-2, 5-디플루오로아세토페논의 제조

실시예 1에 기술된 방법으로 2, 5-디플루오로아세트아닐리드를 표제화합물로 전환시키고 그대로 사용한다.

[실시예 10]

4-아미노-3-시아노-2, 5-디플루오로아세토페논의 제조

실시예 2에 기술된 방법으로, 4-아미노-3-브로모-2, 5-디플루오로아세토페논을 표제화합물로 전환시키고, 그대로 사용한다.

[실시예 11]

5-[2-(3차부틸아미노)-1-히드록시에틸]-3, 6-디플루오로안트라닐로니트릴 및 동족체의 제조

실시예 3에 기술된 방법으로 4-아미노-3-시아노-2, 5-디플루오로아세토페논을 개시물질로 사용하여 다음 화합물들을 제조하였다 :

R₁

에틸

n - 프로필

i- 프로필

t- 부틸

시클로부틸

시클로펜틸

2 - 부틸

[실시예 12]

시험화합물의 지방저지제로서의 평가-쥐실험

카워스 파암(Carworth Farm)으로부터의 CFI암컷 쥐를 6주-나이가 되었을 때 수령한다. 그것들을 14시간은 켜지고 10시간은 꺼지는 자동조절광을 장치한 공기-조건화실(22℃-25℃)에 10마리를 1우리에 사육한다. 이 연구에 사용하는 기초사료는 푸리나연구서 차우(Purina Laboratory Chow) (하기 기술을 참조)이며 무제한 공급한다.

다음은 성장-촉진 화합물이 첨가된 사료를 기술한 것이다.

사료

보증된 분석

생단백질 23.0% 이하

생지방 4.5% 이하

생섬유질 6.0% 이하

제 9.0% 이하

[성분 ]

고기 및 뼈식, 건조탈지유, 밀눈식 생선식, 동물간식, 건조사탕무우펄프, 압출옥수수분말, 귀리분말, 대두식, 탈수앨팰퍼식, 사탕수수당밀, BHA로 보존된 동물지방, 비타민 B₁₂보충원, 판토텐산칼슘, 염화클린, 폴산,리보플라빈 보충원, 브리워즈(brewer's) 건조이스트, 티아민, 니아신, 비타민 A 보충원, D-활성식물 스테롤, 비타민 E 보충원, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 요오드화염, 시트르산 제이철암모늄, 산화철, 산화망간, 탄산코발트, 산화구리, 산화아연, 물도 무제한으로 공급한다.

시작한지 13일 후, 열마리씩 쥐를 무게달고 다른 처리들에 불규칙하게 할당한다. 각 처리는 3복제시험, 즉 각 10마리 쥐의 3우리에서 시험한다. 각각 10마리의 대조쥐의 10우리가 있다. 지시된 투여량 수준으로 약을 사료내에 혼합한다. 사료와 물은 시험기간 12일 동안 무제한으로 공급된다. 흘린 사료는 시험기간 동안에 회수한다. 시험기간이 끝나면, 회수된 사료를 무게달고, 각 처리에 대한 10마리의 우리당 평균 사료소비량을 결정한다. 쥐를 10군으로서 무게달고, 무게증가를 결정한다. 경부탈구로 쥐를 죽인다. 각 쥐들의 오른쪽 자궁지방패드를 제거한다. 10마리의 쥐의 각 우리에 대한 처방패드를 한 단위로서 무게단다. 동물의 지방패드 무게의 감소는 일반적으로, 처리된 동물의 전체 몸체지방의 감소를 가리킨다.

더욱더, 몸체지방에 있어서의 현저한 감소가 처리된 동물의 중량증가에서의 현저한 향상과 중복될 때, 상기 처리된 동물의 살코기 대 지방비율이 상당히 증가하는 것을 발견하였다. 얻어진 자료는 하기 표I에 보고되어 있다.

[표 1]

시험화합물의 지방저지 평가 - 쥐 연구

[표 1a]

시험화합물의 지방저지 평가 - 쥐연구

[표 1b]

시험화합물의 지방저지 평가 - 쥐연구

상기 자료로부터, 본 발명의 화합물은 대비하여 평가된 이 분야 화합물에 대하여 지방저지 활성에 있어 상당한 향상을 나타냄을 알 수 있다.

[실시예 13]

3T3-F442A 세포내에서의 지방분해속도의 측정

약체 감수성 리파아제에 의해 촉매된 세포 트리아실글리세롤의 가수분해 속도를 시험 화합물을 가지고 분화된 3T3-F442A 지방조직 배양물을 1시간 배양한 후 매체내의 14C-지방산 및 14C- 글리세롤의 방사능 출현으로 측정하였다.

3T3-F442A 전(前)-지방조직 세포라인을 통상적으로 증식시키고, 공기중 10% CO₂습윤 분위기에서 37℃에 10% 태아 송아지 혈청과 페니실린-스트렙토마이신 용액(매체 1mL당 각각 50단위)를 보충한 둘베코즈 모디파이드 매체(DMEM)내 24-웰(well) 배양판내에 꽉 차도록 성장시킨다. 그 다음에 0.8 ㎍의 소과 동물의 인슐린을 함유하는 상기 매체(배양매체로 표시) 0.5mL를 2번 세포에 공급하였다. 세포는 7일내에 지방조직속으로 분화된다. 실험을 수행하기 2일전에, 지방조직 배양물은 인슐린이 없는 신선한 배양매체로 제공된다. 실험일에, 웰내의 배양물들을 37℃에서 1시간 CO₂배양기내에서 7.5mL의 2-14C-아세테이트 스토크 용액(10 μM, 고유활성도 2.5 μCi/μmcle)로 배양하였다. 표지화 기간동안에는 세포는 표지 아세테이트를 세포 트리아실글리세롤속에 편입시킨다. 표지 지방조직 배양물을 DMEM으로 2번 씻어 과량의 표지 아세테이트를 제거하였다. 2 번째 세척 직후에, 배양물은 0.5mL 배양 매체를 수령하였다. 0.06μM-6μM 농도 범위의 시험화합물을 함유하는 용액의 분취량을 배양물에 가하였다. 배양물을 37℃ CO₂배양기내에서, 1시간 동안 배양하였다. 배양 직후, 각 웰로부터 2개의 0.1mL 분취량을 10 mL의 아쿠아졸-2 섬광용액을 담은 바이알에 옮기고 방사능 분석을 하였다. 40,000번이 될 때까지 (95% 신뢰도 수준에서 1% 오차) 또는 10 분간 샘플을 계산한다. 외부 표준 비율로 계산 능률을 도입하여 방사능 dpm을 얻었다. 관찰된 방사능 dpm×5로서 각 개별적 웰내의 총 방사능을 계산하였다. 처리 샘플내 방사능을 웰당 평균 2680±150ppm인 대조의 것으로 나누어 자극 활성을 계산하였다.

시험 화합물에 대한 농도 의존반응의 연구로부터 얻은 자료의 Lineweaver-Burk도 해로부터 2반응 상수, Vs(대조에 대한 지방분해 속도의 최대자rmr) 와 Ks(Vs값의 50% 자극을 얻는데 요구되는 농도)를 얻었다. 이들 2상수를 사용하여 화합물 효능의 수준을 평가하였다. 시마테롤은 2.32의 Vs값과 0.25μM의 Ks 값을 갖는 참고 화합물이다. 다른 화합물에 대한 Vs 및 Ks값의 요약이 하기표 II에 주어진다.

[표 2]

3T3-F442A 세포 배양물내에서 지방분해에 대한 유효농도 및 지방분해속도

여기서 Vs 대조에 대한 지방분해속도의 최대자극으로서 정의되고 Ks는 최대지방분해 속도의 50%를 얻는데 필요한 μM 농도이다.

[실시예 14]

4-브로모-2, 5-디플루오로아닐린의 제조

100g의 2.5-디플루오로아닐린과 1150mL의 AcOH의 교반혼합물에 15°-20℃ 온도에서 AcOH 350mL내 Br₂40.2mL의 용액을 1.3시간에 걸쳐 가한다. 분홍색 현탁액을 30분간 교반한 다음 진공 증발시켰다. 잔사를 50% NaOH로 염기성화 시킨다.(얼음을 첨가하여 온도를 35°이하로 유지한다. ) 유리염기를 1L의 CH₂CL₂로 추출하고 추출액을 2×100mL의 H₂O로 씻고, Na₂SO₄로 말리고 진공증발시켜 157g(97.5% 수율)의 4-브로모-2, 5-디플루오로아닐린(m.p.73°-75°)을 얻는다. 질량 스펙트럼은 208,210에서 M + 1이온을 가졌다.

[실시예 15]

4-아미노-2, 5-디플루오로벤조니트릴의 제조

157g의 4-브로모-2, 5-디플루오로아닐린, 70.15g의 CuCN 및 175 mL의 DMF의 교반된 혼합물을 N₂하에 7시간 환류로 가열하였다. 냉각된 용액을 1750mL의 10% NaCN수용액으로 처리하고, 20분후에 3L의 H₂O를 더한다. 흑색용액을 CH₂CL₂로 세번(총부피 3.5L)추출한다. 유기 추출액을 H₂O, 포화 NaHCO₃, H₂O(각각 500mL)로 씻고 진공 스트리핑하여 139.87g의 흑색오일을 얻는다. 이 오일을 CH₂CL₂를 용출제로 사용하는 75×1500mm SiO₂건조 칼럼상에서 정제하여 99.68g(85.7% 수율)의 4-아미노-2, 5-디플루오로벤조니트릴을 얻는다. 샘플을 CH₂CL₂/핵산으로 재결정하여 밝은 황갈색 결정(m.p. 95°- 98℃)을 얻는다.

분 석 : C₇H₄F₂N₂에 대한

계산치 : C ; 54.54 H ; 2.62, N : 18.18

실측치 : C ; 54.62, H ; 2.69, N : 18.25

질량스펙트럼은 155에서 M+1이온을 가졌다.

[실시예 16]

4-아미노-3-브로모-2, 5-디플루오로벤조니트릴의 제조

50mL의 AcOH내 1.65 mL의 Br₂, 2mL의 H₂O와 5mL의 4-아미노-2, 5-디플루오로벤조니트릴의 혼합물을 20°-25℃에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고 잔사를 100mL의 H₂O와 3×200mL의 CH₂CL₂사이에 분배시켰다. CH₂CL₂추출액을 H₂O, 포화 NaHCO₃, H₂O(각각 100mL)로 씻고, Na₂SO₄로 말리고 진공증발시켜 6.89g 의 조악한 4-아미노-3-브로모-2, 5-디플루오로벤조니트릴을 얻는다. 이것을 SiO₂를 사용하는 건조-칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5.38g(71% 수율)을 얻는다. CH₂CL₂/핵산으로 재결정하여 분석적으로 순수한 물질(m.p. 106°-108℃)을 얻는다.

분 석 : C₇H₃BrF₂N₂에 대한

계산치 : C ; 36.08 H ; 1.3, N : 12.02

실측치 : C ; 36.08 H ; 1.23, N : 12.04

[실시예 17]

4-아미노-3-브로모-2, 5-디플루오로벤즈알데히드의 제조

30g의 4-아미노-3-브로모-2, 5-디플루오로벤조니트릴, 40g의 라니니켈 및 450mL의 95-97% HCOOH의 교반된 혼합물을 75°-85℃에서 1시간 가열한다. 뜨거운 용액을 규조토필터로 거르고 케익을 2×200mL의 CH₂Cl₂씻는다. 전체여액을 진공스트리핑하고 잔사를 초과량의 NaHCO₃와 500mL의 CH₂Cl₂로 처리한다. 2×200mL의 CH₂Cl₂로 더 추출하고 이어서 CH₂Cl₂추출액을 포화 NaHCO₃, 2×H₂O(각각 200mL)로 씻고, Na₂SO₄로 씻고, 진공증발시켜 28.25g의 조악한 4-아미노-3-브로모-2, 5-디플루오로벤즈알데히드를 얻는다. 조악한 생성물을 CH₂Cl₂를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에 건조-칼럼 크로마토그래피하는 것으로 정제하여 20.15g(66% 수율)의 표제 화합물(m.p. 132°-133℃)을 얻는다.

분 석 : C₇H₄BrF₂NO에 대한

계산치 : C ; 35.62, H ; 1.71, N : 5.93

실측치 : C ; 35.47, H ; 1.63, N : 5.85

[실시예 18]

3-브로모-2, 5-디플루오로벤즈알데히드의 제조

16g의 4-아미노-3-브로모-2, 5-디플루오로벤즈알데히드와 375mL의 AcOH의 혼합물을 균질해질 때까지 교반하고 188mL의 50-52% 차아인산 수용액을 가한다. 다음에 38mL의 H₂O내 6.8g의 NaNO₂용액을, 얼음냉각으로 15°-20℃온도를 유지하면서 15분에 걸쳐 적가한다. 빙욕을 제거하고 1시간동안 교반을 계속한다. 반응혼합물을 1L의 얼음/H₂O 속에 붓고 3×300mL의 CH₂Cl₂로 추출한다. CH₂Cl₂추출액을 H₂O 2×10% NaOH 및 2×H₂O(각각 250mL)로 씻고, Na₂SO₄로 건조하고 진공농축하여 13.32g(80% 수율)의 3-브로모-2, 5-디플루오로벤즈알데히드 (m.p. 36°-38℃)을 얻는다. Et₂O/핵산으로 재결정하여 37°-40℃에서 용융하고 질량 스펙트럼에서 221 및 223에 M + 1 이온을 갖는 표제 화합물을 얻는다.

[실시예 19]

3-브로모-2, 5-디플루오로-α-메틸벤질알코올의 제조

N₂분위기하에 교반되고 -35°/-20℃로 냉각된 THF 300mL와 3-브로모-2, 5-디플루오로벤즈알데히드 13.3g의 혼합물에 Et₂O내 2.85M의 MeMgBr 30mL를 10분에 걸쳐 가한다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 1시간 교반하고 마지막으로 1L의 얼음/H₂O속에 붓는다. 10% HCI을 첨가하여PH를 ~2로 만들고 혼합물을 3×200mL 의 CH₂Cl₂로 추출한다. CH₂Cl₂추출액을 H₂O, 포화 NaHCO₃, H₂O(각각 250mL)로 씻고 스트리핑하여 14.5g의 조악한 3-브로모-2, 5-디플루오로-α-메틸벤질알코올을 얻는다. 질량스펙트럼에서 M + 1 이온은 236 및 238에서 관찰된다. 조악한 물질은 다음 단계에 직접사용한다.

[실시예 20]

2, 5-디플루오로-3-(1-히드록시에틸)-벤조니트릴의 제조

9.39g의 3-브로모-2, 5-디플루오로-α-메틸벤질 알코올, 3.82g의 CuCN 및 117mL의 DMF 의 혼합물을 교반하고 질소하에 7 시간동안 환류에 가열하였다. 혼합물이 냉각되었을 때, 100mL의 5% NaCN 수용액을 가하고 이어서 350mL의 H₂O를 30분후에 가한다. 흑색용액을 4×150 mL의 CH₂Cl₂로 추출하고 결합한 추출액을 H₂O , 포화 NaHCO₃및 H₂O(각각 150mL)로 씻고 진공스트리핑하여 6.92g(95% 수율)의 2, 5-디플루오로-3-(1-히드록시에틸)-벤조니트릴을 갈색오일로서 얻는다. 생성물은 질량스펙트럼에서 184에 M+1 이온과 적절한 IR 및 N.M.R 스펙트럼 자료를 나타내었다.

[실시예 21]

3-아세틸-2, 5-디플루오로벤조니트릴의 제조

11.6g의 2, 5-디플루오로-3-(1-히드록시에틸)-벤조니트릴과 290mL의 아세톤의 교반된 혼합물에 23°-27 °온도에서 90.5mL의 킬리아니 크롬산(Fieser and Fieser " Reagents for Organic Synthesis " Vol IP 144)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 3.5시간 교반한 다음 20g의 Na₂S₂O₅을 함유하는 IL의 얼음/H₂O에 붓고 4×250mL의 CH₂Cl₂로 추출한다. CH₂Cl₂추출액을 H₂O,포화 NaHCO₃, H₂O (각각 250mL)로 씻은 다음 진공증발시켰다. 오렌지색 잔사를 Et₂O 10mL와 핵산 40mL와 함께 16시간 교반하고 여과하고, 10mL의 핵산으로 씻어 6.85g(59% 수율)의 3-아세틸-2, 5-디플루오로벤조니트릴(m.p. 80°-83℃)을 얻는다. 질량 스펙트럼은 182에서 M+1 이온을 가진다.

[실시예 22]

3-브로모아세틸-2, 5-디플루오로벤조니트릴의 제조

6.85g의 3-아세틸-2, 5-디플루오로벤조니트릴과 환류로 가열된 220mL의 CHCl₃의 교반된 혼합물에 CHCl₃50mL 내 Br₂2.1mL의 요액을 75분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 또 다른 15분간 끓이고 25℃로 냉각하고, 차례로 포화 NaHCO₃, H₂O (각각 200mL)로 씻고 진공스트리핑하여 10.26g의 갈색오일을 얻는다. NMR 분석으로 78%의 3-브로모아세틸-2, 5-디플로오로벤조니트릴을 함유하는 오일이 다음 단계에 만족스럽다.)

[실시예 23]

3-(2-브로모-1-히드록시에틸)-2, 5-디플루로벤조니트릴의 제조

N₂하 및 얼음내에 냉각된 MeOH 185mL 내 10.26g의 조악한 3-브로모아세틸-2, 5-디플루오로벤조니트릴의 교반된 용액에 1.48g의 NaBH₄를 가한다. 45분 후에, 10% HCI을PH 4에 이를때까지 가한다. MeOH를 진공증발시키고 잔사를 100mL의 포화 Na₂HCO₃와 3x50mL의 CH₂Cl₂사이에 분배시킨다. 결합한 CH₂Cl₂추출액을 100mL의 H₂O로 씻고, NaSO₄로 말리고 스트리핑하여 10.23g의 3-(2-브로모-1-히드록시에틸)-2, 5-디플루오로벤조니트릴을 갈색고체로서 얻었으며, 질량 스펙트럼에서 262와 264에 M+1 이온을 가졌다.

[실시예 24]

3-[2-(3차 부틸아미노)-1-히드록시에틸]-2, 5-디플루오로벤조니트릴의 제조

10.2g의 3-(2-브로모-1-히드록시에틸)-2, 5-디플루오로벤조니트릴, 100mL t-부틸아민 및 100mL EtOH의 교반된 혼합물을 N₂하에 2시간동안 환류로 가열한다. 혼합물을 진공 스트리핑하고 잔사를 H₂O 50mL와 100mL의 10% NaOH 및 3×100mL의 CH₂Cl₂사이에 분배시켰다. CH₂Cl₂층을 합치고, 2×50mL의 H₂O로 씻고, Na₂SO₄로 말리고 진공증발시켜 9.44g의 부분결정화된 어두운 오렌지색 물질을 얻는다. 이 물질을 100mL의 CH₂Cl₂에 녹이고 50mL의 10% HCI 수용액, 50mL의 물, 50mL의 10% HCI 및 50mL의 H₂O로 추출한다. 결합한 수성 산성 추출액을 10% NaOH 얼음내 수용액으로 염기정화시키고 3×100mL의 CH₂Cl₂로 추출한다. CH₂Cl₂추출액을 2×50mL의 H₂O로 씻고, Na₂SO₄로 말리고 스트리핑하여 빛깔이 나쁜 백색고체를 얻는다. 핵산으로 재결정하여 5.8g의 3-2-(3차 부틸아미노)-1-히드록시에틸-2, 5-디플루오로벤조니트릴(융점 99°-101℃)을 얻는다. 질량 스펙트럼은 255에 M+1 이온을 나타낸다. 1R 및 NMR 스펙트럼 자료도 일치한다.

t-부틸아민을 이소프로필 아민으로 대치하여, 3-[2-(이소프로필 아미노-1-히드록시에틸]-2, 5-디플루오로벤조니트릴을 제조한다.

[실시예 25]

실시예 24의 방법을 사용하고 t-부틸아민을 적절한 아민으로 대치하여 다음 화합물들을 제조한다.

[실시예 26]

4-아미노-3-브로모-2, 5-디플루오로아세토페논의 제조

N₂하에 교반되고 얼음내에서 냉각된 THF 400mL와 20g 4-아미노-3-브로모-2, 5-디플루오로벤즈알데히드의 용액에 MeMgBr의 2.85M 에테르성용액 60mL 을 가한다. 첨가는 10°-16℃ 온도에서 15분에 걸쳐 수행한다. 80분후 또다른 40mL 의 MeMgBr을 가하고 빙욕을 제거한다. 2시간후, 혼합물을 1L의 얼음/H₂O에 붓고 10% HCI 을 PH가 되게 첨가한다. 혼합물을 3×300mL의 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출액을 2×150mL의 H₂O로 씻고, Na₂SO₄로 말리고 진공 스트리핑하여 21.76g의 조악한 4-아미노-3-브로모-2, 5-디플루오로-α-메틸벤질알코올을 얻으며 질량 스펙트럼에 252 및 254 M+1 이온을 가진다.

CH₂Cl₂1L내 벤질알코올 20.38g의 교반된 용액에 19.5g의 미분쇄 피리디듐 클로로크로메이트(PCC)를 10분에 걸쳐 부분씩 가한다. 25분후, 또다른 13.3g의 PCC를 가하고 또 다른 90분간 교반을 계속한다. 상층을 버리고 남은 흑색타르를 100mL의 CH₂Cl₂로 씻는다. 결합한 CH₂Cl₂용액을 2×150mL 포화 NaHCO₃와 2×150mL H₂O로 씻고, Na₂SO₄로 말리고 진공 증발시켜 18.03g의 암색 고체를 얻는다. 고체를 용출을 위해 CH₂Cl₂를 사용하는 SiO₂건조 칼럼상에서 정제하여 13.68g(66% 수율)의 4-아미노-3-브로모-2, 5-디플루오로아세토페논을 얻고 질량 스펙트럼에서 250 및 252에 M+1 피크를 가진다.

[실시예 27]

3-아세틸-6-아미노-2, 5-디플루오로벤조니트릴의 제조

4-아미노-3-브로모-2, 5-디플루오로아세토페논 12.15g, 디메틸포름아미드 133mL 및 CuCN 4.74g의 교반혼합물을 N₂하에서 7시간동안 환류하에 가열한다. 그암색 용액을 22℃로 냉각할 때 10% 수성 NaCN 133mL을 첨가하고 그 혼합물을 15분간 교반한다. H₂O 250mL을 첨가한후 CH₂Cl₂4×250mL로 추출한다. 결합된 추출물들을 H₂O, 포화 NaHCO₃및 H₂O(각각 50mL 씩)로 세척하고 진공하에 스트리핑하여 암색의 반고체 12g을 얻는다. 이것을 SiO₂건조컬럼에 적응시키고, 표제 화합물(5.18g, 54%)을 CH₂Cl₂로 용출시킨다. Et₂O 25mL을 사용하여 슬러리로 만든후, 융점이 182-184℃ 이고 질량 스펙트럼에 의하면 197에서 M+1 이온이 나타나는 3-아세틸-6-아미노-2, 5-디플루오로벤조니트릴 4.04g을 얻는다.

[실시예 28]

5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-3, 6-디플루오로안트라닐로니트릴의 제조

3-아세틸-6-아미노-2, 5-디플루오로벤조니트릴 4g, SeO₂2.51g, H₂O 0.72mL 및 디옥산 50mL의 교반혼합물을 N₂하에서 6시간동안 환류하에 가열한다. Se를 여과 제거하고 t-BuNH₂5.1mL을 N₂하에서 얼음같이 차가운 여액에다 교반과 아울러 첨가한다. 15분후 EtOH 300mL을 첨가한 후 NaBH₄5.1g을 차가운(10℃)용액마다 첨가한다. 반응혼합물의 온도를 25℃로 서서히 가온한 후, 이 온도에서 16시간동안 교반한다. H₂O 300mL을 첨가하고, 그 혼합물을 2시간동안 교반한 후 대부분의 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 CH₂Cl₂3×200mL로 추출하고, 추출물들을 H₂O 2×100mL로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시킨 후, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 소량의 CH₂CN으로 부터 재결정화시키고, 여과에 의해 Se를 제거하면, 융점 138-140℃인 백색 결정 2.0g이 최종적으로 얻어진다. 질량 스펙트럼에 의하면 270에서 M+1 이온이 나타난다.

분 석 : C₁₃H₁₇F₂N₃O에 대한

계산치 : C ; 57.98 H ; 6.36, N ; 15.6.

실측치 : C ; 58.66, H ; 6.07, N ; 15.5.

마찬가지로, t-부틸아민 대신 이소프로필아민을 사용하면 5-[2-(이소프로필아미노)-1-히드록시에틸-3, 6-디플루오로안트라닐로니트릴에 제조된다.

[실시예 29]

4-아미노-2, 3-디플루오로벤조니트릴의 제조

2, 3-디플루오로아닐린 50g과 AcOH 1L의 교반화합물속에다 AcOH 450mL과 Br₂200mL로된 용액을 15-20℃의 온도하에 2.7시간에 걸쳐 첨가한다. 반응혼합물을 또다른 1시간동안 교반한 후, AcOH를 진공하에 증발시킨다. 50% NaOH를 사용하여 잔사를PH11로 조절한 후, CH₂Cl₂로 3회 (사용된 총 부피는 1L)추출한다. 유기 추출물을 H₂O(2×100mL)로 세척하고 Na₄SO₄로 건조시킨 후 진공하에 농축시켜, 부분적으로 결정성인 물질(불순한 4-브로모-2, 3-디플루오로아닐린) 76.46g을 얻는다.

조(粗)4-브로모-2, 3-디플루오로아닐린, 시안화제일구리 36g과 DMF 908mL의 교반혼합물을 N₂분위기하에서 7시간동안 환류하에 가열한다. 냉각후, 10% 수성 NaCN 900mL을 첨가하고, 45분후에는 H₂O 2L를 첨가한다. 이 흑색용액을 CH₂Cl₂로 3회(총 부피는 4L) 추출한다. CH₂Cl₂추출물을 H₂O, 포화 NaHCO₃및 H₂O(각각 500mL씩)로 세척한 후 진공하에 스트리핑한다. 생성된 흑색 오일을 실리카겔상에서 건조-컬럼 크로마토그래피(용출제 : CH₂Cl₂)시킴으로써 정제한다. 예기되는 이온이 질량 스펙트럼내에서 156에 나타나며 양립되는 NMR및 IR 스펙트럼 자료를 갖는 4-아미노-2, 3-디플루오로벤조니트릴(융점 :108-110℃)이 31.17g(전체수율 : 55%)얻어진다.

[실시예 30]

4'-시아노-2', 3'-디플루오로아세트아닐리드의 제조

4-아미노-2, 3-디플루오로벤조니트릴 9.59g과 Ac₂O 20mL 의 혼합물을 증기용상에서 1시간동안 가열한다. 이 적색용액을 빙욕속에서 냉각하고, 생성된 연분홍색 결정을 여과 제거하고, Et₂O 2×10mL로 세척한 후 공기 건조시킨다. 이러한 방법에 의하여 융점이 175-177℃인 4'-시아노-2', 3'-디플루오로아세트아닐리드 8.26g (수율 : 67%)이 얻어지는데, 이 생성물을 적합한 NMR및 IR 스펙트럼 자료를 가지며 질량 스펙트럼속에서는 197에서 이온이 나타난다.

[실시예 31]

2', 3'-디플루오로-4'-포르밀아세트아닐리드의 제조

라네이니켈 11g 4'- 시아노-2', 3'-디플루오로아세트아닐리드 8.2g 및 95% HCOOH 125mL의 혼합물을 교반하고, 80-85℃에서 30분간 가열한다. 뜨거운 용액을 규조토로 통해 여과하고, 케익을 CH₂Cl₂3×100mL로 세척한다. 여액과 세척액을 진공하에 증발시켜, 백색고체를 얻는다, 잔류하는 HCOOH를 중화시키기 위하여 과량의 포화 NaHCO₃와 H₂O(각각 100mL씩)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 후 증발시킴으로써, 융점이 154℃인 2'.3'-디플루오로-4'-포르밀아세트아닐리드 7.7g(수율 : 92.5%)을 얻는다. 질량 스펙트럼에 의하면 200에서 이온이 나타난다.

[실시예 32]

4'-아세틸-2', 3'-디플루오로아세트아닐리드의 제조

질소 분위기하에서 2', 3'-디플루오로-4'-포르밀아세트아닐리드와 THF 190mL과의 교반용액에다 MeMgBr의 2.85M 용액 29mL을 10-20℃의 온도하에 첨가한다. 이 진한 현탁액을 20-25℃에서 20분간 교반하고 15℃로 냉각한후, AcOH 5mL을 조심스럽게 첨가한다. 이 혼합물을 500mL의 얼음/H₂O속에 쏟아붓고, 그 생성물을 CH₂Cl₂500mL속에 추출시킨다. 이 추출물을 H₂O, 포화 NaHCO₃및 H₂O(각각 100mL씩)로 세척하고 스트리핑하여, 황색 고무질의 2', 3'-디플루오로-4'-(1-히드록시에틸)-아세트아닐리드 8.1g을 얻는다. 조생성물인 2', 3'-디플루오로-4'-(1-히드록시에틸)-아세트아닐리드 8.1g을 아세톤속에서 교반사키는 동시에 킬리아니 시약(Fieser and Fieser, "유기합성을 위한 시약들", 제1권. p144) 54mL을 20-25℃의 온도하에 30분간 적가한다. 30분 이상 교반을 한뒤, 반응혼합물을 5g의 Na₂S₂O₅가 함유된 얼음/H₂O 200mL속에 쏟아 붓는다. 녹색 현탁액을 CH₂Cl₂로 3회(총 부피는 1L)추출하고, 유기 추출물을 H₂O, 포화 NaHCO_3,H₂O(각각 100mL씩)로 세척하고 진공하에 스트리핑한다. 이로써 회색을 띤 흰색의 고체 5.8g이 얻어지는데 이것을 Et₂O 75mL로 슬러리화시켜, 융점이 149-152℃인 4'-아세틸-2'.3'-디플루오로아세트아닐리드 5.23g(수율 : 65%)을 얻는다. 질량 스펙트럼에 의하면 214에서 이온이 나타난다.

[실시예 33]

4'-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-2, 3'-디플루오로아세트아닐리드의 제조

SeO₂2.87g, H₂O 0.8mL, 4'-아세틸-2', 3'-디플루오로아세트아닐리드 4.89g 및 디옥산 60mL의 교반 혼합물 N₂하에서 6시간동안 환류하에 가열한다. 흑색 Se를 여과 제거하고 디옥산 10mL로 세척한다. 교반된 디옥산 여액과 세척액에다 t-부틸아민 5.75mL을 첨가한다(온도를 20-25℃로 유지시키기 위하여 냉각 작업이 수행될 수 있다. ) 추가의 20분동안 교반을 한 후, EtOH 345mL을 첨가하고, 혼합물을 10℃로 냉각한다. 5.7g의 NaBH₄를 여러부분으로 나누어서 20분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 20-25℃에서 15시간동안 교반한다. H₂O 350mL을 집어넣고 4시간동안 계속 교반한다. 진공하에 용매를 제거하고 H₂O 50mL을 첨가한 후 CH₂Cl₂3×300mL로 추출한다. 유기 추출물들을H₂O(50mL+100mL)로 세척하고 , 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후 진공하에 스트리핑하여 4'-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-2', 3'-디플루오로아세트아닐리드 4.82g(수율 : 73.8%)을 백색 거품형태로 얻는다. 이 생성물은 질량 스펙트럼속에서 287에 M+1이온을 나타내며, 양립되는 IR및 NMR 스펙트럼 자료를 갖는다.

[실시예 34]

4-아미노-α[3차-부틸아미노)메틸]-2, 3-디플루오로벤질알콜의 제조

4'-[2-3-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-2',3'-디플루오로아세트아닐리드 4,82g, EtOH 50mL 및 10% 수성 NaOH 50mL의 교반 혼합물을 N₂하에서 4시간동안 환류하에 가열한다. 대부분의 용매를 진공하에 증류해버리고, 황갈색 잔사를 수거하여 H₂O(3×50mL)로 세척한 후 공기건조시킨다. CH₂CN으로 부터 재결화시킴으로써 융점이 133-135℃인 4-아미노-α-[(3차-부틸아미노)메틸]-2, 3-디플루오로벤질알콜 2.42g(수율 : 58%)을 얻는다.

분 석 : C₁₂H₁₈F₂N₂O에 대한

계산치 : C : 59.00, H : 7.43, N : 11.47

실측치 : C : 59.42, H : 7.45, N :11.56

질량 스펙트럼에 의하여 245에서 M+1 이온이 나타난다.

마찬가지로, 실시예 33의 과정을 이용하고 t-부틸아민 대신 이소프로필아민을 사용하고, 실시예 34의 과정을 계속하면, 4-아미노-α-(이소프로필아미노)메틸]-2, 3-디플루오로벤질알콜이 제조된다.

[실시예 35]

α-[(3차-부틸아미노)메틸]-2, 3-디플루오로벤질알콜

실시예 18의 과정을 이용함으로써, 4-아미노-α-[(3차-부틸아미노)메틸]=2, 3-디플루오로벤질알콜을 H₃PO₂로 탈아민화시켜, 표제화합물을 얻는다, 마찬가지로 2, 3-디플루오로-α-[(이소프로필아미노)메틸]벤질알콜을 상응되는 4-아미노 화합물로부터 얻는다.

[실시예 36]

4-아세틸-2-클로로-5-플로오로아세트아닐리드

자석 젓개 막대, 온도계 및 N₂입구/출구가 구비된 250mL짜리 플라스크속에 4-아세틸-3-플루오로아세트아닐리드 5.0g(25.60밀리몰), 12N HCI 2.5mL HOAc 35mL 및 AIBN 0.08g을 N₂하에 첨가한다. 이 플라스크를 빙욕속에서 5℃로 냉각하고, 염소산나트륨 1.15g과 물 6.0mL과의 용액을 10분에 걸쳐 첨가한다. 붉은색채가 즉시 노락색채로 바뀐다. 5분후 침전물이 형성되면 반응물을 5℃에서 3시간동안 교반한다. 그런다음, 물 90mL을 첨가하여 더 많은 고체가 침전되도록 한다. 빙욕속에서 30분간 냉각한 후, 진공하에서 고체를 여과 제거하고 물 30mL로 세척한다. 고체를 공기건조시키면, 약간 황색인 고체(표제화합물) 1.65g이 얻어진다.

[실시예 37]

4-아세틸-2-클로로-5-플루오로아닐린

4-아세틸-2-클로로-5-플루오로아세트아닐리드의 샘플(0.5g)을 10% 수성 HCI 5.6mL과 MeOH 12mL속에서 환류하에 1시간동안 가열함으로써 가수분해한다. 이혼합물을 건조상태에 가깝게 증발시키고, H₂O 30mL로 희석하여 고체를 침전시키고, 여과한다. 여과 케익을 H₂O로 잘 세척하고 건조시켜, 융점이 97-98℃인 표제화합물 0.25g을 얻는다.

[실시예 38]

4-아세틸-2-클로로-6-플루오로-6-요오드아닐린

N₂하에 4-아세틸-2-클로로-5-플루오로아닐린 0.5g과 HgO 0.47g을 4.8mL의 HOAc속에서 교반한다. 실온하에 0.79g의 I₂를 4시간에 걸쳐 첨가하고, 추가의 1시간동안 교반을 한뒤. 혼합물을 여과하고, 여기 케익을 AcOH 3mL로 세척한다. 여액 및 세척용액에다. H₂O 75mL을 첨가하여 표제화합물을 침전시키고, 이것을 수거하여 H₂O로 세척한후 건조시킴으로써, 융점이 117-119℃인 생성물 0.83g을 얻는다.

[실시예 39]

4-아세틸-2-클로로-6-시아노-5-플루오로아닐린

DMF 2.5mL속에서 4-아세틸-2-클로로-5-플루오로-6-요오드아닐린 0.5g과 CuCN 0.15g을 130℃하에 4시간동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각하고 H₂O 20mL을 첨가한 후, 0.5시간동안 교반을 계속한다.

첨전물을 수거하고 물로 세척한후, 50mL의 MeOH속에서 10분간 끓이고 여과한다. MeOH여액을 농축하여, 융점이 180-182℃인 표제화합물 0.32g을 얻는다.

[실시예 40]

3-시아노-5-클로로-2-플루오로아세토페논

실시예 18에 기재된 방법에 따라, H₂P₂를 사용하여 4-아세틸-2-클로로-6-시아노-5-플루오로아닐린을 탈아민화시켜, 융점이 91-93℃인 표제화합물을 얻는다.

[실시예 41]

3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 염산부가염

실시예 33의 과정을 이용하여 3-시아노-5-클로로-2-플루오로아세토페논을 산화시키고, 환원식으로 아민화시킨후 메탄올성 HCI를 사용하여 염산부가염으로 전환시킴으로써, 융점이 233-235℃인 표제화합물을 얻는다.

전술한 과정의 환원식 아민화 단계에서 t-BuNH₂대신 i-PrNH₂를 사용하면, 3-[1-히드록시에틸-2-(이소프로필아미노)]-5-클로로-1-플루오로벤조니트릴 염산부가염이 얻어진다.

[실시예 42]

4-아세틸-2, 6-디클로로-3-플루오로아닐린

10mL의 톨루엔 속에서 4-아세틸-2-클로로-5-플루오로아닐린 0.5g과 N-클로로숙신이미드 0.42g을 반응이 완료될 때까지 몇시간동안 환류하에 가열한다. 이 혼합물을 여과하고 여과 케익을 H₂O로 세척한다.

원래 반응 혼합물이 여액을 농축하여 침전물을 얻고, 이를 수거하고 H₂O로 세척한다. 고체들을 합하여 표제화합물을 조생성물 형태로 얻고, 이 자체를 다음에 더 사용한다.

[실시예 43]

4-아세틸-2-브로모-6-클로로-3-플루오로아닐린

실시예 41에 기재된 방법에 따라 4-아세틸-2-브로모-3-플루오로아세토페논을 염소화시켜, 표제화합물을 얻는다.

[실시예 44]

실시예 33의 과정에 따라, 적합한 치환 아세토페논과 아민을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.

[실시예 45]

실시예 8의 방법에 따라, 실시예 44의 화합물들을 탈아민화시켜 하기 화합물들을 얻는다.

[ 실시예 46]

4-브로모-3-플루오로-6-메틸아닐린

실시예 14의 과정에 따라 3-플루오로-6-메틸아닐린을 브롬화시켜, 표제화합물을 얻는다.

[실시예 47]

4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴

실시예 15의 방법에 따라 4-브로모-3-플루오로-6-메틸아닐린을 표제화합물로 전환시킨다.

[실시예 48]

4-아미노-3-브로모-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴

실시예 14의 방법에 따라 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴을 브롬화시켜, 표제화합물로 전환시킨다.

[실시예 49]

4-아미노-3-브로모-2-플루오로-5-메틸벤즈알데히드

실시예 17의 방법에 따라 4-아미노-3-브로모-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴을 표제화합물로 전환시킨다.

[실시예 50]

4-아미노-3-브로모-2-플루오로-5, α-디메틸벤질알콜

실시예 19의 방법에 따라 4-아미노-3-브로모-2-플루오로-5-메틸벤즈알데히드를 MeMgBr과 반응시켜, 표제화합물을 얻는다.

[실시예 51]

2-아미노-3-메틸-6-플루오로-5-(1-히드록시에틸)벤조니트릴

실시예 15의 방법에 따라, CuCN을 사용하여 4-아미노-3-브로모-2-플루오로-5, α-디메틸벤질알콜을 표제화합물로 전환시킨다.

[실시예 52]

5-아세틸-2-아미노-6-플루오로-3-메틸벤조니트릴

실시예 21의 방법에 따라 2-아미노-3-메틸-6-플루오로-5-(1-히드록시에틸)벤조니트릴을 산화시켜, 표제화합물을 얻는다.

[실시예 53]

2-아미노-6-플루오로-5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-m-톨루니트릴

실시예 27의 과정에 따라 2-아미노-3-메틸-6-플루오로-5-(1-히드록시에틸)벤조니트릴을 표제화합물로 전환시킨다.

같은 방법으로, t- 부틸아민 대신 이소프로필아민을 사용함으로써 2-아미노-6-플루오로-5-[2-이소프로필아미노-1-히드록시에틸]-m-톨루니트릴을 제조한다

[실시예 54]

환원 알킬화 단계에서 적합한 산(들)을 사용함으로써 실시예 5의 방법에 의해 하기 화합물들을 제조한다.

[실시예 55]

5-아세틸-6-클로로안트라닐로니트릴의 제조

4'-아미노-3'-브로모-2'-클로로아세토페논(17g, 58밀리몰)과 시안화제일구리(5.2g, 58밀리몰)의 혼합물을 DMF(85mL)속에서 6시간동안 80-100℃로 가온후, H₂O(1.5L)속에 쏟아붓고 15분간 교반한 다음, 여과한다. 이같은 추출을 되풀이한다. EtOAc여액을 20% NH₄Cl로 2회(500mL), H₂O로 2회(500mL)세척하고 Na₂SO₄로 건조시킨 후 증발시켜 갈색고체를 얻는다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂,EtOAc-CH₂Cl₂1:20)를 시킨후, 생성물을 황색의 고체 형태로 만든다.[수율 : 5.5g(4.8%) ; 융점 189-193℃].

[실시예 56]

5-(브로모아세틸)-6-클로로안트라닐로니트릴의 제조

브롬화제이구리(4.5g, 0.02몰)와 5-아세틸-6-클로로안트라닐로니트릴(2g, 0.01몰)을 EtOAc(100mL)와 CHCl₃(100mL)속에서 2 1/2시간동안 환류하에 가열한 후, 뜨거운 상태에서 여과한다. 갈색의 고체를 EtOAc(200mL)로 세척하고 여액을증발시킨다. 황색의 고체 잔사를 EtOAc(600mL)속에 집어넣고 H₂O(500mL)로 세척한후 증발시킨다. EtOH를 사용하여 공비등시킴으로써 황색 고체를 건조시킨다. [수율 : 2g (71%) ; 융점 180-207℃].

[실시예 57]

5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-클로로안트라닐로니트릴의 제조

N₂하에 t-BuNH₂(30mL)와 무수EtOAc(40mL)와의 용액에다 5-(브로모아세틸)-6-클로로안트라닐로니트릴(2g, 7.3밀리몰)을 25℃에서 첨가한다. 이 혼합물을 43℃로 가온하고, 균질화되었을때(43℃에서) 이 혼합물을 즉시 9℃로 냉각하고, NaBH₄(1g, 26.3밀리몰)를 서서히 첨가하여 기체의 방출을 조절한다.

이 혼합물을 9℃에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 2시간동안 교반한다. 물(75mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반한 후, 회색을 띤 흰색 검으로부터 경사분리한다. 용매를 증발시켜 황색의 타르를 얻는다.

섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO THF-EtOAc, 1:1)를 시킨후, 생성물을 담황색 고체형태로 분리해낸다 [수율 0.75g(38% ; 융점 85-88℃].

t-BuNH₂대신 i-PrNH₂를 사용함으로서, 5-[2-(이소프로필아미노)-1-히드록시에틸]-6-클로로안트라닐로니트릴을 얻는다.

그 두 생성물을 실시예 18의 방법에 따라 탈아민화시키면, 3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-2-클로로벤조니트릴과 2-클로로-3-[2-(이소프로필아미노)-1-히드록시에틸]벤조니트릴이 각각 얻어진다.

[실시예 58]

4-아세트아미도-α-[(3차-부틸아미노)메틸]-2, 5-디플루오로벤질알콜의 제조

4-아세트아미도-2, 5-디플루오로아세토페논 5g, SeO2 2.92g, H₂O 0.85mL과 디옥산 58mL의 교반혼합물을 N₂하에서 6시간동안 환류하에 가열한다. 흑색의 Se를 여과에 의해 제거하고, t-BuNH₂6mL을 교반액에다 냉각과 아울러 첨가한다. 20분간 교반한 후, EtOH 310mL을 첨가하고 이 혼합물을 5-10℃로 냉각하고, 그와 동시에 NaBH₄5.95g을 세부분으로 나누어 첨가한다. 16시간후, H₂O와 함께 4시간동안 교반한후 대부분의 용매를 진공하에 제거한 후, CH₂Cl₂4×25mL로 추출함으로써 반응을 진행시킨다. 결합된 유기 추출물들을 H₂O 2×100mL로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후 진공하에 증발시켜, 백색거품 5.37g을 얻는다.

이 거품을 25mL의 CH₃CN으로부터 결정화하여, 융점이 142-144℃인 표제 화합물 3.63g( 수율 : 54%)을 얻는다. 이 화합물은 질량의 스펙트럼 속에서 287에 M+1이온을 나타내며, 예상되는 NMR 및 자외선 스펙트럼 자료를 갖는다.

[실시예 59]

4-아미노-α-[(3차-부틸아미노)메틸]2, 5-디플루오로벤질알콜의 제조

4-아세트아미도-α-[(3차-부틸아미노)메틸]2, 5-디플루오로벤질알콜 3.6g, EtOH 36mL및 10% 수성 NaOH 36mL로 이루어진 교반혼합물을 N₂하에서 4시간동안 환류하에 가열한다. EtOH를 진공하에 증발시키고, 잔사를 CH₂Cl₂4×60mL로 추출한다. 결합된 유기 추출물들을 H₂O 25mL로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시킨후 진공하에 증발시키고, CH₂CN/핵산으로부터 결정화시켜, 융점이 115-116℃인 표제화합물 2.77g(수율 : 90%)을 얻는다.

분 석 : C₁₂H₁₈F₂N₂O에 대한

계산치(%) : C : 59.0, H : 7.43, N : 11.47

실측치(%) : C ; 59.36, H : 7.51, N : 11.48

이 화합물은 질량 스펙트럼속에서 245에 M+1 이온을 나타내며 양립되는 적외선 및 NMR 스펙트럼 자료를 갖는다.

마찬가지로, 4-아세트아미도-α-[(이소프로필아미노)메틸]-2, 5-디플루오로벤질알콜을 가수분해시킴으로서 4-아미노-α-[(이소프로필아미노)메틸]-2, 5-디플루오로벤질알콜을 얻는다.

이들 생성물의 파라-아미노기를 실시예 18의 방법에 따라 탈아민화시키면, α-[(이소프로필아미노)메틸]-2, 5-디플루오로벤질알콜과 α-[(3차-부틸아미노)메틸]-2, 5-디플루오로벤질알콜이 얻어진다.

[실시예 60]

3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴히드로클로라이드의 제조

환류 콘덴서를 장치한 250mL 둥근 바닥플라스크에, 질소하에, 50mL의 디옥산, 0.85mL의 H₂O 및 2.66g SeO₂를 가한다. 혼합물을 60℃까지 가온하여 균질용액을 얻는다. N₂하에 4.23g의 3-아세틸-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴을 가하고 암색 용액을 6시간 환류시킨다. 흑색 침전을 함유하는 혼합물을 실온으로 냉각하고 규조토에 여과한다. 암적색 용액을 N₂하에 0℃로 냉각하고 8.46mL의 3차 부틸아민을 15분에 걸쳐 가한다. 황색 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 다음에 100mL의 EtOH를 가하고, 0℃로 냉각하고 4.65g의 NaBH₄를 30분에 걸쳐 서서히 가한다. 반응용액을 실온에서 4시간 동안 교반하여 균질한 용액을 얻는다.

다음에 100mL의 H₂O를 가하고 혼합물을 1.5시간동안 교반한다. 유기용액을 감압하에 제거하고 남은 수액을 3×300mL의 CH₂Cl₂로 추출한다. CH₂Cl₂추출액을 300mL의 H₂O로 씻고, Na₂SO₄에 말리고 여과한다. 감압하에 CH₂Cl₂를 제거하여 황색 오일을 얻는다. 오일을 에테르 50mL에 녹이고 빙욕내에서 냉각한다. MeOH내 무수 HCI의 용액을 PH 2가 될때까지 에테르 용액에 가한다. 미황색 고체를 여과해 버리고 i-PrOH와 에테르로 재결정하여 1.28g의 크림색 고체(융점234-236℃)를 얻는다.

유사하게, t-BuNH₂를 i-PrNH₂로 대치하여 3-(이소프로필아미노)-1-히드록시에틸-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴을 얻는다.

[실시예 61]

5-[2-(3차부틸아미노)-1-히드록시에틸]-3, 6-디클로로안트라닐로니트릴의 제조

실시예 42의 방법을 사용하여 5-아세틸-6-클로로안트라닐로니트릴을 NCS로 염소화하여 5-아세틸-3, 6-디클로로안트라닐로니트릴을 억고, 이것을 실시예 59의 방법으로 3, 6-디클로로-5-[2-(3차부틸아미노)-1-히드록시에틸]안트라닐로니트릴로 전환시킨다.

유사하게, t-부틸아민을 이소프로필아민을 대치하여 3, 6-디클로로-5-[2-(이소프로필아미노)-1-히드록시에틸]안트라닐로니트릴을 제조한다.

실시예 18의 방법으로 고리 아미노를 탈아민화 하여 2, 5-디클로로-3-[2-(3차부틸아미노)-1-히드록시에틸]벤조니트릴 및 2, 5-디클로로-3-[2-(이소프로필아미노)-1-히드록시에틸]벤조니트릴을 얻는다.

[실시예 62]

3-[2-(3차 부틸아미노)-1-히드록시에틸]2-플루오로벤조니트릴의 제조

실시예 60의 방법을 사용하여, 3-아세틸-2-플루오로벤조니트릴을 표제 화합물 (융점 88-90℃)로 전환시킨다.

유사하게, 이소프로필아민을 t-부틸아민으로 대치하여 3-[2-(이소프로필아미노)-1-히드록시에틸]-2-플루오로벤조니트릴을 얻는다.

메탄올내 3-아세틸-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴을 트리에틸아민 존재시 45psig H₂하에 H₂/pd-C로 3시간동안 환원시켜 3-아세틸-2-플루오로벤조니트릴을 얻고 이것은 개시물질이다.

Claims

하기 구조식(I)의 화합물, 그 광학적 이성체 및 그 약리학적으로 수용할 수 있는염.

상기식에서, R₁은 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3차-부틸, 2-부틸, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고 ; R₂는 수소, 메틸이고 ; X는 불소 또는 염소이고 ; Y는 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고 : Z 는 수소, 불소, 염소 또는 시아노이고 : Q는 수소 또는 NR₃R₄이고 : 여기서 R₂및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n- 프로필 또는 이소프로필이고 : 단 Y와 Z는 동시에 수소일 수 없고, : Y가 수소일때, X와 Z는 염소일 수 없고 : Q가 수소일때 Z 는 시아노이고 : Z가 수소일때 X는 불소이고 Y는 불소 또는 염소이다.
제 1 항에 있어서, R₂가 수소이고 : Y가 수소, 메틸, 불소 또는 염소인 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁이 이소프로필 또는 3차-부틸이고 : R₂가 수소이고 : Y가 수소, 불소 또는 염소이고 ; Q가 수소 또는 NH₂인 화합물.
제 1 항에 있어서, 화합물이 5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로안트라닐로니트릴, 5-[2-(이소프로필아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로안트라닐로니트릴, 5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸-6-플루오로-N-이소프로필안트라닐로니트릴, 5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로-N-메틸안트라닐로니트릴, 5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-3, 6-디플루오로안트라닐로니트릴, 5-[2-(이소프로필아미노)-1-히드록시에틸]-3,6-디플루오로안트라닐로니트릴, 3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-2, 5-디플루오로벤조니트릴, 2, 5-디플루오로, 3-[1-히드록시-2-(이소플로필아미노)메틸]벤조니트릴, 5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로-5-메틸안트라닐로니트릴, 4-아미노-α[(3차-부틸아미노)메틸]-2, 3-디플루오로벤질 알코올, 3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 히드로클로라이드 및 4-아미노-α-[(3차-부틸아미노)메틸]-2, 5-디플루오로벤질 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
하기 동물 신체 기능 중 적어도 하나를 성취하기 위하여, 하기 구조식의 화합물, 그 광학적 이성체 및 그 약리학적으로 속수용할 수 있는 염의 효과량을 동물에 경구적으로 또는 비경구적으로 투여하는 것으로 구성되는, 온혈동물의 지방에 대한 살코기의 비율을 증가시킴으로 시체의 질과 사료 효율을 개선하거나 시체의 질 또는 사료 효율을 개선하고 성장속도를 높이는 방법.

상기식에서 R₁은 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3차-부틸, 2-부틸, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고 : R₂는 수소 또는 메틸이고 : X는 불소 또는 염소이고 : Y는 수소, 메틸, 불소, 염소, 브롬이고 : Z는 수소, 불소, 염소, 또는 시아노이고 ; Q는 수소 또는 NR₃R₄이고 ; 여기서 R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고 ; 단 Y와 Z는 동시에 수소일 수 없고 ; Z 가 수소일때 X는 불소이고 Y는 불소 또는 염소이다.
제 5 항에 있어서, R₁이 수소이고 : Y가 수소, 메틸, 불소 또는 염소이고 ; Z가 수소 또는 시아노인 방법.
제 5 항에 있어서, R₁이 이소프로필 또는 3차-부틸이고 ; R₂가 수소이고 ; Y가 수소, 불소 또는 염소이고 ; Z가 수소 또는 시아노이고 ; Q가 수소 또는 NH₂인 방법.
제 5 항에 있어서, 화합물이 5-[2-(이소프로필아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로안트라닐로니트릴, 5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로-N- 이소프로필안트라닐로니트릴, 5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로-N- 메틸안트라닐로니트릴, 5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-3, 6-디플루오로안트라닐로니트릴, 5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-클로로안트라닐로니트릴, 5-[2-(이소프로필아미노)-1-히드록시에틸]-3, 6-디플루오로안트라닐로니트릴, 3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴, 4-아미노-α-[(3차-부틸아미노)메틸]-2, 3-디플루오로벤질 알코올, 3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-2, 5-디플루오로벤조니트릴, 3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴, α-[(3차-부틸아미노)메틸]-2, 5-디플루오로벤질 알코올, 2, 5-디플루오로-α-[(이소프로필아미노)메틸]벤질 알코올 및 4-아미노-α-[(3차-부틸아미노)메틸]-2, 5-디플루오로벤질 알코올로 구성된 군으로 부터 선택된 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 온혈 동물이 가금, 돼지, 양, 염소, 소 또는 가정용 애완동물이고, 상기 화합물을 사료 톤당 상기 화합물 0.05-200g을 포함하는 사료로 상기 동물에 경구적으로 투여하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 온혈 동물이 가금, 돼지, 양, 염소, 소 또는 가정용 애완동물이고 상기 화합물을 체중의 0.001-100mg/kg/일로 상기 동물에 제공하기에 충분한 화합물을 포함하는 이식제 조성물을 피하주사함으로 상기 화합물을 상기 동물에 비경구적으로 투여하는 방법.
5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로안트라닐로니트릴, 5-[2-(이소프로필아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로안트라닐로니트릴, 5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로-N-이소프로필안트라닐로 니트릴, 5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-6-플루오로-N-메틸안트라닐로니트릴, 5-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-3, 6-디플루오로안트라닐로니트릴, 5-[2-(이소프로필아미노)-1-히드록시에틸]-3, 6-디플루오로안트라닐로니트릴, 3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-2, 5-디플루오로벤조니트릴, 2, 5-디플루오로-3-[1-히드록시-2-(이소프로필아미노)에틸]벤조니트릴, α-[(3차-부틸아미노)메틸]-2, 3-디플루오로벤질 알코올, 3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-2-플루오로벤조니트릴, α-[3차-(부틸아미노)메틸]-2, 5-디플루오로벤질 알코올, 4-아미노-α-[(3차-부틸아미노)메틸]-2, 5-디플루오로벤질 알코올, 4-아미노-α-[(3차-부틸아미노)메틸]-2, 3-디플루오로벤질 알코올 또는 그 약리학적으로 수용할 수 있는 염 약 5.0중량%-50.0%중량% 및 옥수수 식(meal) 생선식 대두식, 뼈식, 앨팰퍼식, 면실유식, 요소, 당밀 또는 상기식용 희석제 하나 또는 그 이상의 혼합물로부터 선택된 식용 희석제 약 50.0중량%-95중량%로 구성된 동물 사료 예비혼합물.
하기 구조식의 화합물, 그 광학적 이성체 및 그 약리학적으로 수용할 수 있는 염의 효과량을 상기 동물이 영구적으로 또는 비경구적으로 투여하는 것으로 구성된 온혈동물의 천식 및 비만 또는 천식 또는 비만을 치료하는 방법.

상기식에서 R₁은 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3차-부틸, 2-부틸, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고 : R₂는 수소 또는 메틸이고 ; X는 불소 또는 염소이고 ; Y는 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고 : Z는 수소, 불소, 염소, 또는 시아노이고 : Q는 수소 또는 NR₃R₄이고 : 여기서 R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고 ; 단 Y와 Z는 동시에 수소일 수 없고 ; Y가 수소일때, X와 Z는 염소일수 없고 ; Q가 수소일때 Z는 시아노이고 ; Z가 수소일때 X는 불소이고 Y는 불소 또는 염이다.
을 붕수소화나트륨 및 메탄올과 반응시켜
를 얻고
을 R₁NH₂및 에탄올과 반응시켜
를 얻는 것으로 구성되는, 하기 구조식의 화합물, 그 광학적 이성체 및 그 약리학적으로 수용할 수 있는 염으로 구성된 동물 사료 조성물의 제조방법.

상기식에서 R₁은 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3차-부틸, 2-부틸, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고 ; R₂는 수소 또는 메틸이고 : X는 불소 또는 염소이고 : Y는 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고 : Z는 소소, 불소, 염소 또는 시아노이고 ; 단 Y와 Z는 동시에 수소일 수 없고 ; Y가 수소일때, X와 Z는 염소일 수 없고 ; Z가 수소일때 X는 불소이고 Y는 불소 또는 염소이다.