HRP960400A2 - New carbonic acid derivatives, their preparation and their use - Google Patents

New carbonic acid derivatives, their preparation and their use Download PDF

Info

Publication number
HRP960400A2
HRP960400A2 HR19533025.0A HRP960400A HRP960400A2 HR P960400 A2 HRP960400 A2 HR P960400A2 HR P960400 A HRP960400 A HR P960400A HR P960400 A2 HRP960400 A2 HR P960400A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
image
alkyl
methyl
phenyl
alkylthio
Prior art date
Application number
HR19533025.0A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelm Amberg
Andreas Kling
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Liliane Unger
Manfred Raschack
Stefan Hergenroeder
Bernd Elger
Sabine Schult
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HRP960400A2 publication Critical patent/HRP960400A2/hr
Publication of HRP960400B1 publication Critical patent/HRP960400B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na nove derivate karbonskih kiselina, njihovu proizvodnju i upotrebu.
Endotelin je peptid izgraden od 21 aminokiseline, kojeg sintetizira i oslobađa vaskularni endotel. Endotelin postoji u tri izomerna oblika, ET-1, ET-2 i ET-3. U nastavku se jedan ili svi izomerni oblici endotelina označavaju kao "endotelin" 111 "ET". Endotelin je jaki vazokonstriktor i ima jak utjecaj na tonus krvnih žila. Poznato je da tu vazokonstrikciju uzrokuje vezanje endotelina na njegov receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 i Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Povišeno ili nenormalno oslobađanje endotelina uzrokuje trajnu kontrakciju žila u perifernim, renalnim i cerebralnim krvnim žilama, koja može dovesti do bolesti. Kako je poznato iz literature, povišena razina endotelina u plazmi bila je pronađena kod pacijenata s hipertonijom, akutnim infarktom miokarda, pulmonalnom hipertonijom, Raynaudovim sindromom, aterosklerozom i u dišnim putevima astmatičara (Japan J. Hypertension, 12, 79, (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Associatlon 264, 2868 (1990).
Prema tome, tvari koje inhibiraju specifično vezanje endotelina na receptor, antagoniziraju gore navedene različite fiziološke efekte endotelina i stoga predstavljaju dragocjene lijekove.
Sada je bilo pronađeno, (WO 94/02474), da su određeni derivati karbonskih kiselina opće formule Q dobri inhibitori receptora endotelina.
[image]
Ovdje se međutim uzimaju u obzir pretežno spojevi s dvostrukorn vezom u molekuli. Pored RA i RB na β-središtu dopušta se najviše jedan vodikov atom.
Sada je iznenađujuće pronađeno, da se taj vodikov atom može nadomjestiti s alkilnim ostatkom. Pri tome nastaje kvaterno β-središte, čime se istovremeno postiže veliko povećanje učinkovitosti prema receptorima endotelina (vidi primjere).
Predmet izuma su derivati karbonskih kiselina formule I
[image]
u kojoj
R1 predstavlja tetrazol, nitril, skupinu COOH ili ostatak koji hidrolizira u COOH, a preostali supstituenti imaju slijedeće značenje:
R2 i R3 (jednaki ili različiti) mogu biti:
fenil ili naftil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih ostataka: halogen, cijano, NO2, hidroksi, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, amino, benziloksi,
C1-C4-alkilamino ili C1-C4-dialkilamino;
ili
fenil ili naftil, koji su međusobno povezani u orto položaju preko jedne izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, jednog kisikovog ili sumpornog atoma;
R4 može biti fenil ili naftil, metilendioksifenil, etilendioksifenil, indalil, indolil, piridil, benzo-piranil, furanil, benzofuranil, izooksazolil, izotiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirimidinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzotienil, kinolinil, C3-C7-cikloalkil, tienil, oksazolil, tiazolil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih ostataka: halogen, cijano, hidroksi, NO2, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, amino, benziloksi, C1-C4-alkilamino ili C1-C4-dialkilamino, pri čemu alkilni ostaci mogu zajedno tvoriti prsten;
R5 je C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti ostaci mogu ponekad biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilamino, di- C1-C4-alkilamino, fenil, benzil, 1-metilnaftil, 2-metilnaftil ili naftil koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih ostataka: halogenim, cijano, hidroksi, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, dioksometilen ili dioksoetilen;
n je 1-2.
Spojevi, a također i međuproizvodi za njihovu proizvodnju, kao npr. Va, mogu imati jedan ili više asimetrično supstituiranih ugljikovih atoma. Takovi spojevi mogu postojati kao čisti enantiomeri, odnosno čisti diastereomeri ili kao njihova mješavina. Kao aktivna tvar upotrebljava se ponajprije enatiomerno čisti spoj.
Predmet izuma je nadalje upotreba gore navedenih derivata karbonskih kiselina za proizvodnju lijekova, osobito za proizvodnju inhibitora receptora endotelina.
Spojevi formule I mogu se proizvesti tako, da se najprije keton tipa II kemijski pretvori s fosfonoesterom formule III u prisutnosti baze u spoj formule IV.
[image]
Kao otapala služe aprotička polarna otapala kao npr. DMF ili THF.
Kao baza može poslužiti alkalijski i zemno alkalijski hidrid kao natrijev hidrid, kalijev hidrid ili kalcijev hidrid, karbonat ili karbonat alkalijskog metala, npr. natrijev ili kalijev karbonat, hidroksid alkalijskog ili zemno alkalijskog metala, kao natrijev ili kalijev hidroksid, metaloorganski spoj kao butil-litij, alkalijski alkoholat ili kalijev tetrabutanolat ili alkalijski amid kao litijev diizopropilamid.
Pri tome reakcija se provodi ponajprije u temperaturnom području izmedu 0°C i vrelišta otapala odnosno mješavine otapala.
Spojevi tipa IV mogu se zatim s aromatskim spojevima, u prisutnosti katalizatora, kemijski pretvoriti u derivate karbonskih kiselina opće formule Va.
[image]
Pri tome kao katalizatori u obzir dolaze jake anorganske kiseline, te Lewisove kiseline. To su primjerice, između ostalih, sumporna kiselina, aluminijev triklorid, cinkov klorid ili željezni triklorid, tako se slobodna kiselina može dobiti izravno.
Alternativno simetrični derivati karbonskih kiselina formule Vb mogu se dobiti iz p-dikarbonilnog spoja VI i aromatskog spoja u prisutnosti katalizatora.
[image]
Pri tome kao katalizatori u obzir dolaze jake anorganske kiseline, te Lewisove kiseline. To su primjerice, između ostalih, sumporna kiselina, aluminijev triklorid, cinkov klorid ili željezni triklorid (vidi također: Gogte G.R. et al., J. Univ. Bombay, Sect. A, 27, 1958, 41).
Daljnja mogućnost za proizvodnju spojeva tipa Va može poći od ketona VII
[image]
koji se s kiselinom, u prisutnosti baze kao piridina ili natrijevog hidrida, može pretvoriti u spoj tipa VIII
[image]
Ako se spojevi tipa VIII kemijski pretvaraju u dietileteru s Grignardovim reagensom opće formule IX
R3-Mg Y
Y = Br, CI, J (IX)
dobiju se spojevi tipa X
[image]
pri čemu korisna može biti dodatna upotreba bakrenih soli, kao bakrenog klorida, bakrenog bromida, bakrenog jodida ili bakrenog cijanida. i prisutnost Lewisove kiseline kao trimetilsililklorida ili bortrifluorideterata.
Hidrolize spojeva formule X s mineralnim kiselinama, kao što su solna kiselina ili sumporna kiselina, mogu dovesti do spojeva Va (R = OH).
Daljnje mogućnosti za proizvodnju spojeva Va mogu se provesti analogno propisima opisanim u Zimmermann H.E. et al., J. Ain. Chem. Soc. 83. 1961 ili Yu A.J. et al., J. Org. Chem. 23, 1958, 1004.
Spojevi formule Va i Vb mogu se prevesti u anion (odnosno dianion za R = H) pri temperaturi od -78°C do sobne temperature s jakom bazom kao npr. butil-litijem ili litijevim diizopropilamidom u inertnom otapalu kao npr. dietileteru ili tetrahidrofuranu i u atmosferi dnertnog plina kao dušiku ili argonu. Taj anion reagira sa sredstvima za alkiliranje tipa VII pri temperaturama od -78°C do sobne temperature. Nakon gašenja reakcije s konc. NH4Cl ili s razrijeđenom mineralnom kiselinom kao što je HCl dobiju se spojevi formule I
[image]
Spojevi tipa 1 sa R1 = triazol mogu se sintetizirati počevsi od karbonske kiseline 1 (R1 = COOH). U tu svrhu karbonska kiselina kemijski se mijenja s tionilkloridom pri sobnoj temperaturi u kiselinski klorid i na kraju s vodenom otopinom amonijaka u kiselinski amid formule XII.
[image]
Amidi formule XII mogu se kemijski promijeniti u nitrile formule XIII s oksalilkloridom ili fosfornim oksikloridom ili anhidridom trifluoroctene kiseline u DMF-u ili piridinu pri temperaturi od 0°C do sobne temperature.
[image]
Kemijska pretvorba nitrila formule XIII s natrijevim azidom ili trimetilsililazidom u prikladnom otapalu, kao što su dimetilformamid, tetrahidrofuran ili l-metil-2-pirolidon, u prisutnosti katalizatora, kao amonijevog klorida (vidi također: Bernstein P.R. et al., Synthesis, 1987, 1133), pri sobnoj ili povišenoj temperaturi, daje tetrazole XIV
[image]
Spojevi formule I mogu se proizvesti također i tako da se pođe od odgovarajućih karbonskih kiselina, tj. spojeva formule I u kojima R predstavlja COOH, i njih se najprije na uobičajen način prevede u aktivirani oblik, kao kiselinski halogenid, anhidrid ili imidazoiid i taj se zatim kemijski pretvara s odgovarajućim hidroksilnim spojem HOR. Ta kemijska pretvorba može se provesti u uobičajenim otapalima i često zahtjeva dodatak baze, pri čemu u obzir dolaze gore navedene baze. Oba postupka mogu se primjerice pojednostaviti tako da se karbonsku kiselinu u prisutnosti sredstva za odcjepljenje vode, kao karbodimida, pusti djelovati na hidroksilni spoj.
Osim toga, spojevi formule I mogu se proizvesti i tako da se pođe od soli odgovarajućih karbonskih kiselina, tj. spojeva formule I, u kojima R1 predstalja skupinu COR, a R predstalja OM, pri čemu M može biti kation alkalijskog metala, ili ekvivalent kationa zemno alkalijskog metala. Te soli mogu se dovesti u reakciju s mnogim spojevima formule R-A, pri čemu A predstavlja uobičajenu nukleofilnu polaznu skupinu, primjerice halogen kao klor, brom, jod ili po potrebi s halogenim, alkilom ili halogenalkilom supstituirani aril- ili alkilsulfonil kao npr. toluol-sulfonil i metilsulfonil ili neku drugu ekvivalentnu polaznu skupinu. Spojevi formule R-A su poznati ili se mogu lako dobiti na osnovi općeg stručnog znanja. Ta kemijska pretvorba može se provesti u uobičajenim otapalima i korisno uz dodatak baze, pri čemu u obzir dolaze one gore navedene.
Enantiomerno čisti spojevi formule I mogu se dobiti tako da se s racemičnim, odnosno diasteremernim spojevima formule VI provede klasično cijepanje racemata s prikladnim enantiomernim bazama, kao što su npr. brucin, strihnin, kinin, kinidin, kinkonidin, kinkonin, johimbin, morfin, dehidroabijetilamin, efedrin (-)/ (+), dezoksi-efedrin (-), (+), treo-2-amino-1-(p-nitrofenil)-1,3-propandiol (-), (+), treo-2-(N,N-dimetilamino)-1-(p-nitrofenil)-1,3-propandiol (+), (-), treo-2-amino-1-fenil-1,3-propandiol (+), (-), a-metilbenzilamin (+), (-), α-(1-naftil)etilamin (+), (-),α -(2-naftil)etilamin (+), (-), aminometilpinan, N,N-dimetil-1-feniletilamin, N-metil-1-feniletilamin, 4-nitrofeniletilamin,
pseudoefedrin, norefedrin, norpseudoefedrin, derivati aminokiselina, derivati peptlda.
Ostatak R1 u formuli I široko je varijabilan. R1 primjerice predstavlja skupinu
[image]
u kojoj R ima slijedeće značenje:
a) sukcinilimidoksi skupina;
b) peteročlani heteroaromat povezan preko dušikovog atoma kao pirolil, pirazolil, imidazolil i triazolil, koji može nositi jedan do dva halogena atoma, osobito fluor i klor i/ili jedan do dva slijedeća ostatka:
C1-C4-alkil kao metil, etil, 1-propil, 2-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-l-propil, 1-butil, 2-butil; C1-C4-halogenalkil, osobito C1-C4-halogenalkil kao primjerice fluormetil, difluormetil, trifluormetil, klor-difluormetil, diklorfluormetil, triklormetil, 1-fluoretil, 2-fluoretil, 2,2-difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 2-klor-2,2-difluoretil, 2,2-diklor-2-fluoretil, 2,2,2-trikloretil i pentafluoretil;
C1-C4-halogenalkoksi, osobito C1-C2-halogenalkoksi kao difluormetoksi, trifluormetoksi, klordifluormetoksi, 1-fluoretoksi, 2-fluoretoksi, 2,2-difluoretoksi, 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trlfluoretoksi, 2-klor-1,1,2-tri-fluoretoksi i pentafluoretoksi, osobito trifluormetoksi;
C1-C4-alkoksi kao metoksi, etoksi, propoksi, 1-metiletoksi, butoksi, 1-metilpropoksi, 2-metilpropoksi, 1,1-dimetiletoksi, osobito metoksi, etoksi, 1-metiletoksi;
C1-C4-alkiltio kao metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metil-propiltio, 1,1-dimetiletiltio, osobito metiltio i etiltio;
c) R predstavlja nadalje ostatak
[image]
u kojem m predstavlja 0 ili 1, a R7 i R8, koji mogu biti jednaki ili različiti, imaju slijedeće značenje:
vodik;
C1-C8-alkil, osobito C1-C4-alkil kao što je gore navedeno;
C3-C6-alkenil kao 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-2-propenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-penteil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, l-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil i 1-etil-2-metil-2-propenil, osobito 2-propenil, 2-butenil, 3-metil-2-butenil i 3-metil-2-pentenil;
C3-C6-alkinil kao 2-propinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-metil-2-propinil, 2-pentenil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-metil-3-butinil, 2-metil-3-butinil, 1-metil-2-butinil, 1,1-dimetil-2-propinil, 1-etil-2-propinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil, 1-metil-2-pentinil, 1-metil-3-pentinil, 1-metil-4-pentinil, 2-metil-3-pentinil, 2-metil-4-pentinil, 3-metil-4-pentinil, 4-metil-2-pentinil, 1,1-dlmetil-2-butinil, 1,1-dimetil-3-butinil, 1,2-dimetil-3-butinil, 2,2-dimetil-3-butinil, 1-etil-2-butinil, 1-etil-3-butinil, 2-etil-3-butinil 1 1-etil-1-metil-2-propinil, ponajprije 2-propinil, 2-butinil, 1-metil-2-propinil i l-metil-2-butinil, osobito 2-propinil;
C3-C8-cikloalkil, kao ciklopropil, ciklobutil, ciklo-pentil, cikloheksil i cikloheptil, ciklooktil, pri čemu te alkilne, clkloalkilne, alkenilne i alkinilne skupine ponekad mogu nositi jedan do pet halogenih atoma, osobito fluor ili klor i/ili jednu do dvije od slijedećih skupina:
C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-halogenalkoksi kao prethodno navedene, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkeniltio, C3-C6-alkiniloksi, C3-C6-alkiniltio, pri čemu u tim ostacima prisutni alkenilni i alkinilni sastojci ponajprije odgovaraju gore navedenim značenjima;
C1-C4-alkilkarbonil kao osobito metilkarbonil, etil-karbonil, propilkarbonil, 1-metiletilkarbonil, butil-karbonil, 1-metilpropilkarbonil, 2-metilpropilkarbonil, 1,1-dimetiletilkarbonil;
C1-C4-alkoksikarbonil kao metoksikarbonil, etoksi-karbonll, propiloksikarbonil, 1-metiletoksikarbonil, butiloksikarbonil, 1-metilpropiloksikarbonil, 2-metil-propiloksikarbonil, 1,1-dimetiletoksikarbonil;
C3-C6-alkenilkarbonil, C3-C6-alkinilkarbonil, C3-C6-alkeniloksikarbonil i C3-C6-alkiniloksikarbonil, pri čemu su alkenilni, odnosno alkilnilni ostaci definirani ponajprije kao što je prethodno navedeno u pojedinostima;
fenil, po potrebi jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-halogenalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi ili C1-C4-alkiltio kao primjerice 2-fluorfenilom, 3-klorfenilom, 4-bromfenilom, 2-metilfenilom, 3-nitrofenilom, 4-cijanofenilom, 2-tri-fluormetilfenilom,
3-metoksifenilom, 4-trifluoretoksi-fenilom, 2-metiltiofenilom, 2,4-diklorfenilom, 2-metoksi-3-metilfenilom, 2,4-dimetoksifenilom, 2-nitro-5-cijano-fenilont, 2,6-difluorfenilom;
di- C1-C4-alkilamino, kao osobito dimetilamino, di-propilamino, N-propil-N-metilamino, N-propil-N-etilamino, dlizopropilamino, N-izopopil-N-metilamino, N-izopropil-N-etilamino, N-izopropil-N-propilamino;
R7 i R8 mogu nadalje biti fenil, koji može biti supstituiran s jednim ili viče, npr. s jednim do tri od slijedećih ostataka: halogen, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi ili C1-C4-alkiltio, kao osobito gore navedeni;
ili R7 i R8 tvore zajedno jedan C4-C7-alkilenski lanac zatvoren u prsten, proizvoljno supstituiran npr. s C1-C4-alkilom, koji može intati jedan heteroatom odabran iz skupine koju čine kisik, sumpor ili dušik, kao -(CH2)4-,
-(CH2)5-. -(CH2)6-. -(CH2)7-. -(CH2)2-O-(CH2)2-.
-CH2-S-(CH2)3-. -(CH2)2-O-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-.
-CH2-NH- (CH2)2-. -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH- (CH2)3-;
d) R može nadalje biti skupina
[image]
u kojoj k može poprimiti vrijednost 0, 1 i 2, a p može biti 1, 2, 3 i 4, dok R8 predstavlja
C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili po potrebi supstituirani fenil, kao osobito gore navedeni;
e) R nadalje može biti ostatak OR9, u kojem R9 predstavlja:
vodik, kation alkalijskog metala kao litij, natrij, kalij, ili kation zemno alkalijskog metala kao kalcij, magnezij i barij, ili ekološki podnošljiv organski amonijev ion kao tercijarni C1-C4-alkilamonij il amonijev ion;
C3-C8-clkloalkil kao prethodno navedeni, koji može nositi jednu do tri C1-C4-alkilne skupine;
C1-C8-alkil kao osobito metil, etil, propil, 1-metil-etil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetil-etil, pentil,
1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,2-dimetilpropil, 1,1-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil,
1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-di-metilbutil, 2,3-dimetilbutil,
1,1-dimetilbutil, 2,2-di-metilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, l-etil-2-metil-propil, koji može nositi jedan do pet halogenih atoma, osobito fluor 1 klor i/ili jedan od slijedećih ostataka:
C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, cijano, C1-C4-alkil-karbonil, C3-C8-cikloalkil, C1-C4-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, pri čemu aromatski ostaci sa svoje strane ponekad mogu nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri od slijedećih ostataka: nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi i/ili C1-C4-alkiltio, kao osobito gore navedene;
jednu C1-C8-alkilnu skupinu kao gore navedenu, koja može nositi jedan do pet halogenih atoma, osobito fluor i/ili klor i jedan od slijedećih ostataka: jedan peteročlani heteroaromat koji sadrži jedan do tri dušikova atoma, ili jedan peteročlanl heteroaromat koji sadrži dušikov atom i kisikov atom ili sumporni atom, koji može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan do dva od slijedećih ostataka:
nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, fenil, C1-C4-halogenalkoksi i/ili C1-C4-alkiltio. Osobito se navode: 1-pirazolil, 3-metil-l-pirazolil, 4-metil-l-pirazolil, 3,5-dimetil-l-pirazolil, 3-fenil-l-pirazolil, 4-fenil-l-pirazolil, 4-klor-1-pirazolil, 4-brom-1-pirazolil, 1-imidazolil, 1-benzimidazolil, 1,2,4-triazol-1-il, 3-metil-l,2,4-triazol-l-il, 5-metil-l,2,4-triazol-1-il, 1-benztriazolil, 3-izopropilizooksazol-5-il, 3-metilizoksazol-5-il, oksazol-2-il, tiazol-2-il, imidazol-2-il, 3-etilizoksazol-5-il, 3-fenilizoksazol-5-il, 3-terc.butilizoksazol-5-il;
jednu C2-C6-alkilnu skupinu koja u položaju 2 nosi jedan od slijedećih ostataka: C1-C4-alkoksiimino, C3-C6-alkiniloksiimino, C3-C6-halogenalkeniloksiimino ili benzil-oksiimino;
jednu C3-C6-alkenilnu ili jednu C3-C6-alkinilnu skupinu, pri čemu ta skupina sa svoje strane može nositi jedan do pet halogenih atoma;
R9 nadalje može biti fenilni ostatak, koji može nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća ostatka:
nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi i/ili C1-C4-alkiltio, kao osobito gore navedene;
jedan peteročlani heteroaromat, povezan preko dušikovog atoma, koji sadrži jedan do tri dušikova atoma, i koji može nositi jedan do dva halogena atoma i/ili jedan do dva slijedeća ostatka:
C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, fenil, C1-C4-halogenalkoksi i/ili C1-C4-alkiltio. Osobito se navode: 1-pirazolil, 3-metil-1-pirazoliil, 4-metil-l-pirazolil, 3,5-dimetil-l-pirazolil, 3-fenil-l-pirazolil, 4-fenil-l-pirazolil, 4-klor-l-pirazolil, 4.-brom-l-pirazolil, 1-imidazolil, 1-benzimidazolil, 1,2,4-triazol-1-il, 3-metil-l,2,4-triazol-l-il, 5-metil-l,2,4-triazolil-1-il, 1-benztriazolil, 3,4-diklorimidazol-1-il;
R9 može nadalje biti skupina
[image]
u kojoj R10 i R11, koji mogu biti jednaki ili različti, predstavljaju:
C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti ostaci mogu nositi jedan C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio i/ili jedan po potrebi supstituirani fenilni ostatak, kao osobito gore navedeni;
fenil, koji može biti supstituiran s jednim ili više, npr. s jednim do tri slijedeća ostatka: halogen, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi i/ili C1-C4-alkiltio, pri čemu ti ostaci osobito odgovaraju gore navedenima;
ili R10 i R11 zajedno tvore C3-C12-alkilenski lanac, koji može nositi jednu do tri C1-C4-alkilne skupine i imati jedan heteroatom iz skupine kisik, sumpor i dušik, kao sto su osobito navedeni kod R6 i R7;
f) R može nadalje biti ostatak
[image]
u kojem R12 predstavlja:
C1-C4-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C3-C8-cikloalkil kao osobito prethodno spomenute, pri čemu ti ostaci mogu nositi C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio i/ili fenilni ostatak kao što je gore navedeno;
fenil, po potrebi supstituiran, osobito kao što je gore navedeno.
g) R može biti ostatak
[image]
u kojem R12 ima gore navedeno značenje.
R1 nadalje može biti:
tetrazol ili nitril.
Što se tiče biološkog djelovanja derivati karbonskih kiselina opće formule I jesu - kako kao čisti enantiomeri, odnosno čisti diastereomeri ili kao njihova mješavina -ponajprije oni u kojima supstituenti imaju slijedeće značenje:
R1 je tetrazol, COOH ili ostatak koji može hidrokizirati u COOH;
R2 i R3 (koji mogu biti jednaki ili različiti):
fenil ili naftil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih ostataka:
F, Cl, Br, J, cijano, NO2 hidroksi, metil, etil, propil, izopropil, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, trifluormetiloksi, fenoksi, metiltio, etiltio, benziloksi, amino, metilamino, dimetilamino;
R4 može biti fenil, metilendioksifenil, etilen-dioksifenil, indalil, piridil, 2,3-dihldrobenzofuranil, benzofuranil, benzotienil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 2,3-dihidrobenzotienil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih ostataka: F, Cl, Br, J, cijano, NO2, metil, etil, propil, propil, izopropil, trifluormetil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butiloksi, terc.butiloksi, trifluormetiloksi, fenoksi, metiltio, etiltio, benziloksi, amino, metilamino, dimetilamino;
R5 je metil, etil, propil, izopropil, butil, 2-metilpropil, terc.butil, pentil, 3-metilbutil, heksil, pent-3-il, 4-metilpentil,
2-etilbutil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih ostataka:
cijano, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metiltic, etiltio, propiltio, izopropiltio, amino, metilamino, dimetilamino; alil, vinil, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil; fenil, benzil, koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih ostataka: F, Cl, Br, J, hidroksi, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, metiltio, etiltio, dioksometilen, dioksoetilen;
n je 1 - 2.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Spojevi predloženog izuma nude novu terapeutsku mogućnost za liječenje hipertonije, pulmonalnog visokog tlaka, infarkta miokarda, angine pectoris, akutnog otkazivanja bubrega, insuficijencije bubrega, cerebralnih vazospazmi, cerebralne ishemije, subarahnoidnih krvarenja, migrene, astme, ateroskleroze, endotoksičkog šoka, otkazivanja organa induciranih endotoksinom, intravaskularne koagulacije, restenoze nakon angioplastije, benigne hiperplazije prostate, ishemijskog i otkazivanja bubrega uzrokovanog intoksikacijom, odnosno hipertonijom.
Dobro djelovanje spojeva može se pokazati u slijedećim pokusima:
Proučavanje vezanja receptora
Za proučavanje vezanja koriste se klonirane eksprimirajuće CHO-stanice ETA-receptora i membrane malog mozga zamoraca s >60% ETB - u usporedbi prema ETA-receptorima.
Preparacija membrana
Eksprimirajuće CHO-stanice ETA-receptora razmnažaju se u F12-mediju s 10% fetalnog telećeg seruma, 1% glutamina, 100 E/ml penicilina i 0,2% streptomicina (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Nakon 48 sati stanice se isperu s PBS-om i inkubiraju se 5 minuta s PBS-om koji sadrži 0,05% tripsina PBS 5. Nakon toga neutralizira se s F12-medijem i stanice se sakupe centrifugiranjem pri 300 x g. Za lizu stanica pelete se kratko isperu s puferom za lizu (5 mM tris-HCl, pH 7,4 s 10% glicerina) i nakon toga se inkubiraju 30 minuta pri 4°C u koncentraciji od 107-stanica/ml pufera za lizu. Membrane se centrifugiraju 10 minuta pri 20.000 x g i peleta se odloži u tekućem dušiku.
Mali mozgovi zamoraca homogeniziraju se u Potter-Elvejhemovom homogenizatoru i dobiju se diferenciranim centrifugiranjem 10 minuta pri 1.000 x g i ponovnim centrifugiranjem ostatka 10 minuta pri 20.000 x g.
Ispitivanja vezanja
Za ispitivanje vezanja ETA- i ETB-receptora membrane se suspendiraju u inkubacijskom puferu (50 mM tris-HCl, pH 7,4 s 5 nM MnCl2, 40 μg/ml bacitracina i 0,2% BSA) u koncentraciji od 50 μg proteina po ispitnoj smjesi i inkubiraju se pri 25°C s 25 pM 125J-ET1 (ispitivanje ETA-receptora) ili 25 pM 125J-RZ3 (ispitivanje ETB-receptora) u prisutnosti i odsutnosti ispitne tvari. Nespecifično vezanje određuje se s 10-7 M ET1. Nakon 30 minuta razdvoje se slobodan i vezani radioligand filtriranjem preko GF/B filtera od staklenih vlakana (Whatman, Engleska) na skupljaču stanica Skatron (Skatron, Lier, Norveška) i filter se ispere s ledeno hladnim puferom tris-HCl, pH 7,4 s 0,2% BSA. Radioaktivnost skupljena na filterima kvantificira se pomoću scintilacijskog brojača za tekućine Packard 2200 CA.
Sistem funkcionalnog ispitivanja in vitro za traženje antagonista receptora endotelina (podtip A)
Ovaj sistem ispitivanja je funkcionalno ispitivanje za receptore endotelina koje se temelji na stanicama. Određene stanice, kad su stimulirane s endotelinom 1 (ET1 pokazuju porast intracelularne koncentracije kalcija. Taj porast može se mjeriti u intaktnim stanicama koje nose bojila osjetljiva prema kalciju.
1-fibrolasti izolirani iz štakora, kod kojih je bio pronađen podtip A endogenog receptora endotelina, bili su obrađeni s fluoroscentnim bojilom Fura 2-an kako slijedi. Nakon tripsiniranja stanice su resuspendirane u puferu A (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1,5 mM MgCl2 1 irM CaCl2, 25 mM HEPES-a, 10 mM glukoze, pH 7,4) do gustoće od 2 x 106/ml i inkubirane 30 minuta pri 37°C u mraku s Fura 2-an-om. (2 μM), Pluronics-om F-127 (0,04%) i DMSO-om (0,2%).
Nakon toga stanice su bile dva puta isprane s puferom A i resuspendirane na 2 x 106/ml.
Signal fluoroscencije od 2 x 105 stanica po ml pri Ex/Em 380/510 bio je kontinuirano registriran pri 30°C. K stanicama su dodane ispitne tvari i po isteku vremena inkubacije od 3 minute ET1 određena je maksimalna promjena fluoroscencije. Odgovor stanica na ET1 bez prethodnog dodatka ispitne tvari poslužio je kao kontrola i izjednačen je sa 100%.
Ispitivanje ET-antagonista in vivo
Mužjaci SD štakora težine 250 - 300 g narkotizirani su s amobarbitalom, umjetno su oplinjeni, vagotomizirani i despinalizirani. Arteria carotis i vena jugularis bile su katetizirane. U kontrolnim životinjama intravenozno davanje od 1 μg/kg ET1 dovelo je do jasnog porasta krvnog tlaka, koji se je održao tijekom duljeg vremena.
Pokusnim životinjama, 5 minuta prije davanja ET1, ubrizgani su ispitni spojevi i.v. (1 mg/kg). Za određivanje ET-antagonističkih svojstava porast krvnog tlaka pokusnih životinja bio je uspoređen s onim kod kontrolnih životinja.
"Iznenadna smrt" na miševima inducirana enfotelinom-1
Načelo ispitivanja sastoji se u suzbijanju iznenadne srčane smrti miša izazvane endotelinom, koja se vjerojatno temelji na sušenju krvnih žila osrčja, prethodnom obradom s anagonistima receptora endotelina. Nakon intravenozne injekcije od 10 nmolova/kg endotelina u volumenu od 5 ml/kg tjelesne težine u roku od nekoliko minuta nastupa smrt životinje.
Letalna doza endotelina-1 provjerava se uvijek na malom kolektivu životinja. Ako se ispitna tvar aplicira intravenozno, najčešće 5 minuta nakon toga slijedi injekcija letalnog endotelina-1 u referentnom kolektivu. Kod drugačijeg načina aplikacije produljuju se vremena davanja, po potrebi i do više sati.
Bilježe se preživjeli štakori i određuju se učinkovite doze koje 50% životinja štite 24 sata ili dulje protiv endotelinske srčane smrti (ED 50).
Funkcionalno ispitivanje krvnih žila za antagoniste receptora endotelina
Na odsječcima aorte kunića nakon prednapona od 2 g i vremena relaksacije od 1 sata u Krebs-Hensenleitovoj otopini pri 37°C i pH vrijednosti izmedu 7,3 i 7,4 izaziva se najprije K+-kontrakcija. Nakon ispiranja namješta se krivulja učinkovitosti doze endotelina do maksimuma.
Potencijalni antagonisti endotelina apliciraju se na druge preparate iste krvne žile 15 minuta prije početka krivulje djelovanja doze endotelina. Učinci endotelina računaju se u % K+-kontrakcije. Kod učinkovitih antagonista endotelina dolazi do desnog pomaka krivulje djelovanja doze endotelina.
Spojevi prema izumu mogu se davati na uobičajen način oralno ili parenteralno (subkutano, intravenozno, intramuskularno, intraperitonealno). Aplikacije se također mogu vršiti s parama ili sprejevima kroz šupljine nos-ždrijelo. Doziranje ovisi o starosti, stanju i težini pacijenta, te o načinu aplikacije. U pravilu dnevna doza aktivne tvari iznosi između 0,5 i 50 mg/kg tjelesne težine kod oralnog davanja i između 0,1 i 10 mg/kg tjelesne težine kod parenteralnog davanja.
Novi spojevi mogu se primijeniti u upotrebljivim galenskim oblicima aplikacija čvrsti ili tekući, npr. kao tablete, filmske tablete, kapsule, prašak, granule, dražeje, čepići, otopine, masti, kreme ili sprejevi. Oni se pripremaju na uobičajen način. Pri tome aktivne tvari mogu se preraditi s uobičajenim galenskim pomoćnim sredstvima kao vezivima tableta, punilima, konzervansima, sredstvima za rastvaranje tableta, sredstvima za regulaciju tecivosti, omekšivalima, mrežnim sredstvima, sredstvima za dispergiranje, emulgatorima, otapalima, sredstvima za produženo oslobađanje aktivne tvari, antioksidantima i/ili potisnim plinovima (usporedi H. Sucker et al.; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Tako dobiveni aplikacijski oblici sadrže aktivnu tvar normalno količinom od 0,1 do 90 mas. %.
Primjeri sinteze
Primjer 1
3,3-bis(4-metoksifenil)maslačna kiselina
a) Etilester (2E,Z) 3-(4-metoksifenil)but-2-en-kiseline (6,6 g, 30 mmolova) otopi se pri 0°C u anisolu (4,9 g, 45 mmolova), i oprezno se pomiješa s 50 ml 80%-tne H2SO4. Dvofaznu smjesu miješa se snažno 20 sati pri sobnoj temperaturi, zatim se prelije na led i proizvod se ekstrahira s etilesterom octene kiseline. Organsku fazu se osuši (Na2SO4), filtrira i zgusne, ostatak se preuzme u eter i etersku fazu se ekstrahira s 2N natrijevom lužinom. Alkalnu fazu se zakiseli s 2N HCl na pH 2 i proizvod se ekstrahira s etilesterom octene kiseline. Organsku fazu se osusi (Na2SO4), filtrira i zgusne i čvrsti ostatak se pomiješa s diizopropil eterom. Proizvod se odsisa i osuši. Ostane 5,1 g bijelog praha (56%). Talište: 161-164°C.
Matičnicu se može dalje obraditi pri čemu se dobije još 1,1 g (12%) kiseline. Alternativno kiselinu se može proizvesti i na slijedeći način:
b) Pri 0°C pomijesa se 32 ml anisola (294 mmola) s 33 ml etilestera octene kiseline (258 mmolova), i oprezno se pomiješa sa 150 ml 70%-tne H2SO4, i tako dobivenu dvofaznu mjesavinu jako se miješa 72 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon toga reakcijsku smjesu se prelije na led i dalje obradi kao pod 1a. Ostatak se prekristalizira iz diizopropiletera. Ostane 15,3 g (35%) bijele čvrste tvari.
c) Analogno vrijedi za pripravu 3,3-difenilmaslačne kiseline (primjeri 3, 4)
Primjer 2
(2R,S)-3,3-(4-metoksifenil)-2-(3',4'-metilendioksibenzil)-maslačna kiselina
Otopinu od diizopropilamina (3,1 ml, 22 mmola) u 50 ml suhog tetrahidrofurana pomiješa se u atmosferi dušika pri -10°C s butil-litijem (13,8 ml, 22 mmola, 1,6 M u heksanu). Miješa se 5 minuta pri -10°C i zatim se pri 0°C dokaplje 3,3-bis(4-metoksifenil)maslačnu kiselinu (3,0 g, 10 mmolova) u 15 ml apsolutnog tetrahidrofurana. Po završenom dodavanju miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi, ohladi se na -20°C, doda se piperonilbromid (2,6 g, 12 mmolova) u 10 ml THF-a i na kraju se miješa 72 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon toga se reakcijsku smjesu pogasi sa zasićenom otopinom NH4Cl, organsku fazu se odvoji i vodenu fazu se ekstrahira s etilesterom octene kiseline. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (Na2SO4), filtriraju i zgusnu na rotacijskom uređaju za isparavanje. Smeđi ostatak kromatografira se na silika gelu (metanol/CH2Cl2 1:19), pri čemu se dobije 1,3 g (30%) proizvoda kao bijele pjene.
Talište: 137-140°C (iz diizopropiletera).
Primjer 3
Etilester 3,3-difenil-maslačne kiseline
Pri 0°C suspendira se 65 g AlClg (487 mmolova) u 500 ml benzola i polako se pomiješa sa 61,7 etilestera (2E,Z) 3-fenil-but-2-en-kiseline. Tamno crvenu otopinu miješa se 20 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se prelije na smjesu led/konc. HCl. Organsku fazu se odvoji, a vodenu fazu se ekstrahira s etilesterom octene kiseline. Sjedinjene organske faze ekstrahiraju se s NaOH, zatim osuše (Na2SO4), filtriraju i zgusnu (66,8 g tamno smeđeg ulja).
Destilacijom 56,5 g tog ulja dobije se 46,3 g proizvoda kao bezbojnog ulja.
Primjer 4
3,3-difenil-maslačna kiselina
U 30 ml dioksana otopi se 4,9 g etilestera 3,3-difenilmaslačne kiseline (18,3 mmolova), pomiješa se sa 36 ml 1M KOH i miješa se 6 sati pri 60-70°C. Zatim se dioksan izvuče na rotacijskom uređaju za isparavanje, vodeni ostatak se razrijedi s vodom i ekstrahira s dietileterom. Na kraju se vodenu fazu namjesti na pH 1 i ekstrahira s etilesterom octene kiseline. Organsku fazu se osusi (Na2SO4), filtrira i zgusne. Zatim se čvrsti ostatak pomiješa s heptanom i dobije se 2,35 g bijelog praha (55%). Matičnicu se dalje više ne obrađuje.
Primjer 5
2R,S 3,3-difenil-2-(3',4'-metilendioksibenzil)maslačna kiselina
K otopini od 3,3-difenilmaslačne kiseline (2,4 g, 10 mmolova) u 40 ml apsolutnog THF-a dokaplje se pri -20°C 15 -ml butil-litija (24 mmola, 1,6 M u heksanu), i na kraju miješa se 1 sat između -10°C i -20°C. Zatim se doda piperonilklorid (2,2 g, 13 mmolova) u 10 ml THF-a, miješa se 16 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se pogasi sa zasićenom otopinom NH4Cl. Organsku fazu se odvoji, vodenu fazu ekstrahira se etilesterom octene kiseline, zatim se sjedinjeni organski ekstrakti osuse (Na2SO4), filtriraju i zgusnu. Ostatak se kromatografira na silika gelu (CH2Cl2/MeOH 19:1), pri čemu se dobije 2,4 g željenog proizvoda (6b%).
Kiselinu se otopi u CH2Cl2 i izmućka sa zasićenom otopinom natrijevog karbonata. Organsku fazu se odvoji, osuši (Na2SO4), filtrira i zgusne. Dobije se 2,5 g natrijeve soli kiseline. Talište: 308-310°C.
Primjer 6
3,3-bis(4-metoksi-3-metilfenil)maslačna kiselina
Priprava se odvija analogno primjeru Ib. Međutim u ovom slučaju izolira se uglavnom odgovarajući etilester, tako da je bila potrebna jos jedna naknadna saponifikacija (analogno primjeru 4). Talište: 121-124°C.
Primjer 7
(2R,S) 3,3-bis(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(3',4'-metilen-dioksibenzil)maslačna kiselina
Priprava se odvija analogno primjeru 2.
Od 3,25 ml diizopropilamina (23 mmola), 15,6 ml butil-litija (23 mmola), 1,5 M u heksanu), 3,28 g 3,3-bis(4-metoksi-3-metilfenil)maslačne kiseline, 2,19 g pipronilklorida (13 mmolova) dobije se 4,1 g sirovog proizvoda. Kromatografijom na silika gelu (CH2Cl2/MeOH 19:1) dobije se 1,6 g proizvoda (35%). Talište: 152-153°C.
Primjer 8
(2R,S) 3,3-difenil-2-(3,4 -dimetoksibenzil)maslačna kiselina
Priprava se odvija analogno primjeru 5. Od 2,4 g 3,3-difenilmaslačne kiseline (10 mmolova), 15,6 ml butil-litija (23 mmola, 1,5 M u heksanu), 2,2 g 3,4-dimetoksibenzilklorida (13 mmolova) dobije se 3,8 g sirovog proizvoda. Čišćenjem na silika gelu (heptan/etilester octene kiseline 1:1) dobije se 2,1 g proizvoda (54%). Talište: 141-134°C.
Primjer 9
3,3 bis-(4-metoksiheksil)valerijanska kiselina
Etilester (2E,Z) 3-(4-metoksifenil)pent-2-kiseline (7,0 g, 30 mmolova) otopi se pri 0°C u anisolu (4,9 g, 45 mmolova) i oprezno se pomiješa s 50 ml 80%-tne H2SO4. Dvofaznu smjesu miješa se snažno 30 sati pri sobnoj temperaturi, zatim se prelije na led i proizvod se ekstrahira s metilenkloridom. Organsku fazu se osuši (Na2SO4), filtrira i zgusne, ostatak se preuzme u eter, ekstrahira s 2N natrijevorn lužinom i etersku fazu se odbaci. Alkalnu fazu se zakiseli s 2N HCl na pH 2 i proizvod se ekstrahira s etilesterom octene kiseline. Organsku fazu se osuši (Na2SO4), filtrira i zgusne i čvrsti ostatak se pomiješa s heptanom. Proizvod se odsisa i osuši. Ostane 6,8 g bijelog praha (72%). Talište: 136-139°C.
Primjer 10
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksifenil)valerijanska kiselina
K otopini od 3,3-bis-(4-metoksifenil)valerijanske kiseline (6,2 g, 20 mmolova) u 100 ml apsolutnog THF-a dokaplje se pri -20°C 29 ml butil-litija (46 mmolova, 1,6 M u heksanu), i na kraju miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi. Zatim se pri -10°C doda piperonilklorid (4,4 g, 24 mmola) u 10 ml THF-a, miješa se 72 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se pogasi sa zasićenom otopinom NH4Cl. Organsku fazu se odvoji, vodenu fazu se ekstrahira s etilesterom octene kiseline, zatim se sjedinjeni organski ekstrakti osuše (Na2SO4), filtriraju i zgusnu. Ostatak (11,2 g) se kromatografira na silika gelu (CH2Cl2/MeOH 24:1), pri čemu se dobije 3,1 g željenog proizvoda (34%). Talište: 84-86°C (izmiješano u heptanu).
Primjer 11
Metilester 3,3-bis-(4-metoksifenil)kapronske kiseline
Anisol (6,6 g, 61 mmol) otopi se u 200 rnl dikloretana, pri 0°C doda se u obrocima aluminijev triklorid (12,3 g, 92 mmola) i na kraju se uz miješanje dokaplje metilester (2E,Z) 3-(4-metoksifenil)heks-2-en-kiseline (18 g, 61 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se zatim jos 2 dana pri sobnoj temperaturi. Za obradu smjesu se prelije na ledenu vodu, ekstrahira se sa CH2Cl2 sjedinjene organske faze isperu se sa zasićenom otopinom NaCl i osuže preko MSO4. Otatak, koji zaostane nakon zgušnjavanja, očisti se kromatografijom na silika gelu (n-heptan/etilester octene kiseline 7,5%). Na taj način dobiveno je 5,2 g (25%) bezbojnog ulja.
1H-MMR (CDCl3), δ: 0,9 (m, 3H); 1,1 i 2,2 (svaki m, 2H) ;
3,08 (s, 2H); 3,4 (s, 3H); 6,8 i 7,1 (po m, 4H) ppm.
Primjer 12
3,3-bis-(4-metoksifenil)kapronska kiselina
Metilester 3,3-bis-(4-metoksifenil)kapronske kiseline (5,2 g, 15,2 mmolova) stavi se u 20 ml dioksana, doda se KOH (1,05 g, 18,2 mmolova) i kuha se pribl. 1 sat. Smjesu se na kraju razrijedi s vodom, ispere s etilesterom octene kiseline, na kraju se vodenu fazu s HCl namjesti pH na 3 i ekstrahira se etilesterom octene kiseline. Organsku fazu ispere se zatim s otopinom NaCl, osuši preko MgSO4 i zgusne. Nakon kromatografije na silika gelu (CH2Cl2/metanol 3%) dobiveno je 4,1 g lakog žućkastog ulja (84%).
1H-NMR (CDCl3), δ: 0,9 (m, 3H); 1,1 i 2,2 (svaki m, 2H) ;
3,1 (s, 3H); 3,8 (s, 6H); 6,8 i 7,1 (svaki m, 4H) ppm.
Primjer 13
Slijedeći spojevi dobiveni su analogno primjeru 5.
(2R,S) 3,3-difenil-2-(metilnaft-2 -il)maslačna kiselina
Talište: 163-166°C
FAB-MS: 380 (M+)
(2R,S) 3,3-difenil-2-(3',5'-dimetilbenzil)maslačna kiselina
Talište: 141-143°C
FAB-MS: 358 (M+)
(2R,S) 3,3-difenil-2-(4'-benziloksi-3'-metoksibenzil)-maslačna kiselina
Talište: 163-166°C
FAB-MS: 466 (M+)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksifenil)-2-(4'-benziloksi-3 -metoksibenzil)maslačna kiselina
Talište: 137-140°C
FAB-MS: 526 (M+)
(2R,S) 3,3-difenil-2-(4'-hidroksi-3' -metoksibenzil)maslačna kiselina
Talište: 153-155°C
FAB-MS: 376 (M+)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksifenil)-2-(4'-hidroksi-3 -metoksi-benzil)maslačna kiselina
Talište: 157-160'°C
FAB-MS: 436 (M+)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(3,5-dimetil-benzil)maslačna kiselina
Talište: 150-152°C
FAB-MS: 446 (M+)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksifenil)-2-(metilnaft-2'-il)maslačna kiselina
Talište: 162-164°C
FAB-MS: 440 (M+)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksifenil)-2-(3,5'-dimetilbenzil)-maslačna kiselina
Talište: 125-128°C
FAB-MS: 418 (M+)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(3',4'-dimetoksi-benzil)maslačna kiselina
Talište: 155-157°C
FAB-MS: 478 (M+)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksifenil)-2-(3',4'-dimetoksibenzil)-maslačna kiselina
Talište: 148-150°C
FAB-MS: 450 (M+)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksifenil)-2-(5 -metoksi-3 , 4' -metilendioksibenzil)valerijanska kiselina
Talište: 138-141°C
FAB-MS: 478 (M+)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksifenil)-2-(5'-metoksi-3',4'-metilendioksibenzil)maslačna kiselina
Talište: 134-136°C
FAB-MS: 464 (M+)
(2R,S) 3,3-difenil)-2-(5 -metoksi-3', 4' -metilendioksi-benzil)maslačna kiselina
Talište: 135-138°C
FAB-MS: 464 (M+)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksifenil)-2-(3',4'-etilendioksi-benzil)valerijanska kiselina
Talište: 168-170°C
FAB-MS: 462 (M+)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksifenil)-2-(3',4'-etilendioksi-benzil)maslačna kiselina
Talište: 161-163°C
FAB-MS: 448 (M+)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksifenil)-2-(3',4'-metilendioksi-benzil)kapronska kiselina
Talište: 142-145°C (iz n-heptana)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksifenil)-2-(3',4'-etilendioksi-benzil)kapronska kiselina
Talište: 163-165°C (iz n-heptan/dietiletera)
(2R,S) 3,3-bis-(4-metoksifenil)-2-(3,4'-inetilendioksi-5' -metoksibenzil)kapronska kiselina
Talište: 180-182°C (iz n-heptan/dietiletera)
Primjer 14
Spojevi pripremljeni u primjerima 2 do 10 ispitani su po gore opisanim postupcima s obzirom na njihov afinitet prema receptorima endotelina. Kao usporedbena tvar upotrijebljen je spoj poznat iz WO 94/02474. Rezultat je opisan u slijedećoj tablici.
[image]

Claims (1)

1. Derivati karbonskih kiselina formule I [image] naznačeni time, da R1 predstavlja tetrazol, nitril, skupinu COOH ili ostatak koji hidrolizira u COOH, a preostali supstituenti imaju slijedeće značenje: R2 i R3 (jednaki ili različiti) mogu biti: fenil ili naftil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih ostataka: halogen, cijano, NO2, hidroksi, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, amino, benziloksi, C1-C4-alkilamino ili C1-C4-dialkilamino; ili fenil ili naftil, koji su međusobno povezani u orto položaju preko jedne izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, jednog kisikovog ili sumpornog atoma; R4 može biti fenil ili naftil, metilendioksifenil, etilendioksifenil, indalil, indolil, piridil, benzo-piranil, furanil, pirimidinil, benzofuranil, izooksazolil, izotiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzotienil, kinolinil, C3-C7-cikloalkil, tienil, oksazolil, tiazolil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih ostataka: halogen, cijano, hidroksi, NO2, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, amino, benziloksi, C1-C4-alkilamino ili C1-C4-dialkilamino, pri čemu alkilni ostaci mogu zajedno tvoriti prsten; R5 je C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti ostaci mogu ponekad biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilamino, di- C1-C4-alkilamino, fenil, benzil, 1-metilnaftil, 2-metilnaftil ili naftil koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih ostataka: halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, dioksimetilen ili dioksietilen; n je 1 - 2.
HR960400A 1995-09-07 1996-09-03 New carbonic acid derivatives, their preparation and their use HRP960400B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19533025A DE19533025A1 (de) 1995-09-07 1995-09-07 Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP960400A2 true HRP960400A2 (en) 1998-04-30
HRP960400B1 HRP960400B1 (en) 2001-08-31

Family

ID=7771490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR960400A HRP960400B1 (en) 1995-09-07 1996-09-03 New carbonic acid derivatives, their preparation and their use

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6004988A (hr)
EP (1) EP0862550B1 (hr)
JP (1) JPH11512104A (hr)
KR (1) KR19990044455A (hr)
CN (1) CN1070841C (hr)
AR (1) AR003532A1 (hr)
AT (1) ATE197448T1 (hr)
AU (1) AU705956B2 (hr)
BG (1) BG63720B1 (hr)
BR (1) BR9610139A (hr)
CA (1) CA2228002A1 (hr)
CO (1) CO5040228A1 (hr)
CZ (1) CZ64198A3 (hr)
DE (2) DE19533025A1 (hr)
ES (1) ES2153124T3 (hr)
GR (1) GR3034797T3 (hr)
HR (1) HRP960400B1 (hr)
HU (1) HUP9802329A3 (hr)
IL (1) IL123213A (hr)
MY (1) MY132151A (hr)
NO (1) NO310651B1 (hr)
NZ (1) NZ316940A (hr)
PL (1) PL325398A1 (hr)
PT (1) PT862550E (hr)
RU (1) RU2175315C2 (hr)
SI (1) SI0862550T1 (hr)
SK (1) SK282082B6 (hr)
TR (1) TR199800410T1 (hr)
WO (1) WO1997009294A1 (hr)
ZA (1) ZA967537B (hr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7842727B2 (en) 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US6495719B2 (en) 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
EP1511477A4 (en) 2002-05-22 2008-04-09 Errant Gene Therapeutics Llc HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS BASED ON ALPHA-KETO-EPOXYDE COMPOUNDS
WO2004046104A2 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4224572C2 (de) * 1992-07-24 1996-04-18 Sfs Ind Holding Ag Befestigungselement zum Einsatz in Beton oder dgl. Material
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DE19533025A1 (de) 1997-03-13
BG102347A (en) 1999-03-31
CA2228002A1 (en) 1997-03-13
ES2153124T3 (es) 2001-02-16
HRP960400B1 (en) 2001-08-31
DE59606132D1 (de) 2000-12-14
CN1200720A (zh) 1998-12-02
RU2175315C2 (ru) 2001-10-27
PL325398A1 (en) 1998-07-20
PT862550E (pt) 2001-03-30
KR19990044455A (ko) 1999-06-25
CO5040228A1 (es) 2001-05-29
NO981002D0 (no) 1998-03-06
IL123213A0 (en) 1998-09-24
CZ64198A3 (cs) 1998-09-16
GR3034797T3 (en) 2001-02-28
ATE197448T1 (de) 2000-11-11
SK282082B6 (sk) 2001-10-08
MY132151A (en) 2007-09-28
HUP9802329A2 (hu) 1999-02-01
ZA967537B (en) 1998-03-06
IL123213A (en) 2000-11-21
BR9610139A (pt) 1999-02-02
BG63720B1 (bg) 2002-10-31
AU705956B2 (en) 1999-06-03
AU6929596A (en) 1997-03-27
WO1997009294A1 (de) 1997-03-13
SI0862550T1 (en) 2001-02-28
CN1070841C (zh) 2001-09-12
NO981002L (no) 1998-03-09
EP0862550A1 (de) 1998-09-09
TR199800410T1 (xx) 1998-05-21
AR003532A1 (es) 1998-08-05
NZ316940A (en) 1999-01-28
JPH11512104A (ja) 1999-10-19
EP0862550B1 (de) 2000-11-08
HUP9802329A3 (en) 1999-04-28
MX9801698A (es) 1998-05-31
NO310651B1 (no) 2001-08-06
US6004988A (en) 1999-12-21
SK28298A3 (en) 1998-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5160797B2 (ja) 新規カルボン酸誘導体、その製造及びその使用
JP4769742B2 (ja) カルボン酸誘導体を有する医薬組成物
US6610691B1 (en) Carboxylic acid derivatives, their production and use
HRP980126A2 (en) Novel carboxilic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
HRP960400A2 (en) New carbonic acid derivatives, their preparation and their use
MXPA98001698A (en) New derivatives of carboxilic acid, its obtaining and
MXPA98008197A (en) Derivatives of novel carboxylic acids, its preparation and its
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20020903

Year of fee payment: 7

PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20030904