HRP960349A2

HRP960349A2 - Therapeutic agents

Info

Publication number: HRP960349A2
Application number: HR9606674.1A
Authority: HR
Inventors: Frank Kerrigan; Sharon Crawford Cheetham; John Paul Watts
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1995-07-13
Filing date: 1996-07-12
Publication date: 1998-04-30
Also published as: DE69615376T2; JP4108747B2; US6114334A; AU6517196A; JPH11508888A; AR002830A1; WO1997003067A1; JP2008150387A; DE69615376D1; EP0839144A1; EP0839144B1

Description

Predloženi izum odnosi se na nove supstituirane piperazinske spojeve koji pokazuju afinitet prema 5-HT1A i/ili α1 i/ili α2 i/ili D2 receptorima, na postupke za njihovu pripravu, na farmaceutske sastave koji ih sadrže i na njihovu upotrebu za liječenje poremećaja središnjeg nervnog sustava, na primjer depresije, anksioznosti, psihoza (na primjer šizofrenije), tardive diskinezije, Parkinsonove bolesti, debljine, hipertenzije, Touretteovog sindroma, seksualne disfunkcije, odvikavanja od droga, zloupotrebe droga, spoznajnih poremećaja, Alzheimerove bolesti, senilne demencije, opsesivno-nasilnog ponašanja, napada panika, socijalnih fobija, poremećaja uzimanja hrane i anoreksije, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, diabetesa mellitusa koji nije ovisan o inzulinu, hiperglikemije, opstipacije, aritmije, poremećaja neuroendokrinog sistema, stresa, hipertrofije prostate i spastičnosti.

Spoj 4-alil-2-(4-fenilpiperazin-1-ilmetil)-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion je komercijalno dostupan. Za neke arilpiperazinilalkilenpirazolne spojeve, koji imaju ograničenu supstituciju u pirazolnom prstenu, obznanjeno je, generički u zajedničkoj patentnoj prijavi PCT/EP95/02782 (WO9602246) , da imaju afinitet za D3 receptore. Takovi spojevi nisu uključeni u ovaj izum.

Predloženi izum uključuje spojeve formule I

[image]

uključiv njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima

Ar predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, naftil, 1,4-benzodioksin-5-il, 1,4-benzodioksan-5-il, benzo[b]-furan-7-il, 2, 3-dihidrobenzo[b]furan-7-il, benzo[b]tiofen-7-il, 2, 3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-il ili kroman-8-il od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma;

A predstavlja alkilenski lanac koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; i

HET predstavlja skupinu formula a) - d)

[image]

u kojoj

R1 predstavlja hidroksi, alkoksi skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma;

R2 i R3 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s

jednim ili više halogenih, alkenilu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, ili fenil, benzil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma;

R4 i R5 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili fenil, benzil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; pod uvjetom da ako jedan od R4 ili R5 predstavlja alkilnu ili amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine, tada drugi od R4 ili R5 nije alkilna ili amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine;

R6 predstavlja H ili alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih;

R6 predstavlja H ili alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih;

R7 predstavlja H, alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkoksialkilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, ili fenil, benzil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, ili fenoksialkil pri čemu fenilna, benzilna, heteroarilna skupina ili fenoksi-alkilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma;

R8 i R9 neovisno predstavljaju H, alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, alkoksialkilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, ili fenilnu, benzilnu ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; pod uvjetom da ako je HET je skupina formule d) , X je S, Ar je fenil, A je metilen, i R8 je pirid-3-il, tada je R9 različit od alila;

Ar predstavlja fenil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; i X predstavlja O ili S.

U jednoj skupini spojeva formule I (skupina 1) , kojoj se daje prednost, HET predstavlja skupinu formule a), b) ili c); Ar predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, naftil, 1,4-benzodioksin-5-il, 1,4-benzodioksan-5-il, benzo[b]furan-7-il, 2, 3-dihidrobenzo[b]furan-7-il, benzo[b]-tiofen-7-il, 2, 3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-il ili kroman-8-il od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkil skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; A predstavlja alkilenski lanac koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R1 predstavlja hidroksi, alkoksi skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R2 i R3 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, ili fenilnu, benzilnu ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R4 i R5 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili fenilnu, benzilnu ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; pod uvjetom da ako R4 ili R5 predstavlja alkilnu ili amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine, tada preostali R4 ili R5 nije alkilna ili amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine; R6 predstavlja H ili alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirane s jednim ili više halogenih; R7 predstavlja H, alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkoksialkilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, ili fenil, benzil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, ili fenoksialkil, pri čemu fenilna, benzilna, heteroarilna skupina ili fenoksialkilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; Ar predstavlja fenil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; i X predstavlja O ili S.

U skupini spojeva formule I (skupina Ia) , kojoj se daje veću prednost, HET predstavlja skupinu formule a) u kojoj R1 predstavlja hidroksi, alkoksi skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R2 i R3 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, ili fenilnu, benzilnu ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 uoljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; i Ar predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, naftil, 1,4-benzodioksin-5-il, 1,4-benzodioksan-5-il, benzo[b]furan-7 -il, 2, 3-dihidrobenzo[b]furan-7-il, benzo[b]tiofen-7-il, 2,3-dihidrobenzo[b]tiof en-7-il ili kroman-8-il, od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima i do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina, od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; i A predstavlja alkilenski lanac koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednom ili dvije skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma.

U skupini spojeva formule I, u podskupini Ia, kojoj se daje veću prednost, HET predstavlja skupinu formule a) u kojoj R1 predstavlja hidroksi, alkoksi skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R2 i R3 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, ili fenil pri čemu fenilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; Ar predstavlja fenil, naftil, 1,4-benzodioksan-5-il, ili benzo[b]furan-7-il, od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; i A predstavlja metilen.

U skupini spojeva formule I, u podskupini Ia, kojoj se daje posebnu prednost, HET predstavlja skupinu formule a) u kojoj R1 predstavlja amino skupinu; R2 predstavlja fenil po potrebi supstituiran s a) halogenim, b) alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; i R3 predstavlja alkilnu skupinu koja ima 1 do 4 ugljikova atoma ili alil; i Ar predstavlja naftil, 1,4-benzodioksan-5-il, benzo[b]-furan-7-il, ili fenil po potrebi supstituiran, ponajprije u položaju 2, s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma ili alkoksi skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma; i A je metilen. Još bolje, HET je skupina formule a); R1 je amino; R2 je fenil; R3 je metil, propil ili alil; Ar je 2-metoksifenil, 2-izopropoksifenil, 2-metilfenil, naftil, benzo[b]furan-7-il, ili 1,4-benzo-dioksan-5-il; i A je metilen.

U skupini spojeva (podskupina Ib) formule I, veću prednost daje se spojevima u skupini 1, gdje HET predstavlja skupinu formule b) u kojoj R1 predstavlja hidroksi, alkoksi skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R4 i R5 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili fenilnu, benzilnu ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; pod uvjetom da ako R4 ili R5 predstavlja alkilnu ili amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine, tada preostali od R4 ili R5 nije alkilna ili amino skupinu po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine; Ar predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, naftil, 1,4-benzodioksin-5-il, 1,4-benzo-dioksan-5-il, benzo[b]furan-7-il, 2, 3-dihidrobenzo[b]furan-7-il, benzo[b]tiofen-7-il, 2, 3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-il ili kroman-8-il od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; i A predstavlja alkilenski lanac koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma.

U skupini spojeva formule I, u podskupini Ib, kojoj se daje veću prednost, HET predstavlja skupinu formule b) u kojoj R1 predstavlja hidroksi, alkoksi skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R4 i R5 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili fenilnu, benzilnu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 N atoma, pri čemu fenilna, benzilna ili šestereočlana heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; ili d) cijano: Ar predstavlja fenil, naftil, 1,4-benzodioksan-5-il, ili benzo[b]furan-7-il, od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; i A predstavlja metilen.

U skupini spojeva formule I, u podskupini Ib, kojoj se daje posebnu prednost, HET predstavlja skupinu formule b) u kojoj R1 predstavlja amino skupinu; R4 predstavlja alkilnu skupinu koja ima 1 do 4 ugljikova atoma, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 5 ugljikovih atoma, amino skupinu, ili fenil po potrebi supstituiran s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, ili alkoksi skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma; R5 predstavlja alkilnu skupinu koja ima 1 do 4 ugljikova atoma ili piridil, pirimidinil, benzil ili fenil, pri čemu fenil je po potrebi supstituiran s halogenim, alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, ili alkoksi skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma ili cijano; Ar predstavlja benzo[b]furan-7-il, 1,4-benzodioksan-5-il ili fenil po potrebi supstituiran ponajprije u položaju 2 ili 3 s halogenim, alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, ili alkoksi skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma; i A je metilen. Još bolje, HET je skupina formule b) ; R1 je amino; R4 je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, terc.butil, fenil ili amino skupina; R5 je fenil, 2-klorfenil, 4-klorfenil, 4-metoksifenil, 4-cijano-fenil, benzil, pirid-2-il, pirid-4-il, pirimidin-2-il, metil, ili terc.butil; Ar je benzo[b]furan-7-il, 1,4-benzo-dioksan-5-il 2-metoksifenil, 2-izopropoksifenil, 3-klor-fenil, 3-trifluormetilfenil ili 2-metilfenil; i A je metilen.

U drugoj skupini spojeva formule I, (podskupina Ic), kojima se daje veću prednost, HET predstavlja skupinu formule c) u kojoj R6 predstavlja H ili alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, R7 predstavlja H, alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkoksi skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, ili fenilnu, benzilnu ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, ili fenoksialkilnu skupinu, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina ili fenoksialkilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; Ar' predstavlja fenilnu ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, 1) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima i do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; X predstavlja O ili S; i Ar predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, naftil, 1,4-benzodioksin-5-il, 1,4-benzodioksan-5-il, benzo[b]furan-7-il, 2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-il, benzo[b]-tiofen-7-il 2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-il ili kroman-8-il od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; i A predstavlja alkilenski lanac koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma.

U skupini spojeva formule I u podskupini Ic, kojima se daje veću prednost, HET predstavlja skupinu formule c) u kojoj R6 predstavlja H ili alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; R7 predstavlja H, alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, ili fenil, pri čemu fenil po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; Ar predstavlja fenilnu ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 dušikova atoma, pri čemu fenilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; X predstavlja O ili S; Ar predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, naftil, 1,4-benzodioksan-5-il, ili benzo[b]furan-7-il, od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; i A je metilen.

U skupini spojeva formule I u podskupini Ic, kojima se daje posebnu prednost, HET predstavlja skupinu formule c) u kojoj R6 predstavlja H ili alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma; R7 predstavlja H, alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma ili alkenilnu skupinu koja ima 2 do 4 ugljikovih atoma; Ar' predstavlja fenil ili piridil koji po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma; X predstavlja O; i Ar predstavlja fenil ili 1,4-benzo-dioksan-5-il od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma; i A je metilen. Još bolje, HET je skupina formule c) ; R6 je metil; R7 je H ili alil; Ar' je fenil ili 3-piridil; X je O; Ar je 3-klorfenil, 3-trifluormetilfenil, 2-metilfenil, 2-metoksifenil ili 1,4-benzodioksan-5-il; i A je metilen.

U drugoj skupini spojeva formule I (skupina 2), kojima se daje prednost, HET predstavlja skupinu formule d) ; R8 i R9 neovisno predstavljaju H ili alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, alkoksialkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, ili fenilnu, benzilnu ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; X predstavlja O ili S; Ar predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, naftil, 1,4-benzodioksin-5-il, 1,4-benzo- dioksan-5-il, benzo[b]furan-7-il, 2, 3-dihidrobenzo[b]furan-7-il, benzo[b]tiofen-7-il, 2, 3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-il ili kroman-8-il od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; i A predstavlja alkilenski lanac koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednom ili dvije skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; pod uvjetom da ako je HET skupina formule d) , X je S, Ar je fenil, A je metilen i R8 je pirid-3-il, tada R9 je različit od alila.

U skupini spojeva formule I u skupini 2, kojima se daje veću prednost, HET predstavlja skupinu formule d) R8 predstavlja H, alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, ili fenilnu ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; R9 predstavlja alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 4 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, alkoksialkilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikova atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, ili piridil po potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; X predstavlja O ili S; i Ar predstavlja fenil, piridil, pirimidinil ili 1,4-benzodioksan-5-il, od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; i A predstavlja alkilni lanac koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma.

U skupini spojeva formule I, u skupini 2, kojima se daje posebnu prednost, HET predstavlja skupinu formule d); R8 predstavlja H, alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, piridil, furil, tienil ili fenil po potrebi supstituiran s halogenim; R9 predstavlja alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, aikenilnu skupinu koja ima 2 do 4 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, alkoksialkilnu skupinu koja ima 2 do 4 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, ili piridil; X predstavlja O ili S; Ar predstavlja fenil, piridil, pirimidinil ili 1,4-benzo-dioksan-5-il od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; i A predstavlja alkilni lanac koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma. Još bolje, HET je skupina formule d) ; R8 je H, metil, trifluormetil, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, 2-furil, 2-tienil, fenil ili 4-klorfenil; R9 je alil, metil, propil, 3-metoksipropil, ili pirid-3-il; X je O ili S; Ar je fenil, 2-metoksifenil, 2-metilfenil, 2,3-dimetil-fenil, 2-pirimidinil, ili 1,4-benzodioksan-5-il; i A je metilen, etilen, trimetietilen ili tetrametilen.

Posebnu prednost daje se spojevima formule I u kojoj Ar predstavlja fenil, 1,4-benzodioksan-5-il, pirimidinil, naftil, benzo[b]furan-7-il ili benzo[b]tiofen-7-il, od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine metil, trifluormetil, alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma ili halogen.

U spojevima formule I, kojima se daje prednost, A je alkilenski lanac koji ima 1 do 4 ugljikova atoma. Još veću prednost daje se spojevima formule I u kojoj A je metilen.

U spojevima formule I, kojima se daje prednost, HET je skupinu formule a) , b) ili c) . Još veću prednost daje se spojevima formule I u kojoj HET je skupinu formule a).

U spojevima formule I, kojima se daje prednost, R1 je hidroksi, ili amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma. Još veću prednost daje se spojevima formule I u kojima R1 je amino.

U spojevima formule I, kojima se daje prednost, R2 i R3 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, alil ili fenil, piridil ili pirimidinil od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim halogenim ili alkoksi skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma. Još veću prednost daje spojevima formule I u kojima R2 je fenil, a R3 je metil, propil ili alil.

U spojevima formule I, kojima se daje prednost, R4 je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, t-butil, amino ili fenil.

U spojevima formule I, kojima se daje prednost, R5 je metil, t-butil, benzil, pirid-2-il, pirid-4-il, pirimidin-2-il, ili fenil po potrebi supstituiran s halogenim, metoksi ili cijano.

U spojevima formule I, kojima se daje prednost, R6 je metil.

U spojevima formule I, kojima se daje prednost, R7 je H ili alil.

U spojevima formule I, kojima se daje prednost, R8 je K, metil, trifluormetil, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, furan-2-il, tien-2-il, ili fenil po potrebi supstituiran s halogenim.

U spojevima formule I, kojoj se daje prednost, R9 je metil, propil, 3-metoksipropil, alil ili pirid-3-il.

U spojevima formule I, kojoj se daje prednost, Ar' je fenil ili pirid-3-il.

Podrazumijeva se da svaka spomenuta skupina koja sadrži lanac od tri ili više atoma označava skupinu u kojoj lanac može biti ravan ili razgranat. Na primjer, alkilna skupina može uključiti propil koji uključuje n-propil i izopropil, i butil koji uključuje n-butil, sek.butil, izobutil i terc.butil. Pojam "halo", kako se ovdje rabi, označava fluor, klor, brom i jod.

Spojevi formule I mogu postojati kao soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Primjeri takovih soli uključuju hidrokloride, hidrobromide, sulfate, metansulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, tumarate, tartarate [npr. (+)-tartarate, (-)-tartarate ili njihove smjese koje uključuju racemične smjese], sukcinate, benzoate i soli s amino kiselinama kao što je glutaminska kiselina.

Neki spojevi formule I i njihove soli mogu postojati u više nego jednom fizičkom obliku (na primjer različitim kristalnim oblicima) i predloženi izum uključuje svaki fizički oblik (na primjer svaki kristalni oblik) spojeva formule I i njihove mješavine.

Neki spojevi formule I i njihove soli mogu postojati u više nego jednom kristaliničnom obliku i predloženi izum uključuje svaki kristalinični oblik i njihove mješavine. Neki spojevi formule I i njihove soli mogu postojati u obliku solvata, na primjer hidrata, i predloženi izum uključuje svaki solvat i njihove mješavine.

Neki spojevi formule I imaju jedno ili više kiralnih središta, i postoje u različitim optički aktivnim oblicima. Ako spoj formule I ima jedno kiralno središte, spojevi mogu postojati u dva enantiomerna oblika i predloženi izum uključuje obadva enatiomera i smjese enantiomera. Enantiomeri se mogu rastaviti metodama poznatim u struci, na primjer, tvorbom diastereomernih soli koje se mogu rastaviti, na primjer kristalizacijom; tvorbom diasteromernih derivata ili kompleksa koji se mogu rastaviti, na primjer, kristalizacijom, plinsko-tekućinskom ili tekućinskom kromatografijom; selektivnom reakcijom jednog enantiomera s enantiomer-specifičnim reagensom, na primjer, enzimskom esterifikacijom; ili plinsko-tekućinskom ili tekućinskom kromatografijom u kiralnom okruženju, na primjer, na kiralnoj podlozi, na primjer, silika gelu s graničnim kiralnim ligandom ili u prisutnosti kiralnog otapala. Podrazumijeva se, da tamo gdje se želi, enantiomer se pretvara u drugi kemijski entitet jednim od gore spomenutih postupaka odvajanja, i potreban je daljnji korak za oslobađanje željenog enantiomernog oblika. Alternativno, specifični enantiomeri mogu se sintetizirati asimetričnom sintezom upotrebom optički aktivnih reagenata, supstrata, katalizatora ili otapala, ili pretvorbom jednog enantiomera u drugi pomoću asimetrične transformacije.

Ako spoj formule I sadrži više od jednog kiralnog središta on može postojati u diastereomernim oblicima. Diastereomerni parovi mogu se rastaviti metodama poznatim u struci, na primjer kromatografijom ili kristalizacijom, a pojedinačni enantiomeri unutar svakog para mogu se rastaviti kako je gore spomenuto. Predloženi izum uključuje svaki diastereomer spojeva formule I i njihove smjese.

Posebni spojevi formule I jesu:

3-amino-4-[4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-2-meti1-i-fenil-3-pirazolin-5-on;

3-amino-4-[4- (1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-2 -metil-1-fenil-3-pirazolin-5-on;

3-amino-2-metil-4-[4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-1-fenil-3-pirazolin-5-on;

3-amino-2-metil-4-[4- (1-naftil) piperazin-1-ilmetil]-1-fenil-3-pirazolin-5-on;

3-amino-4-[4- (1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-1-fenil-2-propil-3-pirazolin-5-on;

2-alil-3-amino-4-[4- (1, 4-benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-1-fenil-3-pirazolin-5-on;

3-amino-4 -[4 - (7 -benzo[b]furanil) piperazin-1-ilmetil]-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-5-on;

3-amino-4 -[4 - (2 -izopropoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-5-on;

5-amino-3-ciklopropil-4-[4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-1-fenilpirazol;

5-amino-4-[4-(1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-cikiopropil-1-fenilpirazol ;

3, 5-diamino-4-[4 - (1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-1-fenilpirazol;

5-amino-4-[4- (1, 4-benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-1, 3-difenilpirazol;

5-amino-4-[4- (1, 4-benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-1-metil-3-fenilpirazol;

5-amino-4-[4- (3-klorfenil) piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-1-fenilpirazol;

5-amino-3-ciklopropil-1-fenil-4-{4-[3-(trifluormetil)-fenil]-piperazin-1-ilmetil}pirazol;

5-amino-4 -[4 - (1, 4-benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-1- (2-piridil) pirazol;

5-amino-4 -[4 -(1,4 -benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-1-(4-metoksifenil)pirazol;

5-amino-3-ciklopropil-4-[4- (2-metilfenil) piperazin-1-ilmetil]-1-fenilpirazol ;

5-amino-4-[4- (1, 4-benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-1- (4-klorfenil) -3-ciklopropilpirazol;

5-amino-4-[4- (1, 4-benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopentil-1-fenilpirazol;

5-amino-4-[4 -(1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-terc. butil-1-fenilpirazol;

5-amino-3-ciklopropil-4-[4- (2-izopropoksifenil) -piperazin-1-ilmetil]-1-f enilpirazol ;

5-amino-4-[4-(1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-l-terc. butil-3-ciklopropilpirazol ;

5-amino-4-[4-(1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-l-metilpirazol;

5-amino-4-[4-(1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-l-benzil-3-ciklopropilpirazol ;

5-amino-4-[4 - (7 -benzo[b]f urani 1) piperazin-1-i Ime ti 1]-3-ciklopropil-l-fenilpirazol;

5-amino-3-ciklobutil-4-[4- (2-izopropoksifenil) -piperazin-1-ilmetil]-l-metilpirazol;

5-amino-4-[4-(1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-l-i Ime til]-3-ciklobutil-l-f enilpirazol ;

5-amino-4-[4-(1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklobutil-l-metilpirazol;

5-amino-4-[4-(1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopentil-l-metilpirazol ;

4-{5-amino-4-[4- (1, 4-benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropilpirazol-l-il}benzonitril ;

5-amino-4-[4-(1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-1- (2-klorfenil) -3-ciklopropilpirazol;

5-ammo-4-[4- (1, 4-benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-1-(4-piridil)pirazol;

5-amino-4-[4- (1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-1- (2-pirimidinil) pirazol ;

4 -[4 - (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-(3-piridil)-2-imidazolin-5-on;

4-[4 - (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-fenil-imidazolin-5-on;

4-[4- (1, 4-benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-fenil-2-imidazolin-5-on;

1-alil-4-[4- (2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-(3-piridil)-2-imidazolin-5-on;

4-[4- (1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-(3-piridil)-2-iraidazolin-5-on;

4-metil-2-fenil-4-{4-[3- (trifluormetil) fenil]-piperazin-1-ilmetil}-2-imidazolin-5-on;

4 -[4 - (3-klorfenil) piperazin-1-ilmetil]-4 -metil-2 -fenil-2-imidazolin-5-on;

4-metil-4-[4- (2-metilfenil)piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-2-imidazolin-5-on;

l-alil-4-[4- (1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2- (3-piridil) -2-imidazolin-5-on;

4-alil-2-[4- (1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-5-(3-piridil)-1, 2, 4-triazol-3(2H, 4H)-tion;

4-alil-2-{4-[4- (2-metoksifenil) piperazin-1-il]butil}-5-(3-piridil)-1,2, 4-triazol-3(2H, 4H) -tion;

4-alil-2-[4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-5 - (3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H, 4H)-tion;

5-(4-klorfenil)-2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-4-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

4-alil-2-[4- (2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-5- (4-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

2-[4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-4- (3-metoksipropil)-5-(4-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

2-[4 - (2-metoksif enil) piperazin-1 -ilmetil]-4 -metil-5-(4-piridil)-1,2, 4-triazol-3(2H,4H)-tion;

4-ali 1-2-[4 - (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-5-fenil-1,2,4-triazol-3(2H, 4H)-tion;

2-[4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-4-propil-5-(4-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

2-[4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-4-metil-5-(trifluormetil)-1,2,4-triazol-3 (2H,4H)-tion;

2-[4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-4-metil-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

4-alil-5- (2-furil) -2-[4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-1, 2, 4-triazol-3 (2H, 4H) -tion;

4-alil-5- (3-piridil) -2-[4- (pirimidin-2-il)piperazin-1-ilmetil]-1, 2, 4-triazol-3 (2H, 4H) -tion;

4-alil-2-[4- (2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-5- (2-piridil-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

4-ali 1-2-[4- (2-metoksifenil) piperazin-1 - ilmetil]-5-metil-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

4-aiil-2-[4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil]-5- (2-tienil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

4-ali 1-2-[4- (2, 3-dimetilfenil) piperazin-1-ilmetil]-5-(3-piridil)-1, 2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

4-alil-5- (4-klorfenil) -2-[4- (2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-1, 2, 4-triazol-3 (2H, 4H) -tion;

4-alil-2-[4- (2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-5- (3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

4-alil-2-{4-[4- (2, 3-dimetilfenil) piperazin-1-il]butil} -5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H, 4H)-tion;

4-alil-2-{4-[4- (2, 3-dimetilfenil) piperazin-1-il]etil}-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

4-ali 1-2-{4-[4 - (2-metoksifenil) piperazin-1-il]butil} -5-fenil-1,2,4-triazol-3 (2H,4H)-tion;

4-alil-2-{2-[4- (2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil} -5-fenil-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

4-alil-2-{2-[4- (2-metoksifenil) piperazin-1-il]etil}-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H, 4H)-tion;

4-ali 1-2-{2-[4- (2-metoksifenil)piperazin-1 -il]eti 1}-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3 (2H,4H)-tion;

4-alil-2-{2-[4 - (2-metoksifenil) piperazin-1-il]etil} -5-metil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

4-alil-2-{2-[4- (2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

4-alil-2-{3-[4- (2-metoksifenil)piperazin-1-il]propil}-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, a gdje je to prikladno u obliku pojedinačnih enantiomera, racemata, ili drugih smjesa enantiomera.

Neki spojevi formule I mogu postojati u različitim tautomernim oblicima ili kao različiti geometrijski oblici, i predloženi izum uključuje svaki tautomer i/ili geometrijski izomer spoja formule I ili njihovu smjesu.

Neki spojevi formule I mogu postojati u različito postojanim konformacijskim oblicima koji se mogu rastaviti. Torzijska simetrija zbog ograničene rotacije oko asimetrične jednostruke veze, na primjer zbog steričke smetnje ili prstena, mogu omogućiti rastavljanje različtih konformacija. Predloženi izum uključuje svaki konformacijski izomer spoja formule I ili njihovu smjesu.

Neki spojevi formule I mogu postojati u amfoternom obliku predloženi izum uključuje svaki amfoterni oblik spoja formule I ili njihovu smjesu.

Predloženi izum također uključuje farmaceutske sastave koji sadrže terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I ili njegove soli zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili nosačem.

Kako se ovdje rabi, pojam "aktivan spoj" označava spoj formule I ili njegovu sol. U terapeutskoj upotrebi aktivan spoj može se dati oralno, rektalno, parenteralno ili topički, ponajprije oralno. Stoga, terapeutski sastavi ovog izuma mogu imati oblik bilo kojeg od poznatih farmaceutskih sastava za oralno, rektalno, parenteralno ili topičko davanje. Farmaceutski prihvatljivi nosači prikladni za upotrebu u takovim sastavima dobro su poznati u farmaciji. Sastavi prema izumu mogu sadržavati maseno od 0,1 do 99% aktivnog spoja. Sastavi prema izumu općenito se pripremaju u obliku jedinične doze. Ponajprije, jedinična doza aktivnog sastojka je 1-500 mg. Pomoćna sredstva upotrijebljena u pripravi tih sastava su pomoćna sredstva poznata u farmaciji.

Prema izumu sastavima za oralno davanje daje se prednost i oni su poznati farmaceutski oblici za takovo davanje, na primjer tablete, kapsule, sirupi i vodene ili uljne suspenzije. Pomoćna sredstva koja se upotrebljavaju za pripravu tih sastava poznata su u farmaciji. Tablete se mogu pripremiti miješanjem aktivnog spoja s inertnim sredstvom za razrjeđenje kao što je kalcijev fosfat u prisutnosti sredstva za razgradnju, na primjer kukuruznog škroba, i lubrikanta, na primjer magnezijevog stearata, i tabletiranjem smjese poznatim metodama. Tablete mogu biti formulirane na način poznat u struci tako da potpomažu otpuštanje spojeva ovog izuma. Takove tablete, po želji, mogu biti opremljene s vanjskim prevlakama poznatim metodama, na primjer upotrebom celuloznog acetat-ftalata. Slično, kapsule, na primjer tvrde ili meke želatinske kapsule, koje sadrže aktivan spoj sa ili bez dodatka pomoćnih sredstava, mogu se pripremiti na konvencionalan način i, po želji, mogu se na poznat način opremiti s vanjskim prevlakama. Svaka tableta i kapsula može obično sadržavati od 1 do 500 mg aktivnog spoja. Drugi sastavi za oralno davanje uključuju, na primjer, vodene suspenzije aktivnog spoja u vodenoj sredini u prisutnosti netoksičnog sredstva za tvorbu suspenzije, kao što je natrijeva karboksimetilceluloza, i uljne suspenzije koje sadrže spoj prema izumu u prikladnom biljnom ulju, na primjer arahidovom ulju.

Aktivni spoj može biti formuliran u granule sa ili bez dodatka pomoćnih tvari. Pacijent može granule progutati izravno ili se one prije gutanja mogu dodati k prikladnom tekućem nosaču (na primjer vodi). Granule mogu sadržavati sredstva za razgradnju (na primjer, farmaceutski prihvatljiv par koji kipi, stvoren od kiseline i karbonatne ili bikarbonatne soli) da se olakša disperzija u tekućoj sredini.

Sastavi ovog izuma prikladni za rektalno davanje su poznati farmaceutski oblici za takovo davanje, na primjer, čepići s kakao maslacem i/ili polietielen glikolnim osnovama.

Farmaceutski sastavi mogu se dati parenteralno (na primjer subkutano, intramuskularno, intradermalno i/ili intravenski (kao injekcijom i/ili infuzijom) u poznatim farmaceutskim oblicima doziranja za parenteralno davanje (na primjer sterilne suspenzije u vodenom i/ili uljnom mediju i/ili sterilne otopine u prikladnim otapalima, ponajprije izotoničkoj s krvlju pacijenta kojem je namijenjeno). Parenteralni oblici za doziranje mogu biti sterilizirani (na primjer mikro-filtracijom i/ili upotrebom prikladnog sredstva za sterilizaciju (kao što je etilen oksid). Po potrebi jedan ili više slijedećih farmaceutski prihvatljivih dodataka, prikladnih za parenteralno davanje, može se dodati oblicima za parenteralno doziranje: lokalni anestetici, konzervansi, puferska sredstva i/ili njihova mješavina. Parenteralni oblici doza mogu se pohraniti u prikladne sterilne nepropusne spremnike (na primjer ampule i/ili vijale) do upotrebe. Da se poveća postojanost tijekom skladištenja parenteralni oblici za doziranje mogu se smrznuti nakon punjenja u spremnik i tekućina (na primjer voda) se može odstraniti pod smanjenim tlakom.

Farmaceutski sastavi mogu se dati nazalno u poznatim farmaceutskim oblicima za takovo davanje (na primjer sprejevi, aerosoli, maglice od otopina i/ili prašaka). Mogu se upotrijebiti stručnjacima poznati sistemi za odmjeravanje doze (na primjer aerosoli i/ili inhalatori).

Farmaceutski sastavi mogu se dati u usnu šupljinu (na primjer ispod jezika) u poznatim farmaceutskim oblicima za takovo davanje (na primjer tablete koje se polako otapaju, gume za žvakanje, pilulice, bomboni, pastile, gelovi, paste, za pranje i ispiranje usta, i/ili puderi).

Sastavi za topičko davanje mogu sadržavati matricu u kojoj su dispergirani farmaceutski aktivni spojevi ovog izuma tako da se spojevi drže u dodiru s kožom i da se tako spojevi daju transdermalno. Prikladni transdermalni sastav može se pripremiti miješanjem farmaceutski aktivnog spoja s topičkim vehiklom, kao što je mineralno ulje, petrolej i/ili vosak, na primjer parafinski vosak ili pčelinji vosak, zajedno s jakim transdermalnim ubrzivačem, kao što je dimetil sulfoksid ili propilen glikol. Alternativno, aktivni spojevi mogu se po želji dispergirati u farmaceutski prihvatljivu osnovu za kremu ili pomast. Količina aktivnog spoja sadržana u topičkoj formulaciji treba biti takova da se isporuči terapeutski učinkovitu količinu spoja tijekom vremena predviđenog za držanje topičke formulacije na koži.

Spojevi ovog izuma mogu se također dati kontinuiranom infuzijom, iz vanjskog izvora, na primjer intravenskom infuzijom ili iz izvora spoja smještenog u tijelu. Unutarnji izvori uključuju ugrađene spremnike koji sadrže spoj koji se treba infuzirati i koji se trajno oslobađa, na primjer putem osmoze, i implantate koji mogu biti (a) tekućina, kao što je suspenzija ili otopina spoja koji se infuzira u farmaceutski prihvatljivom ulju, na primjer u obliku u vodi vrlo skromno topivog derivata, kao što je sol dodekanoata ili (b) u obliku ugrađene podloge za spoj koji se infuzira, na primjer sintetičke smole ili materijala sličnog vosku. Podloga može biti jednostruko tijelo koje sadrži cijeli spoj ili nizovi od nekoliko tijela, od kojih svako sadrži dio spoja koji se isporučuje. Količina aktivnog spoja prisutna u unutarnjem izvoru mora biti takova da se terapeutski učinkovita količina spoja oslobodi tijekom dugog vremenskog perioda.

U nekim formulacijama može biti korisno upotrijebiti spojeve ovog izuma u obliku vrlo malih čestica, kao što su na primjer one koje se dobiju snažnim mljevenjem tekućine.

U sastavima ovog izuma aktivan spoj po želji može biti zajedno s drugim kompatibilnim farmakološki aktivnim sastojcima.

Predloženi izum također uključuje upotrebu spoja formule I kao lijeka.

Spojevi formule I ili njihove soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže njihovu terapeutski učinkovitu količinu, mogu se upotrijebiti za liječenje depresije, anksioznosti, psihoza (na primjer šizofrenije), tardive diskinezije, Parkinsonove bolesti, debljine, hipertenzije, Touretteovog sindroma, seksualne disfunkcije, odvikavanja od droga, zloupotrebe droga, spoznajnih poremećaja, Alzheimerove bolesti, senilne demencije, opsesivno-nasilnog ponašanja, napada panika, socijalnih fobija, poremećaja uzimanja hrane i anoreksije, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, diabetesa mellitusa koji nije ovisan o inzulinu, hiperglikemije, opstipacije, aritmija, poremećaja neuroendokrinog sistema, stresa, hipertrofije prostate i spastičnosti kod ljudi. Budući da će precizna količina danog aktivnog spoja kod takovih liječenja ovisiti o brojnim faktorima, na primjer starosti pacijenta, težini uvjeta i minuloj medicinskoj povijesti i uvijek se kreće unutar pouzdane procjene liječnika, količina danog aktivnog spoja po danu je u rasponu od 1 do 1000 mg, ponajprije 5 do 500 mg dana u jednostrukim ili pojedinačnim dozama odjednom ili više puta tijekom dana.

Ponajprije spojevi formule I ili njihove soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže njihovu terapeutski učinkovitu količinu upotrebljavaju se za liječenje depresije, anksioznosti, psihoza (na primjer šizofrenije) , tardive diskinezije, Parkinsonove bolesti, hipertenzije, Touretteovog sindroma, opsesivno-nasilnog ponašanja, napada panika, socijalnih fobija, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, stresa i hipertrofije prostate kod sisavaca, posebno ljudskih bića.

Daljnji aspekt ovog izuma osigurava upotrebu spoja formule I za proizvodnju lijeka za liječenje depresije, anksioznosti, psihoza (na primjer šizofrenije), tardive diskinezije, Parkinsonove bolesti, debljine, hipertenzije, Touretteovog sindroma, seksualne disfunkcije, odvikavanja od droga, zloupotrebe droga, spoznajnih poremećaja, Alzheimerove bolesti, senilne demencije, opsesivno-nasilnog ponašanja, napada panika, socijalnih fobija, poremećaja uzimanja hrane i anoreksije, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, diabetesa mellitusa koji nije ovisan o inzulinu, hiperglikemije, opstipacije, aritmije, poremećaja neuroendokrinog sistema, stresa, hipertrofije prostate i spastičnosti kod sisavaca, posebno ljudskih bića.

Ponajprije spojevi formule I ili njihove soli ili farmaceutski sastavi upotrebljavaju se za proizvodnju lijeka za liječenje depresije, anksioznosti, psihoza (na primjer šizofrenije), tardive diskinezije, Parkinsonove bolesti, hipertenziie, Touretteovog sindroma, opsesivno-nasilnog ponašanja, napada panika, socijalnih fobija, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, stresa i hipertrofije prostate.

Predloženi izum također osigurava metodu za liječenje depresije, anksioznosti, psihoza (na primjer šizofrenije), tardive diskinezije, Parkinsonove bolesti, debljine, hipertenzije, Touretteovog sindroma, seksualne disfunkcije, odvikavanja od droga, zloupotrebe droga, spoznajnih poremećaja, Alzheimerove bolesti, senilne demencije, opsesivno-nasilnog ponašanja, napada panike, socijalnih fobija, poremećaja uzimanja hrane i anoreksije, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, diabetesa mellitusa koji nije ovisan o inzulinu, hiperglikemije, opstipacije, aritmija, poremećaja neuroendokrinog sistema, stresa, hipertrofije prostate ili spastičnosti koja uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja formule I sisavcu, posebno ljudskom biću kojem je to potrebno.

Ponajprije to je metoda za liječenje depresije, anksioznosti, psihoza (na primjer šizofrenije), tardive diskinezije, Parkinsonove bolesti, hipertenzije, Touretteovog sindroma, opsesivno-nasilnog ponašanja, napada panike, socijalnih fobija, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, stresa i hipertrofije prostate.

Sad će bit opisan postupak za pripravu spojeva formule I. Postupci se ponajprije provode pod atmosferskim tlakom.

Spojevi formule I u kojima A je metilen mogu se pripremiti reakcijom spoja formule II

[image]

sa spojem formule III

H-HET III

u prisutnosti formaldehida u prikladnom otapalu, na primjer industrijski metiliranom špiritu, pri temperaturi u području od 0-200°C; ponajprije u području 20-150°C.

Spojevi formule I u kojima HET predstavlja skupinu formule c) u kojoj R7 je H, mogu se pripremiti reakcijom spoja formule I u kojoj HET predstavlja skupinu formule c) u kojoj R7 je H, sa spojem formule R7Z u kojoj Z je otpusna skupina, na primjer halogen, u prisutnosti baze, na primjer kalijevog hidroksida, pri temperaturi u području od 0-200°C; ponajprije u području 20-150°C.

Spojevi formule I u kojima A je alkilenski lanac kojima ima 2 do 6 ugljikovih atoma i HET je skupina formule d) mogu se pripremiti reakcijom spoja formule IV

[image]

u kojem Z je otpusna skupina, na primjer klor, R10 i R11 su neovisno H ili alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma i n je 2, 3, 4, 5 ili 6 sa spojem formule II u prikladnom otapalu, na primjer dimetilformamidu, po potrebi u prisutnosti baze, na primjer kalijevog karbonata, pri temperaturi u području od 0-200°C; ponajprije u području 20-150°C.

Spojevi formule II mogu se pripremiti reakcijom spoja formule V

Ar-NH2 V

sa bis(2-kloretil)aminom u prikladnom otapalu, na primjer klorbenzenu, pri temperaturi u području od 0-200°C; ponajprije u području 20-150°C.

Spojevi formule II mogu se također pripremiti reakcijom spoja formule V sa bis(2-hidroksietil)aminom u prisutnosti sredstva za dehidrataciju, na primjer fosfornog pentoksida, u prikladnom otapalu, na primjer eteru, pri temperaturi u području od 0-200°C; ponajprije u području 20-150°C.

Spojevi formule II mogu se pripremiti reakcijom spoja formule VI

Ar-Z VI

u kojoj Z je otpusna skupina, na primjer halogen kao brom, s piperazinom, po potrebi u prisutnosti otapala, na primjer vode, pri temperaturi u području od 0-200°C; ponajprije u području 20-150°C.

Spojevi formule II mogu se pripremiti deprotekcijom spoja formule VII

[image]

u kojoj D je zaštitna skupina, na primjer terc.butoksikarbonil, na primjer kiselom hidrolizom, u prisutnosti kiseline, na primjer trifluoroctene kiseline, pri temperaturi u području 0-150°C.

Neki spojevi formule II komercijalno su dostupni.

Spojevi formule III u kojima HET je skupina formule a), a R1 je NH2, mogu se pripremiti reakcijom spoja formule R2NHNHR3 ili sa spojem formule NCCH2CO2R ili sa spojem formule ROC(=NH) . CH2CO2R u kojoj R je alkilna skupina, na primjer etil, u prikladnom otapalu, na primjer etanolu, po potrebi u prisutnosti baze, na primjer natrijevog etoksida, pri temperaturi u području od 0-200°C; ponajprije u području 20-150°C.

Spojevi formule III u kojima HET predstavlja skupinu formule a) i u kojoj R7 je NH2, mogu se pripremiti reakcijom spoja formule VIII

[image]

sa spojem formule R3Z u kojoj Z je otpusna skupina, na primjer halogen, kao brom ili jod, u prisutnosti baze, na primjer kalijevog karbonata ili natrijevog hidroksida, u prikladnom otapalu, na primjer acetonitrilu ili tetrahidrofuranu, pri temperaturi u području od 0-150°C.

Spojevi formule III u kojima HET je skupina formule a) i R1 je hidroksi, mogu se pripremiti reakcijom spoja formule R2NHNHR3 sa spojem formule RO2CCH2CO2R u kojoj R je alkilna skupina, na primjer etil, u prikladnom otapalu, na primjer etanolu, po potrebi u prisutnosti baze, na primjer natrijevog etoksida, pri temperaturi u području od 0-200°C; ponajprije u području 20-150°C.

Spojevi formule III u kojima HET predstavlja skupinu formule b) i kojoj R1 je NH2, mogu se pripremiti metodama opisanim u Adachi et al., Chem. Pharm. Buli., 1987, 35(8), 3235, koje uključuju reakciju spoja formule R4CO.CH2CN sa spojem formule R5NHNH2 pri temperaturi u području od 0-200°C, ponajprije u području 20-150°C.

Spojevi formule R4CO.CH2CN mogu se pripremiti reakcijom spoja formule R4CO2H sa sredstvom za povezivanje, na primjer karbonil diimidazolom, zatim reakcijom s dianionom cijanooctene kiseline (pripremljenim od cijanooctene kiseline koja je bila prethodno obrađena s bazom, na primjer Grignardovim reagenskom kao što je izopropilmagnezijev klorid), u prikladnom otapalu, na primjer tetrahidrofuranu.

Spojevi formule R5NHNH2 mogu se pripremiti reakcijom spoja formule R5Z u kojoj Z je otpusna skupina, na primjer halogen kao klor, s hidrazin hidratom u prikladnom otapalu, na primjer etanolu.

Spojevi formule III u kojoj HET je skupina formule c) u kojoj R7 je H i X je O, mogu se pripremiti reakcijom spoja IX

[image]

u kojoj R je alkilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, sa spojem formule X

[image]

u kojoj R' je alkilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, u prikladnom otapalu, na primjer tetrahidrofuranu,

u prisutnosti baze, na primjer trietilamina, pri temperaturi u područnu od 0-200°C, ponajprije u području 20-150ºC.

Spojevi formule 111 u kojoj HET je skupina formule d) mogu se pripremiti reakcijom spoja formule R9NHCXNHNHCOR8 sa bazom, na primjer natrijevim hidroksidom, u prikladnom otapalu, na primjer vodi, pri temperaturi u području od 0-200°C.

Spojevi formule III u kojoj HET je skupina formule d) mogu se pripremiti reakcijom spoja formule R9NHCXNHNH2 i spoja formule R8CO2Et, u prisutnosti baze, na primjer natrijevog metoksida, u prikladnom otapalu, na primjer metanolu, pri temperaturi u području od 0-200°C.

Neki spojevi formulo III također su komercijalno dostupni.

Spojevi formule IV mogu se pripremiti reakcijom spoja formule III u kojoj HET je skupina formule d) sa spojem formule XI

Z-(CR10R11)n-Z' XI

u kojoj Z je otpusna skupina, na primjer halogen kao klor, Z je otpusna skupina, na primjer halogen kao brom, i n je 2, 3, 4, 5 ili 6, u otapalu kao dimetil formamidu, u prisutnosti baze, na primjer natrijevog hidrida, pri temperaturi u području od 0-200°C; ponajprije u području 20-150°C.

Spojevi formule VII u kojima D je zaštitna skupina, mogu se pripremiti reakcijom spoja formule VI u kojoj Z je otpusna skupina, na primjer halogen kao brom, sa spojem formule XII

[image]

u kojoj D je zaštitna skupina, na primjer ter.butoksi-karbonil, u prisutnosti baze, na primjer natrijevog terc.butoksida, u prikladnom otapalu, na primjer toluenu i, u nekim slučajevima u prisutnosti katalizatora, na primjer nastalog adicijom tri-o-tolilfosfina na bis-(di-benzilidenaceton)paladij(0).

Neki spojevi formule IX su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti metodama koje su dobro poznate stručnjacima.

Spojevi formule X mogu se pripremiti reakcijom spoja formule XIII

Ar' CN XIII

s alkoholom formule R' OH u kojoj R' je alkilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, po potrebi u prisutnosti katalizatora, na primjer natrijevog metoksida, pri temperaturi u području od 0-200°C; ponajprije u području 20-150°C.

Spojevi formule R9NHCXNHNH2 mogu se pripremiti reakcijom spoja H2NNHCO.R8 sa spojem formule R9NCX, u prikladnom otapalu, kao metanolu, pri temperaturi u području od 0-200°C; ponajprije u području 20-150°C.

Sposobnost spojeva formule I za interakciju s receptorima 5-hidroksitriptamina (5-HT) bila je dokazana slijedećim ispitivanjem kojim se određuje sposobnost spojeva da inhibiraju ligand obilježen tricijem koji se veže na 5-HT receptore in vitro i djelomično na 5-HT1A receptore.

Hipokampalno tkivo iz mozga štakora Sprague-Dawley (Charles River; raspon težine 150-250 g) homogenizirano je u ledeno hladnom 50 mM Tris-HCl puferu (pH 7,7 mjerenom pri 25°C, 1:40 masa/volumen) i centrifugirano 10 minuta pri 4°C i 30.000 g. Talog je ponovno homogeniziran u istom puferu, inkubiran 10 minuta pri 37°C i centrifugiran 10 minuta pri 4°C i 30.000 g. Konačni talog je ponovno suspendiran u 50 mM Tris-HCl puferu (pH 7,7) koji je sadržavao 4 mM CaCl2, 0,1% L-askorbonske kiseline i 10 pM pargilin hidroklorida (ekvivalent za 6,25 mg mokre mase tkiva/ml) i upotrijebljen je neposredno za ispitivanje vezanja. Alikvoti (400 μl; ekvivalent za 2,5 mg mokre mase tkiva/cjevčici) te suspenzije dodani su u cjevčice koje su sadržavale ligand (50 μl: 2 nM) i destiliranu vodu (50 u.1 ukupno vezanje) ili 5-HT (50 μl; 10 μM; nespecifično vezanje) ili ispitni spoj (50 μl; jednostruke koncentracije od 10-6 M ili u 10 koncentracija u rasponu od 10-11 do 10-3 M) . Ligand je bio ([3H]8-hidroksi-2- (dipropil-amino) tetralin ([3H]8-OH-DPAT) i smjesa je inkubirana su 30 minuta pri 25°C prije nego je inkubacija je prekinuta brzom filtracijom.

Filteri su isprani s ledeno hladnim puferom Tris-HCl i osušeni. Označeni filteri ugurani su u vijale, dodana je scintilacijska tekućina i radioaktivnost je određena scintilacijskim brojenjem u tekućini. Postotak premještanja specifičnog vezanja liganda obilježenog tricijem izračunat je za jednostruku koncentraciju (10-6 M) ispitnog spoja. Krivulje premještanja izrađene su za one spojeve koji su premjestili ≥50% specifičnog vezanja liganda obilježenog tricijem kod 10-6 M upotrebom raspona koncentracija spoja. Iz krivulje je dobivena koncentracija koja daje 50% inhibicije specifičnog vezanja (IC50) . Koeficijent inhibicije Ki izračunat je zatim pomoću formule

[image]

u kojoj [ligand] je koncentracija upotrijebljenog liganda obilježenog tricijem, a KD je konstanta ravnoteže disocijacije za ligand.

Sposobnost spojeva formule I za interakciju sa stranama koje vežu adrenoreceptor pokazana je pomoću sposobnosti spojeva da inhibiraju vezanje liganda obilježenog tricijem in vitro i posebno α1-adrenoreceptora.

Neoštećeno kortikalno tkivo iz mozga mužjaka Charles River CD štakora težine između 150 i 250 g homogenizirano je u ledeno hladnoj 50 mM tris-HCl, pH 7,6 (pri 25°C; 1:40 masa/volumen) i centrifugirano 10 minuta pri 4°C i 30.000 g. Supernatant je centrifugiran 10 minuta pri 4°C i 30.000 g. Talog je ponovno suspendiran u 50 mM tris-HCl, pH 7,6 (1:40 masa/volumen) i centrifugiran 10 minuta pri 4°C i 30.000 g. Konačni talog ponovno je suspendiran u 50 mM tris-HCl, pH 7,6 (ekvivalent za 12,5 mg mokre mase tkiva/ml) i neposredno upotrijebljen za ispitivanje vezanja. Alikvoti (400 μl; ekvivalent za 5 mg mokre mase tkiva/cjevčici) te suspenzije dodani su zatim u cjevčice koje su sadržavale ligand (50 μl; 0,1 nM) i destiliranu vodu (50 μl; ukupno vezanje) ili fentolamin (50 μl; 5 μM; nespecifično vezanje) ili ispitni spoj (50 μl; jednostruke koncentracije od 10-6 M ili 10 koncentracija u rasponu od 10-11 do 10-3 M) . Ligand je bio [7-metoksi-3H]prazozin i mješavina je inkubirana 30 minuta pri 30°C prije završetka inkubacije pomoću brze filtracije.

Filtri su isprani s ledeno hladnim puferom Tris-HCl i osušeni. Zatim su filtri ugurani u vijale, dodana je scintilacijska tekućina i radioaktivnost je određena scintilacijskim brojenjem u tekućini. Postotak premještanja specifičnog vezanja liganda obilježenog tricijem izračunat je za jednostruku koncentraciju (10-6 M) ispitnog spoja. Krivulje premještanja izrađene su zatim za one spojeve koji premjeste ≥50% specifičnog vezanja liganda obilježenog tricijem kod 10-6 M upotrebom raspona koncentracija ispitnog spoja. Iz krivulje je dobivena koncentracija koja daje 50% inhibicije specifičnog vezanja (IC50) . Konstanta inhibicije Ki izračunata je zatim pomoću formule

[image]

Sposobnost spoja formule I za interakciju sa stranom vezanja α2-adrenoceptora bila je dokazana slijedećim određivanjem sposobnosti spojeva da inhibiraju vezanje liganda obilježnog tricijem na α2-adrenoceptore in vitro, a posebno na α2A-adrenoceptore.

Humani cerebralni korteks dobiven post-mortem homogeniziran je u ledeno hladnoj 0,25 M saharozi (1:30 masa/volumen) i centrifugiran je 12 minuta pri 4°C i 1000 g. Supernatant je odložen na ledu, a talog je ponovno homogeniziran u 0,25 M saharozi (1:15 masa/volumen) i centrifugiran 12 minuta pri 4°C i 850 g. Sjedinjeni supernatanti razrijeđeni su s 5 mM Tris-HCl (pH 7,5) koja je sadržavala 5 mM etilendiamin tetraoctenu kiselinu (EDTA) , ponovno namješteni na pH 7,5 (pri 25°C) s IM natrijevim hidroksidom na 1:80 (masa/volumen) i centrifugirani pri 11000 g 10 minuta pri 4°C. Dobiveni talog ponovno je suspendiran u 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) koja je sadržavala 5,68 mM L-askorbonske kiseline i 0,5 mM EDTA, ponovno namješten na pH 7,5 (pri 25°C) s IM natrijevim hidroksidom na 1:80 (masa/volumen) i centrifugiran pri 11000 g 10 minuta. Talog je odložen pri -80°C. Na dan ispitivanja talog je otopljen, ponovno suspendiran u 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) koja je sadržavala 5,68 mM L-askorbinske kiseline i 5 mM EDTA na 1:80 masa/volumen i centrifugiran 10 minuta pri 11000 g. Konačni talog ponovno je suspendiran u 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) koji je sadržavao 5,68 mM L-askorbinske kiseline i 5 mM EDTA (ekvivalent za 25 mg mokre mase tkiva).

Alikvoti (400 μl; ekvivalent za 10 mg mokre mase tkiva/cjevčici) te suspenzije dodani su u cjevčice koje su sadržavale ligand (50 μl, 0,2 nM) i destiliranu vodu (50 μl; ukupno vezanje) ili fentolamin (50 μl, 50 uM; nespecifično vezanje) ili ispitni spoj (50 μl; jednostruke koncentracije od 10-6 M ili u 10 koncentracija u rasponu od 10-11 do 10-3 M) . Ligand je bio RX 821002 (2-(2-metoksi-1,4-[6,7(n)-3H]benzodioksan-2-il)-2-imidazolin) obilježen tricijem i smjesa je inkubirana 75 minuta pri 0°C prije nego je inkubacija je prekinuta brzom filtracijom.

Filtri su isprani s ledeno hladnim puferom Tris-HCl i osušeni. Filtri au ugurani u vijale, dodana je scintilacijska tekućina i radioaktivnost je određena scintilacijskim brojenjem u tekućini. Postotak premještanja specifičnog vezanja liganda obilježenog tricijem izračunat je za jednostruku koncentraciju (10-6 M) ispitnog spoja. Krivulje premještanja izrađene su za one spojeve koji su premjestili ≥50% specifičnog vezanja liganda obilježenog tricijem kod 10 M upotrebom raspona koncentracija spoja. Iz krivulje je dobivena koncentracija koja daje 50% inhibicije specifičnog vezanja (IC50). Koeficijent inhibicije Ki izračunat je zatim pomoću formule

[image]

Sposobnost spojeva formule I za interakciju sa stranama koje vežu adrenoceptor pokazana je pomoću sposobnosti spojeva da inhibiraju vezanje liganda obilježenog tricijem in vitro i posebno na α2D-adrenoceptore.

Prednje kortikalno tkivo iz mozga mužjaka Charles River CD štakora, težine između 150 i 250 g, homogenizirano je u ledeno hladnoj 0,25 M saharozi (1:30 masa/volumen) i centrifugirano 12 minuta g pri 4°C i 1000. Supernatant je odložen na ledu i talog je ponovno homogeniziran u 0,25 M saharozi (1:15 masa/volumen) i centrifugiran 12 minuta s 850 g pri 4°C. Sjedinjeni supernatanti razrijeđeni su s 5 mM Tris-HCl (pH 7,5) koja je sadržavala 5 mM etilendiamin tetraoctenu kiselinu (EDTA) , ponovno namješteni na pH 7,5 (pri 25°C) s IM natrijevim hidroksidom na 1:80 (masa/volumen) i centrifugirani 10 minuta pri 4°C i 30000 g. Dobiveni talog ponovno je suspendiran u 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) koja je sadržavala 5,68 mM L-askorbonske kiseline i 0,5 mM EDTA, ponovno namješteni na pH 7,5 (pri 25°C) s IM natrijevim hidroksidom, i ponovno centrifugiran 10 minuta pri 30000 g. Konačni talog talog ponovno je suspendiran u 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) koja je sadržavala 5,68 mM L-askorbonske kiseline i 5 mM EDTA (ekvivalent za 12,5 mg mokre mase tkiva/ml) i odmah je korišten za ispitivanje vezanja.

Alikvoti (400 μl; ekvivalent za 5 mg mokre mase tkiva/cjevčici) te suspenzije dodani su u cjevčice koje su sadržavale ligand (50 μl, 1 nM) i destiliranu vodu (50 μl; ukupno vezanje) ili fentolamin (50 μl, 5 μM; nespecifično vezanje) ili ispitni spoj (50 μl; jednostruke koncentracije od 10-6 M ili u 10 koncentracija u rasponu od 10-11 do 10-3 M) . Ligand je bio idazoksan obilježen tricijem (2-(1,4-[6,7(n)-3H]benzodioksan-2-il)-2-imidazolin hidro-klorid) i smjesa je inkubirana su 75 minuta pri 0°C prije nego je inkubacija je prekinuta brzom filtracijom.

Filtri su isprani s ledeno hladnim puferom Tris-HCl i osušeni. Označene pločice filtar papira ugurane su u vijale, dodana je scintilacijska tekućina i radioaktivnost je određena scintilacijskim brojenjem u tekućini. Postotak premještanja specifičnog vezanja liganda obilježenog tricijem izračunat je za jednostruku koncentraciju (10-6 M) ispitnog spoja. Krivulje premještanja izrađene su za one spojeve koji su premjestili ≥50% specifičnog vezanja liganda obilježenog tricijem kod 10 M upotrebom raspona koncentracija spoja. Iz krivulje je dobivena koncentracija koja daje 50% inhibicije specifičnog vezanja (IC50) . Koeficijent inhibicije Ki izračunat je zatim pomoću formule

[image]

Sposobnost spoja formule I za interakciju sa receptorima dopamina bila je dokazana slijedećim određivanjem sposobnosti spojeva da inhibiraju vezanje liganda obilježenog tricijem na dopamin in vitro, a posebno na D2 receptore dopamina.

Trakasto tkivo iz mozga štakora Charles River CD, raspona težine između 140-250 g, homogenizirano je u 50 mM ledeno hladnog pufera Tris-HCl (pH 7,7 mjereno pri 25°C) i centrifugirano 10 minuta pri 40000 g. Talog je ponovno suspendiran u puferu Tris soli (50 mM Tris-HCl pufer koji sadrži 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 i 1 mM MgCl2 s dodatkom 6 mM askorbinske kiseline; pH 7,7 mjereno pri 25°C), i opet je centrifugiran 10 minuta pri 40000 g. Konačni talog odložen je pri -80°C. Prije svakog ispitivanja talog ponovno je suspendiran puferu u Tris soli (ekvivalent za 2 mg mokre mase tkiva/ml) . Alikvoti (720 μl; ekvivalent za 1,44 mg mokre mase tkiva/cjevčici) te suspenzije dodani su u cjevčice koje su sadržavale ligand (40 μl, 1 nM) i pufer Tris soli (40 μl; ukupno vezanje) ili spiroperidol (40 μl, 10 nM; nespecifično vezanje) ili ispitni spoj (40 μl; jednostruke koncentracije od 10-6 M ili u 6 koncentracija u rasponu od 10-11 do 10-4 M) . Ligand je bio (S) -sulpirid obilježen tricijem i smjesa je inkubirana 40 minuta pri 4°C prije nego je inkubacija je prekinuta brzom filtracijom.

Filtri su isprani s ledeno hladnim puferom Tris-HCl i osušeni. Filtri su ugurani u vijale, dodana je scintilacijska tekućina i filtri su odloženi pribl. 20 sati prije brojenja scintilacijskom spektrofotometrijom. Postotak premještanja specifičnog vezanja liganda obilježenog tricijem izračunat je za jednostruku koncentraciju (10-6 M) ispitnog spoja. Krivulje premještanja izrađene su za one spojeve koji su premjestili ≥50% specifičnog vezanja liganda obilježenog tricijem kod 10-6 M upotrebom raspona koncentracija spoja. Iz krivulje je dobivena koncentracija koja daje 50% inhibicije specifičnog vezanja (IC50) . Koeficijent inhibicije Ki izračunat je zatim pomoću formule

[image]

KA vrijednosti (nM) , dobivene u gornjim ispitivanjima za vezanje 5-HT1A, α1 α2A, α2D i D2 navedene su u donjoj tablici I za svaki krajnji proizvod iz primjera 1 do 72.

Tablica 1

[image] [image]

Znak % u tablici 1 označava % premještanja odgovarajućeg radioaktivnog liganda kod 10-6M.

NT nije ispitano.

Izum se ilustrira pomoću slijedećih primjera koji se daju samo kao primjeri. Krajnji proizvod svakog od ovih primjera bio je karakteriziran pomoću jednog ili više slijedećih postupaka: HPLC kromatografijom (high performance liquid chromatography); elementarnom analizom, NMR spektroskopijom (nuclear magnetic resonance spektroscopy) i infracrvenom spektroskopijom.

Primjer 1

Mješavinu 1-(2-metoksifenil)piperazina (2,16 g) , 37-40%-tne vodene otopine formaldehida (0,8 ml) i industrijski metiliranog špirita (27 ml) miješa se u atmosferi dušika 18 sati pri sobnoj temperaturi, zatim se odjednom doda kašu od 3-amino-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-ona (2,14 g) u industrijski metiliranom špiritu (54 ml). Miješanje se nastavi 24 sata pod refluksom, pusti se ohladiti na sobnu temperaturu, i dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, ispere s industrijski metiliranim špiritom i osuši u vakuumu pri 50°C. Dobije se 2-amino-4-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-5-on monohidrat kao bijela čvrsta tvar (3,2 g), talište 133-136°C.

Primjer 2

Smjesu od 2,3-dihidroksibenzojeve kiseline (192,5 g), kalijevog karbonata (580 g) , acetonitrila (950 ml) i vode (900 ml) miješa se i zagrije do temperature refluksa, zatim se tijekom 30 minuta doda 1,2-dibrometan (162 ml). Miješa se i grije 88 sati pod refluksom, doda se daljnji obrok 1,2-dibrometana (60 ml) i miješanje i grijanje pod refluksom nastavi se još 210 sati, doda se daljnji obrok 1,2-dibrom metana (30 ml) i kalijev karbonat (100 g), i miješanje i grijanje pod refluksom nastavi se još 50 sati, doda se daljnji obrok 1,2-dibrometana (40 ml) i miješanje i grijanje pod refluksom nastavi se još 48 sati.

Smjesu se sjedini s proizvodom iz druge faze reakcije provedene s istim omjerom i pod istim uvjetima.

Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se otopi u vodi (7000 ml) i otopinu se ispere s etil acetatom (2 x 500 ml) i eterom (2 x 500 ml). Doda se ugljen (50 g), smjesu se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi i zatim filtrira. Filtrat se zakiseli dodatkom suviška koncentrirane klorovodične kiseline, dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, ispere s vodom, osuši u vakuumu pri 95°C i dobije se 1,4-benzodioksan-5-karboksilnu kiselinu kao bijelu čvrstu tvar (306,3 g), talište 165-173°C.

1,4-benzodioksan-5-karboksilnu kiselinu (120 g) doda se u obrocima pri 40°C uz miješanje k mješavini hidroksilamin hidroklorida (52 g) i polifosforne kiseline (380 g) , zatim se smjesu zagrije na unutarnju temperaturu od 120°C. Izvor topline se ukloni, smjesu se snažno miješa dok se prestane pjeniti, zatim se miješa 90 minuta pri 165°C, ohladi na 80°C, doda se suvišak led-vode, zaluži se dodatkom 5M vodene otopine natrijevog hidroksida. Proizvod se ekstrahira u etil acetat (6 x 500 ml), ekstrakti se osuše (MgSO4) , i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu (800 ml), mutnu otopinu se filtrira i zatim zasiti s vodikovim kloridom. Dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, ispere s etil acetatom, i osuši u vakuumu pri sobnoj temperaturi. Dobije se 1,4-benzodioksan-5-amin monohidroklorid kao žućkasta čvrsta tvar (65,9 g).

Mješavina od 1,4-benzodioksan-5-amina (21,6 g; pripremljen obradom gornje hidrokloridne soli s lužinom), bis(2-kloretil)amin monohidroklorida (25 g) i klorbenzena (250 ml) miješa se i grije 72 sata pod refluksom, zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Ostatak se razrijedi s vodom (250 ml) , zaluži dodatkom 5M vodene otopine natrijevog hidroksida, i proizvod se ekstrahira u etil acetat (5 x 100 ml) . Ekstrakti se osuše (MgSO4) , otapalo se odstrani u vakuumu i dobije se 1-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin kao smeđe ulje (29,2 g).

Mješavinu od 1-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazina (2,45 g) , 37-40%-tne vodene otopine formaldehida (0,8 ml) i industrijski metiliranog špirita (30 ml) miješa se u atmosferi dušika 18 sati pri sobnoj temperaturi, zatim se odjednom doda kašu od 3-amino-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-ona (1,95 g) u industrijski metiliranom špiritu (55 ml). Miješanje se nastavi 5 sati pod refluksom, zatim se pusti stajati 18 sati pri sobnoj temperaturi. Dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, filtrat se koncentrira u vakuumu na 40 ml, zatim se ohladi na ledu i dobije se drugo iskorištenje bijele čvrste tvari koju se skupi filtracijom. Sjedinjene čvrste tvari se suspendiraju u industrijski metiliranom šoiritu (80 ml), smjesu se zagrije do refluksa. Neotopljenu čvrstu tvar se odstrani filtracijom vruće smjese, zatim se filtrat koncentrira na 40 ml, ohladi na ledu i dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom. Dva iskorištenja se sjedine i osuše u vakuumu pri 65°C i dobije se 3-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-5-on 0, 75 hidrat kao bijela čvrsta tvar (2,45 g), talište 222-224°C.

Primjer 2 - Alternativna priprava

37-40%-tnu vodenu otopinu formaldehida (12,4 ml) doda se k otopini 1-(1, 4-benzodioksan-5-il)piperazina (33,1 g; pripremljen na sličan način kako je opisano gore u primjeru 2) u apsolutnom etanolu (250 ml) i smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s apsolutnim etanolom (500 ml) i dobivenu otopinu se miješa 19 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu 3amino-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-5-ona (31,7 g) u apsolutnom etanolu (1000 ml) i otopinu se miješa još 23 sata pri sobnoj temperaturi. Dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, osuši u vakuumu pri sobnoj temperaturi i suspendira u etil acetatu (1200 ml) . Smjesu se miješa i grije 66 sati pod refluksom. Dobivenu čvrstu tvar se skupi vrućom filtracijom, osuši u vakuumu pri sobnoj temperaturi, smrvi u tarioniku i ponovno miješa i grije 4 6 sati pod refluksom s etil acetatom (1700 ml). Proizvod se skupi vrućom filtracijom, zatim osuši u vakuumu pri sobnoj temperaturi i dobije se 3-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-5-on kao bijela čvrsta tvar (50,4 g), talište 223-224°C.

Primjeri 3-8

Slijedeći spojevi formule I, u kojima A je metilen, a HET je skupina formule a) pripremljeni su po metodi A dolje:

[image]

Metoda A

[image]

37-40%-tnu vodenu otopinu formaldehida (a ml) doda se k otopini spoja formule II (b g) u industrijski metiliranom špiritu (c ml) i smjesu se miješa d sati pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Doda se otopinu ili suspenziju spoja formule IIIa (e g) u industrijski metiliranom špiritu (f ml) i smjesu se miješa g sati pod refluksom. Smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu ili se ohladi na ledu. U nekim primjerima čvrsti proizvod se istaloži i skupi filtracijom; u drugim slučajevima otapalo se odstrani u vakuumu i dobije se čvrstu tvar. U nekim slučajevima čvrstu tvar se zatim čisti jednim ili više postupaka čišćenja i dobije se spoj formule Ia s talištem navedenim u tablici A. Supstituenti i količine također su navedeni u tablici A.

Postupci čišćenja:

i) Trituriranje s etil acetatom i zatim prekristalizacije iz propan-2-ola.

ii) Vakuumska kromatografija preko silika gela upotrebom 7,5-25%-tne mješavine metanola u diklormetanu kao sredstva za ispiranje. Iz prve frakcije dobije se željeni proizvod koji se dalje čisti otapanjem u vrućem etil acetatu (100 ml) . Otopinu se pusti stajati 16 sati pri sobnoj temperaturi, i dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, osuši u vakuumu i dobije se željeni proizvod.

iii) Vakuumska kromatografija preko silika gela upotrebom 3:7 mješavine etanola i diklormetana kao sredstva za ispiranje.

Tablica A

[image]

Napomene uz tablicu A:

1) Reakcijska smjesa je filtrirana prije odstranjivanja otapala u vakuumu.

2) Reakcijska smjesa nije miješana pod refluksom već pri sobnoj temperaturi.

Primjer 9

Mješavinu od 1-(metoksifenil)piperazina (2,4 g) , 37-40%-tne vodene otopine formaldehida (0,9 ml) i industrijski metiliranog špirida (30 ml) miješa se 18 sati u atmosferi dušika i pri sobnoj temperaturi, zatim se u jednom obroku doda suspenziju od 5-amino-3-ciklopropil-1-fenilpirazola (2,5 g) u industrijski metiliranom špiritu (60 ml) . Smjesu se miješa i grije 24 sata pod refluksom i zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni pod smanjenim tlakom preko silika gela s mješavinom 19:1 diklormetana i industrijski metiliranog špirita kao sredstvom za ispiranje. Odgovarajuće frakcije se sjedine i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s acetonom i dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom i osuši u vakuumu pri sobnoj temperaturi. Dobije se 5-amino-3-ciklopropil-4-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-1-fenilpirazol kao bijela čvrsta tvar (1,4 g), talište 70-74°C.

Primjer 10

Mješavinu od 1-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazina (2,8 g; pripremljen na isti način kako je opisano u primjeru 2), 37-40%-tne vodene otopine formaldehida (0,9 ml) i industrijski metiliranog špirita (30 ml) miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika, a zatim se grije 30 minuta pod refluksom. Doda se u jednom obroku suspenziju od 5-amino-3-ciklopropil-1-fenilpirazola (2,5 g) u industrijski metiliranom špiritu (60 ml) . Smjesu se miješa i grije 24 sata pod refluksom i zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni pod smanjenim tlakom preko silika gela s 19:1 mješavinom diklormetana i industrijski metiliranog špirita kao sredstvom za ispiranje. Odgovarajuće frakcije se sjedine i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se žutu gumu (2,5 g). Gumu se otopi u eteru, netopiv materijal se odstrani filtracijom, otapalo odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s petrol eterom (vreliše 60-80°C) (2 x 50 ml) , sjedinjene petrolne otopine se ohlade na sobnu temperaturu, dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom i osuši u vakuumu pri sobnoj temperaturi. Dobije se 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklo-propil-1-fenilpirazol 0,2 hidrat kao bijela čvrsta tvar (1,1 g) , talište 67-70°C.

Primjer 11

K suspenziji od dietil malonimidata dihidroklorida (5 g) u etanolu (50 ml) doda se uz miješanje tijekom 5 minuta trietilamin (6 ml). Zatim se doda fenilhidrazin (2,1 ml) i smjesu se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi i 30 minuta pri 95°C. Otapalo se odstrani u vakuumu, a ostatak se podijeli između etil acetata (100 ml) i vode (50 ml) . Organski sloj se odvoji, ispere s vodom (50 ml), osuši (MgSO4), otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom preko silika gela upotrebom 19:1 mješavine diklormetana i metanola kao sredstva za ispiranje, odgovarajuće frakcije se sjedine i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se 3,5-diamino-1-fenilpirazol kao crveno-smeđe ulje (0,76 g).

Mješavinu od 1-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazina (0,8 g; pripremljen na isti način kako je opisano u primjeru 2), 37-40%-tne vodene otopine formaldehida (0,27 ml) i industrijski metiliranog špirita (10 ml) miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika, zatim se kap po kap doda otopinu 3,5-diamino-1-fenilpirazola (0,63 g) u industrijski metiliranom špiritu (8 ml) . Smjesu se miješa 2,5 sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom u koloni preko silika gela s mješavinom od približno 9:1 diklormetana i metanola kao sredstvom za ispiranje. Odgovarajuće frakcije se sjedine i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se 3,5-diamino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-1-fenilpirazol kao blijedo ružičasta čvrsta tvar (0,38 g), talište 84-87°C.

Primjer 12-35

Slijedeći spojevi formule I, u kojima A je metilen i HET je skupina formule b) pripremljeni su dolje opisanom metodom B.

[image]

Metoda B

[image]

37-40%-tnu vodenu otopinu formaldehida (a ml) doda se k otopini spoja formule II (b g) u industrijski metiliranom špiritu (c ml) i smjesu se miješa d sati u atmosferi dušika pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu ili suspenziju spoja formule IIIb (e g) u industrijski metiliranom špiritu (f ml) i smjesu se miješa g sati pod refluksom. Smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se sirov proizvod. U nekim slučajevima proizvod se zatim čisti jednim ili više postupaka. Dobije se spoj formule Ib s talištem navedenim u tablici B. Supstituenti i količine također su navedene u tablici B.

Postupci čišćenja:

I)

Kromatografija u koloni sa smanjenim pritiskom preko silika gela upotrebom mješavine 19:1 diklormetana i industrijski metiliranog špirita kao sredstva za ispiranje. Odgovarajuće frakcije se sjedine, otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se otopi u eteru i doda se otopinu malonske kiseline (2 g) u eteru (200 ml) . Dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, osuši u vakuumu i zatim se otopi u mješavini etil acetata i vode. Otopinu se zaluži i slobodnu bazu ekstrahura se u etil acetat. Ekstrakti se osuše (MgSO4) i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobiveno ulje se dalje čisti kromatografija u koloni sa smanjenim pritiskom upotrebom mješavine 1:1 etil acetata i petrol etera (vrelište 60-80°C) . Dobije se željeni proizvod.

II)

Kromatografija u koloni sa smanjenim pritiskom preko silika gela upotrebom mješavine 12:1 diklormetana i industrijski metiliranog špirita kao sredstva za ispiranje. Odgovarajuće frakcije se sjedine, otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se otopi u eteru i doda se otopinu malonske kiseline (2 g) u eteru (200 ml). Dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, osuši u vakuumu i zatim se otopi u vodi. Otopinu se zaluži i slobodnu bazu se ekstrahira se u eter. Ekstrakti se osuše (MgSO4) i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se dalje čisti kromatografija u koloni sa smanjenim pritiskom preko silika gela upotrebom mješavine 19:1 diklormetana i industrijski metiliranog špirita kao sredstva za ispiranje. Dobivenu čvrstu tvar se otopi u mješavini etil acetata i petrol etera (vrelište 40-60°C) i otapalo se ispari. Dobije se željeni proizvod.

III)

Sirov proizvod ponovno se otopi u acetonu, otopinu se filtrira, razrijedi s peterostrukim volumenom petrol etera (vrelište 60-80°C) . Otapalo se koncentrira na 100 ml pri sobnoj temperaturi. Supernatantna tekućina se dekantira i ostatak se triturira s acetonom. Neotopljenu tvar se skupi filtracijom. Dobije se željeni proizvod.

IV)

Sirov proizvod ponovno se očisti kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 19:1 diklormetana i industrijski metiliranog špirita kao sredstva za ispiranje, zatim se prekristalizira iz mješavine etera i petrol etera (vrelište 60-80°C) . Dobije se željeni proizvod.

V)

Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 1:99 industrijski metiliranog špirita i diklormetana kao sredstva za ispiranje.

VI)

Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 1:19 industrijski metiliranog špirita i diklormetana kao sredstva za ispiranje.

VII)

Kromatografija u koloni sa smanjenim pritiskom preko silika gela upotrebom mješavine 9:1 diklormetana i industrijski metiliranog špirita kao sredstva za ispiranje. Odgovarajuće frakcije se sjedine i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se otopi u eteru i kroz otopinu se pusti proći plinoviti klorovodik. Dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, osuši u vakuumu, triturira s etil acetatom i osuši u vakuumu pri 70°C. Dobije se željeni proizvod.

VIII)

Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela; najprije upotrebom 5-10%-tne mješavine metanola i diklormetana kao sredstva za ispiranje, zatim čišćenje upotrebom 30-40%-tne mješavine etil acetata u petrol eteru (vrelište 60-80°C).

IX)

Sirov proizvod se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 19:1 diklormetana i industrijski metiliranog špirita kao sredstva za ispiranje, zatim se triturira s petrol eterom (vrelište 60-80°C) . Dobije se željeni proizvod.

X)

Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela; najprije upotrebom 1-5%-tne mješavine metanola u diklormetanu kao sredstva za ispiranje, zatim drugo čišćenje upotrebom 30-50%-tne mješavine etil acetata u petrol eteru (vrelište 60-80°C) , zatim treće čišćenje upotrebom 25-40%-tne mješavine etil acetata u petrol eteru (vrelište 60-80°C).

XI)

Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 1:1 etanola i diklormetana kao sredstva za ispiranje.

XII)

Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 19:1 diklormetana i metanola kao sredstva za ispiranje. Dobivenu gumu se otopi u eteru (100 ml), zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Dobije se željeni proizvod.

XIII)

Polovica sirovog proizvoda očišćena je kromatografijom u koloni pod smanjim pritiskom preko silika gela upotrebom mješavine 9:1 diklormetana i industrijski metiliranog špirita kao sredstva za ispiranje. Odgovarajuće frakcije su sjedinjene, otapalo je odstranjeno u vakuumu, a ostatak je trituriran s petrol eterom (vrelište 60-80°C) . Dobiven je željeni proizvod.

XIV)

Ulje dobiveno nakon kromatografije u koloni otopi se u etil acetatu, doda se eter i dobivena čvrsta tvar je željeni proizvod.

XV)

Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 1:1 etil acetata i petrol etera (vrelište 60-80°C).

XVI)

Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 95:5 etera i metanola kao sredstva za ispiranje.

XVII)

Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 95:5 diklormetana i metanola, zatim drugo čišćenje upotrebom mješavine 96:4 diklormetana i industrijski metiliranog špirita kao sredstva za ispiranje.

XVIII)

Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 3:97 metanola i diklormetana kao sredstva za ispiranje.

XIX)

Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 19:1 i diklormetana i metanola kao sredstva za ispiranje. Dobivenu čvrstu tvar se triturira s eterom i zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Dobije se željeni proizvod.

XX)

Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 2-5% industrijski metiliranog špirita u diklormetanu kao sredstva za ispiranje. Dobiveno ulje se otopi u eteru i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se željeni proizvod.

XXI)

Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom mješavine od 7% metanola u etil acetatu kao sredstva za ispiranje i zatim drugo čišćenje upotrebom 10%-tne mješavine metanola u etil acetatu.

XXII)

Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom 10%-tne mješavine metanola u etil acetatu kao sredstva za ispiranje.

Tablica B

[image]

Napomene uz tablicu B:

1) Prije odstranjivanja otapala u vakuumu talog čvrste tvari je uklonjen filtracijom.

2) Reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi, a ne pod refluksom.

Primjer 36

Otopinu nikotinnitrila (11,35 g) i natrijevog metoksida (1,1 g) u metanolu pusti se stajati 18 sati u atmosferi dušika pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda octenu kiselinu (1,2 ml) i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira sa cikloheksanom, neotopljena čvrsta tvar se odvoji filtracijom, i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostane metil piridin-3-karboksimidat kao narančasto ulje (10,6 g).

Smjesu od metil piridin-3-karboksimidata (10,6 g) , alanil etil ester monohidroklorida (10 g), trietilamina (8, 4 ml) i tetrahidrofurana (250 ml) miješa se i grije u atmosferi dušika 5 sati pod refluksom i zatim se pusti ohladiti na sobnu temperaturu. Dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom i ispere s tetrahidrofuranom. Filtrat i eluati se sjedine i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s mješavinom 1:1 etera i etil acetata, i dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom i ispere s eterom. Dva dobitka čvrste tvari se skupe, suspendiraju u vodi (130 ml) i smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom i osuši u vakuumu. Dobije se 4-metil-2-(3-piridil)-2-imidazolin-5-on kao žuta čvrsta tvar (4,9 g), talište 238-241°C.

Mješavinu od 1-(2-metoksifenil)piperazina (1,65 g) i 37-40%-tne vodene otopine formaldehida (0,39 g) miješa se 10 minuta pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika, zatim se u jednom obroku doda suspenziju 4-metil-2-(3-piridil)-2-imidazolin-5-ona (1,5 g) u industrijski metiliranom špiritu (75 ml). Smjesu se miješa i grije pod refluksom 52 sata, zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s mješavinom 49:49:2 etera, etil acetata i propan-2-ola, dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, ispere s etil acetatom, osuši u vakuumu pri sobnoj temperaturi i dobije se 4 -[4 -(metoksifenil)piperazin-1-ilmetil] -4-metil-2-(3-piridil)-2-imidazolin-5-on kao bijela čvrsta tvar (1,55 g), talište 159-162°C.

Primjer 37

Smjesu od metil benzimidata monohidroklorida (5 g) , alanil etil estera monohidroklorida (4,77 g), trietilamina (8,5 ml) i tetrahidrofurana (130 ml) miješa se i grije u atmosferi dušika 5,5 sati pod refluksom i zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s mješavinom 1:1 etera i etil acetata, i dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom i suspendira u vodi (100 ml) i smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom i osuši u vakuumu. Dobije se 4-metil-2-fenil-2-imidazolin-5-on kao žuta čvrsta tvar (2,58 g) , talište 165°C.

Mješavinu od 1-(2-metoksifenil)piperazina (2,4 g) i 37-40%-tne vodene otopine formaldehida miješa se 10 minuta pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika, zatim se u jednom obroku doda suspenziju 4-metil-2-fenil-2-imidazolin-5-ona (2,58 g) u industrijski metiliranom špiritu (100 ml) . Smjesu se miješa i grije pod refluksom 4 8 sati, zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s mješavinom 2:1 cikloheksana i etera, neotopljenu čvrstu tvar se odstrani filtracijom, zatim se filtrat koncentrira pri sobnoj temperaturi. Dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom. Daljnom koncentracijom filtrata dobije se drugo iskorištenje čvrste tvari. Dva iskorištenja čvrste tvari se sjedine i osuše u vakuumu pri sobnoj temperaturi. Dobije se 4-[4-(2-metoksifenil) -piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-imidazolin-5-ona 1.1 hidrat kao bezbojna čvrsta tvar (0,2 g), talište 86-89°C.

Primjer 38

Mješavinu od 1-(1, 4-benzodioksan-5-il)piperazina (4, 96 g; pripremljen na isti način kako je opisano u primjeru 2), 37-40%-tne vodene otopine formaldehida (1 ml) i industrijski metiliranog špirita (40 ml) miješa se 30 minuta pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika, zatim se u jednom obroku doda suspenziju 4-metil-2-fenil-2-imidazolin-5-ona (3,82 g; pripremljen na isti način kako je opisano u primjeru 37) u industrijski metiliranom špiritu (100 ml). Smjesu se miješa i grije pod refluksom 18 sata, zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom preko silika gela upotrebom mješavine 1:1 etil acetata i etanola kao sredstva za ispiranje. Odgovarajuće frakcije se sjedine i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se ulje. Ulje se triturira s etil acetatom, neotopljena čvrsta tvar se skupi filtracijom, filtrat se razrijedi sa cikloheksanom i dobivenu čvrstu se skupi filtracijom i osuši u vakuumu pri sobnoj temperaturi. Dobije se 4-[4-(1,4-benzodioksa-5-il)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-fenil-2-imidazolin-5-on 1.1 hidrat kao bijela čvrsta tvar (0,6 g), talište 80-85°C.

Primjer 39

Mješavinu od 4-[4 - (2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil] -4-metil-2-(3-piridil)-2-imidazolin-5-ona (3,7 g; pripremljen na isti način kako je opisano u primjeru 36), alil bromida (1,05 ml), finog praškastog kalijevog hidroksida (0,79 g), 18-crown-6 (0,26 g) i tetrahidro-furana (50 ml) miješa se 120 sati pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika, zatim se prelije na led-vodu (30 ml). Proizvod se ekstrahira u etil acetat, ekstrakti se osuše (MgSO4), i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom preko silika gela upotrebom 9:1 mješavine etil acetata i etanola kao sredstva za ispiranje. Odgovarajuće frakcije se sjedine i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostane 1-alil-4-[4-(2-metoksifenil) -piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-(3-piridil)-2-imidazolin-5-on kao bijela čvrsta tvar (0,25 g), talište 66-69°C.

Primjeri 40-43

Slijedeći spojevi formule I u kojima A je metilen i HET je skupina formule c), pripremljeni su dolnjom metodom C:

[image]

Metoda C

[image]

37-40%-tnu vodenu otopinu formaldehida (a ml) doda se k otopini spoja formule II (b g) u industrijski metiliranom špiritu (c ml) i smjesu se miješa d sati pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu ili suspenziju spoja formule IIIc (e g) u industrijski metiliranom špiritu (f ml) i smjesu se miješa i grije g sati pod refluksom. Smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i otapalo se odstrani pod vakuumom. Dobije se sirov proizvod. U nekim slučajevima proizvod se čisti jednim ili s više od slijedećih postupaka. Dobije se spoj formule Ic s talištem navedenim u tablici C. Supstituenti i količine također su navedeni u tablici C.

Postupci čišćenja:

I) Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 4:1 etil acetata i diklormetana kao sredstva za ispiranje.

II) Trituracija s eterom.

III) Vakuumska kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom mješavine 9:1 diklormetana i industrijski metiliranog špirita kao sredstva za ispiranje.

IV) Trituracija s petrol eterom (vrelište 40-60°C).

V) Otapanje u etil acetatu, filtracija otopine i isparavanje otapala u vakuumu.

VI) Otapanje se u eteru, filtracija otopine i isparavanje otapala u vakuumu.

VII) Prekristalizacija iz propan-2-ol.

VIII) Svi alikvoti se sjedine i otapalo se odstrani u vakuumu.

IX) Ekstrahira se u vrući petrol eterom (vrelište 80-100°C) , pusti se ohladiti i čvrstu tvar se skupi filtracijom.

Tablica C

[image]

Napomena uz tablicu C

1) Reakcijska smjesa miješa se pri sobnoj temperaturi, a ne pod uvjetima refluksa.

Primjer 44

Otopinu alil bromida (0,7 ml) u suhom tetrahidrof uranu (5 ml) doda se kap po kap pri 0°C u atmosferi dušika uz miješanje k mješavini od 4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-(3-piridil)-2-imidazolin-5-ona (2,86 g; pripremljen na isti način kako je opisano u primjeru 40), praškastog kalijevog hidroksida (0,57 g) i 18-crown-6 (0,18 g) u suhom tetrahidrof uranu (60 ml). Smjesu se miješa 17 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se prelije na led-vodu (30 ml) i proizvod se ekstrahira u eter. Ekstrakti se osuše (MgSO4) i otapala se odstrane u vakuumu. Dobije se pjenu koju se triturira s eterom. Talog se skupi i dobije se 1-alil-4-[4-(1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-(3-piridil)-2-imidazolin-5-on kao čvrsta tvar (0,53 g), talište 102-I05°C.

Primjer 45

Mješavinu od 1-(1, 4-benzodioksan-5-il)piperazina (1 g; pripremljen na isti način kako je opisano u primjeru 2), 4-alil-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tiona (1 g), 37-40%-tne vodene otopine formaldehida (0,5 ml) i t-butanola (60 ml) miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi i zatim se grije 15 minuta pod refluksom, zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s mješavinom 1:1 cikloheksana i etera (40 ml) i dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, osuši u vakuumu pri sobnoj temperaturi i dobije se 4-alil-2-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil] -5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion kao bijela čvrsta tvar (0,62 g), talište 122-127°C.

Primjer 46

Alil izocijanat (16, 8 g) doda se kap po kap pri sobnoj temperaturi uz miješanje k suspenziji od nikotin hidrazida (25 g) u metanolu (500 ml) , zatim se smjesu miješa 2,75 sata pri sobnoj temperaturi, zgusne u vakuumu na 250 ml i razrijedi s eterom (750 ml) . Dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom i osuši u vakuumu. Dobije se 4-alil-1-nikotinoilsemikarbazid kao bezbojna čvrsta tvar (37,1 g), talište 165-167°C.

1 M vodene otopine natrijevog hidroksida (175 ml) doda se tijekom 10 minuta uz miješanje k suspenziji od 4-alil-1-nikotinoilsemikarbazida (17,2 g) u vodi (100 ml), zatim se smjesu miješa i grije 17 sati pri 90-95°C, ohladi se na sobnu temperaturu, zakiseli se na pH 5 dodatkom 5M solne kiseline. Smjesu se zgusne u vakuumu, dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom i osuši u vakuumu pri sobnoj tempraturi. Dobije se 4-alil-5-(3-piridil)-1, 2, 4 -triazol-3(H,4H)-on kao bijela čvrsta tvar (14 g), talište 120-125°C.

Otopinu 4-alil-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(H,4H)-ona u dimetilformamidu (50 ml) doda se kap po kap pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika uz miješanje k mješavini natrijevog hidrida (0,92 g; 60%-tna disperzija u mineralnom ulju - prethodno isprana s petrol eterom vrelišta 40-60°C) i dimetilformamida (50 ml) . Smjesu se zatim miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi, doda se 1-brom-4-klorbutan (2,65 ml) i miješanje se nastavi pri sobnoj temperaturi 16 sati. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se razrijedi s vodom (60 ml) i proizvod se ekstrahira u etil acetat (2 x 200 ml). Ekstrakti se osuše (MgSO4) , otapalo se odstrani u vakuumu i preostane 4-alil-2-(4-klorbutil)-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(H,4H)-on kao žuto ulje (6,93 g).

Mješavinu od 4-alil-2-(4-klorbutil)-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(H,4H)-ona, (3 g), 1-(2-metilfenil)-piperazina monohidroklorida (2,3 g), kalijevog karbonata (2,76 g), kalijevog jodida (10 mg) i toluena (100 ml) miješa se 85 sati pri 90-95°C u atmosferi dušika. Kroz to vrijeme dodaju se tri slijedeća obroka 1-(2-metilfenil)-piperazina monohidroklorida (3 x 1, 92 g) u razmacima od 17 sati. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se razrijedi s vodom (100 ml) i proizvod se ekstrahira u etil acetat. Ekstrakti se osuše (MgSO4) i otapala se odstrane u vakuumu. Ostane ulje koje se očisti vakuumskom kromatografijom preko silika gela upotrebom 1:1 mješavine etera i metanola kao sredstva za ispiranje. Ostatak se triturira s eterom, neotopljena čvrsta tvar se odvoji filtracijom i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s petrol eterom (vrelište 40-60°C), dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom i osuši u vakuumu pri sobnoj temperaturi. Dobije se 4-alil-2-{4-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il] -butil}-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-on kao bijela čvrsta tvar (1 g), talište 71-75°C.

Primjeri 47-63

Slijedeći spojevi formule I, u kojoj A je metilen i HET je skupina formule d) pripremljeni su dolnjom metodom Da:

[image]

Metoda Da

[image]

37%-tnu vodenu otopinu formaldehida (a ml) i spoj formule II (b g) doda se k suspenziji spoja formule IIId (c g) u t-butanolu (d ml) i smjesu se miješa pri sobnoj temperauri e sati, zatim još f sati pod refluksom. Otapalo se odstrani u vakuumu i dobije se sirov proizvod. U nekim slučajevima proizvod se zatim čisti jednim od slijedećih postupaka i dobije se spoj formule Id s talištem navedenim u tablici Da. Supstituenti i količine također su navedeni u tablici Da.

Postupci čišćenja

I) Sirov proizvod se ohladi i triturira s eterom.

II) Prekristalizacija iz 1:1 mješavine propan-2-ola i etera, zatim iz cikloheksana.

III) Sirov proizvod se ohladi i triturira s etil acetatom.

IV) Prekristalizacija iz propan-2-ola.

V) Sirov proizvod se ohladi i triturira s 1:1 mješavinom vode i propan-2-ola.

VI) Prekristalizacija iz etanola.

VII) Prekristalizacija iz etil acetata.

VIII) Vakuumska kromatografija preko silika gela upotrebom 97:3 mješavine diklormetana i metanola kao sredstva za ispiranje.

IX) Prekristalizacija iz cikloheksana.

X) Eterski filtrati nakon trituracije se ispare i dobije se ostatak.

XI) Sirov proizvod se ohladi i triturira s 1:1 mješavinom etera i petrol etera (vrelište 40-60°C).

XII) Sirov proizvod se ohladi i triturira s 2:1 mješavinom etanola i vode.

XIII) Sirov proizvod se triturira s petrol eterom (vrelište 40-60°C).

Tablica Da

[image]

Primjeri 64-72

Slijedeći spojevi formule I, u kojima A je -(CH2)n i HET ie skupina formule d) pripremljeni su dolnjom metodom Db:

[image]

Metoda Db

[image]

Spoj formule II (a g) doda se k mješavini od spoja formule IIId (b g), kalijevog karbonata (c g) i katalitičke količine kalijevog jodida u dimetilformamidu (d ml) u atmosferi dušika. Smjesu se miješa i grije e sati pri ~95°C. Doda se vodu (100 ml) i proizvod se ekstrahira u etil acetat (2 x 100 ml). Organski ekstrakti se isperu s vodom (2 x 100 ml), osuše (MgSO4) i koncentriraju u vakuumu. Dobije se ulje. Ulje se očisti s jednim ili više slijedećih postupaka. Dobije se spoj formule Id s talištem navedenim u tablici Db. Supstituenti i količine također su navedene u tablici Db.

Postupci čišćenja

I) Vakuumska kromatografija preko silika gela upotrebom 1:1 mješavine metanola i etil acetata kao sredstva za ispiranje.

II) Sol se prekristalizira iz mješavine petrol etera (vrelište 40-60°C) i etanola.

III) Vakuumska kromatografija preko silika gela upotrebom etil acetata kao sredstva za ispiranje i dobije se čvrstu tvar.

IV) Čvrstu tvar prekristalizira se iz propan-2-ola.

V) Kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom 9:1 mješavine toluena i trietilamina kao sredstva za i spiranje.

VI) Trituracija s eterom.

VII) iz eterskog ekstrakta nakon trituracije otapalo se odstrani u vakuumu.

VIII) Kromatografija u koloni preko silika gela upotrebom 9:1 mješavine diklormetana i metanola kao sredstva za ispiranje.

IX) Kromatografija u koloni pod smanjenim pritiskom preko silika gela upotrebom 2:1 mješavine etil acetata i metanola kao sredstva za ispiranje.

X) Sol se triturira s 5:1 mješavinom etil acetata i propan-2-ola.

Tablica Db

[image]

Napomene uz tablicu Db

1) Očišćeno ulje otopi se u eteru i doda se suvišak eterske otopine maleinske kiseline. Rezultat je tvorba maleatne soli.

2) Čišćenje ulja provedeno je u etanolu (50 ml) i otopina je zasićena s plinovitim klorovodikom. Rezultat je tvorba hidrokloridne soli.

3) Za ekstrakciju je upotrijebljena voda (200 ml) i etil acetat (3 x 100 ml).

4) Spoj formule II bio je u dimetilformamidu (80 ml).

5) Očišćeno ulje otopljeno je u propan-2-olu i dodano k toploj otopini fumarne kiseline (2,63 g) u propan-2-olu (100 ml). Rezultat je tvorba fumaratne soli.

6) U reakcijsku smjesu bio je uključen acetonitril (120 ml) .

7) Umjesto dodatka vode i ekstrakcije proizvoda smjesa je filtrirana i otapalo je odstranjeno u vakuumu. Dobiveno je ulje.

8) Očišćeno ulje otopljeno je u etil acetatu i obrađeno s fumarnom kiselinom (1,36 g) u industrijski metiliranom špiritu.

Rezultat je tvorba fumaratne soli.

Priprava polaznih materijala

Spojevi formule II

[image]

Spoj formule II u kojem Ar je 1,4-benzodioksan-5-il pripremljen je na isti način kako je opisano u primjeru 2.

Spoj formule II u kojem Ar je 7-benzo[b]furan-1-il pripremljen je na slijedeći način:

Mješavina od 2-bromfenola (34,8 ml), bromacetaldehid dimetil acetala (35,5 ml), kalijevog karbonata (124,4 g) i dimetilformamida (500 ml) miješa se 18 sati pri 95°C u atmosferi dušika. Zatim se ohladi i prelije na hladnu vodu (500 ml) . Proizvod se ekstrahira u eter (2 x 300 ml) i sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog Dikarbonata (300 ml) i zasićenom otopinom NaCl [ 300 ml) i osuše (MgSO4) . Otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se 2-(2-bromfenoksi)acetaldehid dimetil acetal kao ulje (69,6 g).

Mješavinu od fosfornog peroksida (19,3 g) i fosforne kiseline (04 ml, 85%) doda se oprezno uz miješanje k otopini 2-(2-bromfenoksi)acetaldehid dimetil acetala (69,6 g) u klorbenzenu (450 ml) pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Smjesu se grije 20 sati pod refluksom, ohladi i prelije u led/vodu (500 ml). Vodeni sloj se odvoji i ispere s diklormetanom (2 x 250 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenom vodenom otopinom NaCl (400 ml), osuše (MgSO4) i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom preko silika gela upotrebom 1:49 mješavine etera i petrol etera (vrelište 60-80°C) kao sredstva za ispiranje, zatim destilcijom. Dobije se 7 -brombenzo[b]furan (30,3 g) kao bistro ulje, vrelište 66-68°C kod 0,93 mbara.

Tri-o-toliIfosfin (1,42 g) doda se uz miješanje k suspenziji od bis-(dibenzilidenaceton)-paladija(0) (1.4 g) u toluenu (480 ml) pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Doda se terc.butoksid (16.1 g), zatim N-terc.butoksikarbonilpiperazin (26,6 g) i miješanje se nastavi još 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Doda se 7-brombenzo[b]furan (23,3 g) i miješa se i grije 20 sati pod refluksom. Zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Organsku otopinu se dekatira od paladijevog ostatka, zatim se ispere sa zas. otop. NaCl (500 ml) i osuši (MgSO4). Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom u koloni preko silika gela upotrebom 1:9 mješavine etera i petrol etera (vrelište 60-80°C) kao sredstva za ispiranje. Dobije se terc.butil 4-(7-brom-benzo[b]furanil)piperazin-1-karboksilat (7,12 g) kao blijedo žuta čvrsta tvar, talište 98-100°C.

Trifluoroctenu kiselinu (5 ml) doda se kap po kap pri 20°C u atmosferi dušika k ohlađenoj otopini terc.butil 4-(7-brombenzo[b]furanil)piperazin-1-karboksilata (1,66 g) u diklormetanu (5 ml). Otopinu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi, zatim prelije u hladnu vodu (50 ml). Smjesu se zaluži dodatkom vodene otopine amonijaka, zatim se proizvod ekstrahira u diklormetan (2 x 50 ml) . Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otop. NaCl (100 ml), osuše (MgSO4), otapalo se odstrani u vakuumu i dobije se terc.butil 1-(7-benzo[b]furanil)piperazin (1,02 g).

Ostali spojevi formule II su poznati i/ili komercijalno dostupni.

Spojevi formule IIIa

[image]

IIIai

Fenilhidrazin (75 g) doda se kap po kap pri <20°C uz miješanje k octenoj kiselini (198 ml). Po završetku dodavanja doda se formamid (27,9 ml) u jednom obroku i smjesu se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu (225 ml) i dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, ispere temeljito s vodom, osuši u vakuumu i dobije se N'-fenilformohidrazid (68,8 g) kao čvrsta tvar krem boje, talište 138-143°C.

Otopinu N'-fenilformohidrazida (20,59 g) u suhom tetrahidrofuranu (750 ml) doda se kap po kap u atmosferi dušika uz miješanje k suspenziji litij-aluminijevog hidrida (10 g) u suhom tetrahidrofuranu (200 ml), zatim se smjesu miješa i grije 4 sata pod refluksom. Reakciju se prekine polaganim dodatkom vode, kap po kap, (10 ml), zatim se doda 5M vodenu otopinu natrijevog hidroksida (10 ml), zatim vodu (10 ml), zatim se filtrira, osuši (MgSO4) i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se ulje. Ulje se otopi u eteru, ponovno osuši (MgSO4) i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se 1-metil-2-fenilhidrazin (14,1 g) kao žuto ulje.

Otopinu natrijevog metoksida (6,88 g) u metanolu (30 ml) doda se kap po kap pri 0-5°C u atmosferi dušika uz miješanje k otopini od etil 3-amino-3-etoksiakrilata hidroklorida (21,8 g) u metanolu (120 ml). Zatim se kap po kap pri 0-5°C u atmosferi dušika kap po kap uz miješanje doda otopinu 1-metil-2-fenilhidrazina (13,63 g) u metanolu (30 ml) i miješa se još 2 sata pri 0-5°C, 20 sati pri sobnoj temperaturi i 48 sati pod refluksom. Smjesu se zatim prelije na led-vodu (300 ml) i proizvod se ekstrahira u diklormetan. Ekstrakti se osuše (MgSO4), otapalo se odstrani u vakuumu i dobije se ulje koje se triturira s 5:1 mješavinom etera i propan-2-ola. Dobije se 3-amino-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-5-on kao čvrsta tvar (4,5 g), talište 205-215°C.

IIIaii

Kalijev karbonat (33,3 g) doda se odjednom uz miješanje k ledeno hladnoj suspenziji 5-amino-1-fenil-3-pirazolin-5-ona (10 g) u suhom acetonitrilu (75 ml) i smjesu sg miješa 30 minuta. Kap po kap doda se propil jodid (5,6 ml) i smjesu se miješa još 1 sat pri sobnoj temperaturi, zatim još 1,5 sata pri temperaturi refluksa. Doda se daljnji obrok propil jodida (3 ml) i smjesu se miješa i grije još 2 sata pod refluksom, zatim se pusti ohladiti na sobnu temperaturu. Dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, ispere s acetonitrilom (150 ml) i vodom (100 ml), zatim se osuši u vakuumu pri 65°C. Dobije se 3-amino-1-fenil-2-propil-3-pirazolin-5-on kao bijela čvrsta tvar (3,25 g), talište 183-185°C.

IIIaiii

Natrijev hidrid (2,5 g) dodaje se u obrocima tijekom 10 minuta u atmosferi dušika uz miješanje k ledeno hladnoj suspenziji 5-amino-1-fenil-3-pirazolin-5-ona (10 g) u suhom tetrahidrofuranu (100 ml) i smjesu se miješa još 1 sat. Kap po kap doda se alil bromid (6,4 ml) i ohlađenu smjesu miješa se još 1 sat. Doda se slijedeći obrok alil bromida (2,66 q) i smjesu se miješa još 72 sata pri sobnoj temperaturi, zatim još 1 sat pri temperaturi refluksa. Doda se alil bromid (2,66 g) i smjesu se miješa još 1,5 sata pri temperaturi refluksa. Doda se natrijev hidrid (1,2 g) i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu (10 ml) i otopinu se odvoji od dobivene čvrste tvari dekantiranjem. Otapala se odstrane u vakuumu i ostatak se sjedini sa čvrstom tvari. Sirov proizvod se suspendira u mješavini diklormetana (50 ml) i vode (25 ml) i miješa se 1 sat. Dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom i osuši u vakuumu pri 65°C. Dobije se 2-alil-3-amino-1-fenil-3-pirozalin-5-on (1, 9 g) kao čvrsta tvar krem boje, talište 184-185°C.

Spojevi formule IIIb

[image]

Mješavinu od spoja formule SMi (a g) i spoja formule Smii (b g) u etanolu (c ml) grije se d sati pod refluksom), zatim se ohladi i koncentrira u vakuumu. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela upotrebom mješavine etil acetata i petrol etera (vrelište 60-80°C) kao sredstva za ispiranje. Dobije se spoj formule IIIb. Pojedinosti su navedene u tablici IIIb.

Napomene uz tablicu IIIb

1) Proizvod je prekristaliziran iz mješavine etera i petrol etera (vrelište 40-60°C) .

2) Ostatak je trituriran s hladnim eterom.

3) Čvrsta tvar prekristalizirana je iz etil acetata.

4) Sredstvo za ispiranje bila je mješavina diklormetana i metanola.

5) U reakcijsku smjesu bio je uključen trietilamin (1 ekvivalent).

6) Sredstvo za ispiranje bila je mješavina etil acetata i metanola.

7) Ostatak je korišten bez čišćenja.

8) Čvrsta tvar istaložena je iz ohlađene reakcijske mjese. Zatim se skupljena filtracijom i dalje očišćena kromatografijom.

9) U rekciji je korištena hidrizin hidrokloridna sol.

Tablica IIIb

[image]

Neki spojevi formule SMi su komercijalno dostupni. Ostali se mogu pripremiti slijedećom metodom.

1,1-karbonildiimidazola (a g) doda se k spoju formule Smiii (b ml) u tetrahidrofuranu (c ml) koji se hladi ledom, i smjesu se miješa d sati pri sobnoj temperaturi (mješavina 1). Izopropilmagnezijev klorid (e ml, 2M u tetrahidrofuranu) doda se k otopini cijanooctene kiseline (f g) u mješavini diklormetana (g ml) i tetrahidrofurana (h ml) tijekom 1 sata u atmosferi dušika pri <15°C. Smjesu se miješa 2,5 sata, zatim se kap po kap doda smjesu 1 i miješa se 16 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se pogasi dodatkom 3M solne kiseline (i ml) pri <15°C. Smjesu se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se zgusne u vakuumu odstranjivanjem otapala i proizvod se ekstrahira u eter. Ekstrakti se isperu s vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, zatim s vodom i osuše (MgSO4) . Organski sloj se filtrira i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se spoj formule SMi. Pojedinosti su navedene u tablici SMi.

Tablica SMi

[image]

Smii

[image]

Neki spojevi formule SMii su komercijalno dostupni. Ostali se mogu pripremiti slijedećom metodom.

Spoj formule R5Cl (a g) suspendira se u etanolu (b ml) i doda se hidrazin hidrat (c ml). Smjesu se grije d sati pod refluksom, pusti se ohladiti na sobnu temperaturu i zatim se razrijedi s eterom. Dobije se spoj formule SMii kao hidrokloridna sol. Pojedinosti su navedene u tablici SMii.

Tablica SMii

[image]

Spoj formule IIIc

[image]

Spoj formule IIIc u kojem X je O, R6 je metil, R7 je H i Ar' je pirld-3-il pripremljen je na isti način kako je opisano u primjeru 36.

Spoj formule IIIc u kojem X je O, R6 je metil, R7 je H i Ar' je fenil pripremljen je na isti način kako je opisano u primjeru 37.

Spojevi formule IIId

[image]

Spojevi formule IIId u kojima X je S, R8 je pirid-3-il i R9 je alil, R8 je pirid-4-il i R9 je metil, propil, alil ili 3-metoksipropil, R8 je klorfenil i R9 je alil ili pirid-3-il, R8 je trifluormetil i R9 je metil, i R8 je H i R9 je metil su poznati i/ili komercijalno dostupni.

Spojevi formule IIId u kojima X je O pripremljeni su na slijedeći način.

Semikarbazid formule R9NHCONHNHCOR8 (a g) suspendira se u vodi (b ml), doda se IM vodenu otopinu natrijevog hidroksida (c ml) i smjesu se miješa 17 sati pri 95°C. Smjesu se zakiseli dodatkom 5M solne kiseline na pH 5 i zgusne u vakuumu. Nastali talog je spoj formule IIId. Pojedinosti su date u tablici IIId.

Tablica IIId

[image]

Ostali spojevi formule IIId u kojima X je S mogu se pripremiti metodom IIIdi.

IIIdi

Mješavinu 4-alil-3-tiosemikarbazida (a g), spoja formule R8CO2Et (b g) i otopine natrijevog metoksida (pripremljene od natrija (0,58 g) otopljenog u metanolu (50 ml) ) miješa se i grije 22 sata pod refluksom. Otapalo se odstrani u vakuumu i dobije se gumu. Doda se vodu (7 0 ml) i dobivenu čvrstu tvar se skupi filtracijom, ispere s vodom i osuši u vakuumu. Dobije se čvrstu tvar. Još čvrste tvari dobije se tako da se filtrat zakiseli i ispere na pH 6 s ledenom octenom kiselinom (1,5 ml). Čvrsta tvar bila je spoj formule IIId. Pojedinosti su navedene u tablici IIIdi.

Napomene uz tablicu IIIdi

1) Upotrijebljen je natrij (1,38 g), metanol (120 ml) i voda (160 ml).

2) Čvrsta tvar je prekristalizrana iz industrijski metiliranog špirita.

3) Mješavina je grijana pod refluksom 39 sati.

4) Zakiseljen filtrat i eluati su zgusnuti na 1/3 volumena i ohlađeni. Dobiveno je ulje. Ulje je ekstrahirano u etil acetat (3 x 40 ml), ekstrakti osušeni (MgSO4), otapalo je odstranjeno u vakuumu i dobiveno je ulje. Ono je očišćeno vakuumskom kromatografijom u koloni preko silika gela upotrebom 1:1 mješavine petrol etera (vrelište 60-80°C) i etil acetata. Dobiveno je ulje koje se skrućuje stajanjem.

5) Upotrijebljen je natrij (0,87 g), metanol (75 ml) i voda (200 ml).

6) Sirov proizvod suspendiran je u otopini natrijevog etoksida pripremljenog od natrija (0, 6 g) u etanolu (50 ml) i smjesa je grijana 16 sati pod refluksom. Dodan je slijedeći obrok natrijevog etoksida, pripremljen je od natrija (0,6 g) i etanola (50 ml), i grijanje pod refluksom nastavljeno je još 72 sata. Otapalo je odstranjeno u vakuumu, ostatak je podijeljen između led-vode (200 ml) i mješavine koja je bila zakiseljena na pH 6 dodatkom octene kiseline. Proizvod je skupljen filtracijom i sušen u vakuumu 48 sati pri 40°C.

Tablica IIIdi

[image]

Spojevi formule IIIdb

[image]

Spojevi formule IIIdb u kojima X je O pripremljeni su od spojeva formule IIId u kojima X je O slijedećom metodom:

Otopinu spoja formule IIId (a g) u dimetilformamidu (b ml) doda se kap po kap pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika uz miješanje k suspenziji natrijevog hidrida (c g; 60%-tna ulja disperzija) u dimetilformamidu (d ml), zatim se smjesu miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Kap po kap doda se spoj formule Br(CH2)nCl (e ml) i dobivenu smjesu miješa se 16 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu (f ml) i proizvod se ekstrahira u etil acetat (3 x 100 ml). Ekstrakti se isperu s vodom (2 x 150 ml), osuše (MgSO4) i otapalo se odstrani u vakuumu.

Dobije se spoj formule IIIdb. Pojedinosti su date u tablici IIIdb.

Tablica. IIIdb

[image]

Primjer 79

Upotreba spojeva predloženog izuma u proizvodnji farmaceutskih sastava prikazana je slijedećim opisom. U opisu pojam "aktivan sastojak" označava spoj prema izumu, ali posebno bilo koji spoj koji je krajnji proizvod jednog od prethodnih primjera.

a) Kapsule

Kod priprave kapsula 10 masenih dijelova aktivnog spoja i 240 masenih dijelova laktoze smrvi se i pomiješa. Smjesu se puni u kapsule od tvrde želatine, pri čemu svaka kapsula sadrži jediničnu dozu dijela jedinične doze aktivnog spoja.

b) Tablete

Tablete se pripremaju od slijedećih sastojaka.

[image]

Aktivni spoj, laktoza i nešto škroba se smrvi, pomiješa i dobivenu smjesu se granulira s otopinom polivinilpirolidona u etanolu. Suhe granule se pomiješaju s magnezijevim stearatom i ostatkom škroba. Smjesu se zatim preša u stroju za izradu tableta i dobiju se tablete od kojih svaka sadrži jediničnu dozu ili dio jedinične doze aktivnog spoja.

c) Tablete s vanjskom prevlakom

Tablete se pripreme gore opisanom metodom (b). Tablete se izvana prevlače na uobičajen način upotrebom otopine od 20% celuloznog acetat ftalata i 3%-tnog dietilftalata u etanol:diklormetanu (1:1).

d) Čepići

Kod priprave čepića 100 masenih dijelova aktivnog spoja umiješa se u 1300 masenih dijelova trigliceridne osnovne mase za čepiće i smjesu se oblikuje u čepiće od kojih svaju sadrži terapeutski učinkovitu količinu aktivnog sastojka.

Claims

1. Spojevi formule I [image] uključiv njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeni time, da Ar predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, naftil, 1,4-benzodioksin-5-il, 1,4-benzodioksan-5-il, benzo[b]-furan-7-il, 2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-il, benzo[b]tiofen-7-il, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-il ili kroman-8-il od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; A predstavlja alkilenski lanac koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; i HET predstavlja skupinu formula a) - d) [image] u kojoj R1 predstavlja hidroksi, alkoksi skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R2 i R3 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, ili fenil, benzil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N ili S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R4 i R5 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili fenil, benzil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 peteroatoma odabrana između O, N ili S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; pod uvjetom da ako je ili R4 ili R5 alkilna ili amino skupina, po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine, tada preostali od R4 ili R5 nije alkilna ili amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine; R6 predstavlja H ili alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih; R7 predstavlja H, alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkoksialkilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, ili fenil, benzil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, ili fenoksialkil pri čemu fenilna, benzilna, heteroarilna skupina ili fenoksialkilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R8 i R9 neovisno predstavljaju H, alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, alkoksialkilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, ili fenil, benzil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; pod uvjetom da ako je HET je skupina formule d), X je S, Ar je fenil, A je metilen, i R8 je pirid-3-il, tada R9 je različit od alila; Ar' predstavlja fenil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; i X predstavlja O ili S.

2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da HET predstavlja skupinu formule a), b) ili c); Ar predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, naftil, 1,4-benzodioksin-5-il, 1,4-benzodioksan-5-il, benzo[b]-furan-7-il, 2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-il, benzo[b]tiofen-7-il, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-il, ili kroman-8-il od kojih svaki može po potrebi biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkil skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; A predstavlja alkilenski lanac koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R1 predstavlja hidroksi, alkoksi skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R2 i R3 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, ili fenil, benzil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R4 i R5 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili vrše halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili fenil, benzil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N ili S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi, supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; pod uvjetom da ako je ili R4 ili R5 alkilna ili amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine, tada ili R4 ili R5 nije alkilna ili amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine; R6 predstavlja H ili alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih; R7 predstavlja H, alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkoksialkilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, ili fenil, benzil ili. peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, ili fenoksialkil pri čemu fenilna, benzilna, heteroarilna skupina ili fenoksialkilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima i do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; Ar predstavlja fenil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina kpja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima I do 3 ugljikova atoma; i X predstavlja O ili S.

3. Spojevi formule I prema zahtjevima 1 ili 2, naznačeni time, da HET predstavila skupinu formule a) u kojoj R1 predstavlja hidroksi, alkoksi skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili amino skupinu po potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; R2 i R3 neovisno predstavljaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, ili fenil, benzil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupina koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; i Ar predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, naftil, 1,4-benzodioksin-5-il, 1,4-benzodioksan-5-il, benzo[b]furan-7-il, 2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-il, benzo[b]tiofen-7-il, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-il ili kroman-8-il od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkil skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; i A predstavlja alkilenski lanac koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma od kojih svaki može po potrebi biti supstituiran s jednom ili dvije skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma.

4. Spojevi formule I prema zahtjevu 3, naznačeni time, da HET predstavlja skupinu formule a) u kojoj R1 predstavlja amino skupinu; R2 predstavlja fenil po potrebi može biti supstituiran s a) halogenim, b) alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; i R3 predstavlja alkilnu skupinu koja ima 1 do 4 ugljikova atoma ili alil; Ar predstavlja naftil, 1,4-benzodioksan-5-il, ili benzo[b]-furan-7-il, ili fenil po potrebi supstituiran ponajprije u položaju 2 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma ili alkoksi skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma; i A je metilen.

5. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da HET predstavlja skupinu formule d) R8 i R9 neovisno predstavljaju H, alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, alkenilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma, alkoksialkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma po potrebi supstituiranih s jednim ili više halogenih, ili fenil, benzil ili peteročlanu ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana između O, N i S, pri čemu fenilna, benzilna ili heteroarilna skupina po potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupinu od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; X predstavlja O ili S;, Ar predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, naftil, 1,4-benzodioksin-5-il, 1,4-benzodioksan-5-il, benzo[b]furan-7-11, 2,3-dihidrobenzo[b]furan-7il, benzo[b]tiofen7-il, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-il ili kroman-8-il, od kojih svaki po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine a) halogen, b) alkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, c) alkoksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih, d) alkiltio skupina, alkilsulfinilna skupina ili alkilsulfonilna skupina od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma po potrebi supstituirana s jednim ili više halogenih; e) hidroksi, f) aciloksi skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, g) hidroksialkilna skupina koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, h) cijano, i) alkanoilna skupina koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, j) alkoksikarbonilna skupinu koja ima 2 do 6 ugljikovih atoma, k) karbamoilna skupina ili karbamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, l) sulfamoilna ili sulfamoilmetilna skupina od kojih je svaka po potrebi N-supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili m) amino skupina po potrebi supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; A predstavlja alkilenski lanac koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma od kojih svaki može biti po potrebi supstituiran s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma; pod uvjetom da je HET skupina formule d), X je S, Ar je fenil, A je metilen i R8 je pirid-3-il, tada je R9 različit od alila.

6. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da su odabrani iz skupine koju čine: 3-amino-4-4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-5-on; 3-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-5-on; 3-amino-2-metil-4-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-ilmetil]-1-fenil-3-pirazolin-5-on; 3-amino-2-metil-4-[4-(1-naftil)piperazin-1-ilmetil]-1-fenil-3-pirazolin-5-on; 3-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-1-fenil-2-propil-3-pirazolin-5-on; 2-alil-3-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-1-fenil-3-pirazolin-5-on; 3-amino-4-[4-(7-benzo[b]furanil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-5-on; 3-amino-4-[4-(2-izopropoksifenil)piperazin-1-ilmeti1]-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-5-on; 5-amino-3-ciklopropil-4-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-1-fenilpirazol; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-1-fenilpirazol; 3,5-diamino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-1-fenilpirazol; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-1,3-difenilpirazol; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il) piperazin-1-ilmetil]-1-metil-3-fenilpirazol; 5-amino-4-[4- 3-klorfenil)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-1-fenilpirazol; 5-amino-3-ciklopropil-1-fenil-4-{4-[3-(trifluormetil)-f nil]-piperazin-1-ilmetil}pirazol; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-1-(2-piridil)pirazol; 5-amino-4-[4- (1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-1-(4-metoksifenil)pirazol; 5-amino-3-ciklopropil-4-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-ilmetil]-1-fenilpirazol; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-1(4 klorfenil)-3-ciklopropilpirazol; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopentil-1-fenilpirazol; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-terc.butil-1-fenilpirazol; 5-amino-3-ciklopropil-4-[4-(2-izopropoksifenil)-piperazin-1-ilmetil]-1-fenilpirazol; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-1-terc.butil-3-ciklopropilpirazol; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-1-metilpirazol; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-1-benzil-3-ciklopropilpirazol; 5-amino-4-[4-(7-benzo[b]furanil)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-1-fenilpirazol; 5-amino-3-ciklobutil-4-[4-(2-izopropoksifenil)-piperazin-1-ilmetil]-1-metilpirazol ; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3 ciklobutil-1-fenilpirazol; 5-ammo-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklobutil-1-metilpirazol; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopentil-l-metilpirazol; 4-{5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropilpirazol-1-il}benzonitril; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-1-(2-klorfenil)-3-ciklopropilpirazol; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-1-(4-piridil)pirazol; 5-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-3-ciklopropil-1-(2-pirimidinil)pirazol; 4-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-(3-piridil)-2-imidazolin-5-on; 4-[4-(2-metoksifenil)piperazin-i-ilmetil]-4-metil-2-fenil-imidazoiln-5-on; 4-[4- (1, 4-benzodioksan-5-il)piperazin-l-ilmetil]-4-meti1-2-feni1-2-imidazoiin-5-on ; 1-alil-4-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-(3-piridil)-2-imidazolin-5-on; 4-[4-(1,4-benzodioksari-5-il)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-(3-piridil)-2-imidazolin-5-on; 4-metil-2-fenil-4-{4-[3-(trifluormetil)fenil]-piperazin-1-ilmetil}-2-imidazolin-5-on; 4-[4-(3-klorfenil)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-fenil-2-imidazolin-5-on; 4-metil-4-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-2-imidazolin-5-on; 1-alil-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-2-(3-piridil)-2-imidazolin-5-on; 4-alil-2-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-{4-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]butil}-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 5-(4-klorfenil)-2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-4-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-5-(4-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-4-(3-metoksipropil)-5-(4-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-5-(4-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-5-fenil-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-4-propil-5-(4-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-5-(trifluormetil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-4-metil-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-5-(2-furil)-2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-1,2,4-triazol-3(2H,4H) - tion; 4-alil-5-(3-piridil)-2-[4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-ilmetil]-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-5-(2-piridil-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-5-metil-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-ilmetil]-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-5-(4-klorfenil)-2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-ilmetil]-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-{4-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]butil}-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2{4[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-{4-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]butil}-5-fenil-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-{2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}-5-fenil-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-{2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-{2-|4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-{2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}-3-metil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-{2-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; 4-alil-2-{3-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]propil}-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3(2H,4H)-tion; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, a gdje je to prikladno u obliku pojedinačnih enantiomera, racemata, ili drugih smjesa enantiomera.

7. Spoj formule I prema zahtjevu 6, naznačen time, da je 3-amino-4-[4-(1,4-benzodioksan-5-il)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-1-fenil-3-pirazolin-5-on; i njegove farmaceutski prihvatljive soli, a gdje je to prikladno u obliku pojedinačnih enantiomera, racemata, ili drugih smjesa enantiomera.

8. Sastav, naznačen time, da sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I prema zahtjevu 1 ili njegovu sol zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrijeđenje ili nosačem.

9. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje depresije, anksioznosti, psihoza, tardive diskinezije, Parkinsonove bolesti, hipertenzije, Touretteovog sindroma, opsesivno-nasilnog ponašanja, napada panike, socijalnih fobija, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, stresa ili hipertrofije prostate, posebno kod ljudskih bića.

10. Spoj formule I prema zahtjevu 9, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje šizofrenije.

11. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se koristi za proizvodnju lijeka za liječenje depresije, anksioznosti, psihoza, tardive diskinezije, Parkinsonove bolesti, hipertenzije, Touretteovog sindroma, opsesivno-nasilnog ponašanja, napada panike, socijalnih fobija, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, stresa ili hipertrofije prostate, kod sisavaca, posebno ljudskih bića.

12. Metoda za liječenje depresije, anksioznosti, psihoza, tardive diskinezije, Parkinsonove bolesti, hipertenzije, Touretteovog sindroma, opsesivno-nasilnog ponašanja, napada panike, socijalnih fobija, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, stresa ili hipertrofije prostate, naznačena time, da uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja formule I prema zahtjevu 1 sisavcima, posebno ljudskim bićima.

13. Metoda prema zahtjevu 12, naznačena time, da se koristi za liječenje šizofrenije.

14. Postupak za pripravu spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje reakciju spoja formule II [image] sa spojem formule III H—HET III u prisutnosti formaldehida u prikladnom otapalu, pri temperaturi u području od 0°C do 200°C.