HRP20000666A2 - Pulmonary and nasal delivery of raloxifene - Google Patents
Pulmonary and nasal delivery of raloxifene Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000666A2 HRP20000666A2 HR20000666A HRP20000666A HRP20000666A2 HR P20000666 A2 HRP20000666 A2 HR P20000666A2 HR 20000666 A HR20000666 A HR 20000666A HR P20000666 A HRP20000666 A HR P20000666A HR P20000666 A2 HRP20000666 A2 HR P20000666A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- raloxifene
- patient
- aerosolized
- preparation
- inhalation
- Prior art date
Links
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 title claims description 101
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 101
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 10
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 claims description 8
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 12
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036391 respiratory frequency Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000208874 Althaea officinalis Species 0.000 description 1
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000011869 dried fruits Nutrition 0.000 description 1
- -1 e.g. Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000021022 fresh fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 231100000824 inhalation exposure Toxicity 0.000 description 1
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis izuma
Ova prijava štiti prava US privremene prijave br. 60/081.102, podnesene 8. travnja, 1998.
Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na postupke i pripravke za plućnu u nazalnu primjenu raloksifena.
Pozadina izuma
Raloksifen je opisan u US Patentu br. 4.418.068 i poznato je da je djelotvoran za tretiranje simptoma post menopauzalnog sindroma, naročito osteoporoze. Zaista, raloksifen hidroklorid je odobrila za puštanje na tržište kao preventivni tretman za osteoporozu Uprava za hranu i lijekove SAD, krajem 1997.
Raloksifen hidroklorid ima sljedeću strukturu:
[image]
Do sada, raloksifen hidroklorida se općenito primjenjivao oralnim putem, tj., uzimanjem tableta ili kapsula.
Određivanje najniže djelotvorne doze za farmaceutsko sredstvo je općenito cilj kliničkih pokusa. Put primjene i/ili formulacija određenog lijeka može značajno utjecati na veličinu najniže djelotvorne doze. Primjena najmanje količine lijeka koja pruža željeni učinak teži minimiziranju mogućnosti pojave bilo koje neželjene nuspojave pripisane tom lijeku i dalje pruža ekonomske prednosti proizvođaču i konzumentu lijeka.
U većini slučajeva, u odnosu na oralne puteve primjene, respiratorna i/ili nazalna primjena lijeka rezultira nižim razinama lijeka u krvi primatelja. Dakle, najniža djelotvorna doza za respiratornu i nazalnu primjenu je obično viša od one za oralnu primjenu. Dalje, primjena lijekova inhalacijom u pluća, ili kroz nos, nije uobičajena zato što inhalacija nekih lijekova negativno utječe na parametre disanja primatelja.
Kratak opis izuma
Ovaj izum se odnosi na postupak za plućnu primjenu raloksifena pacijentu, koja sadrži:
inhaliranje, od strane pacijenta, aerosolizirane količine raloksifena kroz pacijentova usta u pluća; i
po potrebi ponavljanje koraka inhaliranja dovoljan broj puta, dok pacijent ne primi djelotvornu količinu raloksifena.
Dodatno, ovaj izum se odnosi na postupak za nazalnu primjenu raloksifena pacijentu, koja sadrži:
inhaliranje, od strane pacijenta, aerosolizirane količine raloksifena kroz i u pacijentov nos; i
po potrebi ponavljanje koraka inhaliranja dovoljan broj puta, dok pacijent ne primi djelotvornu količinu raloksifena.
Dalje, ovaj izum se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži raloksifen otopljen ili suspendiran u farmaceutskom otapalu u koncentraciji između 1 mg/mL i 100 mg/mL, po potrebi u prisutnosti jednog ili više konzervansa, surfaktanata ili plinova, spomenuti pripravak je prikladan za atomiziranje ili sprejanje.
Još, ovaj izum se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži raloksifen prisutan kao suhi prašak, s medijanom mase koji je ekvivalentan aerodinamičnom promjeru između 0,5 µm i 100 µm, u propelentu aerosola, po potrebi u prisutnosti etanola, spomenuti pripravak je prikladan za upotrebu u inhalatoru s izmjerenom dozom.
Postupci iz ovog izuma pružaju neočekivano visoku razinu bioraspoloživosti raloksifena, koja se postiže primjenom raloksifena putem nosa i/ili pluća.
Detaljan opis izuma
Kad se govori o “raloksifenu”, podrazumijeva se da se taj termin odnosi naročito na raloksifen hidroklorid, ali taj termin također uključuje i njegove druge soli i solvate.
Termini “plućna primjena” i “respiratorna primjena” se odnose na sistemsku primjenu raloksifena pacijentu inhalacijom kroz usta i u pluća.
Termin “nazalna primjena” se odnosi na sistemsku primjenu raloksifena pacijentu inhalacijom kroz i u nos.
Termin “pacijent” se odnosi na sisavca, naročito ženu, kojem je potreban raloksifen. Poželjno, potreba nastaje kod žena u menopauzi koje ili pate od, ili je vjerojatno da će patiti od, osteoporoze. Upotreba raloksifena za inhibiranje osteoporoze je dobro opisana u US Patentima br. 5.393.763, 5.457.117, 5.478.847, 4.698.328, otkrića svakog od njih su ovdje uklopljena po referenci. Druge upotrebe (potrebe) raloksifena i patološka stanja koja se mogu inhibirati raloksifenom su izložena, najmanje, u US Patentima br. 5.389.670, 5.391.557, 5.393.763, 5.441.966, 5.446.053, 5.447.941, 5.451.589, 5.457.113, 5.447.116, 5.464.845, 5.478.847, 5.502.074, 5.510.370, 5.534.526, 5.552.416, 5.571.808, 5.593.987, 5.610.168, i 5.698.572, poučavanja svakog od njih su ovdje uklopljena po referenci.
Kako je ovdje upotrijebljen, termin “djelotvorna količina” znači količinu raloksifena koja je sposobna inhibirati razna patološka stanja ovdje opisana, npr., osteoporozu.
Termini “inhibirati” i “inhibiranje” imaju svoja uobičajena značenja koja uključuju sprečavanje, liječenje, olakšavanje, popravljanje, zaustavljanje, obuzdavanje, usporavanje ili vraćanje napretka, ili smanjivanje ozbiljnosti patološkog stanja opisanog iznad. Kao takvi, ti postupci uključuju i medicinsku terapijsku (akutnu) i/ili profilaktičku (prevencijsku) primjenu, po potrebi.
Termin “farmaceutski”, kad je ovdje upotrijebljen kao pridjev, znači uglavnom netoksičan za pacijenta.
Ovaj izum se odnosi na postupke za plućnu i/ili nazalnu primjenu raloksifena pacijentu sisavcu, poželjno ljudskom pacijentu, i farmaceutske pripravke prilagođene za spomenutu plućnu i nazalnu primjenu. Postupci iz ovog izuma se izvode raspršivanjem određene količine raloksifena u volumenu plina, da nastane aerosolizirana količina. Raspršivanje se može proizvesti pacijentovim udisajem, uvođenjem suhog praška raloksifena u struju plina velike brzine, atomiziranjem ili sprejanjem tekuće otopine ili suspenzije raloksifena, ili otpuštanjem raloksifena koji sadrži propelent kroz mlaznicu. Pacijent inhalira aerosoliziranu količinu kroz usta i/ili kroz nos u pluća i/ili nos. Ponavljanjem koraka raspršivanja i inhaliranja dovoljan broj puta, pacijentu se može isporučiti željena ukupna doza (djelotvorna količina) raloksifena.
Raloksifen se može načiniti ustanovljenim postupcima, kao što su oni detaljno opisani u US Patentima br. 4.418.068 i 5.629.425, čije su spoznaje ovdje uklopljene po referenci. Određeni pripravci raloksifena prikladni za respiratornu ili nazalnu primjenu pacijentu uključuju suhe praške, tekuće otopine ili suspenzije prikladne za atomiziranje ili sprejanje, i pripravke s propelentima prikladne za upotrebu u inhalatorima s izmjerenom dozom (MDI). Dobivanje takvih pripravaka je dobro opisano u patentima, znanstvenoj, i medicinskoj literaturi, i u sljedećim primjerima.
Glavna razlika između respiratornog pripravka u odnosu na nazalni, je u tome, što zahtjev za veličinom čestica nije toliko ograničen kod nazalne primjene, kao što je kod respiratorne primjene. Zapravo, operabilni opseg veličine čestica za respiratorni pripravak je podskup operabilnog opsega veličine čestica za nazalni pripravak. Zbog toga, često se mogu upotrijebiti jednostavniji uređaji, npr., nosni sprejevi s pumpicom, za dnevnu primjenu raloksifena.
Sljedeća diskusija pripravaka prikladnih za nazalnu i/ili plućnu primjenu nije namijenjena da na bilo koji način ograničava, jer praksa iz ovog izuma ne ovisi o određenom tipu pripravka/sustava za nazalnu i/ili plućnu primjenu.
Pripravci suhog praška će tipično sadržavati raloksifen u suhom, obično liofiliziranom obliku, odgovarajuće veličine čestica ili unutar odgovarajućeg opsega veličine čestica. Najmanja veličina čestica prikladna za odlaganje unutar pluća je tipično 0,5 µm medijan mase ekvivalentan aerodinamičnom promjeru (MMEAD), ali je poželjno 1 µm MMEAD, i najpoželjnije 2 µm MMEAD. Najveća veličina čestica prikladna za odlaganje unutar pluća je tipično 10 µm MMEAD, ali je poželjno 8 µm MMEAD, i najpoželjnije 4 µm MMEAD. Veličina čestica od oko 3 µm MMEAD je najpoželjnija. Najmanja veličina čestica prikladna za odlaganje unutar nosa je tipično 0,5 µm MMEAD, ali je poželjno 3 µm MMEAD, i najpoželjnije 5 µm MMEAD. Najveća veličina čestica prikladna za odlaganje unutar nosa je tipično 100 µm MMEAD, ali je poželjno 50 µm MMEAD, i najpoželjnije 20 µm MMEAD. Prašci raloksifena za udisanje unutar poželjnog opsega veličine se mogu proizvesti raznim uobičajenim tehnikama, kao npr. mlaznim mljevenjem, sprej sušenjem, taloženjem iz otopine, superkritičnom kondenzacijom fluida, i slično. Zbog toga što je veličina čestica manje važna za nazalnu primjenu, kristalizacija može biti dovoljna. Ako to nije dovoljno, može se povećati mlaznim mljevenjem ili mljevenjem s kuglicama.
Ti suhi prašci prikladnog MMEAD se mogu primijeniti pacijentu pomoću uobičajenih inhalatora za suhe praške (DPI, dry powder inhalers) koji ovise o tome da pacijentov dah, nakon inhalacije, rasprši snagu u aerosoliziranu količinu. Alternativno, suhi prašak se može primijeniti pomoću uređaja uz pomoć zraka koji upotrebljavaju vanjski izvor snage za raspršivanje praška u aerosoliziranu količinu, npr., pumpica sa klipom.
Uređaji za suhi prašak tipično zahtijevaju masu praška u opsegu od oko 1 mg do 20 mg, da se proizvede jedna aerosolizirana doza (“inhalacija”). Ako je potrebna ili željena doza raloksifena niža od te količine, kako je prodiskutirano niže, prašak raloksifena će se tipično kombinirati sa farmaceutskim suhim praškom za povećavanje volumena, da se postigne potrebna ukupna masa praška. Poželjni suhi prašci za povećavanje volumena uključuju saharozu, laktozu, dekstrozu, manitol, glicin, trehalozu, ljudski serumski albumin (HSA), i škrob. Ostali prikladni suhi prašci za povećavanje volumena uključuju celobiozu, dekstrane, maltotriozu, pektin, natrij citrat, natrij askorbat, i slično.
Kad se suhi prašak pripravlja taloženjem iz otopine, tipično se upotrebljavaju puferi i soli da stabiliziraju raloksifen u otopini prije formiranja čestica. Prikladni puferi uključuju, ali nisu ograničeni na, askorbat, fosfat, citrat, acetat, i tris-HCl, tipično u koncentracijama od oko 5 mM do 50 mM. Prikladne soli uključuju natrij klorid, natrij karbonat, kalcij klorid, i slično.
Tekući pripravci raloksifena za upotrebu u sustavu za atomiziranje, npr., uređajima za atomiziranje sa komprimiranim zrakom, mlaznim, ultrazvučnim, i piezoelektričnim uređajima, mogu upotrebljavati raloksifen otopljen ili suspendiran u farmaceutskom otapalu, npr., vodi, etanolu, ili njihovoj smjesi. Tipično, minimalna koncentracija otopljenog/suspendiranog raloksifena je oko 1 mg/mL, ali je poželjno 5 mg/mL, i najpoželjnije 10 mg/mL. Općenito, maksimalna koncentracija otopljenog/suspendiranog raloksifena je oko 100 mg/mL, ali je poželjno 60 mg/mL, i najpoželjnije 20 mg/mL. Ukupni volumen atomizirane tekućine koji je potreban da se primijeni aerosolizirana doza je općenito u opsegu od oko 0,1 mL do 5 mL.
Upotrijebljeno farmaceutsko otapalo može također biti blago kiseli vodeni pufer (pH 4-6). Prikladni puferi su opisani iznad. Druge komponente se mogu dodati da povećaju ili održe kemijsku stabilnost, uključujući konzervanse, surfaktante, sredstva za dispergiranje, ili plinove. Prikladni konzervansi uključuju, ali nisu ograničeni na, fenol, metil paraben, paraben, m-krezol, tiomersal, benzalkonij klorid, i slično. Prikladni surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na, oleinsku kiselinu, sorbitan trioleat, polisorbate, lecitin, fosfotidil koline, i razne dugolančane digliceride i fosfolipide. Prikladna sredstva za dispergiranje uključuju, ali nisu ograničena na, etilendiamintetraoctenu kiselinu, i slično. Prikladni plinovi uključuju, ali nisu ograničeni na, dušik, helij, ugljik dioksid, zrak, i slično.
Sprej sustavi za respiratornu i/ili nazalnu primjenu raloksifena upotrebljavaju pripravke slične onima opisanim za atomizatore. Za opis takvih plućnih sustava i drugih ovdje opisanih, vidi npr., Wolff, R.K. i Niven, R.W., “Generation of Aerosolized Drugs”, J. Aerosol Med., 7:89, 1994. Sustavi za nazalno oslobađanje su opisani u Transdermal Systemic Medication, Y.W. Chien Ed., Elsevier Publishers, New York, 1985., i u US Patentu br. 4.778.810, čije su spoznaje ovdje uklopljene po referenci.
Za upotrebu u MDI, raloksifen se može otopiti ili suspendirati u prikladnom aerosol propelentu, kao što je klorfluorugljik (CFC) ili hidrofluorugljik (HFC). Takve suspenzije će sadržavati između 10 mg i 100 mg raloksifena po dozi aerosola. Prikladni CFC uključuju triklormonofluormetan (propelent 11), diklortetrafluormetan (propelent 114), i diklordifluormetan (propelent 12). Prikladni HFC uključuju tetrafluoretan (HFC-134a) i heptafluorpropan (HFC-227).
Za uklapanje u propelent aerosola, raloksifen se poželjno prerađuje u čestice veličine opisane iznad za pripravke suhog praška. Čestice se zatim mogu suspendirati u propelentu kakve jesu, ali se obično oblažu sa surfaktantom da se poveća/olakša njihovo dispergiranje. Prikladni surfaktanti su kako je definirano iznad za tekuće pripravke. Pripravak sa propelentom može dalje uključivati niži alkohol, kao npr. etanol (do 30% po masi) i druge aditive, da se održi ili poveća kemijska stabilnost i fiziološka prihvatljivost. Aditivi prikladni za pripravke s propelentima uključuju surfaktant kako je opisano iznad, kao što su sorbitali, oleinska kiselina, i lecitini. Za daljnje informacije o takvim aditivima, vidi G.W. Halworth, “The formulation and evaluation of pressurized metered-dose inhalers”, Drug Delivery to the Lung, D. Ganderton i T. Jones (eds), Ellis Horword, Chichester, Velika Britanija, str. 87-118.
Točno doziranje raloksifena će varirati sa dobi, veličinom, spolom i stanjem subjekta, prirodom i ozbiljnošću stanja koje treba liječiti, i slično; dakle, točnu djelotvornu dozu bi trebao odrediti liječnik.
Međutim, ukupna aerosolizirana doza raloksifena za liječenje osteoporoze će tipično biti u opsegu od oko 2 do 16 mg/dnevno, obično je u opsegu od oko 4 do 8 mg/dnevno. Takvo doziranje će rezultirati ukupnom sistemskom raspoloživošću (tj., količinom koja se oslobađa u krv) u opsegu od oko 0,5 mg do 5 mg/dnevno, obično od 1 mg do 2,5 mg/dnevno. Točne doze će, naravno, ovisiti o poznatim farmakokinetičkim faktorima i individualnim karakteristikama sustava za inhaliranje (vidi naročito diskusiju o MDI niže). Obično, ukupna doza raloksifena će biti oslobođena u nekoliko odvojenih aerosoliziranih doza, koje su tipično od 1 do 3, i najtipičnije 1 do 2, gdje svaka aerosolizirana sadrži od 1 mg do 8 mg raloksifena.
U slučaju pripravka suhog praška ili tekućeg pripravka prikladnog za upotrebu u uređaju za atomiziranje ili sprejanje, ukupna doza raloksifena unutar gornjih granica se može postići pomoću jedne ili više aerosoliziranih količina koje pacijent inhalira.
Zbog nedjelotvornosti MDI uređaja, samo mali dio, tipično u opsegu od 5% do 20% lijeka će stići do pluća. Dakle, djelotvorna količina raloksifena se može primijeniti u dvije do pet aerosoliziranih količina, s tim da je oko 20 mg raloksifena u svakoj od tih količina.
Sljedeći Radni primjer dalje ilustrira ovaj izum ali nije namijenjen da ograničava opseg izuma ni na koji način, i ne bi trebao biti tako shvaćen.
Radni primjer 1
Ustanovljeno je da je cynomolgus majmun dobar farmakokinetički model za metabolizam i raspoloživost raloksifena kod ljudi. Odlaganje aerosola lijeka u pluća i nos kod majmuna je slično onome kod ljudi. Schlesinger, R.B., “Comparative Deposition of Inhaled Aerosols in Experimental Animals and Humans: A Review”, J. Toxicol. Environ. Health, 15:197, 1985. Dodatno, anatomija nosa i mukocilijarni klirens je sličan kod majmuna u usporedbi s čovjekom (Wolff, i sur., “Nasal Clearance in Rhesus Monkeys”, J. Aerosol Medicine, 6:111-119, 1993).
Šest odraslih cynomolgus majmuna (tri mužjaka i tri ženke) je upotrijebljeno za ovu studiju. Mužjaci su imali težinu od 5,3 kg do 5,5 kg na početku žive faze. Ženke su imale težinu od 3,8 kg do 4,9 kg na početku žive faze. Svaka životinja je jedinstveno obilježena tetoviranjem broja na unutarnju stranu bedra.
Životinje su smještene pojedinačno u kaveze od nerđajućeg čelika. Sobe su termostatski namještene da se održava temperatura od 72 °F (22,2 °C) i da se održava stvarna temperatura unutar 8 °F (4,4 °C) od te točke. Sustav kontrole okoliša je namješten da održava relativnu vlagu od 20% i maksimalno 80%. Svjetlo je bilo u ciklusu od 12 sati, svjetlo je bilo uključeno između 0600 i 1800. Životinje su bile hranjene dvaput dnevno sa Purina Certified Primate Chow No. 5048, osim u danima testa. U danima testa, životinje su dobile hranu za primate samo nakon završetka izlaganja inhalaciji. Voda je bila dostupna po volji, osim u vrijeme izlaganja.
Prije početka žive faze studije, majmuni su bili navikavani, tijekom perioda od približno tri mjeseca, da budu uhvaćeni, preneseni, i postavljeni u stolicu za motrenje, pomoću metode motke i ogrlice. Kao nagrade za trening je upotrebljavana hrana kao kikiriki, sljezovi kolačići, i razno osušeno i svježe voće. Vrijeme koje su majmuni bili ostavljeni u stolici se povećavalo postupno do 8 sati. Krajem perioda treninga, svi majmuni su mogli brzo biti uhvaćeni, lako postavljeni u stolicu za promatranje, i dozvoljavali su manipulaciju udova, uključujući vađenje krvi, dok su u stolici.
Svaki majmun je proučavan jednom tjedno pet tjedana. Ciljne koncentracije aktivnosti raloksifena su bile 0, 3, 10, 0, i 30 mg/m3 za tjedne 1-5 pojedinačno. Aktivnost se određivala korigiranjem količine sakupljenog raloksifena sa potencijom upotrijebljene šarže. Svako izlaganje je trajalo 8 sati, podijeljeno u segmente od 4 sata sa 15 minuta između. Tijekom perioda od 15 minuta između segmenata od 4 sata, majmunima je bio ponuđen sok za piće i komadi jabuke za jelo. U periodu navikavanja opisanom iznad, ta metoda je bila upotrebljavana da spriječi da životinje postanu nemirne zbog gladi ili žeđi. Za pauzu od 15 minuta u izlaganjima, se nije očekivalo da će utjecati na razinu raloksifena u krvi.
Majmuni su stavljeni u stolicu za promatranje prije svakog izlaganja. Dvije plahte od lateksa (debljine 0,030 inča (0,762 mm)) su stavljene oko vratova životinja da formiraju brtvu. Kupola za glavu od 7 L je stavljena na glave životinja kako je opisano u J. Appl. Toxicol., 15:13, 1995. Kroz kupolu za glavu se održavao protok zraka od 15 L/min, pomoću kalibriranog transvektora na otvoru za odušak. Raloksifen je aerosoliziran pomoću Wright Dust Feed II. Generirani aerosol je prolazio kroz ciklon (Environ. Sci. Technol., 13:1387, 1979) predviđen da eliminira, pomoću inercijalnih svojstava, čestice veće od 2 µm MMEAD. Aerosol je zatim ulazio u kupolu, da ga majmun udahne. Za spojeve molekularne mase manje od većine proteina, uključujući raloksifen, čestice tih veličina će se odlagati i u nosu i u plućima i apsorpcija će se odvijati na oba mjesta. Bond, S.W., Drug Delivery to the Respiratory Tract, D. Ganderton i T. Jones (eds), Ellis Horwood Publishers, Chichester, Velika Britanija, str. 133-139, 1987.
Svaki dan, prije nego što su majmuni bili izlagani, sustav za izlaganje je bio postavljen i uzet gravimetrijski uzorak, da se odredi koncentracija raloksifena. Majmun je zatim stavljen u stolicu, i aerosol generiran pomoću istih parametara generatora. Nakon što je majmun bio izložen, uklonjen je iz stolice, sustav ponovno složen, i uzet drugi gravimetrijski uzorak. Koncentracijama dobivenim iz 2 gravimetrijska uzorka je izračunata srednja vrijednost, da se dobije koncentracija raloksifena za to izlaganje. Gravimetrijske koncentracije su bile određene sakupljanjem aerosola direktno iz kupole na 25 mm Gelman Type A/E filtar sa staklenim vlaknima. Protok zraka koji je prolazio kroz filtar je bio 1 L/min, i vrijeme uzimanja uzorka je bilo 1 sat za 3 mg/m3 izlaganja i 20 minuta za 10 i 30 mg/m3 izlaganja. Za svaku koncentraciju izlaganja je provedeno jedno određivanje veličine čestica. Veličina čestica je bila određena na uzorcima sakupljenim pomoću Sierra Model 218K Cascade Impactor, vezanog na Gelman Type A/E filtre sa staklenim vlaknima. Protok zraka kroz Cascade Impactor je bio 3 L/min, a vrijeme uzimanja uzoraka 1143, 300, i 115 minuta za izlaganja od 3, 10, i 30 mg/m3, pojedinačno.
Za vrijeme izlaganja raloksifenu, uzeto je 5 mL krvi iz femoralne arterije ili vene u sljedećim približnim vremenima nakon početka izlaganja: prije izlaganja, 1, 2, 4, 8, 11, i 14 sati. Krv je sakupljena u heparinizirane epruvete. Da se dobije plazma, svaka epruveta je centrifugirana na 200 ×g 15 minuta pri 4 °C ili 10 °C. Gornjih 1 mL plazme je uklonjeno, i preostala plazma je stavljena u epruvete i pohranjena na -70 °C, dok nije poslana na ispitivanje koncentracije raloksifena.
Parametri disanja (volumen udaha i izdaha, frekvencija disanja, i minutni volumen) su praćeni upotrebom pneumotahografa veličine ‘0’, spojenog na otvor kupole. Signali su se sakupljali na osobnom računalu upotrebom softvera LS20 od Buxco Electronics, Inc. Podaci prije izlaganja su sakupljani najmanje 10 minuta prije nego što je izlaganje počelo, zatim je slijedilo sakupljanje podataka tijekom 8-satnog perioda izlaganja. Podaci prije izlaganja su sakupljeni kao 1-minutne prosječne vrijednosti i podaci o izlaganju su sakupljeni kao 5-minutne srednje vrijednosti.
AUC omjeri raloksifena/ukupno raloksifen u 10 i 30 mg/m3 doznim skupinama su bili 0,56 i 0,82 pojedinačno. (Vidi tablicu 1 niže.) AUC omjeri raloksifena/ukupno raloksifena u ovoj studiji inhalacije su vrlo različiti od onih primijećenih u sličnoj studiji nakon oralne primjene raloksifena cynomolgus majmunima, u kojoj su primijećene vrijednosti od 0,02 do 0,04. Kao posljedica, ukupna količina raloksifena koja je potrebna ovim putem primjene, da bi se dobila djelotvorna količina raloksifena u pacijentovoj krvi, bi bila bitno manja od one koja bi bila potrebna oralnom primjenom. Nisu primijećene značajne spolne razlike kod raloksifena, ukupnog raloksifena, Cmax ili AUC vrijednosti. Dodatno, nije došlo do značajnih promjena u volumenu udaha i izdaha ili frekvenciji disanja tijekom bilo kojeg izlaganja. Neki podaci sakupljeni za vrijeme izvođenja pokusa iz primjera 1 su prikazani u tablici 1 niže.
Tablica 1
[image] * vrijednosti preniske za točno mjerenje
U odnosu na oralnu primjenu, i nazalnom i plućnom primjenom se smanjuje metabolizam prvog prolaza lijeka kroz jetru. Krv iz nosa preuzima venski sustav koji ide prema srcu i zatim se distribuira u tijelo. Tvar odložena u plućima se apsorbira u kapilarnu krv, i zatim u srce. Prema tome, plućni/nazalni put izlaganja upotrijebljen u primjeru 1, rezultira višom, u odnosu na oralnu primjenu, početnom razinom nemetaboliziranog raloksifena koji se apsorbira u krv. Međutim, zbog toga što oko 20% krvi teče iz srca u jetru, očekivalo bi se da metabolizam jetre brzo smanji razinu raloksifena u krvi do vrijednosti sličnih onima koje nastaju nakon oralne primjene. Iznenađujuće, plućna/nazalna primjena raloksifena na šest odraslih cynomolgus majmuna opisana iznad, je rezultirala relativno višom razinom raloksifena u krvi, koja je trajala nekoliko sati. Ta razina u krvi postignuta plućnom/nazalnom primjenom je bila značajno viša od one postignute nakon oralne primjene, uz ekvivalentnu dozu.
Ti rezultati pokazuju da postupci iz ovog izuma pružaju neočekivano visoku razinu bioraspoloživosti raloksifena. Ova veća bioraspoloživost se može prevesti u ekonomske prednosti za pacijenta/proizvođača i može pružiti bolji sigurnosni profil u odnosu na pripravke/postupke oslobađanja s višom dozom.
Claims (30)
1. Postupak za plućnu primjenu raloksifena pacijentu, naznačen time, što sadrži:
- inhaliranje, od strane pacijenta, aerosolizirane količine raloksifena kroz pacijentova usta u pluća; i
- po potrebi ponavljanje koraka inhaliranja dovoljan broj puta, dok pacijent ne primi djelotvornu količinu raloksifena.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što raloksifen je raloksifen hidroklorid.
3. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, što pacijent je žena.
4. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time, što aerosolizirana količina se proizvodi uvođenjem raloksifena u obliku suhog praška, po potrebi u prisutnosti sredstva za povećavanje volumena, u struju plina.
5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, što struja plina je pacijentov udisaj.
6. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time, što aerosolizirana količina se proizvodi atomiziranjem ili sprejanjem tekuće otopine ili suspenzije raloksifena.
7. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, što aerosolizirana količina sadrži od oko 1 mg do oko 8 mg raloksifena, i ukupna doza je od oko 2 mg do oko 16 mg dnevno.
8. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time, što aerosolizirana količina sadrži od oko 1 mg do oko 8 mg raloksifena, i ukupna doza je od oko 2 mg do oko 16 mg dnevno.
9. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time, što aerosolizirana količina se proizvodi otpuštanjem propelenta koji sadrži raloksifen kao suhi prašak.
10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time, što aerosolizirana količina sadrži od oko 10 mg do oko 100 mg raloksifena.
11. Postupak za nazalnu primjenu raloksifena pacijentu, naznačen time, što sadrži:
- inhaliranje, od strane pacijenta, aerosolizirane količine raloksifena kroz i u pacijentov nos; i
- po potrebi ponavljanje koraka inhaliranja dovoljan broj puta, dok pacijent ne primi djelotvornu količinu raloksifena.
12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, što raloksifen je raloksifen hidroklorid.
13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, što pacijent je žena u menopauzi ili post-menopauzi.
14. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time, što aerosolizirana količina se proizvodi uvođenjem raloksifena u obliku suhog praška, po potrebi u prisutnosti sredstva za povećavanje volumena, u struju plina.
15. Postupak prema zahtjevu 14, naznačen time, što struja plina je pacijentov udisaj.
16. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time, što aerosolizirana količina se proizvodi atomiziranjem ili sprejanjem tekuće otopine ili suspenzije raloksifena.
17. Postupak prema zahtjevu 14, naznačen time, što aerosolizirana količina sadrži od oko 1 mg do oko 8 mg raloksifena, i ukupna doza je od oko 2 mg do oko 16 mg dnevno.
18. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, što aerosolizirana količina sadrži od oko 1 mg do oko 8 mg raloksifena, i ukupna doza je od oko 2 mg do oko 16 mg dnevno.
19. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time, što aerosolizirana količina se proizvodi otpuštanjem propelenta koji sadrži raloksifen kao suhi prašak.
20. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time, što aerosolizirana količina sadrži od oko 10 mg do oko 100 mg raloksifena.
21. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži raloksifen otopljen ili suspendiran u farmaceutskom otapalu u koncentraciji između 1 mg/mL i 100 mg/mL, po potrebi u prisutnosti jednog ili više konzervansa, surfaktanata ili plinova, spomenuti pripravak je prikladan za atomiziranje ili sprejanje.
22. Pripravak prema zahtjevu 21, naznačen time, što raloksifen je raloksifen hidroklorid.
23. Pripravak prema zahtjevu 22, naznačen time, što raloksifen je prisutan u koncentraciji u opsegu od 5 mg/mL do 60 mg/mL.
24. Pripravak prema zahtjevu 23, naznačen time, što opseg koncentracije od 10 mg/mL do 20 mg/mL.
25. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži raloksifen u obliku suhog praška, s medijanom mase ekvivalentnom aerodinamičnom promjeru, po potrebi u prisutnosti etanola, spomenuti pripravak je prikladan za upotrebu u inhalatoru s izmjerenom dozom.
26. Pripravak prema zahtjevu 25, naznačen time, što raloksifen je raloksifen hidroklorid.
27. Pripravak prema zahtjevu 26, naznačen time, što raloksifen ima srednju veličinu čestica u opsegu od 1 µm do 8 µm.
28. Pripravak prema zahtjevu 27, naznačen time, što srednja veličina čestica je u opsegu od 2 µm do 4 µm.
29. Pripravak prema zahtjevu 26, naznačen time, što raloksifen ima srednju veličinu čestica u opsegu od 3 µm do 50 µm.
30. Pripravak prema zahtjevu 29, naznačen time, što srednja veličina čestica je u opsegu od 5 µm do 20 µm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8110298P | 1998-04-08 | 1998-04-08 | |
| PCT/US1999/007184 WO1999051096A1 (en) | 1998-04-08 | 1999-03-31 | Pulmonary and nasal delivery of raloxifene |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000666A2 true HRP20000666A2 (en) | 2001-08-31 |
Family
ID=22162102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000666A HRP20000666A2 (en) | 1998-04-08 | 2000-10-09 | Pulmonary and nasal delivery of raloxifene |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6080762A (hr) |
| EP (1) | EP1067839A1 (hr) |
| JP (1) | JP2002510603A (hr) |
| KR (1) | KR20010042531A (hr) |
| CN (1) | CN1304290A (hr) |
| AU (1) | AU749751B2 (hr) |
| BR (1) | BR9909492A (hr) |
| CA (1) | CA2327670A1 (hr) |
| EA (1) | EA003328B1 (hr) |
| HR (1) | HRP20000666A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0101737A3 (hr) |
| ID (1) | ID27606A (hr) |
| IL (1) | IL138687A0 (hr) |
| NO (1) | NO20005045L (hr) |
| NZ (1) | NZ507151A (hr) |
| PL (1) | PL343438A1 (hr) |
| TR (1) | TR200002855T2 (hr) |
| WO (1) | WO1999051096A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200005154B (hr) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| JP4874483B2 (ja) | 1999-06-09 | 2012-02-15 | ロバート イー． シーバース | 超臨界流体補助ネブライゼーション及びバブル乾燥 |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| WO2001013891A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
| WO2001035946A2 (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-25 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Intranasal administration of raloxifene and tamoxifen |
| US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| JP2005501845A (ja) | 2001-08-16 | 2005-01-20 | メディカル リサーチ カウンシル | キチン微小粒子およびそれらの医学的用途 |
| WO2003043585A2 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
| US20030215462A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-20 | Wacher Vincent J. | Use of UGT inhibitors to increase bioavailability |
| DE60318938T2 (de) | 2002-03-20 | 2009-01-22 | Mannkind Corp., Valencia | Inhalationsgerät |
| US7677411B2 (en) * | 2002-05-10 | 2010-03-16 | Oriel Therapeutics, Inc. | Apparatus, systems and related methods for processing, dispensing and/or evaluatingl dry powders |
| US6889690B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-10 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages |
| SI1535349T1 (sl) * | 2002-06-27 | 2014-10-30 | Oriel Therapeutics, Inc. | Naprave, sistemi in ustrezni postopki za predelavo, izdajo in/ali vrednotenje nefarmacevtskih suhih praškov |
| KR100779484B1 (ko) * | 2002-10-04 | 2007-11-26 | 주식회사 만도 | 전자식유압브레이크의 마스터실린더 |
| US7534348B2 (en) * | 2003-09-12 | 2009-05-19 | Fenwal, Inc. | Flow-through removal device and system using such device |
| US7451761B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-11-18 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers, related blister package indexing and opening mechanisms, and associated methods of dispensing dry powder substances |
| US7377277B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-05-27 | Oriel Therapeutics, Inc. | Blister packages with frames and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems |
| EP1786784B1 (en) | 2004-08-20 | 2010-10-27 | MannKind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| CA2578175C (en) | 2004-08-23 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery |
| EA016072B1 (ru) * | 2005-05-18 | 2012-01-30 | Палметрикс Инк. | Применение состава соли кальция для изменения биофизических свойств слизистой оболочки |
| US7803404B2 (en) | 2005-09-14 | 2010-09-28 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
| BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
| EP2570147B1 (en) | 2008-06-13 | 2017-10-18 | MannKind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| US9364619B2 (en) | 2008-06-20 | 2016-06-14 | Mannkind Corporation | Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| WO2010033207A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of therapeutic peptides |
| US20110171312A1 (en) * | 2008-09-19 | 2011-07-14 | Nektar Therapeutics | Modified therapeutic peptides, methods of their preparation and use |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
| EP2246050A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-03 | IMR - International Medical Research - Partner GmbH | Combination therapy comprising mechanical vibration for the treatment of a disease of the musculoskeletal or nervous system |
| KR20180079458A (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-10 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| CN105640925B (zh) | 2010-08-30 | 2019-08-16 | 普马特里克斯营业公司 | 干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法 |
| EP2448571B1 (en) | 2010-08-30 | 2013-06-12 | Pulmatrix, Inc. | Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine |
| EP2621488B1 (en) | 2010-09-29 | 2018-11-07 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Cationic dry powders |
| AU2011308865B2 (en) | 2010-09-29 | 2017-01-05 | Pulmatrix, Inc. | Monovalent metal cation dry powders for inhalation |
| CN105667994B (zh) | 2011-04-01 | 2018-04-06 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| AU2012328885B2 (en) | 2011-10-24 | 2017-08-31 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| NZ629722A (en) | 2012-02-29 | 2017-03-31 | Pulmatrix Operating Co Inc | Inhalable dry powders |
| CN108057154B (zh) | 2012-07-12 | 2021-04-16 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| CA2906817C (en) | 2013-03-15 | 2022-01-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| CN105324106A (zh) | 2013-04-01 | 2016-02-10 | 普马特里克斯营业公司 | 噻托铵干粉 |
| US9925144B2 (en) | 2013-07-18 | 2018-03-27 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| JP2016530930A (ja) | 2013-08-05 | 2016-10-06 | マンカインド コーポレイション | 通気装置及び方法 |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| US10653640B2 (en) | 2016-10-11 | 2020-05-19 | Gbs Global Biopharma, Inc. | Cannabinoid-containing complex mixtures for the treatment of neurodegenerative diseases |
| JP7225104B2 (ja) | 2017-02-01 | 2023-02-20 | ジービーエス グローバル バイオファーマ，インコーポレイテッド | マスト細胞関連炎症障害又は好塩基球媒介炎症障害の治療のためのカンナビノイド含有複合混合物 |
| EP3630063A2 (en) | 2017-05-22 | 2020-04-08 | GBS Global Biopharma, Inc. | Myrcene-containing complex mixtures targeting trpv1 |
| WO2019226833A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Gbs Global Biopharma, Inc. | Cannabinoids and/or terpenes for use in trpv1 modulation |
| EP3990925A1 (en) | 2019-06-28 | 2022-05-04 | GBS Global Biopharma, Inc. | Treatment of pain using allosteric modulator of trpv1 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US5441965A (en) * | 1993-12-21 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting thrombin |
| US5478847A (en) * | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| US6399634B1 (en) * | 1994-09-20 | 2002-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, compositions, and methods |
| CA2214072C (en) * | 1996-08-29 | 2006-11-14 | Eli Lilly And Company | Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
-
1999
- 1999-03-31 CA CA002327670A patent/CA2327670A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-31 TR TR2000/02855T patent/TR200002855T2/xx unknown
- 1999-03-31 BR BR9909492-4A patent/BR9909492A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-31 HU HU0101737A patent/HUP0101737A3/hu unknown
- 1999-03-31 JP JP2000541877A patent/JP2002510603A/ja not_active Withdrawn
- 1999-03-31 WO PCT/US1999/007184 patent/WO1999051096A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-31 ID IDW20002122A patent/ID27606A/id unknown
- 1999-03-31 CN CN99807011A patent/CN1304290A/zh active Pending
- 1999-03-31 KR KR1020007011173A patent/KR20010042531A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-31 NZ NZ507151A patent/NZ507151A/xx unknown
- 1999-03-31 EA EA200001037A patent/EA003328B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-31 PL PL99343438A patent/PL343438A1/xx unknown
- 1999-03-31 AU AU34625/99A patent/AU749751B2/en not_active Ceased
- 1999-03-31 EP EP99916270A patent/EP1067839A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-31 IL IL13868799A patent/IL138687A0/xx unknown
- 1999-04-08 US US09/288,446 patent/US6080762A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-26 ZA ZA200005154A patent/ZA200005154B/xx unknown
- 2000-10-06 NO NO20005045A patent/NO20005045L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-10-09 HR HR20000666A patent/HRP20000666A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6080762A (en) | 2000-06-27 |
| ID27606A (id) | 2001-04-12 |
| AU3462599A (en) | 1999-10-25 |
| IL138687A0 (en) | 2001-10-31 |
| HUP0101737A2 (hu) | 2002-05-29 |
| AU749751B2 (en) | 2002-07-04 |
| CN1304290A (zh) | 2001-07-18 |
| ZA200005154B (en) | 2002-06-10 |
| NO20005045D0 (no) | 2000-10-06 |
| NZ507151A (en) | 2002-11-26 |
| KR20010042531A (ko) | 2001-05-25 |
| PL343438A1 (en) | 2001-08-13 |
| JP2002510603A (ja) | 2002-04-09 |
| NO20005045L (no) | 2000-12-05 |
| CA2327670A1 (en) | 1999-10-14 |
| WO1999051096A1 (en) | 1999-10-14 |
| TR200002855T2 (tr) | 2000-12-21 |
| EP1067839A1 (en) | 2001-01-17 |
| BR9909492A (pt) | 2000-12-12 |
| EA003328B1 (ru) | 2003-04-24 |
| EA200001037A1 (ru) | 2001-04-23 |
| HUP0101737A3 (en) | 2002-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6080762A (en) | Pulmonary and nasal delivery of raloxifene | |
| KR100361413B1 (ko) | 플루티카손 프로피오네이트 제제 | |
| KR100620338B1 (ko) | 에어로졸형 활성 제제 전달 방법 | |
| EP1232745B1 (en) | Powder for use in dry powder inhalers | |
| Claus et al. | How can we bring high drug doses to the lung? | |
| US5642728A (en) | System for dispensing pharmaceutically active compounds | |
| KR100652532B1 (ko) | 유동 저항이 조절된 에어로졸화 활성 약물의 송달 | |
| JPH10509738A (ja) | 乾燥粉末α１−アンチトリプシンの肺投与 | |
| AU2021200503A1 (en) | Composition comprising at least one dry powder obtained by spray drying to increase the stability of the formulation | |
| Magramane et al. | Formulation and characterization of pulmonary drug delivery systems | |
| US6462090B1 (en) | Formulations for detecting asthma | |
| JP7335263B2 (ja) | 吸入のための界面活性剤製剤 | |
| PL207752B1 (pl) | Sposób otrzymywania trwałego fizycznie i jednorodnego sproszkowanego preparatu zawierającego tiotropium, sproszkowany preparat i jego zastosowanie | |
| MXPA00009704A (en) | Pulmonary and nasal delivery of raloxifene | |
| CZ20003544A3 (cs) | Pulmonární a nasální podávání raloxifenu | |
| KR20180030399A (ko) | 네뷸라이저용 조성물 | |
| CA2602007A1 (en) | Particle and preparation containing the particle | |
| EP3203984B1 (en) | Pharmaceutical composition containing budesonide and formoterol. | |
| CN114515279A (zh) | 一种安立生坦雾化吸入溶液及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |