HRP20000265A2 - Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis - Google Patents
Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000265A2 HRP20000265A2 HR20000265A HRP20000265A HRP20000265A2 HR P20000265 A2 HRP20000265 A2 HR P20000265A2 HR 20000265 A HR20000265 A HR 20000265A HR P20000265 A HRP20000265 A HR P20000265A HR P20000265 A2 HRP20000265 A2 HR P20000265A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- carbonyl
- tert
- prolyl
- alkyl
- isoleucyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 63
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 title claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 18
- -1 2,2-dimethylglycyl Chemical group 0.000 claims description 416
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 35
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940124347 antiarthritic drug Drugs 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 claims description 5
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 13
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 claims 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 37
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 37
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical class C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 27
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 12
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 9
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical class CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 3
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 3
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 2
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 2
- MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)NC(=O)CCl)C[C@@]21CO2 MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 2
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000002516 postimmunization Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADXGZQRJIYRSGK-JTQLQIEISA-N (1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C([C@H](N)C=1SC=CN=1)C1=CC=CC=C1 ADXGZQRJIYRSGK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- HPJBGDJEZDAJFV-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(dibutylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CCCCN([C@@H](C(C)C)C(O)=O)CCCC HPJBGDJEZDAJFV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BACJPLUYDYHAEG-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(dipropylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CCCN(CCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O BACJPLUYDYHAEG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QHRMEJWWMGUKAM-LURJTMIESA-N (2s)-2-(ethylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CCN[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHRMEJWWMGUKAM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FRYIZRQYLKRXTI-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[acetyl(methyl)amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(C)=O FRYIZRQYLKRXTI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QHPXZMZXMVWKAM-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[ethyl(methyl)amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CCN(C)[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHPXZMZXMVWKAM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XKQSRLFMHOHZQR-LURJTMIESA-N (2s)-4,4-dimethyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)(C)C XKQSRLFMHOHZQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-n-propan-2-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BNUUSRSYNZFTBX-ZETCQYMHSA-N (2s)-n-tert-butylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNUUSRSYNZFTBX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N (2s,3s)-2-(dimethylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N(C)C)C(O)=O OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHRJBRJWTAPR-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CCN(CC)C(C(C)C)C(O)=O XUWHRJBRJWTAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSYUULNYWPWNY-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CN(C)C(C(O)=O)C(C)(C)C IXSYUULNYWPWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)C(C)(C)C KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-diphenylthiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000237379 Dolabella Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Chemical group O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N n-methylleucine Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N naphthalen-2-yl-3-alanine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl chloride Substances ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Pozadina izuma
Reumatoidni artritis se općenito smatra autoimunosnom bolešću, za koju se misli da je povezana s aktivnošću autoreaktivnih T stanica (vidi, npr., Harris, E.D., Jr., The New England Journal of Medicine, 322: 1277-1289 (1990)). Unatoč napretku u liječenju, reumatoidni artritis ostaje ozbiljan zdravstveni problem. lako rijetko fatalan, artritis je glavni uzrok bolesnog stanja, izostajanja s posla, gubitka produktivnosti i opadanja kvalitete života. Reumatoidni artritis uzrokuje ozbiljne bolove i gubitak skladne pokretljivosti i otežava obavljanje čak i jednostavnih poslova.
Sadašnje metode liječenja i režimi za reumatoidni artritis uključuju davanje ne-steroidnih prot-upalnih lijekova, kao što su acetilcalicilna kiselina (aspirin), ibuprofen, naproksen i druga takova sredstva, spojevi zlata, penicilamin, metotreksat, citotoksična sredstva (npr. azotrioprin), 4-aminokinolinska sredstva, i imunomodulatori. Međutim, potrebno je poboljšano liječenje reumatoidnog artritisa, koje može potisnuti ili ublažiti simptome kao što je upala, oticanje, nenormalna neovaskularizacija, erozija kosti ili erozija kralježnice. Ponajprije, takova poboljšana metoda liječenja mora omogućiti kombiniranje i drugih metoda liječenja, mora brzo uzrokovati regresiju ili stabilizaciju simptoma i mora biti dobro podnošljiva. Ponajprije, takav režim liječenja mora se također moći primijeniti u profilaksi osoba sklonih toj bolesti.
Kratki opis izuma
Ovaj izum odnosi se na derivate dolastatina 15, na njihovo pripravljanje i njihovu upotrebu u liječenju reumatoidnog artritisa u sisavaca, na primjer ljudi. Derivati dolastatina 15 predloženog izuma su spojevi formule I:
R1 R2 N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K (I)
Formula (I) opisana je dolje u pojedinostima. Neki primjeri spojeva formule I su ovdje specifično predstavljeni. Na primjer, spojevi formule I mogu biti oni u kojima svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je tiazolidinil-4-karbonil, 3,4-dehidroprolil ili prolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, hidroksiprolil ili 3,4-dehidroprolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5N-R6, u kojoj R5 je vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je jednovalentni radikal kao (1)- ili (2)-adamantil; (CH2)v-fenil, gdje v je 1; α,α-dimetilbenzil; C1-C2 linearna ili razgranata hidroksialkilna skupina, kao C(CH3)2-CH2-CH2-OH, koja se također navodi kao 3-hidroksi-1,1-dimetilpropil; C3-C10-cikloalkilna skupina, kao što je biciklo[3.3.0]okta-1-il, 1-metilciklopentil ili 1-metil-cikloheksil; ili C1-C12 linearna ili razgranata alkilna skupina, kao što je
-C(CH3)3, koja se također navodi kao terc-butil;
[image] koja se također navodi kao 1,1-dimetilpropil;
[image] koja se također navodi kao 1-metil-l-etil-propil;
[image] koja se također navodi kao (S)- ili (R)-1-metil-2,2-dimetilpropil;
[image] koja se također navodi kao (S)- ili (R)-1-etil-2-metilpropil;
[image] koja se također navodi kao l-izopropil-2-metilbutil; ili
-C(CH3)2-CH(CH3) 2, koja se također navodi kao 1,l-dimetil-2-metilpropil;
-CH(CH3)2, koja se također navodi kao izopropil;
-CH (CH3)CH2CH3, koja se također navodi sek-butil [(S)-ili (R)]; ili
-CH(CH3)CH(CH3)2, koja se također navodi kao 1,2-dimetil-propil.
Ovaj izum također se odnosi na metode za liječenje reumatoidnog artritisa kod sisavaca, na primjer ljudi, po kojoj se upotrebljava jedan ili više ovdje opisanih derivata dolastatina 15. Po metodi predloženog izuma, za liječenje reumatoidnog artritisa kod sisavaca koji ima ili je sklon reumatoidnom artritisu, daje se terapeutski učinkovitu količinu jednog ili više derivata dolastatina 15, samog ili s farmakološki prihvatljivim nosačem.
U drugom aspektu, sisavcu koji ima ili je sklon reumatoidnom artritisu daje se jedan ili više serivata dolastatina 15 u kombinaciji s jednim ili više antiartritičkih lijekova.
U specifičnoj izvedbi, sisavcu, koji ima ili koji je sklon reumatoidnom artritisu, daju se dva ili više derivata dolastatina 15, sami ili u kombinaciji s jednim ili više drugih antiartritičkih lijekova. Davanje dvaju ili više derivata dolastatina 15, ili davanje derivata dolastatina 15 u kombinaciji s jednim ili više drugih antiartritičkih lijekova pospješuje liječenje rematoidnog artritisa. Na primjer, kombinacija jače potiskuje reumatoidni artritis, ili ima slabije sporedne efekte, i/ili omogućuje davanje niže doze poznatog antiartritičkog lijeka s kojom se dobije isti učinak koji se inače postiže s višom dozom. Drugi antiartrtički lijek može biti, ali se ne ograničava samo na jedan ili više slijedećih: (1) nesteroidno protu-upalno sredstvo kao što je acetilsalicil (aspirin), ibuprofen ili naproksen; (2) organski derivat zlata kao što je zlatni natrijev tiomalat, aurotioglukoza, ili auronafin; (3) D-penicilamin; (4) 4-aminokinolinsko sredstvo kao hidroksiklorokin; (5) azatioprin; (6) metotreksat; (7) ciklosporin; (8) inhibitor angiogeneze kao što je AGM-1470 (Ingber et al., Nature 348, (1990) 555); (9) monoklonska antitijela prema T stanicama; (10) monoklonska antitijela prema adhezijskim molekulama; (11) monoklonska antitijela prema citokinima i faktorima rasta; (12) receptor tumorskog nekroznog faktora (TNFR)-IgG; (13) antagonisti IL-1 receptora; i (14) ICE inhibitori.
Predmet ovog izuma su također i farmaceutski sastavi koji sadrže jedan ili više derivata dolastatina 15 formule I, samih ili u kombinaciji s jednim ili više drugih antiartritičkih lijekova. Farmaceutski sastav može prema potrebi uključiti farmaceutski prihvatljive nosače, sredstva za razrjeđivanje ili dodatke koji pomažu preradu, na primjer veziva, punila i konzervanse.
Kratki opis slika
Slika 1 prikazuje spojeve i-xvii, kao primjere derivata dolastatina 15 koji imaju strukturu formule I.
Slika 2 prikazuje grafički prosječni artritički rezultat kao funkciju broja dana nakon imunizacije s tipom II kolagena, za miševe koji su primili otopinu soli (kontrola), deksametazon (standardna terapija) i spoj ii sa slike 1. Liječenje je započeto na dvadesetšestog dana nakon imunizacije i prekinuto je tridesetpetog dana nakon imunizacije.
Slika 3 prikazuje grafički prosječni artritički rezultat kao funkciju broja dana nakon imunizacije s tipom II kolagena, za miševe koji su primili vehikl (kontrola), deksametazon (standardna terapija) i spoj ii sa slike 1. Liječenje je započeto četrdesetosmog dana nakon imunizacije i trajalo je 21 dan.
Slika 4 prikazuje grafički stupanj sinovitisa i oštećenja kralježnice određenog histopatološkom analizom za miševe koji su primili vehikl, deksametazon (standardna terapija) i spoj ii sa slike 1. Liječenje je započeto četrdesetosmog dana nakon imunizacije s tipom II kolagena i trajalo je 21 dan. Nekropsija je izvršena sedamdesetprvog dana nakon imunizacije.
Opis izuma u pojedinostima
Predloženi izum odnosi se na derivate dolastatina 15 koji se mogu upotrijebiti za liječenje reumatoidnog artritisa u sisavaca. Derivati dolastatina 15 prema izumu su spojevi koji imaju strukturu prikazanu s formulom I, koja je dolje opisana. Spoj se daje terapeutski učinkovitom količinom. Kako se ovdje rabi, pojam "terapeutski učinkovita količina" odnosi se na količinu koja je dovoljna za izazivanje željenog biološkog odgovora. U ovom izumu, željeni biološki odgovor na liječenje je potiskivanje reumatoidnog artritisa. Kako se ovdje rabi, "potiskivanje" uključuje bilo koji ili svaki od slijedećih slučajeva: (1) ublažavanje postojećih simptoma; (2) prevenciju ili usporavanje progresije simptoma; (3) prevenciju ili odgađanje izbijanja ili pojave bolesti kod sklonih subjekata, tj. profilaksu. Tipični simptomi koji su povezani s reumatoidnim artritisom uključuju, ali nisu ograničeni samo na upalu, oticanje, nenormalnu neovaskularizaciju, eroziju kosti i eroziju kralježnice. Jedan ili više od tih simptoma su potisnuti kad se dade terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I koji je derivata dolastina 15.
SPOJEVI FORMULE I
Broj kratkih peptida, sa značajnim djelovanjem u smislu inhibitora rasta stanice, izolirani su iz morske mačke iz Indijskog oceana Dolabella aurlcularia (Bai, et al., Biochem. Pharmacology, 40: 1859-1864 (1990); Beckwith et al., J. Natl. Cancer Inst., 85: 483-488 (1993) i tamo navedena literatura). Oni uključuju dolastatine 1-10 (U.S. patent br. 4,816,444, koji su objavili Pettit et al.) i dolastatin 15 (Europska patentna prijava br. 398558). Dolastatin 15, na primjer, značajno inhibira rast stanične linije National Cancer Institute-a P388 limfocitne leukemije, koja jako predskazuje učinkovitost protiv raznih tipova humanih malignacija. Međutim, taj spoj je prisutan u morskoj mački samo u tragovima i teško ga je izolirati, sinteza mu je skupa, a nedostatak mu je i slaba topivost u vodi.
Spojevi formule I su derivati dolastatina 15. Iznenađujuće je utvrđeno je da se spojevi formule I mogu upotrijebiti za lječenje reumatoidnog artritisa. Derivati dolastatina 15 formule I, koji se upotrebljavaju po metodi predloženog izuma, mogu se sintetizirati kako je opisano ovdje i u srodnoj tekućoj patentnoj prijavi U.S.S.N. 08/472, 453, podnesenoj 7. srpnja 1995, koja je svojim sadržajem ovdje uvrštena u cijelosti.
Derivati dolastatina 15 formule I općenito uključuju L-amino kiseline, ali mogu sadržavati također i jednu ili više D-amino kiselina, kako je opisano u srodnoj tekućoj patentnoj prijavi U.S.S.N. 08/472,453, podnesenoj 7. srpnja 1995. Spojevi formule I mogu također postojati kao soli s fiziološki kompatibilnim kiselinama, koje uključuju, ali nisu ograničene samo na slijedeće: solna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, mliječna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, octena kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, sukcinska kiselina, malonska kiselina, sumporna kiselina, L-glutaminska kiselina, L-aspartinska kiselina, piruvinska kiselina mukoidna kiselina, benzojeva kiselina, glukuronska kiselina, oksalna kiselina, askorbinska kiselina i acetil-glicin.
U svrhu predloženog izuma, pojam jednovalentni radikal rabi se za označavanje električno neutralnog fragmenta molekule koji može oblikovati jednu kovalentnu vezu s drugim neutralnim fragmentom molekule. Jednovalentni radikali uključuju vodikov atom, alkilne skupine (npr. metilne, etilne, propilne i terc-butilne skupine), cikloalkilne skupine, hidroksi-alkilne skupine, adamantilne skupine, halogene atome (npr. atome fluora, klora i broma), arilne skupine (npr. fenilne, benzilne i naftilne skupine) i alkoksi skupine (npr. metoksi i etoksi skupine). Dva jednovalentna radikala na susjednim atomima, koji su povezani sigma vezom, također mogu oblikovati pi vezu između susjednih atoma. Dva jednovalentna radikala mogu se također međusobno povezati, na primjer, s polimetilenskom skupinom tako da se dobije cikličku strukturu. Na primjer, skupina -N(R)R', u kojoj R i R' predstavljaju jednovalentne radikale, mogu zajedno s dušikovim atomom oblikovati heterociklički prsten. K tome, jednovalentni radikali povezani na isti atom mogu također oblikovati dvovalentni radikal, kao što je alkilidenska skupina, na primjer, propilidenska skupina, ili kisikov atom.
Još specifičnije, za spojeve formule I:
R1 je alkil, kao C1-C3; cikloalkil kao ciklopropil; alkilsulfonil kao C1-C3; fluoralkil, kao fluoretil, difluoretil, fluorizopropil; aminosulfonil koji može biti supstituiran s alkilom, kao metil;
R2 je vodik; alkil, kao C1-C3; fluoralkil, kao fluoretil, difluoretil, fluorizopropil; cikloalkil kao ciklopropil;
R1-N-R2 zajedno mogu biti pirolidinski ili piperidinski ostatak;
A je valil, izoleucil, leucil, alo-izoleucil, 2,2-dimetilglicil, 2-ciklopropilglicil, 2-ciklopentilglicil, 3-terc-butilalanil, 2-terc-butilglicil, 3-cikloheksil-alanil, 2-etilglicil, 2-cikloheksilglicil, norleucil ili norvalilni ostatak;
B je N-alkil-valil, -norvalil, -leucil, -izoleucil, -2-terc-butilglicil, -3-terc-butilalanil, -2-etilglicil,
-2-ciklopropilglicil, -2-ciklopentilglicil, norleucil ili -2-cikloheksilglicilni ostatak, gdje N-alkil je ponajprije N-metil ili N-etil;
D je prolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dehidro-prolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-metilprolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetilprolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
E je prolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dehidro-prolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-metilprolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetilprolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
F i G su neovisno odabrani iz skupine koju čine prolil, homoprolil, hidroksiprolil, tiazolidin-4-karbonil, 1-aminopentil-1-karbonil, valil, 2-terc-butilglicil, izoleucil, leucil, 3-cikloheksilalanil, fenilalanil, N-metilfenilalanil, tetrahidroizokinolil-2-histidil, 1-aminoindil-1-karbonil, 3-piridinilalanil, 2-cikloheksil-glicil, norleucil, norvalil, neopentilglicil, tritofanil, glicil, 2,2-dimetilglicil alanil, P-alanil i 3-naftil-alanilni ostatak;
X je vodik, alkil (kao C1-C5), cikloalkil (kao C3-C7) , -CH2-cikloheksil ili arilalkil (kao benzil ili fenetil);
s, t i u su neovisno 0 ili 1; i
K je hidroksi, alkoksi (kao C1-C4), fenoksi, benzil-oksi ili supstituirana ili nesupstituirana amino skupina.
K tome, spojevi formule I mogu biti prisutni kao njihove soli s fiziološki prihvatljivim kiselinama.
Jedan podrazred spojeva ovog izuma uključuje spojeve formule I u kojoj R1-N-R2 je pirolidinilni ili piperidinilni ostatak.
Drugi podrazred spojeva ovog izuma uključuje spojeve formule I, u kojoj K je amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj:
R5 je vodik ili hidroksi, ili C1-C7-alkoksi, ili benziloksi, ili feniloksi ili C1-C12 linearni ili razgranati hidroksialkil, kao 3-hidroksi-l,1-dimetil-propil, ili C1-C7 linearni ili razgranati alkil (koji može biti supstituiran s jednim ili više atoma fluora), ili C3-C10 cikloalkil, kao biciklo[3.3.0]okta-1-il, 1-metilciklo-pentil ili 1-metilcikloheksil; ili benzil (koji može imati do tri supstituenta koji mogu neovisno biti CF3, nitro, C1-7alkilsulfonil, C1-4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, halogen, C1-4-alkil, cijano, hidroksi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2) ;
R6 je vodik, ili C1-C12 linearni ili razgranati alkil (koji može biti supstituiran s jednim ili više atoma fluora), ili C1-C12 linearni ili razgranati hidroksialkil, kao 3-hidroksi-l,1-dimetilpropil, ili C3-C10-cikloalkil, kao biciklo[3.3.0]okta-1-il, 1-metilciklopentil ili 1-metilcikloheksil; ili - (CH2)v-C3-C7-cikloalkil (v = 0, 1, 2 ili 3) ili norefedril, ili norpseudoefedril, ili kinolil ili pirazil, ili –CH2-benzimidazolil, ili (1)-adamantil, ili (2)-adamantil-, -CH2-adamantil, ili alfa-metilbenzil, ili alfa-dimetilbenzil, ili - (CH2)v-fenil (v = 0, 1, 2 ili 3; koji može biti supstituiran s jednim do dva supstituenta koji mogu neovisno biti CF3, nitro, C1-7-alkil-sulfonil, C1-4-alkoksi, fenoksi, benzoksi, halogen, C1-4-alkil koji može tvoriti ciklički sistem, cijano, hidroksi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2) , ili - (CH2)m- naftil (m = 0 ili 1); ili -(CH2)w-benzhidril (w = 0, 1 ili 2); ili bifenil ili pikolil ili benzotiazolil ili benzoizotiazolil ili benzopirazolil ili benzoksazolil ili -(CH2)m-fluorenil (m = 0 ili 1); ili pirimidil ili - (CH2)m-indanil (m = 0 ili 1); ili - (CH2CH2O)y-CH3- (y = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5), ili - (CH2CH2O)y-CH2CH3 = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5), ili NH-C6H5 (koji može imati do dva supstituenta koji mogu neovisno biti CF3, nitro, C1-7, alkilsulfonil, C1-4 alkoksi, halogen, C1-4-alkil koji može tvoriti ciklički sistem, cijano, hidroksi, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2) , ili -NCH3-C6H5 ili -NCH3-CH2-C6H5 ili –NCH3-CH2-C6H5 ili peteročlani heteroaril koji može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine CF3, nitro, tiometil, tioetil, C3-6-cikloalkil, -CH2-COOEt, C3-4-alkilenska skupina koja tvori biciklički sistem s heterociklom, fenil; ili –CHR7-peteročlani heteroaril (koji može imati do dva supstituenta koji mogu neovisno biti CF3, nitro, cijano, halogen, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, fenil, benzil, naftil ili C1-7-alkil-sulfonil [R7 je vodik, linearni ili razgranati C1-5-alkil, benzil; ili R7 i R5 zajedno tvore skupinu -(CH2)3- ili -(CH2)4-].
Ovaj podrazred uključuje spojeve formule I u kojoj s, t i u neovisno predstavljaju 0 ili 1; R1, R2 i X predstavljaju niži alkil, A je niža amino kiselina, B je N-niže alkilirana niži alkil amino kiselina; D, E, F, G i K su definirani kao prethodno. Imajući na umu prethodno, sa slijedećim formulama II, III i IV mogu se, dakle, prikazati tri skupine takovih spojeva:
R1R2N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-G-K (II)
R1R2N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-K (III)
R1R2N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-K (IV)
-CHR7 -peteročlani heteroaril može se prikazati, na primjer, s jednim od slijedećih ostataka:
[image]
[image]
[image]
[image]
-NR5CHR7 peteročlani heteroaril može se prikazati, na primjer, s jednim od slijedećih ostataka:
[image]
Peteročlani heteroaril može se prikazati, na primjer, s jednim od slijedećih ostataka:
[image]
[image]
[image]
U drugom podrazredu spojeva ovog izuma R5-N-R6 mogu zajedno oblikovati strukture odabrane iz skupine koju čine:
[image]
Također, drugi podrazred spojeva ovog izuma uključuje, na primjer, spojeve formule I u kojoj su s, t i u jednaki 1, a K je hidroksi, alkoksi, fenoksi ili benziloksi skupina.
Također, drugi podrazred spojeva ovog izuma uključuje, na primjer, spojeve formule I u kojoj s i t su 1, u je 0, a K je hidroksi, alkoksi, fenoksi ili benziloksi skupina.
Također, drugi podrazred spojeva ovog izuma uključuje, na primjer, spojeve formule I u kojoj s je 1, t i u su 0, a K je hidroksi, alkoksi, fenoksi ili benziloksi skupina.
U posebnim izvedbama, spoj formule I je onaj u kojem svaki od R1 i R2 neovisno predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana ili nesupstituirana amino skupina formule R5-N-R6.
U daljnjoj izvedbi, derivat dolastatina 15 je spoj formule I u kojoj svaki od R i R neovisno predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je C1-C12 linearna ili razgranata alkilna skupina ili C1-C12 linearna ili razgranata hidroksialkilna skupina koju se može prikazati, na primjer sa slijedećim jednovalentnim radikalima:
-C(CH3)2-CH2-CH2-OH, koji se također navodi kao 3-hidroksi-1,1-dimetilpropil;
-C (CH3)3, koji se također navodi kao terc-butil;
[image] koji se također navodi kao 1,1-dimetilpropil;
[image] koji se također navodi kao 1-metil-l-etil-propil;
[image] koji se također navodi kao (S)- ili (R)-l-metil-2,2-dimetilpropil;
[image] koji se također navodi kao (S)- ili (R)-l-etil-2-metilpropil;
[image] koji se također navodi kao l-izopropil-2-metilbutil; ili
-C (CH3)2-CH(CH3)2, koji se također navodi kao 1,l-dimetil-2-metilpropil;
-CH(CH3)2, koji se također navodi kao izopropil;
-CH(CH3) CH2CH3, koji se također navodi kao sek-butil (S)-ili (R)-
-CH(CH3) CH (CH3)2, koji se također navodi kao 1,2-dimetil-propil.
U drugoj izvedbi, derivat dolastatina 15 prema izumu je spoj formule I u kojoj svaki od R1 i R2 neovisno predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je jednovalentni radikal kao što je C3-C10-cikloalkilna skupina (npr. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili 1-metilciklopentil, ili 1-metilcikloheksil ili biciklo-[3.3.0]okta-1-il); (1)- ili (2)-adamantilna skupina; (CH2)v-fenil sa v = 1 ili α,α-dimetilbenzil.
U daljnjoj izvedbi, derivat dolastatina 15 prema izumu je spoj formule I u kojoj svaki od R1 i R2 neovisno predstavlja metil ili etil; X je izopropil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil; B je N-metilvalil; D je prolil; E je prolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik, a R6 je terc-butilna skupina. Taj spoj odgovara spoju ii sa slike 1. Rezultati upotrebe spoja ii formule I opisani su u primjerima 3 i 4, koji su grafički prikazani na slikama 2, 3 i 4.
Derivat dolastatina 15, prema predloženom izumu, može se prema potrebi dati u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati stručnjacima. Izbor nosača određen je dijelom s pojedinim spojem formule I, kao i dotičnom metodom koju se primjenjuje za davanje derivata dolastatina 15.
Predmet ovog izuma su također farmaceutski sastavi koji sadrže jedan ili više derivata dolastina 15 formule I, sam ili u kombinaciji s jednim ili više drugih antiartritičkih lijekova, kao što su ovdje opisani. Farmaceutski sastav može prema potrebi uključiti farmaceutski prihvatljiv nosač, sredstvo za razrjeđivanje ili sredstva koja pomažu u preradi, na primjer veziva, punila i konzervanse.
U drugom aspektu predloženi izum uključuje metodu za liječenje reumatoidnog artritisa kod sisavaca upotrebom derivata dolastatina 15 formule I. U svrhu ovog izuma pojmovi "metoda liječenja reumatoidnog artritisa" i "potiskivanje reumatoidnog artritisa" mogu se primijeniti s međusobnom zamjenom. Kako se ovdje rabi, pojam "potiskivanje" uključuje bilo koji ili sve od slijedećih slučajeva: (1) ublažavanje postojećih simptoma; (2) prevenciju ili usporavanje progresije simptoma; (3) prevenciju ili usporavanje izbijanja ili pojave bolesti kod sklonih osoba, tj. profilaksu.
Metoda liječenja prema predloženom izumu uključuje davanje terapeutski učinkovite količine jednog ili više spojeva formule I. Spojevi formule mogu se dati sami ili s farmaceutski prihvatljivim nosačem, ili sa sredstvom za razrjeđivanje prikladnim za željeni način aplikacije. Aplikacija se može izvršiti na bilo koji način koji je uobičajen za lijekove, uključiv oralno i parenteralno, kao subkutano, intravenski, intramuskularno, intraperitonealno, nazalno ili rektalno. Takovi farmaceutski sastavi također mogu sadržavati i druge terapeutski aktivne sastojke.
U drugom aspektu izuma jedan ili viŠe derivata dolastatina 15 daju je sami ili u kombinaciji s jednim ili više drugih antiartritičkih lijekova sisavcima koji imaju ili su skloni reumatoidnom artritisu. Davanje jednog ili više derivata dolastatina 15 u kombinaciji s jednim ili više drugih antiartritičkih lijekova pospješava liječenje reumatoridnog artritisa. Na primjer, kombinacija daje jače potiskivanje ili manje sporednih efekata, i/ili može omogućiti davanje manje doze poznatog antiartritičkog lijeka za postizanje istog učinka. Drugi antiartritički lijek može biti, ali nije ograničen samo na slijedeće: (1) nesteroidno protu-upalno sredstvo kao što je acetilsalicil (aspirin), ibuprofen ili naproksen; (2) organski derivat zlata kao što je zlatni natrijev tiomalat, aurotioglukoza, ili auranofin; (3) D-penicilamin; (4) 4-aminokinolinsko sredstvo kao hidroksiklorokin; (5) azatioprin; (6) metotreksat; (7) ciklosporin; (8) inhibitor angiogeneze kao što je AGM-1470 (Ingber et al., Nature 348, (1990) 555); (9) monoklonska antitijela prema T stanicama; (10) monoklonska antitijela prema adhezijskim molekulama; (11) monoklonska antitijela prema citokinima i faktorima rasta; (12) receptor tumorskog nekroznog faktora (TNFR)-IgG; (13) antagonisti IL-1 receptora; i (14) ICE inhibitori.
U specifičnoj izvedbi, najmanje dva ili više derivata dolastatina 15 daju se sami ili u kombinaciji s jednim ili dva antiartritička lijeka sisavcu koji ima ili je sklon reumatoidnom artritisu.
Doza, koju se daje sisavcu, kao što je čovjek, uključuje terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I, kako je ovdje opisan. Doziranje se može odrediti empirijski primjenom poznatih metoda, a ovisi o faktorima kao što je biološka aktivnost, mehanizam djelovanja, profil toksičnosti dotičnog upotrjebljenog spoja; o načinu davanja, starosti, zdravlju i tjelesnoj težini primaoca; o naravi trajanja i proširenosti simptoma; o učestalosti liječenja; o davanju drugih terapija; i o željenom učinku.
Tipična dnevna doza spojeva formule I kreće se od pribl. 1 do pribl. 100 miligrama po kilogramu tjelesne težine kod oralnog davanja i od pribl. 1 do pribl. 100 miligrama po kilogramu tjelesne težine kod parenteralnog davanja.
Derivati dolastatina 15 prema predloženom izumu mogu se dati u uobičajenim krutim ili tekućim farmaceutskim oblicima, kao što su, na primjer, neprevučene ili (s filmom) prevučene tablete, kapsule, puderi, granule, čepići ili otopine. Oni se proizvode na uobičajen način. Aktivnu tvar može se u tu svrhu preraditi s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima, kao što su veziva, punila, konzervansi i sredstva za rastvaranje tablete, regulatori tečenja, omekšivači, sredstva za kvašenje, sredstva za dispergiranje, emulgatori, otapala, sredstva za trajno oslobađanje sastava, antioksidanti i/ili potisni plinovi (vidi H. Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Oblici za aplikaciju, dobiveni na ovaj način, sadrže od približno 1% do pribl. 90 masenih postotaka aktivne tvari.
Ako se daje više od jednog derivata dolastatina 15, oni se mogu dati istovremeno (simultano) ili u različito vrijeme (uzastopno), pod uvjetom da se daju takovim redoslijedom i u takovim razmacima koji su prikladni za postizanje željenog terapeutskog učinka. Ako se dva ili više derivata dolastatina 15 daju istovremeno, oni se mogu dati odvojeno (kao pojedinačni derivati) ili u fizičkoj kombinaciji (kao njihova smjesa ili kombinacija) . Isti je slučaj kad se daje jedan ili više derivata dolastatina 15 daje s jednim ili više drugih antiartritičkih lijekova. Oni se mogu dati istovremeno ili uzastopno i pojedinačno ili kao kombinacija ili mješavina. Farmaceutski sastav koji uključuje jedan ili više derivata dolastatina 15, ili jedan ili više drugih antiartritičkih lijekova, također su predmet ovog izuma.
Spojevi formule I opisani su gore u pojedinostima. U posebnoj izvedbi, metodom prema izumu upotrebljava se derivat dolastatina 15 formule I u kojoj svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidro-prolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana ili nesupstituirana amino skupina formule R5-N-R6.
U daljnjoj izvedbi, metodom prema izumu upotrebljava se derivat dolastatina 15 formule I u kojoj svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidro-prolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je C1-C12 linearna ili razgranata alkilna skupina ili C1-C12 linearna ili razgranata hidroksi alkilna skupina koju se može prikazati sa slijedećim jednovalentnim radikalima:
-C(CH3)2-CH2-CH2-OH, koji se također navodi kao 3-hidroksi-1,1-dimetilpropil;
-C(CH3)3, koji se također navodi kao terc-butil;
[image] koji se također navodi kao 1,1-dimetilpropil;
[image] koji se također navodi kao 1-metil-l-etil-propil;
[image] koji se također navodi kao (S)- ili (R)-l-metil-2,2-dimetilpropil;
[image] koji se također navodi kao (S)- ili (R)-l-etil-2-metilpropil;
[image] koji se također navodi kao l-izopropil-2-metilbutil; ili
-C(CH3)2-CH(CH3)2, koji se također navodi kao 1,l-dimetil-2-metilpropil;
-CH(CH3)2, koji se također navodi kao izopropil;
-CH(CH3)CH2CH3, koji se također navodi kao sek-butil (S)-ili (R)-
-CH(CH3)CH(CH3)2, koji se također navodi kao 1,2-dimetil-propil.
U daljnjoj izvedbi, metodom prema izumu upotrebljava se derivat dolastatina 15 formule I u kojoj svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidro-prolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je jednovalentni radikal kao što je C3-C10-cikloalkilna skupina (npr. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-metilciklopentil, 1-metilcikloheksil ili biciklo[3.3.0]okta-1-il; (1)- ili (2)-adamantilna skupina; -(CH2)v-fenil, s v = 1 ili α,α-dimetilbenzil.
U daljnjoj izvedbi, metodom prema izumu upotrebljava se derivat dolastatina 15 formule I u kojoj svaki od R1 i R2 neovisno predstavlja metil ili etil; X je izopropil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil; B je N-metilvalil; D je prolil; E je prolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik, a R6 je terc-butilna skupina. Taj spoj odgovara spoju ii sa slike 1. Rezultati upotrebe spoja ii formule I opisani su u primjerima 3 i 4, koji su grafički prikazani na slikama 2, 3 i 4.
METODE SINTEZE
Spojevi formule I mogu se proizvesti poznatim metodama sinteze peptida kao što su one koje su opisane u U.S. patentnoj prijavi pod rednim brojem 08/470,453, koja je podnesena 7. lipnja 1995. a čiji sadržaj je ovdje uvršten kao literaturni izvor. Peptidi se mogu slagati kao sekvence od pojedinačnih amino kiselina ili povezivanjem malih peptidnih fragmenata. Kod sastavljanja sekvenci, peptidni lanac se produljava postupno, počevši na C završetku, s jednom amino kiselinom po stupnju. Kod povezivanja fragmenata, zajedno se mogu povezati fragmenti različitih duljina, i fragmenti se također mogu dobiti povezivanjem sekvenci od amino kiselina ili povezivanjem fragmenata još kraćih peptida.
U oba slučaja, kod sastavljanja sekvenci i povezivanja fragmenata, nužno je povezati jedinice stvaranjem amidne veze, što se može izvršiti pomoću raznih enzimskih i kemijskih metoda. Ovdje opisane metode za stvaranje peptidnih amidnih veza također su prikladne za stvaranje ne-peptidnih amidnih veza.
Kemijske metode za stvaranje amidne veze opisane su u pojedinostima u standardnoj literaturi kemije peptida, uključiv Muller, Methoden der organischen Chemie, Vol. XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart i Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 31-34 i 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 85-128, John Wiley & Sons, New York, (1976); Practice of Peptide Synthesis, M. Bodansky, A. Bodansky, Springer-Verlag, 1994 i drugi standardni radovi u kemiji peptida. Prednosne metode uključuju metodu azida, metodu simetričnih i miješanih anhidrida, upotrebu in situ proizvedenih ili prethodno stvorenih aktivnih estera, upotrebu uretanski zaštićenih N-karboksi anhidrida amino kiselina i stvaranje amidne veze upotrebom reagenata za povezivanje, kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC) , diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrokinolin (EEDQ), pivaloil klorid, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid (EDCI), n-propan-fosfonski anhidrid (PPA), N,N-bis-(2-okso-3-oksazolidinil)amido fosforil klorid (BOP-Cl), brom-tris-pirolidinofosfonijev heksafluorfosfat (PaBrop), difenil-fosforil azid (DPPA), Castrov reagent (BOP, PyBop), 0-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronijeve soli (HBTU) , O-azabenzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronijeve soli (TATU), dietilfosforil cijanid (DEPCN), 2,5-difenil-2,3-dihidro-3-okso-4-hidroksitiofen dioksid (Steglichev reagent; HOTDO), i 1,l'-karbonildiimidazol (CDI). Reagenti za povezivanje mogu se upotrijebiti sami ili u kombinaciji s dodacima kao što su N,N-dimetil-4-aminopiridin (DMAP), N-hidroksi-benzotriazol (HOBt), N-hidroksibenzotriazin (HOOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu) ili 2-hidroksi-piridin.
Iako upotreba zaštitnih skupina nije neophodna u enzimskoj sintezi peptida, reverzibilna zaštita reaktivnih skupina koje ne sudjeluju u stvaranju amidne veze je nužna za oba reaktanta u kemijskoj sintezi. Za kemijsku sintezu peptida primjenjuju se tri uobičajena postupka sa zaštitinim skupinama: benziloksikarbonilni (Z), t-butoksi-karbonilni (Boc) i 9-fluorenilmetoksikarbonilni (Fmoc) postupak. U svakom slučaju, identificirana je zaštitna skupina na α-amino skupini dijela lanca koju se produljuje. Detaljan pregled zaštitnih skupina za amino kiseline dat je u Muller, Methoden der organischen Chemie, Vol. XV/1, str. 20-906, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974).
Skupine upotrijebljene za sastavljanje peptidnog lanca mogu reagirati u otopini, u suspenziji ili metodom sličnom onoj koju je opisao Merrifield u J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963) 2149. Po jednoj metodi, peptidi se sastavljaju u sekvencama, ili spajanjem fragmenata, primjenom postupka sa Z, Boc ili Fmoc zaštitnim skupinama, pri čemu se jednom od reaktanata po Merrifieldovom postupku povezuju na netopivu polimernu podlogu (koja se u nastavku također naziva smolom). Time se tipično povezuju peptidne sekvence na polimernu podlogu primjenom postupka s Boc ili Fmoc zaštitnom skupinom, pri čemu peptidni lanac raste kovalentno vezan C krajem na netopive čestice smole. Taj postupak omogućuje odstranjivanje reagenata i sporednih proizvoda filtracijom, pri čemu nema potrebe za prekristalizacijom intermedijata.
Zaštićene amino kiseline mogu se povezati na bilo koji prikladni polimer, koji mora biti netopiv u upotrijebljenim otapalima i mora imati fizičku postojanost koja dozvoljava filtraciju. Polimer mora sadržavati funkcionalnu skupinu za koju se može kovalentno vezati prvu amino kiselinu. Za ovu svrhu prikladno je veliko mnoštvo polimera, na primjer, celuloza, polivinil alkohol, polimetakrilat, sulfonirani polistiren, klormetilirani kopolimer stiren/divinilbenzena (Merrifieldova smola), 4-metilbenzhidrilaminska smola (MBHA smola), fenilacetamido-metilna smola (smola Pam), p-benziloksi-benzil-alkoholna smola, benzhidril-aminska smola (BHA smola), 4-(hidroksi-metil)benzoil-oksimetilna smola, smola prema Breipohl et al., (Tetrahedron Letters 28 (1987) 565; koju isporučuje BACHEM), 4-(2,4-dimetsokifenilaminometil)-fenoksi smola (koju isporučuje Novabiochem) ili o-klor-tritilna smola (koju isporučuje Biohellas).
Otapala prikladna za sintezu peptida uključuju svako otapalo koje je inertno pod uvjetima reakcije, na primjer voda, N,N-dimetilformamid (DMF), dimetil sulfoksid (DMSO), acetonitril, diklormetan (DCM), 1,4-dioksan, tetrahidro-furan (THF), N-metil-2-pirolidon (NMP) i mješavine ovih otapala.
Sinteza peptida na polimernoj podlozi može se provesti u prikladnom organskom otapalu u kojem su topivi upotrijebljeni derivati amino kiselina i polazni materijali. Zbog njihovih svojstava da u njima smola bubri, posebno prikladna otapala jesu na primjer DMF, DCM, NMP, acetonitril, DMSO i njihove mješavine.
Nakon sinteze, peptid se uklanja (što se općenito navodi kao odcjepljenje) s polimerne podloge. Uvjeti pod kojima se vrši to odcjepljenje su dobro poznati na području sinteze peptida i djelomično ovise o tipu upotrijebljene smole. Općenito primijenjene reakcije odcjepljenja su katalizirane s kiselinom ili paladijem, pri čemu se kiselo katalizirano odcijepljenje provodi, na primjer, u tekućem bezvodnom fluorovodiku, bezvodnoj trifluormetansulfonskoj kiselini, bezvodnoj ili koncentriranoj trifluoroctenoj kiselini i u mješavini octene kiseline, diklormetana i trifluoretanola. Odcjepljenje katalizirano s paladijem vrši se u THF-u ili u mješavinama THF-a i DCM-a u prisutnosti slabe baze kao što je morfolin. Pod tim uvjetima također se odcjepljuju neke zaštitne skupine.
Djelomična deprotekcija peptida također može biti potrebna prije određene reakcije derivatizacije. Na primjer, dialkilirani peptidi na N kraju mogu se proizvesti povezivanjem odgovarajuće N,N-dialkilamino kiseline na peptid u otopini ili na polimernoj podlozi, ili reduktivnim alkiliranjem peptida povezanog na smolu u DMF/l%-tnoj octenoj kiselini s NaCNBH3 i odgovarajućim aldehidom, ili hidrogeniranjem peptida u otopini u prisutnosti aldehida ili ketona i Pd/C.
Razne sintetički proizvedene amino kiseline kao i razne ne-aminokiselinske jedinice, ovdje opisane, mogu se dobiti iz komercijalnih izvora ili se mogu sintetizirati iz komercijalno dostupnih materijala primjenom u struci poznatih metoda. Na primjer, amino kiselina, koja gradi blokove sa skupinama R1 i R2, može se proizvesti prema E. Wuench, Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol XV/1, str. 306, Thieme Verlag, Stuttgart (1974) i tamo navedenoj literaturi. Peptidi s gama ili delta laktamskim mostovima mogu se proizvesti ugradnjom odgovarajućih dipeptidnih jedinica s laktamskim mostom (R. Freidinger, J. Org. Chem. (1982) 104-109) u peptidni lanac. Peptidi koji sadrže dipeptidne blokove s tiazolom, oksazolom, tiazolinom ili oksazolinom, mogu se proizvesti ugradnjom odgovarajućih dipeptidnih skupina u peptidni lanac (P. Jouin et al., Tetrahedron Letters (1992), str. 2087-2810; P. Wipf et al., Tetrahedron Letters (1992), str. 907-910; W.R. Tully, J. Med. Chem. (1991), str. 2060-2065; U. Schmidt et al., Synthesis (1987), str. 233-236).
Slijedeći postupci su namijenjeni prikazu metoda koje se mogu primijeniti za pripravljanje spojeva formule I.
Ako se može primijeniti, amino kiseline se navode u kraticama upotrebom poznatih troslovnih kodova. Ostale kratice imaju slijedeća značenja: Me2Val = N,N-dimetil-valin, MeVal = N-netilvalin, TFA = trifluoroctena kiselina, Ac = octena kiselina, Bu = butil, Et = etil, Me = metil, Bzl = benzil, Nal = 3-naftilalanin, Cha = 3-cikloheksilalanin, Npg = neopentil glicin, Abu = 2-amino butiril, Dab = 2,4-diaminobutiril, iPr = izopropil.
OPĆI POSTUPCI SINTEZE
I.
Spojevi formule I predloženog izuma sintetizirani su klasičnom sintezom u otopini primjenom standardne Z- i Boc-metodologije, kako je gore opisano, ili standardnim metodama sinteze na krutoj fazi u potpuno automatskom modelu sintetizera 431A, kojeg isporučuje tvrtka APPLIED BIOSYSTEMS. Taj uređaj koristi različite cikluse sinteze za postupke sa zaštitnim skupinama Boc i Fmoc.
U slučaju sinteze na krutoj fazi, N,N-dialkil-penta-ili heksapeptidne kiseline oslobode se s krute podloge i dalje se povezuju s odgovarajućim C-terminalnim aminima u otopini. BOP-Cl i PyBrop se upotrebljavaju kao reagenti za povezivanje amino kiseline iza N-metilamino kiselina. Vrijeme reakcije se odgovarajuće povećava. Za reduktivno alkiliranje N-kraja, peptidnu smolu se deprotektira na N kraju i zatim ona reagira s trostrukim molarnim suviškom aldehida ili ketona u DMF/l%-tnoj octenoj kiselini s dodatkom 3 ekvivalenta NaCNBH3. Po završetku reakcije (negativan Kaiserov test) smolu se ispere nekoliko puta s vodom, izopropanolom, DMF-om i diklormetanom.
Kod sinteze u otopini, upotreba Boc zaštićene amino kiseline NCAs (N-terc-butil-oksikarbonil-amino kiselina-N-karboksi anhidridi), Z-zaštićena amino kiselina NCAs (N-benziloksikarbonil-amino kiselina-N karboksianhidrid1), ili upotreba pivaloil klorida kao kondenzacijskog sredstva, najprikladnija je za povezivanje amino kiseline iza N-metilamino kiselina. Reduktivno alkiliranje N kraja može se postići, na primjer, reakcijom N-terminalno zaštićenog peptida ili amino kiselina s odgovarajućim aldehidom ili ketonom upotrebom NaCNBH3 ili vodika, Pd/C.
a) Ciklus sinteze postupkom Boc zaštitne skupine:
1. 30%-tna trifluoroctena kiselina u DCM-u 1x3 min
2. 50%-tna trifluoroctena kiselina u DCM-u 1x1 min
3. DCM ispiranje
4. 5%-tni diizopropiletilamin u DCM-u 5x1 min
5. 5%-tni diizopropiletilamin u NMP-u 1x1 min
6. NMP ispiranje
7. Dodatak prethodno aktivirane zaštićene amino kiseline
(DCC i 1 ekvivalent HOBt u NMP/DCM-u);
peptidno povezivanje (prvi dio) 1 x 30 min
8. Dodatak DMSO u reakcijsku smjesu sve dok se dobije 20 vol. % DMSO;
peptidno povezivanje (drugi dio) 1 x 16 min
9. Dodatak 3,8 ekvivalenta diizopropiletilamina u reakcijsku smjesu;
peptidno povezivanje (treći dio) 1x7 min
10. DCM ispiranje 3x1 min
11. Ako pretvorba nije potpuna, povezivanje se ponovi (natrag na 6)
12. 10% octeni anhidrid,
5%-tni diizopropiletilamin u DCM-u 1x2 min
13. 10% octeni anhidrid u DCM-u 1x4 min
14. DCM ispiranje 4x1 min
15. Ponovno od od 1.
Za povezivanje amino kiseline iza N-metilamino kiseline upotrijebljeni su BOP-Cl i PyBrop. Vrijeme reakcije se je odgovarajuće povećavalo. Kod sinteze u otopini, za ovaj tip povezivanja najpovoljnija je upotreba Boc zaštićene amino kiseline NCAs (N-terc-butiloksi-karbonil-amino kiselina-N-karboksi-anhidrid) ili Z-zaštićene amino kiseline NCAs.
b) Ciklus sinteze postupkom Fmoc zaštitne skupine:
1. DMF ispiranje 1x1 min
2. 20%-tni piperidin u DMF-u 1x4 min
3. 20%-tni piperidin u DMF-u 1x16 min
4. DMF ispiranje 5x1 min
5. Dodatak prethodno aktivirane zaštićene amino kiseline (aktivacija s 1 ekvivalentom TBTU i 5 ekvivalenata DIPEA u DMF-u) ;
peptidno povezivanje 1 x 61 min
6. DMF ispiranje 3x1 min
7. Ako pretvorba nije potpuna, povezivanje se ponovi (natrag na 5)
8. 10% octeni anhidrid u DMF-u 1x8 min
9. DMF ispiranje 3x1 min
10. Ponovno od 2.
Za povezivanje amino kiseline iza N-metilamino kiseline upotrijebljeni su BOP-Cl i PyBrop. Vrijeme reakcije se je odgovarajuće povećavalo.
II. Reduktivno alkiliranje N kraja
Peptidna smola, proizvedena gore u Ia ili Ib, deprotektira se na N kraju (stupnjevi 2-4 u Ib ili 1-6 u la) i zatim ona reagira s trostrukim molarnim suviškom aldehida ili ketona u DMF/l%-tnoj octenoj kiselini uz dodatak 3 ekvivalenta NaCNNH3. Po završetku reakcije (negativan Kaiserov test), smolu se ispere nekoliko puta s vodom, izopropanolom, DMF-om i diklormetanom.
III. Obrada peptidne smole dobivene kao u Ia i II
Peptidnu smolu se osuši pod smanjenim tlakom i prenese u reakcijsku teflonsku posudu HF aparata (kojeg isporučuje PENINSULA). Nakon dodatka sredstva za čišćenje, na primjer anisola (1 ml/g smole), i tiola, na primjer etanditiola (0,5 ml/g smole), za odstranjivanje indolne formilne skupine u slučaju peptida koji sadrže triptofan, vrši se kondenzaciju u fluorovodiku (10 ml/g smole) uz hlađenje s tekućim dušikom. Smjesu se pusti zagrijati na 0°C i miješa se 45 minuta pri toj temperaturi. Fluorovodik se izvuče pod smanjenim tlakom i ostatak se ispere s etil acetatom da se odstrani ostatak sredstva za čišćenje. Peptid se ekstrahira s 30%-tnom octenom kiselinom i profiltrira, a filtrat se liofilizira.
IV. Obrada peptidne smole dobivene u Ib i II
Peptidnu smolu se osuši pod smanjenim tlakom i zatim se podvrgne jednom od slijedećih postupaka odcjepljivanja, ovisno o aminokiselinskom sastavu (Wade, Treager, Howard Flory Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985).
Uvjeti odcjepljivanja:
[image]
Suspenziju peptidne smole u prikladnoj TFA mješavini miješa se utvrđeno vrijeme pri sobnoj temperaturi i zatim se smolu odfiltrira i ispere s TFA i DCM. Filtrat i eluat se koncentriraju i peptid se istaloži dodatkom dietil etera. Nakon hlađenja na ledenoj kupelji, talog se odfiltrira, preuzme u 30%-tnu octenu kiselinu i liofilizira.
V.
Ako se upotrebljava o-klortritilnu smolu (koju isporučuje Biohellas), suspenziju peptida na smoli u mješavini octene kiseline, trifluoretanola i diklormetana (1:1:3) se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Zatim se smolu odfiltrira odsisavanjem i temeljito se ispere s otopinom za odcjepljivanje. Sjedinjeni filtrati se koncentriraju u vakuumu i pomiješaju s vodom. Istaložena kruta tvar se odstrani filtracijom ili centrifugiranjem, ispere s dietil eterom i osuši pod smanjenim tlakom.
VI. Čišćenje i karakterizacija peptida
Čišćenje se provodi gel kromatografijom (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH) srednjetlačnom kromatografijom (štacionarna faza: HD-SIL C-18, 20-45 mikrona, 100 Angstrema; mobilna faza: gradijent s A = 0,1% TFA/MEOH, B = 0,1% TFA/voda) ili preparativnom HPLC (štacionarna faza: voda Delta Pak C-18, 15 mikrona, 100 Angstrema; mobilna faza: gradijent s A = 0,1% TFA/MEOH, B = 0,1% TFA/voda).
Čistoća dobivenih proizvoda utvrđena je analitičkom HPLC (štacionarna faza: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 51, 300 Angstrema; mobilna faza: gradijent acetonitril-voda, puferirano s 0,1% TFA pri 40°C) .
Karakterizacija je izvršena analizom amino kiselina i masenom spektroskopijom bombardirenjem s brzin atomima.
SPECIFIČNI POSTUPCI SINTEZE
Primjer 1A
N,N-dimetil-Val-Val-N-metil-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
1,98 g Fmoc-RINK smole (supstitucija 0,46 mmola/g), koja odgovara veličini šarže od 0,84 mmola, reagirala je kao gore u Ia s 1,26 mmola svakog od spojeva
Fmoc-Phe-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-N-metil-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Amino kiselina iza N-metil amino kiseline, povezana je na PyBrop kao vezno sredstvo. Po završetku ponovljenih ciklusa sinteze, peptidna smola je podvrgnuta N-terminalnoj deprotekciji (stupnjevi 2-4 u Ib), i dalje je reagirala s vodenom otopinom formaldehida kao u II i zatim je osušena pod smanjenim tlakom. Dobivena smola podvrgnuta je TFA odcjepljivanju kao u IV. Sirov proizvod (590 mg) je očišćen gel filtracijom (SEPHADEX-LH-20) . Iskorištenje je bilo 295 mg).
Primjer 1A
Primjer 1 može se proizvesti klasičnom metodologijom faze u otopini. Sinteza N,N-dimetil-Val-Val-N-metil-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 i njegovih popratnih intermedijata opisana je u slijedećem odlomku.
a) Z-MeVal-Pro-OMe
66,25 g (250 mmolova) Z-MeVal-Oh otopi se u 250 ml suhog diklormetana. Nakon dodatka 36,41 ml (262,5 mmola) trietilamina, reakcijsku smjesu se ohladi na -25°C i doda se 32,37 ml (262,5 mmola) pivaloil klorida. Miješa se 2,5 sata i zatim se u reakcijsku smjesu doda 41,89 g (250 mmolova) H-Pro-OMe-HCl u 250 ml diklormetana, neutraliziranog s 36,41 ml (262,5 mmola) trietilamina pri 0°C. Miješanje se nastavi još 2 sata pri -25°C i preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s diklormetanom i temeljito se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3 x), vodom (1 x) , 5%-tnom limunskom kiselinom (3 x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog. Ostatak (91,24 g) se miješa preko noći s petrol eterom i profiltrira. Dobiveno je 62,3 g proizvoda.
b) H-MeVal-Pro-OMe
48,9 g (130 mmolova) Z-MeVal-Pro-OMe otopi se u 490 ml metanola. Nakon dodatka 10,9 ml (130 mmolova) koncentrirane solne kiseline i 2,43 g 10%-tnog paladija na ugljenu, reakcijsku smjesu se hidrogenira. Filtracijom i isparavanjem do suhog dobiveno je 36,43 g proizvoda.
c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe
18,1 g (65 mmolova) H-MeVal-Pro-OMe, 21,6 g (78 mmolova) Z-Val-N-karboksianhidria i 22,8 ml (130 mmolova) diizopropiletilamina miješa se u 110 ml DMF-a 2 dana pri 40°C. Nakon isparavanja DMF-a, doda se diklormetan i organsku fazu se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3 x), vodom (1 x) , 5%-tnom limunskom kiselinom (3 x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog. Proizvod (29,3 g) je dobiven kao viskozno ulje.
d) H-Val-MeVal-Pro-OMe
29,3 g (61,6 mmola) Z-Val-MeVal-Pro-OMe otopi se u 230 ml metanola. Nakon dodatka 1,15 g 10%-tnog paladija na ugljenu, reakcijsku smjesu se hidrogenira. Filtracijom i isparavanjem do suhog dobiveno je 21,96 g proizvoda.
e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
15,29 g (61 mmol) Z-Val-OH i 21,96 g (61 mmol) H-Val-MeVal-Pro-OMe otopi se u 610 ml diklormetana i ohladi se na 0°C. Nakon dodatka 8,16 ml (73,2 mmola) N-metil-morfolina, 2,77 g (20,3 mmolova) HOBt i 11,74 g (61 mmola) EDCI, reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, razrijedi s diklormetanom i temeljito se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3 x) , vodom (1 x) , 5%-tnom limunskom kiselinom (3 x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog, čime se dobije 31,96 g proizvoda.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
31,96 g (57 mmolova) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe otopi se u 250 ml metanola. Doda se 102,6 ml otopine 1N LiOH i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 500 ml vode, vodenu fazu se ispere tri puta s etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i ispari do suhog, čime se dobije 30,62 g željenog proizvoda kao bijele krute tvari.
g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
25 g (43,3 mmola) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH i 15,59 g (43,3 mmola) H-Pro-Val-Phe-NH2 suspendira se u 430 ml suhog diklormetana. Kad se ohladi na 0°C, doda se 5,81 ml (52 mmola) N-metilmorfolina, 1,97 g (15 mmolova) HOBt i 8,33 g (43,3 mmola) EDCI i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapala se ispare, ostatak se otopi u 640 ml diklormetana i temeljito se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (4 x), vodom (1 x), 5%-tnom limunskom kiselinom (3 x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog, čime se dobije 33,04 g proizvoda. Sirov proizvod se kromatografira na stupcu silika gela s 20% MeOH/heksanom. Dobiveno je 18,32 g željenog proizvoda.
h) N,N-dimetil-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2.
18,32 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 otopi se u 80 ml metanola. Doda se 0,4 g 10%-tnog paladij/ugljena u atmosferi dušika i reakcijsku smjesu se hidrogenira 4 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 6,22 ml (81,24 mmola) 37%-tne vodene otopine formaldehida, hidrogeniranje se nastavi još 5 sati. Filtracijom i isparavanjem otapala dobije se 15,6 g sirovog proizvoda. Za daljnje čišćenje peptid se otopi u vodi, pH se namjesti na 2 i vodenu fazu se ekstrahira tri puta s etil acetatom. Zatim se vodenu fazu namjesti na pH 8-9 i ekstrahira se četiri puta s etil acetatom. Organsku fazu se ispere s vodom i osuši preko natrijevog sulfata i ispari, čime se dobije 11,3 g očišćenog proizvoda kao bijelog praha. Spoj je karakteriziran masenom spektrografijom bombardiranjem s brzim atomima ([M+H]+ = 797).
Primjer 2A
N,N-dimetil-Val-Val-NMe-Val-Pro-{l-[tiazol-(2)-il]-2-fenil}-etilamid
4,11 g Fmoc-Prop-p-alkoksibenzil-alkoholne smole (supstitucija 0,73 mmola/g), što odgovara šarži veličine 3 mmola, reagiralo je kao u Ib sa 4,5 mmola svakog od slijedećih spojeva:
Fmoc-N-MeVal-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
U ovom slučaju, amino kiselina iza N-metilamino kiseline reagirala je s dvostrukim povezivanjem upotrebom PyBrop ili Bop-Cl s povećanim vremenom reakcije. Po završetku sinteze, peptidna smola je podvrgnuta N-terminalnoj deprotekciji (stupnjevi 2-4 u Ib) i dalje je reagirala s vodenom otopinom formaldehida kao u II i zatim je osušena pod smanjenim tlakom. Smola dobivena na taj način podvrgnuta je THA odcjepljenju kao u IV. Sirov proizvod (750 mg) upotrijebljen je izravno za slijedeće povezivanje. 100 mg ovog spoja reagiralo je sa 45 mg (S)-2-[l-amino-2-feniletil]tiazola i 230 mg PyBop uz dodatak 192 mikrolitre DIPEA u DMF-u 2 dana pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je očišćena gel kromatografijom (SEPHADEX LH-20, metanol) i frakcije proizvoda su sjedinjenje. Dobiveno je 83 mg proizvoda.
Primjer 1B
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(C3)2
a) Z-MeVal-Pro-OMe
66,25 g (250 mmolova) Z-MeVal-OH otopi se u 250 ml suhog diklormetana. Nakon dodatka 36,41 ml (262,5 mmola) trietilamina, reakcijsku smjesu se ohladi na -25°C i doda se 32,37 ml (262,5 mmola) pivaloil klorida. Miješa se 2,5 sata i zatim se u reakcijsku smjesu doda 41,89 g (250 mmolova) H-Pro-OMe-HCl u 250 ml diklormetana, neutraliziranog s 36,41 ml (262,5 mmola) trietilamina pri 0°C. Miješanje se nastavi još 2 sata pri -25°C i preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s diklormetanom i temeljito se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3 x) , vodom (1 x) , 5%-tnom limunskom kiselinom (3 x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog. Ostatak (91,24 g) se miješa preko noći s petrol eterom i profiltrira. Dobiveno je 62,3 g proizvoda.
b) H-MeVal-Pro-OMe
48,9 g (130 mmolova) Z-MeVal-Pro-OMe otopi se u 490 ml metanola. Nakon dodatka 10,9 ml (130 mmolova) koncentrirane solne kiseline i 2,43 g 10%-tnog paladija na ugljenu, reakcijsku smjesu se hidrogenira. Filtracijom i isparavanjem do suhog dobiveno je 36,43 g proizvoda.
c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe
18,1 g (65 mmolova) H-MeVal-Pro-OMe, 21,6 g (78 mmolova) Z-Val-N-karboksianhidrida i 22,8 g (130 mmolova) diizopropiletilamina miješa se u 110 ml DMF-a 2 dana pri 40°C. Nakon isparavanja DMF-a, doda se diklormetan i organsku fazu se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3 x), vodom (1 x) , 5%-tnom limunskom kiselinom (3 x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog. Proizvod (29,3 g) je dobiven kao viskozno ulje.
d) H-Val-MeVal-Pro-OMe
29,3 g (61,6 mmola) Z-Val-MeVal-Pro-OMe otopi se u 230 ml metanola. Nakon dodatka 1,15 g 10%-tnog paladija na ugljenu, reakcijsku smjesu se hidrogenira. Filtracijom i isparavanjem do suhog dobiveno je 21,96 g proizvoda.
e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
15,29 g (61 mmol) Z-Val-OH i 21,96 g (61 mmol) H-Val-MeVal-Pro-OMe otopi se u 610 ml diklormetana i ohladi se na 0°C. Nakon dodatka 8,16 ml (73,2 mmola) N-metilmorfolina, 2,77 g (20,3 mmolova) HOBt i 11,74 g (61 mmola) EDCI, reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, razrijedi s diklormetanom i temeljito se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3 x) , vodom (1 x) , 5%-tnom limunskom kiselinom (3 x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog, čime se dobije 31,96 g proizvoda.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
31,96 g (57 mmolova) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe otopi se u 250 ml metanola. Doda se 102,6 ml otopine 1N LiOH i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 500 ml vode, vodenu fazu se ispere tri puta s etil acetatom, pH se namjesti na 2 pri 0°C i ekstrahira se tri puta s etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i ispari do suhog, čime se dobije 30,62 g željenog proizvoda kao bijele krute tvari.
g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
2 g (3,35 mmola) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH i 0,664 g (3,35 mmola) H-Pro-NHCH(CH3)2 otopi se u 34 ml suhog diklormetana. Kad se ohladi na 0°C, doda se 1,35 ml (12,1 mmolova) N-metilmorfolina, 0,114 g (0,84 mmola) HOBt i 0,645 g (3,35 mmola) EDCI i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se 80 ml diklormetana i organsku fazu se temeljito ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHC03 (3 x), vodom (1 x), 5%-tnom limunskom kiselinom (3 x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog, čime se dobije 1,96 g proizvoda, koji je upotrijebljen u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja.
h) MesVal-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH (CH3)2
1.96 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 otopi se u 11 ml metanola. Doda se 0,054 g 10%-tnog paladij/ugljena u atmosferi dušika i reakcijsku smjesu se hidrogenira 4 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 0,86 ml (11,24 mmola) 37%-tne vodene otopine formaldehida i 0,281 g 10% Pd/C, hidrogeniranje se nastavi još 5 sati. Filtracijom i isparavanjem otapala dobije se 2,77 g sirovog proizvoda. Za daljnje čišćenje peptid se otopi u vodi, pH se namjesti na 2 i vodenu fazu se ekstrahira tri puta s etil acetatom. Zatim se vodenu fazu namjesti na pH 8-9 i ekstrahira se četiri puta s etil acetatom. Organsku fazu se ispere s vodom i osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari, čime se dobije 1,37 g očišćenog proizvoda kao bijele pjene. Spoj je dalje očišćen pomoću srednjetlačne tekućinske kromatografije (10-50% A za 10 min; 50~90% A za 320 min) . Frakcije koje sadrže proizvod se pomiješaju, liofiliziraju, ponovno otope u vodi i pH se namjesti na 9 s 1N LiOH. Nakon ekstrakcije s diklormetanom, organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog. Liofilizacijom se dobije 500 mg čistog proizvoda, koji je karakteriziran masenom spektrografijom bombardiranjem s brzim atomima ([M+H]+ = 593).
Primjer 2B
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
a) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
2 g (3,35 mmola) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH i 0,692 g (3,35 mmola) H-Pro-NHC(CH3)3 otopi se u 34 ml suhog diklormetana. Kad se ohladi na 0°C, doda se 1,35 ml (12,1 mmolova) N-metilmorfolina, 0,114 g (0,84 mmola) HOBt i 0,645 g (3,35 mmola) EDCI i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se 80 ml diklor-metana i organsku fazu se temeljito ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3 x) , vodom (1 x), 5%-tnom limunskom kiselinom (3 x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog, čime se dobije 1,8 g proizvoda, koji je upotrijebljen u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja.
b) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
1,8 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)2 otopi se u 10 ml metanola. Doda se 0,045 g 10%-tnog paladij/ugljena u atmosferi dušika i reakcijsku smjesu se hidrogenira 4 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 0,86 ml (11,24 mmola) 37%-tne vodene otopine formaldehida i 0,252 g 10% Pd/C, hidrogeniranje se nastavi još 5 sati. Filtracijom i isparavanjem otapala dobije se 1,82 g sirovog proizvoda. Spoj je dalje očišćen pomoću srednjetlačne tekućinske kromatografije (10-50% A za 10 min; 50-90% A za 320 min) . Frakcije koje sadrže proizvod se pomiješaju, liofiliziraju, ponovno otope u vodi i pH se namjesti na 9 s 1N LiOH. Nakon ekstrakcije s diklormetanom, organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog. Liofilizacijom se dobije 547 mg čistog proizvoda, koji je karakteriziran masenom spektrografijom bombardiranjem s brzim atomima ([M+H]+ = 607).
ISPITIVANJE BIOLOŠKOG DJELOVANJA
Metodologija in vivo
Derivat dolastatina 15 formule I, koji je na slici 1 označen s ii, ispitan je po standardnom modelu za reumatoidni artritis na životinjama, koji je poznat kao kolagenom inducirani artritis (CIA, e. Collagen induced arthritis) (vidi npr. Banerjee et. al., The Journal of Immunology 142: 2237-2243 (1989). CIA je koristan model životinjskog reumatoidnog artritisa koji služi kao sistem in vivo za istaživanje etiologije upalnog sinovitisa i za ispitivanje mogućih novih terapeutskih intervencija. U ovom izumu također se mogu primijeniti i drugi prikladni modeli. Na primjer, s pomoćnim sredstvom inducirani artritis u štakora (vidi npr. Ward et al., Arthritis Rheum. (1962) 5:557-564).
Kolagenom inducirani artritis u miševa induciran je intradermalnom injekcijom pilećeg kolagena tipa II, emulgiranog u kompletnom Freundovom pomoćnom sredtvu, pri čemu su se tipični simptomi pojavili dvadesetšestog dana nakon imunizacije, ili oko tog dana.
Općenito, prikladan je svaki režim doziranja za koji se pokaže da daje prihvatljivu razinu potiskivanja reumatoidnog artritisa. Bilo koja prihvatljiva metoda davanja lijeka može se utvrditi primjenom postupaka koji su dobro poznati u struci. K tome, derivati dolastatina 15 formule I mogu se dati u kombinaciji s drugim lijekovima za koje se zna da su korisni u liječenju reumatoidnog artritisa, kako je ranije opisano.
Primjer 3
Artritis induciran s kolagenom - profilaktički model
U svim pokusima su upotrijebljeni DBA-1 miševi, koji su vrsta miševa sklonih prema kolagenom induciranom artritisu (vidi npr. The FASEB, 2: 2950 (1988)). Miševi su imunizirani intradermalno na dan 0 sa 100 μg tipa II pilećeg kolagena u kompletnom Freudovom pomoćnom sredstvu.
Proučavane su tri liječene skupine i sastojale su se od skupine životinja koje su primile otopinu soli (kontrola), skupine koja je primila deksametazon (standardna terapija) i skupine koja je primila spoj ii. Liječenje je započeto na dan 26 nakon imunizacije prije pojave simptoma i završeno je na dan 35 nakon imunizacije. Deksametazon je ubrizgan intraperitonealno dozom od 5 mg/kg/dnevno, spoj ii je dat oralno, s posebnom hranom, dozom od 50 mg/kg/dnevno upotrebom otopine soli kao vehikla, a otopina soli data je kao kontrola oralno jednom dnevno.
Prosječni rezultat artritisa
Stupanj ozbiljnosti artritisa zabilježen je svaki dan promatranjem svake šapice. Za brojčano izražavanje razine crvenila, otekline, deformiranosti i krutosti zgloba u svakoj šapici, upotrijebljene su ocjene od 0 do 5 pri čemu 0 je normalno, a 5 je maksimalno. Zbroj za sve četiri šapice predstavlja prosječni rezultat artritisa, pri čemu je najviši rezultat 20. Rezultati su grafički prikazani na slici 2.
Rezultati pokazuju da nijedna životinja liječena sa spojem ii nije imala znakova reumatoidnog artritisa sve do šestog dana nakon završenog liječenja. Međutim, životinje koje su bile liječene s deksametazonom pokazivale su znakove reumatoidnog artritisa neposredno po završenom liječenju.
Primjer 4
Kolagenom inducirani artritis - terapeutski model
U svim pokusima su upotrijebljeni DBA-1 miševi. Miševi su imunizirani intradermalno na dan 0 sa 100 μg tipa II pilećeg kolagena. Simptomi su se pojavili oko tridesetpetog dana nakon imunizacije.
Proučavane su tri liječene skupine i one su se sastojale od skupine životinja koje su primile otopinu soli (kontrola), skupine koja je primila deksametazon (standardna terapija) i skupine koja je primila spoj ii. Liječenje je započeto na dan 48 nakon imunizacije, kad je rezultat artritisa kod svih životinja dosegao 3-4. Prosječni rezultat artritisa u tri skupine miševa bio je ekvivalentan početku liječenja. Životinje su liječene 21 dan. Deksametazon je ubrizgan intraperitonealno dozom od 5 mg/kg/dnevno, spoj ii je dat oralno, s posebnom hranom, dozom od 50 mg/kg/dnevno upotrebom otopine soli kao vehikla, a sam vehikl dat je s hranom (0,25 ml) kao kontrola. Prosječni rezultat artritisa
Stupanj ozbiljnosti artritisa zabilježen je svaki dan promatranjem svake šapice. Za brojčano izražavanje razine crvenila, otekline, deformiranosti i krutosti zgloba u svakoj šapici upotrijebljene su ocjene od 0 do 5 pri čemu 0 je normalno, a 5 je maksimalno. Zbroj za sve četiri šapice predstavlja prosječni rezultat artritisa, pri čemu je najviši rezultat 20. Rezultati su grafički prikazani na slici 3.
Rezultati pokazuju da su životinje liječene sa spojem ii pokazale značajno smanjenje prosječnog rezultata reumatoidnog artritisa u usporedbi s kontrolnim životinjama (P vrijednost utvrđena Mann-Whytney testom manja od 0,01-0,05).
Histopatološki rezultati
Pet miševa iz svake liječene skupine je usmrćeno sedamdesetjedan dan nakon imunizacije i histopatološki pregled je izvršen na zglobovima svih četiriju šapica svakog miša. Sinovijalna upala i oštećenje kralježnice napadnutih zglobova stupnjevano je na ljestvici od 0-3. Rezultati su prikazani na slici 4. U usporedbi sa životinjama koje su primile vehikl, liječenje sa spojem ii i deksametazonom značajno potiskuje sinovitis i uključenje kralježnice
Primjer 5
Profilaktički model artritisa induciranog s pomoćnim sredstvom na štakorima
Mužjaci Lewis štakora imunizirani su intradermalno na dan 0 s 1,2 mg toplinom usmrćenih M Tuberculosis u nepotpunom Freudovom pomoćnom sredstvu. Liječene skupine (10 životinja po skupini) sastojale su se od životinja liječenih s otopinom soli (kontrola), životinja koje su primile Methotrexat (standardna terapija) 1 mg/kg/dnevno i tri skupine liječene sa spojem ii dozom od 10, 5 i 2,5 mg/kg/dnevno. Liječenje je započelo na dan imunizacije (dan 0) i nastavljeno je jednom svaki drugi dan s ukupno 12 aplikacija. Svi lijekovi su dati oralno s hranom. Životinje su ispitane na dane 12, 16, 19 i 23 određivanjem prosječnog rezultata artritisa na slična način kao u primjerima 3 i 4. Pokus je završen na dan 23, a rezultati su pokazali da spoj ii sprečava nastajanje znakova artritisa (zapaljene šapice i limbova) na način ovisan o dozi. To jest, nijedna životinja liječena s 10 mg/kg spoja ii nije pokazala znakove bolesti (0/10), dok su 2/10 životinja i 7/10 životinja pokazale znakove bolesti kod doze 5 mg, odnosno 2,5 mg. U kontrolnoj skupini 7/10 životinja pokazalo je znakove bolesti. Methotrexat sprečava artritis prema očekivanju.
U skladu s primjerima proizvedeni su ili se mogu proizvesti slijedeći spojevi:
[image] [image] [image] [image]
Tablica: Sekvencna identifikacija spojeva proizvedenih u skladu s primjerima prikazanim na slici 1.
[image]
Dolje su navedeni primjeri MS-karakterizacije sintetiziranih novih spojeva:
[image] [image]
Simboli upotrijebljeni u opisu spojeva formule I imaju slijedeća značenja:
Xaa: N,N-dimetilvalin
Xab: N-metilvalin
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Xbc: N-metilizoleucin
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Xcc: prolin adamantil(1) amid
[image]
[image]
[image]
[image]
Xcw: N-metil-N-etil-valin
Xcx: N,N-dietilvalin
[image]
Xda: N-metil-2-aminobutiroil
Xdb: 2-aminobutiroil
Xdc: N,N-dimetil-2-aminobutiroil
Xdd: N,N-dimetil-2-terc-butilglicin
Xde: N,N-dimetil-izoleucin
Xdf: 2-terc-butilglicin
[image]
Xdl: N-metil-2-terc-butilglicin
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Xer: N-metilleucin
Xes: N-acetil-N-metilvalin
Xet: pipecolinska kiselina
Xeu: N,N-dibutilvalin
[image]
[image]
Xfa: N,N-dipropilvalin
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Xfk: N-etilvalin
Xfl: N-metil-3-terc-butilalanin
EKVIVALENTI
Stručnjak će prepoznati ili će samo pomoću rutinskih pokusa moći utvrditi, da su mogući mnogi ekvivalenti specifičnih izvedbi ovdje opisanog izuma. Takovi ekvivalenti se smatraju obuhvaćeni smislom slijedećih patentnih zahtjeva.
Prilog: Popis sekvenci
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Claims (27)
1. Metoda za liječenje reumatoidnog artritisa kod sisavca, naznačena time, da se dotičnom sisavcu daje terapeutski učinkovitu količinu spoja formule (I):
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K (I)
u kojoj
R1 je alkil, cikloalkil, alkilsulfonil, fluoralkil ili aminosulfonil;
R2 je vodik, alkil, fluoralkil ili cikloalkil;
R1-N-R2 zajedno mogu biti pirolidinski ili piperidinski ostatak;
A je valil, izoleucil, leucil, alo-izoleucil, 2,2-dimetilglicil, 2-ciklopropilglicil, 2-ciklopentilglicil, 3-terc-butilalanil, 2-terc-butilglicil, 3-cikloheksil-alanil, 2-etilglicil, 2-cikloheksilglicil, norleucil ili norvalilni ostatak;
B je N-alkil-valil, -norvalil, -leucil, -izoleucil, -2-terc-butilglicil, -3-terc-butilalanil, -2-etilglicil, -2-ciklopropilglicil, -2-ciklopentilglicil, norleucil ili -2-cikloheksilglicilni ostatak;
D je prolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dehidro-prolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-metilprolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetilprolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
E je prolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dehidro-prolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-metilprolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetilprolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
F i G su neovisno odabrani iz skupine koju čine prolil, homoprolil, hidroksiprolil, tiazolidin-4-karbonil, 1-aminopentil-l-karbonil, valil, 2-terc-butilglicil, izoleucil, leucil, 3-cikloheksilalanil, fenilalanil, N-metilfenilalanil, tetrahidroizokinolil-2-histidil, 1-aminoindil-1-karbonil, 3-piridinilalanil, 2-cikloheksil-glicil, norleucil, norvalil, neopentilglicil, tritofanil, glicil, 2,2-dimetilglicil, alanil, β-alanil i 3-naftil-alanilni ostatak;
X je vodik, alkil, cikloalkil, -CH2-cikloheksil ili arilalkil;
s, t i u su neovisno 0 ili 1; i
K je hidroksi, alkoksi, fenoksi, benziloksi ili supstituirana ili nesupstituirana amino skupina; ili njegove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama.
2. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, da je dotični sisavac čovjek.
3. Metoda prema zahtjevu 2, naznačena time, da u spoju formule I, K je supstituirana amino skupina formule R1-N-R2 u kojoj :
R5 je vodik ili hidroksi, ili C1-C7-alkoksi, ili benziloksi, ili feniloksi ili C1-C7 linearni ili razgranati alkil (koji može biti supstituiran s jednim ili više atoma fluora), ili C1-C12 linearni ili razgranati hidroksialkil, ili C3-C10 cikloalkil, ili benzil (koji može imati do tri supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, C1-7-alkil-sulfonil, C1-4-alkoksi, fenoksi, benzoksi, halogen, C1-4-alkil, cijano, hidroksi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2) ;
R6 je vodik, ili C1-C12 linearni ili razgranati alkil (koji može biti supstituiran s jednim ili više atoma fluora), ili C1-C12 linearni ili razgranati hidroksialkil, ili C3-C10-cikloalkil, ili - (CH2)v-C3-C7-cikloalkil (v = 0, 1, 2 ili 3), ili norefedril, ili norpseudoefedril, ili kinolil ili pirazil, ili -CH2-benzimidazolil, ili (1)-adamantil, ili (2)-adamantil- ili -CH2-adamantil, ili alfa-metilbenzil, ili alfa-dimetilbenzil, ili - (CH2)v-fenil (v = 0, 1, 2 ili 3; koji može biti supstituiran s jednim do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, C1-7-alkilsulfonil, C1-4-alkoksi, fenoksi, benzoksi, halogen, C1-4-alkil koji može tvoriti ciklički sistem, cijano, hidroksi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2) , ili -(CH2)m-naftil (m = 0 ili 1); ili - (CH2)w-benzhidril (w = 0, 1 ili 2) ; ili bifenil ili pikolil ili benzotiazolil ili benzoizotiazolil ili benzopirazolil ili benzoksazolil ili -(CH2)m-fluorenil (m = 0 ili 1); ili pirimidil ili - (CH2)m-indanil (m = 0 ili 1); ili - (CH2CH2O)y-CH3- (y = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5), ili - (CH2CH2O)y-CH2CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5), ili NH-C6H5 (koji može imati do dva supstituenta neovisno odabrana iz skupine koju čine CF3, nitro, C1-7-alkil-sulfonil, C1-4-alkoksi, halogen, C1-4-alkil koji može tvoriti ciklički sistem, cijano, hidroksi, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2), ili -NCH3-C6H5 ili -NH-CH2-C6H5 ili -NCH3-CH2-C6H5 ili peteročlani heteroaril (koji može imati do dva supstituenta neovisno odabrana iz skupine koju čine CF3, nitro, tiometil, tioetil, C3-6-cikloalkil, -CH2-COOEt, C3-4-alkilenska skupina koja tvori biciklički sistem s heterociklom), ili fenil, ili –CHR7 -peteročlani heteroaril (koji može imati do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, cijano, halogen, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, fenil, benzil, naftil ili C1-7-alkilsulfonil [R7 je vodik, linearni ili razgranati C1-5-alkil, benzil; ili R7 i R5 zajedno tvore skupinu –(CH2)3- ili -(CH2)4-].
4. Metoda prema zahtjevu 3, naznačena time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1;
svaki od t i u je 0; A je valil, 2-etilglicil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 2-etilglicil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, 4-fluor-prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, 4-fluorprolil, tiazolidinil-4-karbonil, homo-prolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je C1-C12 linearna ili razgranata alkilna skupina odabrana iz skupine jednovalentnih radikala koju čine:
-C(CH3)3, koji se također navodi kao terc-butil;
[image]
koji se također navodi kao 1,1-dimetilpropil;
[image]
koji se također navodi kao 1-metil-l-etil-propil;
[image]
koji se također navodi kao (S)- ili (R)-l-metil-2,2-dimetilpropil;
[image]
koji se također navodi kao (S)- ili (R)-l-etil-2-metilpropil;
[image]
koji se također navodi kao l-izopropil-2-metilbutil; ili
-C(CH3)2-CH(CH3)2, koji se također navodi kao 1,l-dimetil-2-metilpropil;
-CH(CH3)2, koji se također navodi kao izopropil;
-CH(CH3)CH2CH3, koji se također navodi kao sek-butil (S)-ili (R)-
-CH(CH3)CH(CH3)2, koji se također navodi kao 1,2-dimetil-propil.
5. Metoda prema zahtjevu 4, naznačena time, da spomenuti jednovalentni radikal je skupina -C(CH3)3, koju se također navodi kao terc-butil.
6. Metoda prema zahtjevu 3, naznačena time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili
etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, 2-etilglicil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 2-etilglicil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, 4-fluor-prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, 4-fluorprolil, tiazolidinil-4-karbonil, homo-prolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je jednovalentni radikal odabran iz skupine koju čine (CH2)v-fenil (sa v = 1) i α,α-dimetilbenzil.
7. Metoda prema zahtjevu 3, naznačena time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, 2-etilglicil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 2-etilglicil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, 4-fluor-prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, 4-fluorprolil, tiazolidinil-4-karbonil, homo-prolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je linearni ili razgranati C1-C12 hidroksialkil.
8. Metoda prema zahtjevu 7, naznačena time, da R6 predstavlja 3-hidroksi-l,1-dimetilpropil.
9. Metoda prema zahtjevu 3, naznačena time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, 2-etilglicil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 2-etilglicil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, 4-fluor-prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, 4-fluorprolil, tiazolidinil-4-karbonil, homo-prolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je C3-C10 cikloalkil odabran iz skupine koju čine (1)-adamantil, (2)-adamantil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-metilciklopentil, 1-metilcikloheksil i biciklo[3.3.0]okta-1-il.
10. Metoda prema zahtjevu 4, naznačena time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil; X je izopropil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil; B je N-metilvalil; D je prolil; E je prolil; R5 je vodik i R2 je terc-butil.
11. Metoda prema zahtjevu 3, naznačena time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil; X je izopropil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil; B je N-metilvalil; D je prolil; E je prolil; R5 je benzil i R2 je vodik.
12. Metoda za liječenje reumatoidnog artritisa kod sisavca, naznačena time, da se spomenutom sisavcu daje farmaceutski sastav koji sadrži:
a) terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I:
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K (I)
u kojoj
R1 je alkil, cikloalkil, alkilsulfonil, fluoralkil ili aminosulfonil;
R2 je vodik, alkil, fluoralkil ili cikloalkil;
R1-N-R2 zajedno mogu biti pirolidinski ili piperidinski ostatak;
A je valil, izoleucil, leucil, alo-izoleucil, 2,2-dimetilglicil, 2-ciklopropilglicil, 2-ciklopentilglicil, 3-terc-butilalanil, 2-terc-butilglicil, 3-cikloheksil-alanil, 2-etilglicil, 2-cikloheksilglicil, norleucil ili norvalilni ostatak;
B je N-alkil-valil, -norvalil, -leucil, -izoleucil, -2-terc-butilglicil, -3-terc-butilalanil, -2-etilglicil, -2-ciklopropilglicil, -2-ciklopentilglicil, norleucil ili -2-cikloheksilglicilni ostatak;
D je prolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dehidro-prolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-metilprolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetilprolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
E je prolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dehidroprolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-metil-prolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetil-prolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
F i G su neovisno odabrani iz skupine koju čine prolil, homoprolil, hidroksiprolil, tiazolidin-4-karbonil, 1-aminopentil-l-karbonil, valil, 2-terc-butilglicil, izoleucil, leucil, 3-cikloheksilalanil, fenilalanil, N-metilfenilalanil, tetrahidroizokinolil-2-histidil, 1-aminoindil-1-karbonil, 3-piridilalanil, 2-cikloheksil-glicil, norleucil, norvalil, neopentilglicil, tritofanil, glicil, 2, 2-dimetilglicil, alanil, β-alanil i 3-naftil-alanilni ostatak;
X je vodik, alkil, cikloalkil, -CH2-cikloheksil ili arilalkil;
s, t i u su neovisno 0 ili 1; i
K je hidroksi, alkoksi, fenoksi, benziloksi ili supstituirana ili nesupstituirana amino skupina; ili njihove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama; i
b) terapeutski učinkovitu količinu drugog antiartritičkog lijeka odabranog iz skupine koju čine nesteroidno protu-upalno sredstvo, organski derivat zlata, D-penicilamin, 4-aminokinolin, azatioprin, metotreksat, ciklosporin, inhibitor angiogeneze, monoklonsko antitijelo prema T stanicama, monoklonsko antitijelo prema adhezijskoj molekuli, monoklonsko antitijelo prema citokinu ili faktoru rasta, TNFR-IgG, antagonisti IL-1 receptora i ICE inhibitori.
13. Upotreba spoja formule I
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t- (G)u-K (I)
u kojoj
R1 je alkil, cikloalkil, alkilsulfonil, fluoralkil ili aminosulfonil;
R2 je vodik, alkil, fluoralkil ili cikloalkil;
R1-N-R2 zajedno mogu biti pirolidinski ili piperidinski ostatak;
A je valil, izoleucil, leucil, alo-izoleucil, 2,2-dimetilglicil, 2-ciklopropilglicil, 2-ciklopentilglicil, 3-terc-butilalanil, 2-terc-butilglicil, 3-cikloheksil-alanil, 2-etilglicil, 2-cikloheksilglicil, norleucil ili norvalilni ostatak;
B je N-alkil-valil, -norvalil, -leucil, -izoleucil, -2-terc-butilglicil, -3-terc-butilalanil, -2-etilglicil, -2-ciklopropilglicil, -2-ciklopentilglicil, norleucil ili -2-cikloheksilglicilni ostatak;
D je prolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dehidro-prolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-metilprolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetilprolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
E je prolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dehidro-prolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-metilprolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetilprolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
F i G su neovisno odabrani iz skupine koju čine prolil, homoprolil, hidroksiprolil, tiazolidin-4-karbonil, 1-aminopentil-l-karbonil, valil, 2-terc-butilglicil, izoleucil, leucil, 3-cikloheksilalanil, fenilalanil, N-metilfenilalanil, tetrahidroizokinolil-2-histidil, 1-aminoindil-1-karbonil, 3-piridilalanil, 2-cikloheksil-glicil, norleucil, norvalil, neopentilglicil, tritofanil, glicil, 2,2-dimetilglicil alanil, β-alanil i 3-naftil-alanilni ostatak;
X je vodik, alkil, cikloalkil, -CH2-cikloheksil ili arilalkil;
s, t i u su neovisno 0 ili 1; i
K je hidroksi, alkoksi, fenoksi, benziloksi ili supstituirana ili nesupstituirana amino skupina;
i njegovih soli s fiziološki podnošljivim kiselinama, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje reumatskog artritisa kod sisavaca.
14. Postupak za proizvodnju terapeutskog sastava za liječenje reumatoidnog artritisa kod sisavaca, naznačen time, da se kao bitni sastojak spomenutog sastava upotrebljava spoj formule I definiran kao u zahtjevu 13.
15. Metoda prema zahtjevu 13 ili postupak prema zahtjevu 14, naznačeni time, da je spomenuti sisavac čovjek.
16. Izum prema bilo kojem zahtjevu 13-15, naznačen time, da u spoju formule I K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6 u kojoj
R5 je vodik ili hidroksi, ili C1-C7-alkoksi, ili benziloksi, ili feniloksi ili C1-C7 linearni ili razgranati alkil (koji može biti supstituiran s jednim ili više atoma fluora) , ili C1-C12 linearni ili razgranati hidroksialkil, ili C3-C10-cikloalkil, ili benzil (koji može imati do tri supstituenta koji mogu neovisno biti CF3, nitro, C1-7-alkil-sulfonil, C1-4 alkoksi, fenoksi, benziloksi, halogen, C1-4-alkil, cijano, hidroksi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2) ;
R6 je vodik, ili C1-C12 linearni ili razgranati alkil (koji može biti supstituiran s jednim ili više atoma fluora), ili C1-C12 linearni ili razgranati hidroksialkil, ili C3-C10-cikloalkil, ili - (CH2)v-C3-C7-cikloalkil (v = 0, 1, 2 ili 3), ili norefedril, ili norpseudoefedril, ili kinolil ili pirazil, ili -CH2-benzilimidazolil, ili (1)-adamantil, ili (2)-adamantil- -CH2-adamantil, ili alfa-metilbenzil, ili alfa-dimetilbenzil, ili - (CH2)v-fenil (v = 0, 1, 2 ili 3; koji može biti supstituiran s jednim do dva supstituenta koji mogu neovisno biti CF3, nitro, C1-7-alkil-sulfonil, C1-4-alkoksi, fenoksi, benzoksi, halogen, C1-4-alkil koji može tvoriti ciklički sistem, cijano, hidroksi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2), ili – (CH2)m-naftil (m = 0 ili 1); ili -(CH2)w-benzhidril (w = 0, 1 ili 2) ; ili bifenil ili pikolil ili benzotiazolil ili benzoizotiazolil ili benzopirazolil ili benzoksazolil ili - (CH2)m-fluorenil (m = 0 ili 1); ili pirimidil ili -(CH2)m-indanil (m = 0 ili 1); ili -(CH2CH2O)y-CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5), ili –(CH2CH2O)y-CH2CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5), ili NH-C6H5 (koji može imati do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, C1-7-alkilsulfonil, C1-4-alkoksi, halogen, C1-4-alkil koji može tvoriti ciklički sistem, cijano, hidroksi, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2) , ili -NH-C6H5 ili -NH-CH2-C6H5 ili -NCH3-CH2-C6H5 ili peteročlani heteroaril (koji može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine CF3, nitro, tiometil, tioetil, C3-6-cikloalkil, -CH2-COOEt, C3-4-alkilenska skupina koja tvori biciklički sistem s heterociklom), ili fenil, ili –CHR7-peteročlani heteroaril (koji može imati do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, cijano, halogen, COOMe, COOEt, COOiPr, COONH2, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, fenil, benzil, naftil ili –C1-7-alkilsulfonil [R je vodik, linearni ili razgranati C1-5-alkil, benzil; ili R7 i R5 zajedno tvore skupinu -(CH2)3- ili -(CH2)4-].
17. Izum prema zahtjevu 16, naznačen time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, 2-etilglicil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 2-etilglicil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, 4-fluor-propil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, 4-fluorprolil, tiazolidinil-4-karbonil, homo-prolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je C1-C12 linearna ili razgranata alkilna skupina odabrana iz skupine jednovalentnih radikala koju čine:
-C(CH3)3, koji se također navodi kao terc-butil;
[image]
koji se također navodi kao 1,1-dimetilpropil;
[image]
koji se također navodi kao 1-metil-l-etil-propil;
[image]
koji se također navodi kao (S)- ili (R)-l-metil-2,2-dimetilpropil;
[image]
koji se također navodi kao (S)- ili (R)-1-etil-2-metilpropil;
[image]
koji se također navodi kao l-izopropil-2-metilbutil; ili
-C(CH3)2-CH(CH3)2, koji se također navodi kao 1, l-dimetil-2-metilpropil;
-CH(CH3)2, koji se također navodi kao izopropil;
-CH(CH3)CH2CH3, koji se također navodi kao sek-butil (S)-ili (R)-
-CH(CH3)CH(CH3)2, koji se također navodi kao 1,2-dimetil-propil.
18. Izum prema zahtjevu 17, naznačen time, da spomenuti jednovalentni radikal je -C(CH3)3, koji se također navodi kao terc-butil.
19. Izum prema zahtjevu 16, naznačen time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, 2-etilglicil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 2-etilglicil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, 4-fluor-prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, 4-fluorprolil, tiazolidinil-4-karbonil, homo-prolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je jednovalentni radikal odabran iz skupine koju čine (CH2)v-fenil (sa v = 1) i α,α-dimetilbenzil.
20. Izum prema zahtjevu 16, naznačen time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, 2-etilglicil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 2-etilglicil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, 4-fluor-prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, 4-fluorprolil, tiazolidinil-4-karbonil, homo-prolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je C1-C12 linearni ili razgranati hidroksialkil.
21. Izum prema zahtjevu 20, naznačen time, da R6 predstavlja 3-hidroksi-l,1-dimetilpropil.
22. Izum prema zahtjevu 16, naznačen time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek-butil ili terc-butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, 2-etilglicil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 2-etilglicil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, 4-fluor-prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, 4-fluorprolil, tiazolidinil-4-karbonil, homo-prolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj R5 je vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je C3-C10 cikloalkil odabran iz skupine koju čine (1)-adamantil, (2)-adamantil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-metilciklopentil, 1-metilcikloheksil i biciklo[3.3.0]okta-1-il.
23. Izum prema zahtjevu 17, naznačen time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil; X je izopropil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil; B je N-metilvalil; D je prolil; E je prolil; R5 je benzil i R6 je terc-butil.
24. Izum prema zahtjevu 17, naznačen time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil; X je izopropil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil; B je N-metilvalil; D je prolil; E je prolil; R5 je benzil i R6 je vodik.
25. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži:
a) terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I:
R1R2N-CHX-CO-A-B-D- (E)s-(F)t-(G)u-K (I)
u kojoj
R1 je alkil, cikloalkil, alkilsulfonil, fluoralkil ili aminosulfonil;
R2 je vodik, alkil, fluoralkil ili cikloalkil;
R1-N-R2 zajedno mogu biti pirolidinski ili piperidinski ostatak;
A je valil, izoleucil, leucil, alo-izoleucil, 2,2-dimetilglicil, 2-ciklopropilglicil, 2-ciklopentilglicil, 3-terc-butilalanil, 2-terc-butilglicil, 3-cikloheksil-alanil, 2-etilglicil, 2-cikloheksilglicil, norleucil ili norvalilni ostatak;
B je N-alkil-valil, -norvalil, -leucil, -izoleucil, -2-terc-butilglicil, -3-terc-butilalanil, -2-etilglicil, -2-ciklopropilglicil, -2-ciklopentilglicil, norleucil ili -2-cikloheksilglicilni ostatak;
D je prolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dehidro-prolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-metilprolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetilprolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
E je prolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dehidroprolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-metil-prolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetil-prolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
F i G su neovisno odabrani iz skupine koju čine prolil, homoprolil, hidroksiprolil, tiazolidin-4-karbonil, l-aminopentil-l-karbonil, valil, 2-terc-butilglicil, izoleucil, leucil, 3-cikloheksilalanil, fenilalanil, N-metilfenilalanil, tetrahidroizokinolil-2-histidil, 1-aminoindil-1-karbonil, 3-piridinilalanil, 2-cikloheksil-glicil, norleucil, norvalil, neopentilglicil, tritofanil, glicil, 2,2-dimetilglicil alanil, β-alanil i 3-naftil-alanilni ostatak;
X je vodik, alkil, cikloalkil, -CH2-cikloheksil ili arilalkil;
s, t i u su neovisno 0 ili 1; i
K je hidroksi, alkoksi, fenoksi, benziloksi ili supstituirana ili nesupstituirana amino skupina;
ili njegovu sol s fiziološki podnošljivim kiselinama; i
b) terapeutski učinkovitu količinu drugog antiartritičkog lijeka odabranog iz skupine koju čine nesteroidno protu-upalno sredstvo, organski derivat zlata, D-penicilamin, 4-aminokinolin, azatioprin, metotreksat, ciklosporin, inhibitor angiogeneze, monoklonsko antitijelo prema T stanicama, monoklonsko antitijelo prema adhezijskoj molekuli, monoklonsko antitijelo prema citokinu ili faktoru rasta, TNFR-IgG, antagonisti IL-1 receptora i ICE inhibitori.
26. Sastav prema zahtjevu 25, naznačen time, da je spoj formule I definiran kao u bilo kojem zahtjevu od 14 do 24.
27. Sastav prema zahtjevu 25 ili 26, naznačen time, da se upotrebljava u terapiji ili profilaksi, na primjer, u liječenju reumatoidnog artritisa u sisavaca (npr. ljudi).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/944,479 US6015790A (en) | 1997-10-06 | 1997-10-06 | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis |
| PCT/US1998/019841 WO1999017792A1 (en) | 1997-10-06 | 1998-09-24 | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000265A2 true HRP20000265A2 (en) | 2000-12-31 |
Family
ID=25481479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000265A HRP20000265A2 (en) | 1997-10-06 | 2000-05-04 | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6015790A (hr) |
| EP (1) | EP1021200B1 (hr) |
| JP (1) | JP2001518515A (hr) |
| KR (1) | KR20010081900A (hr) |
| CN (1) | CN1278734A (hr) |
| AR (1) | AR017298A1 (hr) |
| AT (1) | ATE212855T1 (hr) |
| AU (2) | AU748465B2 (hr) |
| BG (1) | BG104292A (hr) |
| BR (1) | BR9812875A (hr) |
| CA (1) | CA2305688A1 (hr) |
| DE (1) | DE69803792D1 (hr) |
| DK (1) | DK1021200T3 (hr) |
| ES (1) | ES2173626T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20000265A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0101715A3 (hr) |
| IL (1) | IL135167A0 (hr) |
| NO (1) | NO20001758L (hr) |
| PL (1) | PL339731A1 (hr) |
| PT (1) | PT1021200E (hr) |
| SK (1) | SK4272000A3 (hr) |
| TR (1) | TR200000903T2 (hr) |
| WO (2) | WO1999017792A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA989036B (hr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| KR100261114B1 (ko) * | 1998-01-24 | 2000-07-01 | 박종헌 | 히스톤을 함유하는 류마티스 관절염 치료제 조성물 |
| EP1214087A1 (en) * | 1999-09-14 | 2002-06-19 | Pfizer Products Inc. | Combination treatment with il-1ra and compounds that inhibit il-1 processing and release |
| WO2001041789A1 (fr) * | 1999-12-07 | 2001-06-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament contre les rhumatismes contenant un derive tetrapeptidique en tant qu'ingredient actif |
| CN1240681C (zh) * | 1999-12-24 | 2006-02-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为组织蛋白酶k抑制剂的腈衍生物 |
| WO2008083729A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Radiolabelling via fluorination of aziridines |
| EP2443136A4 (en) | 2009-06-18 | 2013-01-09 | Strongbone Ab | NOVEL PEPTIDE DERIVATIVES FOR TREATMENT, PREVENTION OR MITIGATION OF AFFECTION ASSOCIATED WITH BONE LOSS OR LOW BONE DENSITY OR INHIBITING DIFFERENTIATION AND STIMULATION OF OSTEOCLASTS |
| BR112015016580A2 (pt) * | 2013-01-11 | 2017-07-11 | Fujifilm Corp | composto heterocíclico contendo nitrogênio ou sal deste |
| KR102372512B1 (ko) * | 2017-11-20 | 2022-03-10 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 폴리감마글루탐산 및 메토트렉세이트를 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN115281149A (zh) * | 2021-05-12 | 2022-11-04 | 四川大学华西医院 | 一种临床前类风湿关节炎(Pre-RA)小鼠模型 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| DK0934950T3 (da) * | 1991-08-09 | 2002-07-29 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Tetrapeptidderivat |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| ATE196296T1 (de) * | 1992-12-16 | 2000-09-15 | Basf Ag | Dolastatin analog |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5583153A (en) * | 1994-10-06 | 1996-12-10 | Regents Of The University Of California | Use of taxol in the treatment of rheumatoid arthritis |
-
1997
- 1997-10-06 US US08/944,479 patent/US6015790A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-09-24 HU HU0101715A patent/HUP0101715A3/hu unknown
- 1998-09-24 IL IL13516798A patent/IL135167A0/xx unknown
- 1998-09-24 DE DE69803792T patent/DE69803792D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 DK DK98948455T patent/DK1021200T3/da active
- 1998-09-24 EP EP98948455A patent/EP1021200B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 KR KR1020007003706A patent/KR20010081900A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-24 ES ES98948455T patent/ES2173626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 AT AT98948455T patent/ATE212855T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 CN CN98811034A patent/CN1278734A/zh active Pending
- 1998-09-24 SK SK427-2000A patent/SK4272000A3/sk unknown
- 1998-09-24 TR TR2000/00903T patent/TR200000903T2/xx unknown
- 1998-09-24 WO PCT/US1998/019841 patent/WO1999017792A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-24 BR BR9812875-2A patent/BR9812875A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 CA CA002305688A patent/CA2305688A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-24 JP JP2000514663A patent/JP2001518515A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-24 PT PT98948455T patent/PT1021200E/pt unknown
- 1998-09-24 PL PL98339731A patent/PL339731A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-09-24 AU AU95024/98A patent/AU748465B2/en not_active Ceased
- 1998-09-30 AU AU95926/98A patent/AU9592698A/en not_active Withdrawn
- 1998-09-30 WO PCT/US1998/020465 patent/WO1999017709A2/en active Application Filing
- 1998-10-05 ZA ZA9809036A patent/ZA989036B/xx unknown
- 1998-10-06 AR ARP980104972A patent/AR017298A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-03 BG BG104292A patent/BG104292A/xx unknown
- 2000-04-05 NO NO20001758A patent/NO20001758L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-04 HR HR20000265A patent/HRP20000265A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9812875A (pt) | 2000-08-08 |
| WO1999017792A1 (en) | 1999-04-15 |
| CA2305688A1 (en) | 1999-04-15 |
| HUP0101715A3 (en) | 2001-12-28 |
| ZA989036B (en) | 2000-04-05 |
| EP1021200A1 (en) | 2000-07-26 |
| ES2173626T3 (es) | 2002-10-16 |
| AU9502498A (en) | 1999-04-27 |
| SK4272000A3 (en) | 2001-02-12 |
| AR017298A1 (es) | 2001-09-05 |
| HUP0101715A2 (hu) | 2001-11-28 |
| NO20001758D0 (no) | 2000-04-05 |
| JP2001518515A (ja) | 2001-10-16 |
| ATE212855T1 (de) | 2002-02-15 |
| AU9592698A (en) | 1999-04-27 |
| NO20001758L (no) | 2000-06-05 |
| EP1021200B1 (en) | 2002-02-06 |
| PL339731A1 (en) | 2001-01-02 |
| AU748465B2 (en) | 2002-06-06 |
| TR200000903T2 (tr) | 2001-07-23 |
| KR20010081900A (ko) | 2001-08-29 |
| BG104292A (en) | 2000-12-29 |
| US6015790A (en) | 2000-01-18 |
| PT1021200E (pt) | 2002-07-31 |
| IL135167A0 (en) | 2001-05-20 |
| CN1278734A (zh) | 2001-01-03 |
| DE69803792D1 (de) | 2002-03-21 |
| WO1999017709A2 (en) | 1999-04-15 |
| DK1021200T3 (da) | 2002-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0674652B1 (en) | Dolastatin analog | |
| JP3957751B2 (ja) | 新規ドラスタチン誘導体、その製法及び使用 | |
| RU2195462C2 (ru) | Производные доластатина 15 | |
| JP3405460B2 (ja) | ヘプタペプチドオキシトシン類似体 | |
| JP3838656B2 (ja) | ポリペプチドのボンベシン拮抗物質 | |
| AU669710B2 (en) | Derivatives of dolastatin | |
| HRP20000265A2 (en) | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis | |
| HRP980125A2 (en) | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes | |
| WO1997022621A2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| MXPA00003289A (en) | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis | |
| CZ20001211A3 (cs) | Prostředky pro léčení revmatoidní artritidy | |
| MXPA96003970A (en) | Peptidos broniquinin antagonists that incorporate n-substitute glycines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |