FR3008700A1 - Nanoparticules de cerine polymerisees en reseau actif ou bioactif, topiques projecteurs, leurs procedes de preparation et leurs utilisations - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne un composé formé par des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées associées de façon covalente à des polymères modificateurs de rhéologie. L'invention se caractérise en ce que les micro- ou nanoparticules fonctionnalisées sont des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (CeO2) présentant un diamètre nominal compris entre 1 et 1500 nm; et en ce que les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi des polymères non-associatifs ou des polymères associatifs. L'invention s'applique à la protection ou la décontamination cutanée.

Description

NANOPARTICULES DE CERINE POLYMERISEES EN RESEAU ACTIF OU BIOACTIF, TOPIQUES PROTECTEURS, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS La présente invention concerne des composés hybrides organiques/inorganiques formés par des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (CeO2) greffées de manière covalente sur des polymères modificateurs de 5 rhéologie. Plus particulièrement, l'invention concerne des micro- ou nanoparticules de cérine fonctionnalisées amines, greffées à des polymères pour former un réseau actif ou bioactif. L'invention concerne encore des topiques protecteurs les comprenant, leurs procédés de 10 synthèses ainsi que leurs utilisations notamment pour la protection ou la décontamination cutanée. Les contaminations par des agents du risque biologique ou chimique peuvent être multiples. Les agents du risque biologique sont généralement des bactéries, des 15 virus ou des toxines. Les agents du risque chimique sont généralement des composés neurotoxiques organophosphorés, ou des vésicants. Depuis que le terrorisme chimique et le bioterrorisme existent, de nombreuses réflexions pour 20 protéger les êtres humains ont été engagées. Lors d'interventions, par exemple après un acte de terrorisme ou lors de l'utilisation de toxiques par des militaires, le port d'une tenue de protection est obligatoire. Ce type de tenue doit également être employé en milieu 25 agricole et dans certaines industries. En effet, l'emploi par exemple de pesticides dangereux peut contaminer l'organisme et provoquer des lésions importantes voire la mort de l'utilisateur. Le problème majeur des tenues de protection est qu'elles entrainent une modification des 30 capacités opérationnelles des intervenants et une réduction de leurs capacités sensorielles (vision, audition, dextérité manuelle."). En outres, elles présentent rapidement des limites d'utilisation puisqu'elles peuvent être mal ajustées ou être déchirées et ainsi exposer la peau aux toxiques. Pour toutes les raisons qui précèdent, il est nécessaire de trouver de nouveaux moyens de protection rendant toutes ou une grande partie de leurs facultés à leurs utilisateurs. Avant de définir quels sont ces moyens de protection, il est important d'identifier les agents du risque, ainsi que leurs propriétés et leur mode de pénétration dans la peau. Les produits chimiques toxiques peuvent être classés selon plusieurs critères comme leur volatilité, leur utilisation militaire ou leurs effets hémotoxiques, vésicants, suffocants, neurotoxiques, incapacitants, neutralisants. Il existe aujourd'hui principalement un intérêt dans la protection contre les agents vésicants et les 20 composés organophosphorés qui représentent la principale menace chimique. Les agents vésicants sont principalement représentés par les ypérites au soufre ou à l'azote et plus modestement par la lewisite et l'oxime de phosgène. Les composés organophosphorés (COP) regroupent les 25 pesticides (POP) et les neurotoxiques organophosphorés (NOP). Les POP sont le plus souvent des phosphates ou des phosphorothioates, contenant des substituants 0,0- diméthyle ou 0,0-diéthyle sur l'atomé de phosphore. Ce sont généralement des inhibiteurs indirects des 30 cholinestérases c'est-à-dire qu'ils ne deviennent actifs qu'après transformation métabolique : S-oxydation de la liaison P=S. Ceci se traduit par une plus grande latence entre l'exposition et l'apparition des signes d'intoxication. Les pesticides organophosphorés ont 35 remplacé les composés organochlorés qui étaient hautement rémanents malgré la toxicité plus importante des POP. Les premiers composés comme le parathion (phosphorothioate de 0,0-diéthyle et de 0-p-nitrophényle), le malathion (dithiophosphate de S-(1,2-dicarbéthoxyéthyle) et de 0,0- diméthyle) et le paraoxon (phosphate de diéthyle p- nitrophényle) sont de puissants inhibiteurs des cholinestérases. Les pesticides organophosphorés sont extrêmement toxiques et provoquent de graves intoxications surtout dans le milieu agricole.
L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a estimé qu'il y a chaque année dans le monde 1 million de graves empoisonnements par les pesticides, avec environ 220 000 décès. Le risque d'intoxication par les pesticides est important du fait du contact fréquent lors des pulvérisations de pesticides au sol ou aérienne et de manipulations. Les premiers neurotoxiques organophosphorés (NOP) synthétisés pour une utilisation comme agents chimiques de guerre ont été les agents G. Ils incluent notamment l'agent GA ou Tabun, l'agent GB ou Sarin et l'agent GD ou Soman. Ce sont des esters de dérivés des acides fluorophosphoniques ou phosphoramidiques. D'autres neurotoxiques organophosphorés (NOP) sont les agents V. L'exposition à des concentrations excessives de 25 tels agents peut provoquer un ensemble de symptômes typiques d'une hypercholinergie : intenses sécrétions bronchiques, salivaires, oculaires et intestinales, sudation, bradycardie, contractions musculaires, tremblements, paralysie, perte de conscience, 30 convulsions, dysfonctionnement du système respiratoire pouvant entraîner la mort. Ainsi, la meilleure façon de prévenir la toxicité percutanée d'agents chimiques est de ne jamais les laisser arriver au contact de la peau.
Comme indiqué précédemment, la prévention de la contamination cutanée est principalement réalisée par le port de protections telles que des combinaisons, masques ou des gants. Toutefois, il peut rester des zones d'exposition à ces agents, lors de mouvements de l'être humain ou par défaut de protection, par exemple si l'équipement de protection est mal ajusté ou inadapté. Par ailleurs, un transfert de contamination sur la peau est également possible lors de la phase de 10 déshabillage. Il existe donc un besoin de développer d'autres moyens de protection qui soient à la fois bien tolérés par leur utilisateur, qui soient faciles d'utilisation, résistants à l'environnement extérieur et qui ne gênent 15 pas le porteur. Pour cela, l'utilisation de topiques protecteurs permet de fournir une protection alternative ou complémentaire contre les irritants et les agressifs environnementaux, comme par exemple les microorganismes, 20 les produits chimiques tels que les agents vésicants et les composés organophosphorés. La majorité des produits vendus sous le terme « topiques protecteurs » (TP) regroupe à la fois des produits cosmétiques simplement émollients et des 25 formulations pouvant potentiellement exercer une fonction de barrière face à des produits chimiques agressifs. Ces topiques sont destinés à être utilisés dans des environnements à risque. Les topiques protecteurs sont liés à l'usage domestique ou professionnel. Ils peuvent 30 ainsi être employés: - pour prévenir l'allergie de contact vis-à-vis de nombreux métaux dont le nickel, le cobalt, le chrome, le palladium et l'or ; - comme filtres solaires pour la filtration des UVA 35 et UVB; - comme insectifuges ; - pour la protection chimique contre les acides, les bases, les tensioactifs et les solvants organiques. Les topiques protecteurs à base de composés 5 perfluorés sont de bons moyens de protection de l'organisme et permettent une certaine facilité d'emploi. De tels topiques sont notamment décrits dans le document Zhang J.; Smith E.W.; Surber C.; Galenical principles in skin protection, Curr. Probl. Dermatol., 2007, 34, 11- 10 18 ; ainsi que dans les documents US 5,607,979 et GB 2,314,020. Cependant, de tels topiques ne dégradent pas les agents contaminants et leur effet protecteur est limité notamment en cas d'exposition aux vapeurs d'agents 15 chimiques. Une seconde génération de topiques protecteurs consiste en l'incorporation d'actifs, organiques ou inorganiques, pouvant neutraliser les contaminants chimiques a également été développée. De tels topiques 20 sont notamment décrits dans le document Koper O.; Lucas E.; Klabunde K.J.; Development of reactive topical skin protectants against sulfur mustard and nerve agents, J. Appl. Toxicol., 1999, 19, 59-70; ou encore dans le document Saxena A.; Srivastava A.K.; Singh B.; Goyal A.; 25 Removal of sulphur mustard, sarin and simulants on impregnated silica nanoparticles, J. Hazard. Mater., 2012, 211-212, 226-232). Leur efficacité protectrice est partiellement établie et non optimisée en raison notamment de 30 l'agglomération des actifs micro- et/ou nanoparticulaires. Il existe donc à ce jour un besoin de développer de nouveaux topiques protecteurs qui soient plus efficaces, peu ou pas toxiques, faciles à mettre en place et qui aient un large spectre d'action contre les agents du risque biologique et/ou chimique. De préférence, de tels topiques protecteurs permettent de détruire les agents du risque biologique et/ou chimique. Ainsi, ces agents ne pénètrent pas la peau de l'individu. En outre, de tels topiques devraient idéalement pouvoir être mis en oeuvre par des méthodes simples, rapides et à faible coût et devraient avoir une formulation homogène.
Dans ce contexte, le Demandeur a développé un nouveau concept consistant à greffer des micro- ou nanoparticules, connues notamment pour leurs effets neutralisant vis-à-vis d'agents chimiques toxiques et/ou biologiques, à des polymères notamment modificateurs de rhéologie, facilitant l'intégration et la dispersion homogène des micro- ou nanoparticules dans une formulation topique mais également en évitant le relargage des micro- ou nanoparticules. La solution au problème posé a ainsi pour objet un composé formé par des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées, associées de façon covalente à des polymères modificateurs de rhéologie, caractérisé en ce que : - les micro- ou nanoparticules fonctionnalisées sont des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (Ce02), présentant un diamètre nominal compris entre 1 et 1500 nm ; - les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi des polymères non- associatifs ou des polymères associatifs. De façon surprenante, le Demandeur a notamment pu mettre en évidence, comme cela est illustré à l'exemple 7, que les composés selon l'invention permettent d'obtenir d'excellents topiques protecteurs qui limitent la pénétration transmembranaire d'agents toxiques, tels que le paraoxon. La présente invention a également pour deuxième objet un topique protecteur comprenant un composé selon 5 l'invention, dans un milieu pharmaceutiquement et/ou cosmétiquement acceptable. Elle a également pour troisième objet un composé ou un topique protecteur selon l'invention à titre de médicament. 10 Elle a pour quatrième objet un composé ou un topique protecteur selon l'invention, pour son utilisation dans la prévention des irritations cutanées ou des allergies. Elle a pour cinquième objet l'utilisation d'un 15 composé ou d'un topique protecteur selon l'invention, pour la protection ou la décontamination cutanée, notamment due aux agents du risque biologique et/ou chimique. Elle a pour sixième objet un procédé de synthèse 20 d'un composé selon l'invention comprenant les étapes de : mélange d'un agent de couplage avec un catalyseur ; ajout du mélange obtenu à une solution de polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie 25 choisis parmi les polymères non-associatifs ou les polymères associatifs, dans de l'eau ; agitation du mélange réactionnel ; ajout des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (Ce02) présentant un diamètre 30 nominal compris entre 5 et 1 500 nm, préalablement dispersées en phase aqueuse, au mélange réactionnel ; purification du milieu réactionnel par dialyse ; et récupération du composé formé par une ou 35 plusieurs micro- ou nanoparticules fonctionnalisées amines associées de façon covalente à un ou plusieurs polymères modificateurs de rhéologie. Elle a pour dernier objet des procédés de synthèse des composés selon l'invention.
Les composés et topiques précédemment décrits peuvent notamment être synthétisés selon les différents procédés dont les principales étapes sont décrites aux exemples 1 à 6. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la 10 description non limitative qui suit, rédigée au regard des dessins annexés, dans lesquels : - la figure 1 est une représentation schématique de composés de type téléchélique et de type peigne ; - la figure 2 illustre une fonctionnalisation de 15 nanoparticules de cérine par du (3- aminopropyl)triéthoxysilane dans du toluène anhydre ; - la figure 3 illustre un schéma de synthèse de polymères non-associatifs ASE-H et ASE-F ; - la figure 4 illustre un schéma de synthèse de 20 polymères associatifs HASE ; - la figure 5 représente un schéma de synthèse de macromères destinés à être intégrés aux polymères associatifs HASE ; - la figure 6 représente des études des angles de 25 contact à l'huile d'olive sur différents polymères préalablement déposés sur une plaque de verre ; - la figure 7 représente des études des angles de contact à l'huile d'olive pour différents polymères HASE-F-RF8 à 3,3 ; 13,5 et 45,9% molaire de 30 macromères ; - la figure 8 représente une analyse d'écoulement pour les polymères HASE-F-RF8 (3,3% molaire de macromère), (13,5% molaire de macromère) et (45,9% molaire de macromère) ; - la figure 9 représente une étude d'évaluation de topiques HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromère)/Ce et HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromère) vis-à-vis de la pénétration transmembranaire du paraoxon ; - la figure 10 représente une étude d'évaluation de topiques HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromère)/Si, HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromère)/Ce et HASE-FRF8 (13,5% molaire de macromère) vis-à-vis de la pénétration transmembranaire du paraoxon ; et - la figure 11 représente une structure générale possible de composé selon l'invention permettant d'obtenir une protection nouvelle technologie. Le composé selon l'invention est un composé formé par des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées 15 associées de façon covalente à des polymères modificateurs de rhéologie, caractérisé en ce que : - les micro- ou nanoparticules fonctionnalisées sont des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (Ce02), présentant un 20 diamètre nominal compris entre 1 et 1500 nm ; - les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi des polymères non-associatifs ou des polymères associatifs. Selon l'invention, une nanoparticule est définie 25 comme étant un nano-objet dont les trois dimensions sont à l'échelle nanométrique, c'est-à-dire une particule dont le diamètre nominal est inférieur à 100 nm. De préférence, la nanoparticule selon l'invention présente un diamètre compris entre 1 et 50 nm. De 30 préférence encore, le diamètre nominal de la nanoparticule est compris entre 5 nm et 25 nm. Une microparticule selon l'invention est quant à elle un micro-objet dont les trois dimensions sont à l'échelle micrométrique, c'est-à-dire une particule dont 35 le diamètre nominal est compris entre 100 nm et 100000 nm. De préférence, la microparticule selon l'invention présente un diamètre nominal compris entre 100 nm et 5000 nm. De préférence encore, le diamètre nominal de la microparticule est compris entre 100 nm et 1500 nm.
Les micro- ou nanoparticules peuvent être produites par des méthodes diverses, notamment par synthèse chimique en phase vapeur, en phase liquide, en milieu solide, en milieu mixte ou encore par des méthodes physico-chimiques telles que l'évaporation/condensation.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, les micro- ou nanoparticules de cérine ou de dioxyde de cérium (Ce02) peuvent être synthétisées en milieu mixte par la méthode sol-gel. Le principe du procédé sol-gel repose sur l'utilisation d'une succession de réactions d'hydrolyse-condensation, à température modérée proche de l'ambiante, pour préparer des réseaux d'oxydes qui peuvent être à leur tour traités thermiquement. L'espèce métallique soluble peut aussi contenir des constituants organiques qui peuvent être ajustés selon les applications. La première étape dans la synthèse sol-gel est l'hydroxylation de l'alcoxy métallique, qui se produit lors de l'hydrolyse du groupe alcoxy : Etape 1 : hydrolyse : M'-OR' + H2O E> M' -OH + R' OH où M' représente le Cérium ; et R' représente un groupement organique alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, préférentiellement de 2 à 3 atomes de carbone. Les groupes réactifs hydroxy sont alors générés. La solution obtenue est appelée sol. Ils sont ensuite 30 modifiés par des réactions de polycondensation via deux mécanismes compétitifs : la formation d'un pont oxygène (oxolation) ou d'un pont hydroxo (olation). Cela correspond à la formation du réseau macromoléculaire minéral avec élimination d'eau ou d'alcool : 35 Etape 2 : condensation : - Oxolation : M'-OH + M'-OR' E> M'-O-M' + R'OH où M' et R' sont tels que définis ci-dessus, c'est-à-dire que M' représente le Cérium ; et R' représente un groupement organique alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de 5 carbone, préférentiellement de 2 à 3 atomes de carbone. - Olation : M'-OH + HO-M' M' (OH)2M' où M' représente le Cérium. Le gel correspond à la formation d'un réseau tridimensionnel de liaisons de Van der Waals. 10 Les micro- ou nanoparticules utilisables selon l'invention ont préférentiellement un diamètre nominal moyen compris entre 1 et 1500 nm. De façon avantageuse, les micro- ou nanoparticules de cérine (Ce02) ont un diamètre nominal moyen compris 15 entre 1 et 300 nm. De préférence, leur diamètre nominal moyen est compris entre 5 et 150 nm. De préférence encore, leur diamètre nominal moyen compris entre 8 et 10 nm. Les micro- ou nanoparticules peuvent être 20 fonctionnalisées par exemple par des fonctions amines primaire ou secondaire, des fonctions époxy, des fonctions alcools et des fonctions thiol. De préférence, les micro- ou nanoparticules de cérine (CeO2) sont fonctionnalisées amine. 25 Un schéma général de la fonctionnalisation amine des micro- ou nanoparticules est illustré à la figure 2. Le détail de voies de synthèse des nanoparticules de cérine est décrit à l'exemple 1. De préférence, le taux de fonctions amines sur les 30 micro- ou nanoparticules fonctionnalisées amine est compris entre 0,1 et 10 meq/g de micro- ou nanoparticules.
Le nombre de fonctions NH2 obtenu est en meq/g de micro- ou nanoparticules et se calcule selon l'équation suivante : Nombre de fonctions NH2( 9 DAN massique (déternipé par analyse élémentaire) Masse molaire de t'azote x 100 De préférence, le taux de fonctions amines sur les micro- ou nanoparticules fonctionnalisées amine est compris entre 0,1 et 4 meq/g de micro- ou nanoparticules. De préférence encore, le taux de fonctions amines sur les micro- ou nanoparticules est d'environ 0,5 ou 2,5 meq/g de micro- ou nanoparticules. Comme cela a été décrit précédemment, les micro- ou nanoparticules selon l'invention sont fonctionnalisées amine, ceci afin de réagir sur les fonctions acides des polymères.
Les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie selon l'invention sont déjà utilisés, seuls, pour leurs propriétés rhéologiques dans des domaines comme les cosmétiques ou la peinture. Il s'agit de polymères hydrocarbonés ou 20 fluorocarbonés synthétisés par exemple par polymérisation en émulsion. Ils sont ensuite caractérisés par infrarouge (IR) par la méthode de la pastille KBr, par goniométrie lors de dépôts secs sur surface de verre, mais aussi en 25 solution par résonance magnétique nucléaire (RMN) et rhéologie. Les polymères selon l'invention contribuent également à la stabilité des formulations ou topiques protecteurs. Les polymères utilisables appartiennent à deux 30 classes différentes : les polymères non-associatifs et les polymères associatifs. Les polymères non-associatifs ou émulsions pouvant gonfler en milieu alcalin pour « Alkali-Swellable Emulsions » (ASE) utilisables selon l'invention sont déjà largement utilisés, seuls, comme épaississants dans les revêtements en latex, les peintures et les adhésifs. Ils sont constitués principalement de monomères 5 d'acide acrylique ou méthacrylique et d'acrylate d'alkyle en Cl-C4, préférentiellement l'acrylate d'éthyle. Ils sont généralement synthétisés par polymérisation en émulsion en milieu aqueux acide (pH moins de 4) et sont obtenus sous forme de suspension 10 colloïdale de polymères (ou latex synthétiques). Les fonctions acides du copolymère sont ionisées en milieu basique ce qui provoque la solubilisation et le gonflement du polymère (augmentation du volume hydrodynamique). Les groupements d'acrylate d'éthyle sont 15 assez bloqués pour induire des associations hydrophobes entre chaînes de polymère et augmenter la viscosité. En outre, les polymères non-associatifs ASE peuvent être optimisés par réticulation. Le phénomène de réticulation permet de densifier physiquement le réseau 20 polymère ce qui diminue la possibilité de mouvement des molécules et donc augmente la viscosité. Les polymères non-associatifs selon l'invention peuvent comprendre une chaine hydrocarbonée (ASE-H) et/ou une chaine fluorocarbonée (ASE-F). 25 De préférence, les polymères non-associatifs ASE-H répondent à la formule générale (I) suivante : 1:11 R2 CH2 C CH2-C R3 0 OH a ( I ) dans laquelle : 30 R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle -CH3 ; - R3 représente [Q]di-(CH2)n-H dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; ou R3 représente [Q]d2-OE, dans laquelle : - d2 correspond à 0 ou 1 ; - Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et - a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C (CH3)2-CH2-C (CH3) 3 ; -CN ; -CH2CH2-N+ (CH3) 2 (CH2CO21 ; -CH2CH2-NH-C (CH3) 3 ; -CH2CH2-N (CH3) 2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; et dans laquelle les indices a et b sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 15 1. Préférentiellement, a est compris entre 1 et 10 000 et b est compris entre 1 et 20 000. Dans l'ensemble de la description, les polymères sont composés de différents monomères ou macromères, à des concentrations molaires données, qui varient en 20 fonction des valeurs de a, b et/ou c. Bien entendu, l'enchainement des différents monomères ou macromères dans les polymères obtenus est variable et n'est pas figé dans les formules (I), (II), (III), (V), (VI), (VII) et (VIII). 25 De préférence encore, les polymères ASE à chaine hydrocarbonée (ASE-H) comprennent des monomères d'acide acrylique et/ou méthacrylique et d'acrylates d'alkyle en Cl-C4. De façon avantageuse, les polymères ASE à chaine 30 hydrocarbonée (ASE-H) comprennent : - de 5 à 50% molaire d'acide acrylique et/ou méthacrylique ; - de 50 à 95% molaire d'acrylates d'alkyle en Cl- C4.
Plus préférentiellement, les polymères ASE-H comprennent les monomères suivants : - de 10 à 20% molaire d'acide méthacrylique (AM) ; - de 80 à 90% molaire d'acrylate d'éthyle (AE).
Les polymères ASE à chaine hydrocarbonée (ASE-H) présentent des propriétés épaississantes particulièrement avantageuses lorsque le ratio acide méthacrylique/ acrylate d'éthyle est compris entre 0,1 et 0,5. Le ratio plus préféré encore est de 0,21.
Comme indiqué précédemment, les polymères non- associatifs ASE selon l'invention peuvent également comprendre une chaine fluorocarbonée (ASE-F). De préférence, les polymères non-associatifs ASE-F répondent à la formule générale (II) suivante : (II) dans laquelle : R1, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle -CH3 ; - R3 représente [Q]cli-(CH2)n-H dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; ou R3 représente [Q]d2-a, dans laquelle : - d2 correspond à 0 ou 1 ; - Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et - a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C(CH3)2-CH2-C(CH3)3 ; -CN ; -CH2CH2-N+(CH3)2(CH2CO2-) ; -CH2CH2-NH-C(CH3)3 ; -CH2CH2-N (CH3)2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; - R3' représente [4],d1-(CH2)11--(CX2)1,'X dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- , X est un atome de fluor F et p est compris entre 1 et 12 ; et dans laquelle les indices a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 1 et b est supérieur ou égal à 0 ; préférentiellement, a est compris entre 1 et 10 000, b est compris entre 0 et 5 000 et c est compris entre 1 et 8 000.
Ces polymères ASE-F sont préférentiellement constitués de monomères : - d'acide méthacrylique (AM), - de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE) ou d'acrylate de trifluoroéthyle ou d"acrylate de 2- perfluorobutyléthyle ou d'acrylate de 2- perfluorohexyléthyle ou d'acrylate de 2- perfluorooctyléthyle ; et - d'acrylate d'alkyle en C1-C4, préférentiellement l'acrylate d'éthyle (AE).
L'introduction d'une chaîne fluorocarbonée permet, pour une utilisation cosmétique ou pharmaceutique, de diminuer l'adsorption des toxiques en surface. De préférence, les polymères ASE à chaine fluorocarbonée (ASE-F) sont composés des monomères 25 suivants : - de 20 à 75% molaire d'acide acrylique et/ou méthacrylique ; - de 0 à 30% molaire d'acrylates d'alkyle en Cl-C4 ; et 30 - de 10 à 55% molaire de méthacrylate de 2,2,2- trifluoroéthyle (MTFE) ou d'acrylate de trifluoroéthyle ou d"acrylate de 2- perfluorobutyléthyle ou d'acrylate de 2perfluorohexyléthyle ou d'acrylate de 2- 35 perfluorooctyléthyle.
De préférence encore, les polymères ASE à chaine fluorocarbonée (ASE-F) comprennent des monomères d'acide méthacrylique (AM), d'acrylate d'éthyle (AE) et de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE).
De façon avantageuse, les polymères ASE à chaine hydrocarbonée (ASE-F) comprennent : de 50 à 60% molaire d'acide méthacrylique (AM) ; de 5 à 15% molaire d'acrylate d'éthyle (AE) ; et - de 30 à 40% molaire de méthacrylate de 2,2,2- trifluoroéthyle (MTFE). Plus préférentiellement encore, les polymères ASE à chaine fluorocarbonée (ASE-F) présentent des propriétés épaississantes particulièrement avantageuses lorsque le ratio des monomères acide méthacrylique (AM)/ acrylate d'éthyle (AE) est compris entre 7 et 0,1. Une formule générale de polymères ASE-H et ASE-F utilisables selon l'invention est illustrée à la figure 3. Une voie de synthèse des polymères ASE-H et ASE-F est détaillée à l'exemple 2, et est résumée à la figure 3, dans laquelle les indices a, b et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 1. Préférentiellement, a est compris entre 1 et 10 000 ; b est compris entre 1 et 5 000 et c est compris entre 1 et 8 000.
Les polymères associatifs utilisables selon l'invention sont constitués d'une structure macromoléculaire hydrophile sur laquelle est présent des groupements hydrophobes. Ces groupements hydrophobes, sont souvent des chaînons alkyles à courtes (ayant entre 1 et 6 atomes de carbone) ou longues chaînes (ayant plus de 6 atomes de carbone) capables de former des agrégats, des clusters, de type micellaire à partir d'une concentration dite d'agrégation critique. Ces agrégats sont appelés jonctions hydrophobes.
A ce jour, trois types de polymères associatifs différents, utilisables selon l'invention, sont commercialisés, il s'agit : - des uréthanes à base d'oxyde d'éthylène rendus hydrophobes ou « hydrophobically modified ethylene-oxide urethane » (HEUR) ; - des dérivés de cellulose ; et - des émulsions pouvant gonfler en milieu alcalin modifiées pour les rendre hydrophobes ou « hydrophobically modified alkaliswellable emulsions » (HASE). Ces trois types de polymères sont classés en deux catégories de polymères associatifs suivant leur architecture moléculaire : 1. les polymères dit téléchélique ; ou 2. les polymères de type peigne. La représentation schématique de composés de type téléchélique et de type peigne est illustrée à la figure 1. Les polymères téléchéliques (HEUR) sont des chaînes linéaires de polymères contenant des groupements hydrophobes en fin de chaîne. Les polymères de type peigne (les dérivés de cellulose et les polymères HASE) sont des polymères contenant des chaînes hydrophobes le long du squelette.
Les polymères HASE sont généralement des copolymères d'acide méthacrylique (AM), d'acrylate d'éthyle (AE) et d'une quantité de groupes hydrophobes, qui sont des macromonomères ou des macromères. Malgré la présence de groupements hydrophobes, qui 30 sont des longues chaînes hydrocarbonées, les polymères HASE sont solubles en milieu aqueux ce qui les rend particulièrement intéressants. Tout comme les polymères ASE, les polymères HASE sont généralement préparés par polymérisation en émulsion 35 à faible pH, ce qui permet d'obtenir des polymères de masses molaires comprises entre 300 000 et 1 800 000 g/mol. Les propriétés rhéologiques des polymères HASE ont montré que la viscosité était fortement dépendante du pH.
Dans le domaine de pH compris entre 2,4 et 4,5, le squelette du polymère se plie pour former une bobine compacte à cause de la faible qualité du solvant. La solution de polymère est laiteuse et consiste en des particules colloïdales insolubles. A pH 6, la viscosité augmente brusquement puis reste constante jusqu'à pH 11, les groupes carboxyles sur le squelette du polymère se dissolvent et la solution devient transparente. La chaîne de polymère ressemble alors à un polyélectrolyte ce qui provoque l'extension du squelette du polymère dû à la répulsion mutuelle des carboxylates et l'augmentation du volume hydrodynamique. En même temps, un grand nombre d'associations inter- et intramoléculaires entre les groupements hydrophobes sont formées ce qui entraine la construction d'un réseau au sein du milieu aqueux.
A pH basique, les polymères HASE combinent les propriétés des polyélectrolytes et les propriétés des polymères associatifs non-chargés. Au-delà de pH 11, la viscosité diminue lentement dû à l'effet de protection de la charge. D'autres facteurs peuvent faire varier la nature dynamique du polymère et la structure des polymères HASE, tels que notamment la concentration en sels dans le milieu. Lorsque celle-ci est importante, la viscosité diminue significativement. L'effet négatif de l'ajout de sels peut être compensé par l'addition d'un tensioactif. La concentration en tensioactif peut faire varier la viscosité du milieu. Une croissance de la concentration par un tensioactif non-ionique fait augmenter la viscosité du milieu, tandis qu'un tensioactif anionique fait croître la viscosité jusqu'à une concentration critique où celle-ci chute.
La viscosité du milieu peut également être diminuée lorsque la température augmente. L'utilisation d'une base forte (NaOH) pour la neutralisation d'un polymère HASE engendre la dégradation de celui-ci après une période de quatre semaines (pH = 9,5). L'utilisation d'une base organique faible (1-aminol-méthylpropanol) induit une stabilité des propriétés rhéologiques de la solution durant six semaines (pH 9,5).
Les neutralisants monovalents peuvent également être recommandés. En effet lors de l'utilisation de molécule de base di- ou trivalente ayant ainsi le pouvoir de neutraliser plus d'une fonction acide carboxylique, il peut y avoir une réduction de la capacité du polymère à se dérouler et se déployer complètement. Enfin, l'addition d'un solvant organique peut diminuer la viscosité du milieu en cassant les associations hydrophobes au sein du milieu aqueux et en solubilisant les groupements hydrophobes.
De préférence, les polymères selon l'invention sont des polymères HASE à macromères à chaine hydrocarbonée (HASE-H-RH ou HASE-F-RH) ou une chaine fluorocarbonée (HASE-F-RF). Les polymères associatifs HASE à macromères présentant une chaine hydrocarbonée (HASE-H-RH ou HASE-FRH) ou une chaine fluorocarbonée (HASE-F-RF) selon l'invention répondent à la formule générale (III) suivante : F»1 _CH2 -C R2 CH2-C R5 R6 CH2 R7 0 OH a - (III) dans laquelle : b - R1, R2 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; R5 représente Mai- (CF12)n- (CX2)pX dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -0(0)-o ou -0(0)-NH- ; et : - lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p est égal à 0 ; - lorsque X est un atome de fluor, alors p est compris entre 1 et 12 ; ou R5 représente [Q]d2-OE, dans laquelle : - d2 correspond à 0 ou 1 ; - Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et - a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -0(CH3)2-0H2-C(CH3)3 ; -CN ; -CH2CH2-N+ (0H3) 2 (CH2CO2 ) ; -CH2CH2-NH-C (0H3) 3 ; -CH2CH2-N (CH3) 2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; - R7 représente - [4' d3- (OCH2CH2) [Q' d4- (CH2)n(CX2)pX dans laquelle Q' correspond à -CH2r 0(0), 0-0(0) ou -NH-0(0), n est compris entre 1 et 30, q est compris entre 1 et 150, d3 et d4 correspondent à 0 et/ou à 1, Q" correspond à -0-0(0) ou -NH-0(0) ; et : - lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p est égal à 0 ; - lorsque X est un atome de fluor, alors p est compris entre 1 et 12 ; et dans laquelle les indices a et c sont des 30 nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0. Préférentiellement, a est compris entre 1 et 10 000 ; b est compris entre 0 et 10 000 et c est compris entre 1 et 5 000.
De préférence, les polymères HASE-H-RH à chaine hydrocarbonée sont composés de monomères de l'acide méthacrylique (AM), d'acrylates d'alkyle en Cl-C4 et d'un macromère qui est un ester de formule générale (IV) : CH2=CH (CH3) -0 (0) (OCH2CH2) q0C (0) (CH2) n-H (IV) - dans laquelle q désigne un nombre compris entre 5 et 10 et n est compris entre 6 et 30 atomes de carbone.
De préférence encore, les polymères HASE-H-RH comprennent des monomères d'acide méthacrylique (AM), d'acrylate d'éthyle (AE), et d'un macromère qui est un ester de formule générale (IV) telle que définie ci-dessus, et répondent donc à la formule générale (V) suivante : - CH3 - H - CH CH2 C 0 0 )- b H3C OH a ( V ) dans laquelle : - q désigne un nombre compris entre 5 et 10 ; - n est compris entre 1 et 30 ; - a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0 ; préférentiellement, a est compris entre 1 et 10 000, b est compris entre 0 et 10 000 et c est compris entre 1 et 5 000. De préférence encore, les polymères HASE-H-RH répondent à la formule générale (V) et comprennent : - de 5 à 85% molaire d'acide méthacrylique (AM) ; - de 5 à 60% molaire d'acrylate d'éthyle (AE) ; et - de 1 à 90% molaire d'un macromère qui est un ester de formule générale (IV) définie ci-dessus. Les polymères HASE-H-RH particulièrement préférés répondent à la formule (V) ci-dessus, et sont tels que : - q équivaut à 7 et n est égal à 6 atomes de carbone (appelé par la suite polymère HASE-H- RH4) ; - q équivaut à 7 et n est égal à 8 atomes de carbone (appelé par la suite polymère HASE-H- RH6) ; q équivaut à 9 et n est égal à 10 atomes de carbone (appelé par la suite polymère HASE-HRH8). De façon alternative, selon l'invention, le monomère d'acrylate d'éthyle (AE) du polymère HASE-H-RH de la formule (V) ci-dessus peut être remplacé par un monomère de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE) et correspond donc à un polymère HASE-F-RH qui répond à la formule générale (VI) suivante : 9113 - - CH3 --C cH2 c CH2 0 0 ) b F3C OH a (VI) dans laquelle : - q désigne un nombre compris entre 5 et 10 ; - n est compris entre 6 et 30 atomes de carbone ; - a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0 ; préférentiellement, a est compris entre 1 et 10 000, b est compris entre 0 et 10 000 et c est compris entre 1 et 5 000.
De préférence encore, les polymères HASE-F-RH répondent à la formule générale (VI) ci-dessus et comprennent : - de 30 à 85% molaire d'acide méthacrylique (AM) ; - de 0 à 50% molaire de méthacrylate de 2,2,2- trifluoroéthyle (MTFE); et - de 1 à 90% molaire d'un macromère qui est un ester de formule générale (IV). Les polymères HASE-F-RH particulièrement préférés 10 répondent à la formule (VI) ci-dessus, et sont tels que : q équivaut à 7 et n est égal à 6 atomes de carbone (appelé par la suite polymère HASE-FRH4) ; q équivaut à 7 et n est égal à 8 atomes de 15 carbone (appelé par la suite polymère HASE-F- RH6) ; q équivaut à 9 et n est égal à 10 atomes de carbone (appelé par la suite polymère HASE-FRH8). 20 De façon avantageuse, le Demandeur a, par ailleurs, pu mettre en évidence que la substitution de chaînons hydrocarbonés par des fluorocarbonés sur le macromère était possible dans un squelette HASE. En modifiant ainsi son squelette avec des 25 macromères fluorocarbonés, le polymère modificateur de rhéologie selon l'invention peut disperser les micro- ou nanoparticules tout en apportant l'hydrophobie et l'oléophobie nécessaire à la protection contre les agents chimiques. 30 La structure des tels polymères HASE à chaine fluorocarbonée (HASE-F), également utilisables selon l'invention, répond à la formule générale (VII) suivante : - CH3 -CH2 -C 0 OH _a- 25 - R2-C CH2 R5 CH3 CH2 C 0?(0 oo (cH2)n-(cF2)p-F (VII) dans laquelle : - R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; - R5 représente [4],c11-(CH2)n-(CX2)pX dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -0(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et : - lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p est égal à 0 ; - lorsque X est un atome de fluor, alors p est compris entre 1 et 12 ; ou R5 représente [Q]d2-a, dans laquelle : - d2 correspond à 0 ou 1 ; - Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et - a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C(CH3)2-01-12-C(CH3)3 ; -CN ; -CH2CH2-N+ (0H3) 2 ( CH2002 ) ; -CH2CH2-NH-C (CH3) 3 ; -CH2CH2-N (CH3) 2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; - q désigne un nombre compris entre 1 et 150 ; - n est un nombre entier compris entre 1 et 30 ; - p est un nombre entier compris entre 1 et 12 ; et dans laquelle les indices a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0 ; préférentiellement, a est compris entre 1 et 10 000, b est compris entre 0 et 10 000 et c est compris entre 1 et 5 000.
De préférence encore, les polymères HASE-F répondent à la formule générale (VIII) suivante : (VIII) dans laquelle : - q désigne un nombre compris entre 5 et 10 ; - n est un nombre entier compris entre 1 et 30 ; - p est un nombre entier compris entre 1 et 12 ; - a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0 ; préférentiellement, a est compris entre 1 et 10 000, b est compris entre 0 et 10 000 et c est compris entre 1 et 5 000.
Plus préférentiellement encore, les polymères HASE- F répondent à la formule générale (VIII) ci-dessus dans laquelle : - q équivaut à 5, 7 ou 9 ; - n équivaut à 2 ; - p équivaut à 4, 6 ou 8 ; et - a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0 ; préférentiellement, a est compris entre 1 et 10 000, b est compris entre 0 et 10 000 et c est compris entre 1 et 5 000. De préférence encore, les polymères HASE-F répondant à la formule générale (VIII) comprennent les monomères suivants : - de 5 à 85% molaire d'acide méthacrylique (AM) ; CH3 CH2 C 0 'OH CH3-C cH2 CH3 CH2 C O q 0 CD (CH2)n-(CF2)p-F a F3C de 1 à 70% molaire de méthacrylate de 2,2,2- trifluoroéthyle (MTFE) ; et - de 1 à 50% molaire d'un macromère qui est un ester de formule générale (IX) : - CH2=CH(CH3)-C(0)(OCH2CH2),I0C(0) (CH2)2-(0F2)pF (IX) dans laquelle : - q équivaut à 5, 7 ou 9 ; et - p équivaut à 4, 6 ou 8.
Les polymères HASE-F particulièrement préférés répondent à la formule (VIII) ci-dessus, et sont tels que : - q équivaut à 5 et p équivaut à 4 (appelé par la suite polymère HASE-F-RF4) ; - q équivaut à 7 et p équivaut à 6 (appelé par la suite polymère HASE-F-RF6) ; - q équivaut à 7 et p équivaut à 6 (appelé par la suite polymère HASE-F-RF8) ; Les polymères HASE décrits ci-dessus peuvent être 20 synthétisés par le même procédé que pour les polymères ASE. Le détail d'une voie de synthèse des polymères HASE-H et HASE-F est détaillée à l'exemple 3. De façon avantageuse, les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie utilisables dans les composés 25 selon l'invention sont choisis : i) parmi des polymères non-associatifs ASE-H de formule générale (I) suivante : R2 CH2-C R3 a b ( I ) CH2 C 0 OH 30 dans laquelle : - R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle -CH3 ; - R3 représente [Q]di-(CH2)n-H dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; ou R3 représente [Q]d2-a, dans laquelle : - d2 correspond à 0 ou 1 ; - Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et - a correspond à -C (CH3) 3 ; -CH (CH3) 2 ; -C (CH3) 2-CH2-C (CH3) 3 ; -CN ; -CH2CH2-N+ (CH3) 2 (0H2002 ) ; -CH2CH2-NH-O (CH3) 3 ; -CH2CH2-N (CH3) 2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; et dans laquelle les indices a et b sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 15 1 ; ou ii) parmi des polymères non-associatifs ASE-F de 20 formule générale (II) suivante : Pl R2 R4 7 ÷CH C CHI- CHI 001-1; R3 RY a dans laquelle : R1, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou 25 un groupement méthyle -CH3 ; - R3 représente [Q]c11-(CH2)n-H dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; ou 30 R3 représente [Q]d2-a, dans laquelle : - d2 correspond à 0 ou 1 ; - Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et - a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 -C (CH3) 2-CH2-C (CH3) 3 ; -CN ; -CH2CH2-N+ (0H3) 2 (CH2CO2 ) ; -CH2CH2-1\1H-C (0H3) 3 ; -CH2CH2-N (CH3) 2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; - R3' représente [Q]d1-(CH2)n-(CX2) pX dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- , X est un atome de fluor F et p est compris entre 1 et 12 ; et dans laquelle les indices a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 1 et b est supérieur ou égal à 0 ; ou iii) parmi les polymères associatifs HASE à macromères à chaine hydrocarbonée (HASE-H-RH ou HASE-FRH) ou à chaine fluorocarbonée (HASE-F-RF) répondant à la 20 formule générale (III) suivante : CH2 C 0 'OH R2-C CH2 R5 R6 CH2 à R7 _a b dans laquelle : - R1, R2 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou 25 un groupement méthyle ; - R5 représente Endl-(CH2)n-(CX2) pX dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -0(0)-NH- ; et : - lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p 30 est égal à 0 ; - lorsque X est un atome de fluor, alors p est compris entre 1 et 12 ; OU R5 représente [Q]d2-a, dans laquelle : - d2 correspond à 0 ou 1 ; - Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et - a correspond à -C (CH3) 3 ; -CH (CH3) 2 ; -C (CH3) 2-01-12-C (CH3) 3 ; -CN ; -CH2CH2-N+(CH3)2(CH2C0 ) ; -CH2CH2-NH-C(CH3)3 -CH2CH2-N (CH3) 2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; - R7 représente - [Qf d3- (OCH2CH2) [Qf ]d4- (CH2)n(CX2)pX dans laquelle Q' correspond à -CH2, C(0), 0-0(0) ou -NH-C(0), n est compris entre 1 et 30, q est compris entre 1 et 150, d3 et d4 correspondent à 0 et/ou à 1, Q" correspond à -0-C(0) ou -NH-C(0) ; et : - lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p est égal à 0 ; - lorsque X est un atome de fluor, alors p est compris entre 1 et 12 ; et dans laquelle les indices a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0.
De façon particulièrement avantageuse, les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi : - les polymères ASE-H qui comprennent les monomères suivants : - de 10 à 20% molaire d'acide méthacrylique (AM) ; - de 80 à 90% molaire d'acrylate d'éthyle (AE) ; OU - les polymères ASE à chaine hydrocarbonée (ASE-F) qui comprennent les monomères suivants : - de 50 à 60% molaire d'acide méthacrylique (AM) ; - de 5 à 15% molaire d'acrylate d'éthyle (AE) ; et - de 30 à 40% molaire de méthacrylate de 2,2,2- trifluoroéthyle (MTFE) ; ou les polymères HASE-H-RH qui répondent à la formule générale (V) et qui comprennent : de 5 à 85% molaire d'acide méthacrylique (AM) ; - de 5 à 60% molaire d'acrylate d'éthyle (AE) ; et - de 1 à 90% molaire d'un macromère qui est un ester de formule générale (IV) définie ci-dessus ; OU les polymères HASE-F-RH qui répondent à la formule générale (VI) et qui comprennent : - de 30 à 85% molaire d'acide méthacrylique (AM) ; - de 0 à 50% molaire de méthacrylate de 2,2,2- trifluoroéthyle (MTFE); et - de 1 à 90% molaire d'un macromère qui est un ester de formule générale (IV). De façon plus avantageuse encore, les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi les polymères : - ASE-H ; - ASE-F ; - HASE-H-RH4 - HASE-H-RH6 - HASE-H-RH8 - HASE-F-RH4 - HASE-F-RH6 ; - HASE-F-RH8 ; - HASE-F-RF4 ; - HASE-F-RF6 ; - HASE-F-RF8. Par ailleurs, le Demandeur a pu mettre en évidence, comme cela est décrit à l'exemple 4 que l'augmentation du taux molaire de macromères hydrocarbonés ou fluorés dans les polymères HASE permet d'augmenter la viscosité des polymères. Aussi, de préférence, le pourcentage molaire de macromères dans les polymères HASE est compris entre 1 et 85% molaire. Plus préférentiellement, le pourcentage molaire est compris entre 3 et 50% molaire de macromères.
Plus préférentiellement encore, le pourcentage molaire est de 13,5% molaire de macromères. La caractérisation de l'ensemble des polymères en rhéologie et goniométrie a permis de mettre en évidence que les polymères HASE-F-RF8 à 3,3% ; 13,5% et 45,9% molaire de macromères étaient particulièrement préférés notamment pour leur oléophobie et la viscosité de leurs solutions. De façon particulièrement avantageuse, le polymère selon l'invention est le polymère HASE-F-RF8, 25 préférentiellement à 13,5% molaire de macromère. Le composé selon l'invention est formé par l'association covalente d'une ou plusieurs micro- ou nanoparticules fonctionnalisées amines telles que décrites ci-dessus, avec un ou plusieurs polymères 30 modificateurs de rhéologie tels que décrits ci-dessus. Afin d'obtenir un effet protecteur optimal contre les agents toxiques, il est préférable d'obtenir une dispersion homogène des micro- ou nanoparticules au sein de la matrice polymérique, en éliminant toute agrégation.
En outre, les micro- ou nanoparticules étant pulvérulentes, elles peuvent provoquer l'inflammation des poumons en s'y fixant dessus (par inhalation) ou le passage dans le sang (par pénétration cutanée). Aussi, afin d'éviter ce type de toxicité et afin de contrôler la dispersion, le Demandeur a greffé de manière covalente les micro- ou nanoparticules aux polymères. Ce greffage peut être réalisé par la méthode dite de « grafting to ». L'association covalente de micro- ou nanoparticules avec des polymères peut être réalisée en faisant réagir des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées amine sur des polymères possédants des fonctions acides carboxyliques (réaction d'amidation) en phase aqueuse. Le greffage des micro- ou nanoparticules sur les polymères peut être fait via l'estérification ou via l'amidation. De préférence, le greffage est réalisé par l'amidation qui est une réaction dont le rendement est supérieur à l'estérification du fait de la nucléophilie plus importante de l'azote comparé à l'alcool.
Des exemples de greffage de micro- ou nanoparticules fonctionnalisées amine avec des polymères associatifs ou non-associatifs sont détaillés à l'exemple 5. Comme cela a été décrit ci-dessus, avant l'étape de 25 greffage, les micro- ou nanoparticules de cérine(Ce02), ont été synthétisées puis fonctionnalisées amine pour réagir sur les fonctions acides des polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie. La liaison covalente présente de nombreux 30 avantages. Elle va permettre d'une part d'empêcher la pénétration des micro- ou nanoparticules par voie respiratoire mais aussi par voie cutanée au sein du corps humain ou animal, et d'autre part de contrôler la dispersion des micro- ou nanoparticules au sein de la 35 matrice dans laquelle les micro- ou nanoparticules sont liées. Pour permettre ceci, le polymère, ou la matrice polymérique, contient des composés dont les fonctions permettent de réagir avec les micro- ou nanoparticules mais aussi qui peuvent être utilisés dans un topique.
Selon l'invention, les micro- ou nanoparticules sont liées de façon covalente à un polymère modificateur de rhéologie contenant des monomères fluorés pour d'une part une propriété filmogène augmentée et d'autre part une augmentation de l'hydrophobie et de l'oléophobie afin de « repousser » les toxiques. L'objectif est également d'apporter un caractère filmogène optimum pour une protection de surface grâce aux différents polymères, et à une interaction plus ou moins forte entre les micro- ou nanoparticules.
Les micro- ou nanoparticules de dioxyde de cérium permettent une destruction par photodégradation des toxiques arrivant au contact du film avant leur pénétration dans la peau ou dans le support. De façon avantageuse, selon l'invention, les 20 nanoparticules sont préférées aux microparticules. En effet, le choix des nanoparticules est orienté par leur très grande surface spécifique par rapport à des microparticules afin d'augmenter l'efficacité d'adsorption. Ce réseau micro- ou nanoparticulaire est 25 dispersible dans un milieu aqueux basique grâce à la présence d'acide carboxylique dans le copolymère et peut donc facilement être intégré dans un topique. Il est possible de faire varier le nombre d'équivalent de cérine (Ce02) dans les composés selon 30 l'invention, c'est-à-dire le nombre d'équivalent de fonctions amines portées par les micro- ou nanoparticules de cérine (Ce02) fonctionnalisées amine par rapport au nombre d'équivalent de fonctions acides portées par le polymère. Un nombre d'équivalent de cérine inférieur ou 35 égal à 1 permettrait alors d'obtenir des composés présentant des propriétés améliorées, par exemple de dispersion et d'oléophobie. Le rapport polymère/micro- ou nanoparticules a été calculé par le nombre d'équivalents de fonctions acides 5 portées par le polymère en fonction du nombre d'équivalents de fonctions amines portées par les micro-ou nanoparticules (pour 1 équivalent de fonctions acides contenus dans le polymère, 1 équivalent de fonctions amines a été introduit)(où pour 1 eq de fonctions acides, 10 0,3 eq de fonctions amines introduit). De préférence, le nombre d'équivalent de Cérine (Ce02) dans les composés selon l'invention est compris entre 0,05 et 1. Plus préférentiellement, il est compris entre 0,3 et 0,8. Plus préférentiellement encore, le 15 nombre d'équivalent est de 0,13. L'invention a pour deuxième objet un topique protecteur comprenant un composé selon l'invention, dans un milieu pharmaceutiquement et/ou cosmétiquement acceptable. 20 Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, le topique protecteur comprend en outre un ou plusieurs agents détoxifiants et/ou un ou plusieurs polymères complémentaires. Les agents détoxifiants sont non-toxiques et 25 dermatologiquement acceptables. A titre d'exemple non limitatifs d'agents détoxifiants, on peut citer le peroxyde de benzoyle, le peroxyde de zinc, le monoperoxyphtalate de magnésium, le perborate de sodium, le percarbonate de sodium, le 30 permanganate de potassium, le peroxyde carbamide (peroxyde d'urée), le peroxyde de calcium, le dioxyde de titane, et les agents soufrés comme la N-acétyl cystéine, l'acide perpropionique, le peroxyde de magnésium ou des agents neutralisants comme l'oxyde de zinc, les agents 35 complexants comme l'acide étidronique et son sel tétrasodique, l'acide 1-hydroxyéthylènediamine (1,1- diphosphonique), le propionate de sodium, l'hydroxy carbonate de magnésium, le nitrate de potassium ou l'acide thioglycolique.
Le pourcentage massique de ces agents détoxifiants est préférentiellement compris entre 0,001 et 60% du poids total de la composition. En outre, le topique protecteur selon l'invention peut également comprendre un ou plusieurs polymères 10 complémentaires choisis parmi le polyperfluorométhyl- isopropyl éther, le copolymère de diméthicone et de vinyldiméthicone, le copolymère de diéthylèneglycol, d'acide adipique et de glycérine, le Polysilicone-8 et les polyglycérides d'acides oléique/linoléique/ 15 linolénique dont le rôle consiste à rendre les compositions plus fluides ou plus agréables à appliquer. Le polyperfluorométhylisopropyl éther est notamment commercialisé sous la marque FomblinTM HC. Le polymère de diméthicone et de vinyldiméthicone 20 est notamment commercialisé sous la marque Silicone Elastomer Blend DC9041TM. Le copolymère de diéthylèneglycol, d'acide adipique et de glycérine est notamment commercialisé sous la marque Lexorez 100TM. Le polysilicone-8 est notamment commercialisé sous la marque 25 Silicones Plus Polymer VS80DryTM. Ces polymères complémentaires sont introduits en pourcentage massique variant par exemple de 0,005% à 10% du poids total de la composition. La composition dermatologique et/ou cosmétique selon l'invention peut en outre renfermer des 30 agents émollients, des agents adoucissants, des conservateurs ou encore des parfums. Les topiques protecteurs peuvent se présenter sous forme de gel, de lotion, d'émulsion huile dans l'eau ou eau dans l'huile, de dispersion, de lait, de crème, 35 d'onguent, de mousse, de bâton, de spray, d'aérosols ou sous toute autre forme appropriée à une application topique. Les topiques protecteurs selon l'invention sont destinés à être appliquées sur la peau, en prévention et en prévision d'un éventuel contact avec des agents chimiques toxiques. Ils sont appliqués en couche suffisante sur le visage et sur toutes les parties du corps susceptibles d'être exposées aux agents chimiques toxiques. Les topiques protecteurs contiennent donc préférentiellement également une base protectrice barrière et un ou plusieurs agents détoxifiants, afin, d'une part de retarder la pénétration cutanée des agents chimiques toxiques et/ou d'autre part de les neutraliser avant qu'ils puissent atteindre leurs sites d'action dans un organisme vivant. Selon un mode particulier de réalisation, les composés objet de l'invention sont introduits dans la crème BariedermTechTM commercialisée par la société UriageTM qui contient notamment de l'eau, le complexe Poly-2p® constitué de polymère de pyrrolidone et de polymère de phosphorylcholine biomimétique (Poly-2PTM), de Glycérine et d'alcool. L'invention a pour troisième objet un composé ou un topique protecteur selon l'invention à titre de 25 médicament. En effet, en agissant sur la barrière cutanée, le composé ou le topique protecteur selon l'invention possède des propriétés préventives à l'égard d'affections humaines ou animales. Ainsi, le composé ou le topique 30 protecteur selon l'invention peut également être employé comme une substance ou composition utilisable chez l'homme ou l'animal, en vue de corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. Le composé 35 ou le topique protecteur selon l'invention trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, pour la prévention des irritations cutanées ou des allergies. L'invention a donc pour quatrième objet un composé ou un topique protecteur selon l'invention pour son utilisation dans la prévention des irritations ou des allergies. Les irritations peuvent être par exemple des irritations cutanées ou des allergies liées à des 10 pratiques professionnelles à risque ou des activités de bricolage. Les pratiques professionnelles à risque incluent l'utilisation d'agent du risque chimique ou biologique, par exemple en milieu hospitalier ou militaire. 15 Les activités de bricolage incluent l'utilisation de produits chimiques par exemple dans des activités de peinture, mécanique, jardinage ou encore rénovation de meubles. L'invention a pour cinquième objet l'utilisation 20 d'un composé ou d'un topique protecteur selon l'invention, pour la protection ou la décontamination cutanée, notamment due aux agents du risque biologique ou chimique. En effet, le composé ou le topique protecteur peut 25 également être utilisé pour des applications non-thérapeutiques, par exemple cosmétique, c'est-à-dire qu'il trouve une application comme barrière épidermique de protection contre des agressions extérieures. Ainsi, l'invention concerne également l'utilisation 30 cosmétique du composé ou du topique protecteur selon l'invention, pour la protection cutanée contre les agents toxiques de la famille des composés organophosphorés (COP) que regroupent les pesticides (POP) et les neurotoxiques organophosphorés (NOP), ou contre des agents vésicants tels que les ypérites au soufre ou à l'azote, ou la lewisite et l'oxime de phosgène. L'invention concerne également l'utilisation cosmétique du composé ou du topique protecteur selon l'invention, pour la protection contre les rayons ultraviolets UVA et/ou UVB provenant d'une source naturelle ou artificielle. De façon alternative, les composés selon l'invention peuvent également trouver des applications 10 comme : - catalyseur ; - agent de polissage ; - agent pour la filtration d'ultraviolet ; - peintures ; 15 - verres ; - céramiques ; - matériaux luminescents ; - électronique ; - détecteurs de gaz ; 20 - cellules photovoltaïques ; - tampons d'oxygène (car ils stockent, relarguent et transportent l'oxygène). Enfin, l'invention a encore pour objet des procédés de synthèse des composés selon l'invention. De tels 25 procédés de synthèse sont décrits dans les exemples ci-dessous. Le procédé de préparation préféré d'un composé selon l'invention comprend les étapes de : mélange d'un agent de couplage avec un 30 catalyseur ; ajout du mélange obtenu à une solution de polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie choisis parmi les polymères non-associatifs ou les polymères associatifs, dans de l'eau ; 35 agitation du mélange réactionnel ; ajout des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (Ce02) présentant un diamètre nominal compris entre 5 et 1 500 nm, préalablement dispersées en phase aqueuse au mélange réactionnel ; purification du milieu réactionnel par dialyse ; et récupération du composé formé par une ou plusieurs micro- ou nanoparticules fonctionnalisées amines associées de façon covalente à un ou plusieurs 10 polymères modificateurs de rhéologie. De préférence, l'agent de couplage est l'hydrochlorure de N-(3-diméthylaminopropy1)-N'- éthylcarbodiimide (EDC) et le catalyseur est le Nhydroxysuccinimide (NHS). 15 Exemple 1 : synthèse de nanoparticules de cérine : Les nanoparticules de cérine peuvent être synthétisées par différentes méthodes. Deux méthodes sont reprises ci-dessous. i. Synthèse par la méthode de co-précipitation : 20 Une solution de nitrate de cérium (Ce (NO3)3.6H20) à 1,15 mol.L-1 est mélangée à une solution d'hydroxyde de sodium de 5 mol.L-1 à température ambiante. Un précipité d'hydroxyde de cérium (III) se forme alors instantanément selon la réaction : 25 Ce(NO3)3+ 3NaOH H> Ce(OH)3+ 3NaNO3 Le précipité d'hydroxyde de cérium (III) obtenu est récupéré par centrifugation en le lavant trois fois par de l'eau déionisée. Une solution de peroxyde d'hydrogène à 27% (en masse) est ensuite ajoutée à une température de 30 50°C. Ainsi, les ions Ce3+ sont oxydés à l'aide de peroxyde d'hydrogène selon la réaction : 2Ce(OH)3+ H202 if> 2Ce(OH)4 Le précipité oxydé est centrifugé et lavé avec de l'eau déionisée avant filtration sur papier filtre et calcination à 500°C sous air durant 6 heures dans un creuset en porcelaine.
Le précurseur est transformé en cérine selon la réaction : Ce(OH)4H> Ce02 + 2H20 Une poudre beige est obtenue à la fin de la procédure expérimentale. La taille des nanoparticules mesurée par diffraction de rayons X et par microscopie électronique à transmission est de 9,3 nm et 8,3 nm ± 2,3, respectivement. ii. Synthèse par micro-ondes 100 mL d'une solution de (NH4)2Ce(NO3)6 à 0,5 mol.L-1 sont mélangés à 100 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium à 2 mol.L-1 puis le mélange est traité par micro-ondes (Multiwave 3000 Anton Paar). Le traitement est résumé dans le tableau 1 ci-dessous. Les paramètres de réglages sont : taux à 0,5 bar/s, puissance de 1200w et pression maximum de 10 bars. Tableau 1 : programme pour le traitement par micro- ondes Température (°C) Rampe Temps maintient 90°C 10 min 1 min 30s 150°C 5 min 15 min 20°C 20 min Après centrifugation du précipité, on obtient de la cérine d'environ 1,5 à 3 nm peu cristallisée. La cristallisation et la taille des cristallites peut être augmentées en réalisant un traitement thermique de 400 à 700°C durant 4 heures à l'air. Les cristallites obtenues sont de taille comprises entre 5 et 30 nm.
Les nanoparticules de cérine sont ensuite fonctionnalisées par du (3-aminopropyl)triéthoxysilane dans du toluène anhydre avec un ratio cérine/amino-silane de 10/1 (figure 2). L'amino-silane va réagir par réaction de condensation avec la cérine fonctionnalisée par les 5 groupements -OH. Il est important de travailler en milieu anhydre afin que l'amino-silane ne soit pas hydrolysé ce qui provoquerait la condensation entre les groupements Ce-OH hydrolysés et des nanoparticules de tailles différentes seraient obtenues. Après élimination du 10 toluène par centrifugation et lavages à l'éthanol, les nanoparticules sont stockées en solution aqueuse afin d'éviter toute contamination par voie respiratoire. Exemple 2 : Synthèse des polymères ASE : Comme cela est illustré à la figure 3, Les 15 polymères ASE (ASE-H ou ASE-F) peuvent par exemple être constitués d'acide méthacrylique (AM), d'acrylate d'éthyle (AE) et/ou de méthacrylate de 2,2,2- trifluoroéthyle (MTFE). Ces polymères peuvent être synthétisés par 20 polymérisation en émulsion avec du dodécyl sulfate de sodium (SDS) comme tensioactif et de l'acétone comme cosolvant. Deux polymères ont été synthétisés : ASE-H et ASE-F. La synthèse d'un polymère avant le greffage des 25 micro- ou nanoparticules permet de changer la chaine du polymère selon l'application ou les propriétés voulues pour le micro- ou nanocomposite. L'introduction d'un monomère fluoré a une conséquence sur la stabilité de l'émulsion durant la 30 polymérisation et une augmentation du phénomène de coagulation a été observée quand la longueur et la quantité de monomères fluorés augmente, induisant une diminution dans les rendements de conversion. Afin de stabiliser le système, 1% en masse d'acétone est utilisé 35 comme co-solvant. Ce solvant est connu pour solubiliser les monomères fluorés dans les émulsions. Des rendements de 88 et 51% pour les polymères ASE-H et ASE-F ont été obtenus après purification par dialyse (4 000-6 000 Da). D'après le tableau 2 ci-dessous, il apparait que la 5 quantité d'acide méthacrylique (AM) augmente significativement lors de l'ajout du monomère fluoré. Ceci est probablement dû à la moins bonne intégration du MTFE durant le processus d'émulsion. Ceci peut être confirmé par la diminution du rendement du copolymère 10 (51%). Tableau 2 : Composition de polymères ASE-H et ASE-F déterminé par RMN1H : Résonance No. de Intensité Comp 61-1 (ppm) 6E' (ppm) proton (%mol.) (nominal) ASE-H AM 1 1000 17,8 12,3 AE 2 4620,6 82,2 4,01 - MTFE 0 0 0 _ ASE-F AM 1 1000 55,9 12,41 - AE 2 179,8 10,0 3,96 MTFE 2 610,5 34,1 4,62 Dans le tableau 2 ci-dessus, AM concerne la 15 résonance du proton de l'acide carboxylique, AE concerne la résonance assignée au proton méthylène de l'ester éthylique et MTFE concerne la résonance du proton méthylène de l'ester trifluoroéthylène. L'intensité de la résonance d'AM est normalisée à 1 000 dans chaque cas et 20 les intensités sont normalisées en fonction du nombre de protons nominal apportés par la résonance. Exemple 3 : Synthèse des polymères HASE : Comme cela est illustré à la figure 4, les polymères HASE sont synthétisés par le même procédé que pour les polymères ASE. Ils sont constitués d'acide méthacrylique (AM), d'acrylate d'éthyle (AE) et/ou de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE) et par un macromère hydrocarboné ou fluoré.
Selon la figure 4, HASE-X-RXn est le nom de référence du polymère synthétisé. X correspond à la lettre H si le monomère d'acrylate d'éthyle est employé. X correspond à la lettre F (HASE-F-RXn) si c'est le monomère fluoré qui est 10 employé. RXn varie en fonction du type de chaine hydrocarbonée (HASE-X-RHn) ou fluorocarbonée (HASE-X-RFn) et n varie en fonction du nombre de carbone au sein du macromère. 15 Les macromères (MHn ou MFn) n'étant pas des produits commerciaux, ils ont été synthétisés par réaction d'estérification d'un monométhylméthacrylate polyéthylène glycol sur un composé acide carboxylique hydrocarboné ou fluorocarboné, comme cela est illustré à 20 la figure 5. La réaction a été catalysée par l'utilisation d'un agent de couplage, le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) en présence de N,N'-diméthylamino pyridine (DMAP). Les composés synthétisés sont obtenus avec 25 différents rendements et sont caractérisés par infrarouge et RMN. Les composés synthétisés sont listés dans le tableau 3 ci-dessous. Le nombre de monomères PEG, noté m dans la figure 5, est déterminé par l'intégration des signaux en RMN1H dans les domaines de déplacements 30 chimiques de 4,39-4,21 ppm (multiplet) et 3,76-3,64 ppm (multiplet). Le monométhylméthacrylate polyéthylène glycol de départ utilisé étant commercial et polydisperse, la colonne chromatographique a permis de séparer les différents monomères. Les rendements des monomères qui ont été utilisés dans la synthèse des polymères sont donnés dans le tableau 3. Tableau 3 : Récapitulatif des chaines employées, de la référence des macromères et des rendements de 5 réactions : Chaine Référence du Nombre m dans Rendement (%) macromère le macromère (MXn) (déterminé par RMN1H) C4H9 MH4 7 11 C6H13 MH6 7 23 C8H17 MH8 9 24 C4F9 MF4 5 27 C6F13 MF6 7 63 C8F17 MF8 7 55 Les polymères HASE ont ensuite été synthétisés selon le même procédé de polymérisation en émulsion que les polymères ASE. Ces polymères sont donc synthétisés 10 par polymérisation en émulsion avec du dodécyl sulfate de sodium (SDS) comme tensioactif et de l'acétone comme cosolvant. Deux polymères ont été synthétisés : HASE-H et HASE-F. La composition du milieu de la polymérisation est donnée dans le tableau 4. Le macromère a été introduit à 15 0,5% en masse. Tableau 4 : Composition en masse des polymères : Composé (masse) HASE-X-RXn AM 8,25 AE ou MTFE 10,9 MXn 0,5 SDS 1,42 K2S208 0,035 Acétone 1 Eau 77,9 A la fin de la polymérisation les polymères obtenus, dans des rendements allant de 52 à 81%, sont purifiés par dialyse (4 000-6 000 Da) puis caractérisés par IR, RMN1H et 19F. Les polymères synthétisés ainsi que la composition molaire calculée par RMN1H sont répertoriés dans le tableau 5 ci-dessous : Tableau 5 : Récapitulatif des principaux polymères synthétisés et de leur composition molaire déterminée par RMN1H : Résonance No. de protons (nominal) Intensité Comp (% mol.) HASE-H-RH4 AM 1 1 000 8,5 AE 2 1 071,9 9,1 MH4 24 9 694,9 82,4 Résonance No. de protons Intensité Comp (% mol.) HASE-H-RH6 AM 1 1 000 64,7 AE 2 492 31,9 MH6 24 52,9 3,4 Résonance No. de protons Intensité Comp (% mol.) HASE-H-RH8 AM 1 1 000 51,4 AE 2 921,4 47,3 MH8 32 24,6 1,3 Résonance No. de protons Intensité Comp (% mol.) HASE-F-RH4 AM 1 1 000 78,9 MTFE 2 0 0 MH4 24 266,7 21,1 Résonance No. de protons Intensité Comp (% mol.) HASE-F-RH6 AM 1 1 000 63,1 MTFE 2 482,5 30,5 MH6 24 100,9 6,4 Résonance No. de protons Intensité Comp (% mol.) HASE-F-RH8 AM 1 1 000 69,0 MTFE 2 400,1 27,6 MH8 32 49,4 3,4 HASE-F-RF4 AM 1 1 000 61,4 MTFE 2 41,6 2,6 MF4 16 586,5 36,0 HASE-F-RF6 AM 1 1 000 16,0 MTFE 2 4 227,6 67,4 MF6 24 1 041,5 16,6 HASE-F-RF8 AM 1 1 000 78,2 MTFE 2 236,8 18,5 MF8 24 42,5 3,3 Dans le tableau 5 ci-dessus, AM concerne la résonance du proton de l'acide carboxylique, AE concerne la résonance assignée au proton méthylène de l'ester 5 éthylique, MTFE concerne la résonance du proton méthylène de l'ester trifluoroéthylène et MHn concerne la résonance des protons des motifs éthoxylés excepté les quatre protons en alpha des deux esters. L'intensité de la résonance d'AM est normalisée à 1 000 dans chaque cas et 10 les intensités sont normalisées en fonction du nombre de protons nominal apportés par la résonance. Aussi, le tableau 5 ci-dessus suggère que le macromère MH4 s'incorpore au sein du polymère de manière plus importante que les autres. 15 La comparaison des différentes familles de polymères, HASE-H-RHn, HASE-F-RHn et HASE-F-RFn, permet d'observer que, lorsque la longueur de la chaine hydrocarbonée ou fluorocarbonée constituant le macromère augmente, le taux d'incorporation du macromère au sein du 20 polymère diminue. Pour ce qui concerne les monomères AM, AE et MTFE aucune variation linéaire du taux d'incorporation en fonction du type de macromères et de la longueur de la chaîne n'est observée. L'analyse par DSC a permis de 25 déterminer la (les) température(s) de transition vitreuse des polymères et l'analyse par CES la masse des polymères ainsi que leur indice de polydispersité. Deux polymères HASE ont été caractérisés par CES et les résultats sont montrés dans le tableau 6 ci-dessous avec les rendements 30 des polymérisations.
Tableau 6 : Polymère MW (g.mo1-1) MW/Mn Tg (°C) Rendement (%) HASE-H-RH8 1 162 632 4,48 54 64 HASE-F-RF8 593 115 1,75 63 70 Les différences de masse molaire entre les polymères hydrocarbonés et fluorocarbonés peuvent s'expliquer par le fait que l'introduction de chaines fluorées entraine la déstabilisation du milieu lors du processus de polymérisation ce qui apporte la création de chaines polymériques plus courtes. Exemple 4 : sélection du polymère préféré et modification 10 dudit polymère en vue de l'optimiser : a. Sélection du polymère préféré : Les différents polymères synthétisés ont subi différentes analyses (rhéologiques, par diffusion dynamique de la lumière, ainsi que des analyses par 15 goniométrie. Pour la réalisation des analyses par goniométrie, des solutions de polymères ont été étalées sur une surface modèle. 2,5 mg de chacun des polymères a été déposé sur une plaque de verre sur environ 2-3 cm2 puis 20 l'eau a été évaporée à l'air libre. Des gouttes d'huile d'olive ont été déposées sur les surfaces, ce qui a permis de déterminer les propriétés d'oléophilie/ oléophobie de chaque polymère. Trois gouttes de liquide sonde de 3 pL ont été 25 déposées afin de faire une moyenne. Les résultats de cette analyse sont repris à la figure 6 qui illustre les angles de contact à l'huile d'olive sur les polymères préalablement déposés sur une plaque de verre.
L'huile d'olive a été choisie car ce liquide possède une tension superficielle proche des agents toxiques utilisés pour l'étude (y = 32 mN/m à 20°C). L'eau n'a pas été utilisée car le polymère étant soluble dans l'eau, le film serait solubilisé et l'angle de contact obtenu serait peu significatif. Comme illustré à la figure 6, excepté pour HASE-HRH6, dès l'insertion d'un monomère ou d'une chaine fluorocarbonée, la valeur de l'angle de contact croît.
Ceci se remarque surtout avec le polymère HASE-F-RF8 et son homologue hydrocarboné qui possède un angle de contact de 66° contre 25°, respectivement. Cette valeur est aussi dépendante de la longueur de la chaine fluorocarbonée comme il peut être constaté par une augmentation de 10 à 15° lorsque la chaine C8F17 est introduite comparé aux chaînes C4F8 et C6F13. Aussi, par rapport au verre seul, une très faible quantité de polymère permet d'augmenter l'angle de contact à l'huile d'olive. On peut ainsi déduire que le polymère HASE-F-RF8 est celui qui présente le meilleur angle de contact (9 66°) comparé aux autres polymères. Compte tenu des différentes analyses réalisées, par regroupement des études rhéologiques et goniométrique, il a pu être mis en évidence que le polymère le plus visqueux à l'état initial est celui qui possède le meilleur angle de contact à l'huile d'olive, c'est-à-dire le polymère HASE-F-RF8. Pour une application comme topique protecteur, cette dernière particularité est très importante car le toxique n'adhérerait pas, ou très peu, à la surface du topique. Dès lors, le polymère HASE-F-RF8 a été choisi comme polymère préféré pour la suite des expériences. Le polymère HASE-H-RH8 a également été étudié afin de réaliser certaines analyses et pour une comparaison avec son homologue fluorocarboné HASE-F-RF8. b. Modification du polymère préféré : Le polymère HASE-F-RF8 avec un taux molaire de macromères de 3,3% ayant montré des propriétés de surface (en dépôt) et rhéologiques intéressantes, la quantité de 5 macromères MF8 a été augmentée pour accroître la quantité de chaîne fluorée dans le milieu. Pour cela deux autres polymères ont été synthétisés : l'un à 13,5% et l'autre à 45,9% molaire de macromères. La voie de synthèse est la polymérisation en émulsion ; la quantité de monomères 10 introduite est donnée dans le tableau 7 ci-dessous : Tableau 7 : Composition en masse des monomères introduits lors de la polymérisation Composé (%masse) HASE-F-RF8 HASE-F-RF8 (13,5%) (45,9%) AM 6,75 8,25 MTFE 9,9 10,9 MF8 3 0,5 SDS 1,42 1,42 K2S208 0,035 0,035 Acétone 1 1 Eau 77,895 77,895 La composition molaire des monomères constituants 15 les polymères, déduite par RMN1H, est donnée dans le tableau 8 ci-dessous : Tableau 8 : Résonance No. de protons (nominal) Intensité Comp (% mol.) HASE-F-RF8 (13,5%) AM 1 1 000 41,9 MTFE 2 1 061 44,5 MF8 24 322,5 13,5 Résonance No. de protons Intensité Comp (% mol.) HASE-F-RF8 (45, 9%) AM 1 1 000 33,8 MTFE 2 600,6 20,3 MF8 24 1 361,8 45,9 Les analyses de goniométrie réalisées pour ces polymères HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromères) et HASE-F-RF8 (45,9% molaire de macromères), qui sont illustrées à la figure 7, montrent que l'augmentation du 5 taux de macromères ne change pas l'angle de contact pour 2,5 mg de polymères déposé. En revanche, l'augmentation du taux de macromères de 3,3% à 13,5% molaire fait augmenter la viscosité sur toute la gamme de gradient de vitesse, comme cela est illustré à la figure' 8 qui 10 présente les courbes d'écoulements pour les polymères HASE-F-RF8 (3,3%), (13,5%) et (45,9%). Cependant, le comportement du copolymère avec 45,9% molaire de macromères montre qu'il existe une valeur seuil à partir de laquelle la quantité de macromères 15 n'améliore plus les propriétés rhéologiques. Exemple 5 : couplage des nanoparticules de cérine / avec le polymère : L'hydrochlorure de N-(3-diméthylaminopropy1)-N'- éthylcarbodiimide (EDC) (0,15 équivalent par rapport à la 20 quantité de fonctions acides contenues dans le polymère) et le N-hydroxysuccinimide (NHS) (1/15 équivalent par rapport à l'EDC) sont mélangés puis ajoutés à une solution de polymère (1 équivalent de fonctions acides contenues dans le polymère) dans l'eau. Le mélange 25 réactionnel est laissé sous agitation durant 1 heure à température ambiante, puis les nanoparticules (0,13 équivalent de fonctions amines par rapport aux fonctions acides du polymère) préalablement dispersées en phase aqueuse sont ajoutées et la réaction se poursuit durant 5 30 jours à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite purifié par dialyse (MWCO : 4 000-6 000 Da). Le produit obtenu est noté HASE-F-RF8 (13,5%)/Ce.
Exemple 6 : Introduction des composés polymères/ nanoparticules dans des formulations cosmétique de type crème et gel a. Formulation dans une crème : Les composés ont été introduits dans la crème BariedermTechTM commercialisée par la société UriageTM Les produits ont été concentrés puis introduits dans la crème à froid à 10% en masse et à pH = 9. Le pH choisi est relativement élevé par rapport au pH de la peau (pH 5) et il est important de ne pas l'agresser par une crème basique (risque de dommages sur la peau) mais les composés choisis ont les meilleures propriétés vers pH = 9. Les composés testés formulés dans ces crèmes ont été HASE-F-RF8 (3,3% molaire de macromères)/Si (0,3 eq) ; HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromères)/Si (0,3 eq) ; HASE-F-RF8 (3,3% molaire de macromères)/Ti02 (0,3 eq) ; HASE-F-RF8 (3,3% molaire de macromères)/Ce02 (0,02 eq). b. Formulation dans un gel : Deux types de gels ont été synthétisés, un gel hydrophile et un gel hydrophobe. Les formulations des gels sont détaillées dans le tableau 10 ci-dessous : Tableau 10 : Gel hydrophile Gel hydrophobe Composé Gel Composé Gel (%massique) (%massique) Eau 67,80 HASE-F-RF8 (13,5%) 1 CarbopolTM 0,70 Polymère/ 2,4 m Ultrez 10 nanoparticules EtOH (96%) 30,00 Eau 59,6 TEA (99%) ( 1,40 EtOH (96%) 25 50% en sol.) 0,10 TEA (99 %) (50% en 2 Polymère/ sol.) nanoparticules FomblinTM 10 Le FomblinTM est un perfluoropolyéther (huile perfluorée) qui joue deux rôles. Le premier est d'augmenter l'hydrophobie et l'oléophobie du milieu et le 5 second est de fluidifier le gel. Cette seconde propriété a été très utile car à fort taux de polymères, le gel présente un aspect élastique et ne peut être correctement étalé. La formule présentée dans le tableau 10 ci-dessus est celle qui permet d'obtenir un gel visqueux avec un 10 bon étalement sur la peau et un pH compris entre 7,30 et 7,50. Les gels ayant montré le plus d'intérêts et les meilleures propriétés d'étalement sont ceux contenant les composés : 15 - HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromères)/Ce (0,13 eq), et - HASE-F-RF8 (13,5%)/Si (0,3 eq). Le Demandeur s'est donc intéressé à l'influence des composés polymère/nanoparticules et du Fomblin® dans le 20 gel hydrophobe. Pour cela, un gel sans ces deux composés (gel blanc), un gel avec le composé HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromères)/Ce (0,13 eq) (gel 2) et un gel avec du FomblinTM et le composé HASE-F-RF8 (13,5% molaire de 25 macromères)/Ce (0,13 eq) (gel 3) ont été formulés. Les formules sont reprises dans le tableau 11 ci-dessous : Tableau 11 : Gel blanc Gel 2 Gel 3 (sans FomblinTM) (avec FomblinTM) HASE-F-RF8(13,5%) HASE-F-RF8(13,5%) HASE-F-RF8(13,5%) 1% 1% 1% - HASE-F-RF8(13,5%) HASE-F-RF8(13,5%) /Ce (0,13 eq) /Ce (0,13 eq) 2,4% 2,4% H2O - 64,4% H2O - 62% H2O - 59,6% EtOH (96%) EtOH (96%) EtOH (96%) 33,1% 30% 25% TEA 99% (50%sol.) TEA 99% (50%sol.) TEA 99% (50%sol.) 1,7% 4,6% 4% - - FomblinTM - 10% Afin de mieux comparer les effets des produits, 50 mg (-5 mg/cm2) de chacun des gels (gels 1, 2 et 3) a été déposé sur une membrane silicone de 9-10 cm2 avec un 5 doigt de gant ParafilmTM. Le dépôt de l'huile d'olive s'est fait 20 minutes après l'étalement des topiques et les mesures ont été faites après une minute du dépôt de la goutte. Le gel blanc et le gel 2 s'étalent difficilement car ils ont un comportement élastique. Ceci 10 n'est pas le cas pour le gel 3, ce qui met en avant les propriétés fluidifiantes du FomblinTM D'après ces expériences, il apparait que le gel blanc est oléophile et a un angle de contact inférieur à celui de la membrane seule. Comparé au gel 2, où le 15 composé polymère/nanoparticules a été introduit, on remarque une augmentation de l'angle de contact. Le composé polymère/nanoparticules a donc une influence positive car il diminue l'oléophilie du gel. Pour finir l'ajout de FomblinTM permet presque d'obtenir un gel 20 oléophobe et montre son influence sur l'oléophobie mais aussi son effet protecteur. Exemple 7 : Test d'efficacité du produit pur Le but de cette expérience est de déterminer le potentiel protecteur d'un topique protecteur selon l'invention par une cinétique de pénétration sur des membranes semi-perméables, vis-à-vis de composés organophosphorés tel que le 0-éthy1-0-(nitro-4- phenyl)phosphonate d'éthyle (paraoxon ou PDX). Tests sur membrane synthétique : La membrane synthétique utilisée est une membrane en silicone (polydiméthylsiloxane) d'une épaisseur de 400 10 ± 100 }gym commercialisée par la société Samco Silicone Products (Nuneaton, UK). La membrane est découpée sous forme de disques d'environ 10 cm2. Le test de pénétration a été réalisé sur cellules de diffusion statiques de type Franz en 15 verre (cellules fabriquées par un verrier : Laboratoires VERRE LABO-MULA, Corbas, France). Le milieu récepteur est rempli de solution « Hank's Balance Salt Solution » (HBSS). Tableau 12 : Répartition des membranes par rapport 20 aux produits. Produits Nombre de membranes Témoin (non traitées) 3 HASE-F-RF8 (13,5%) 4 HASE-F-RF8 (13,5%)/Ce 6 Traitement : Le topique protecteur selon l'invention est appliqué à raison de 5 mg/cm2, répartie à l'aide d'une 25 spatule en silicone souple. La membrane est ensuite déposée sur le compartiment récepteur. Un joint en TéflonTM est ajouté sur la membrane puis la cellule est fermée par le compartiment donneur ce qui laisse une surface d'exposition de la membrane de 30 1,13 cm2. Lorsque la cellule est fermée, elle est mise sur un porte-cellule disposée dans un bain marie, puis une vis est ajoutée afin de permettre un bon contact entre la membrane et le milieu récepteur. Enfin la membrane et le gel sont équilibrés à la température durant 20 min. Le bain-marie est réglé à 38°C afin d'obtenir une température de 32°C ± 1°C à la surface des membranes. Le toxique est déposé au centre de la membrane sous forme de goutte. La quantité de paraoxon (PDX)déposée est 10 de 5 mg/cm2 soit de 4,9pL. Des prélèvements de 400 pL sont effectués dans le coude de prélèvement toutes les 1h30 min pour le PDX. Une fois les prélèvements réalisés, un volume identique d'HBSS est ajouté afin de garder constante la quantité de 15 milieu récepteur. Tous les prélèvements sont conservés au congélateur à -20°C. Dosage de la quantité de PDX dans les milieux récepteurs : La méthode employée est un dosage enzymatique du 20 toxique. Cette méthode de dosage est une méthode indirecte qui permet de doser l'activité d'une enzyme en présence de paraoxon (PDX). La concentration de paraoxon dans le prélèvement est déterminée d'après une gamme de concentration bien définie et est proportionnelle au 25 degré d'inhibition de l'enzyme (la butyrylcholinestérase) qui a été ajoutée en quantité connue dans chaque prélèvement. Les résultats sont présentés dans la figure 9 où apparaît l'évaluation du produit vis-à-vis de la 30 pénétration transmembranaire du paraoxon. Q0 représente le pourcentage de dose absorbée de paraoxon. On constate que la pénétration transmembranaire du paraoxon est ralentie et diminuée légèrement lorsque la membrane est prétraitée avec le polymère HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromères) et davantage encore avec le composé HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromères)/Ce. Pour comparer les différents produits entre eux, un test statistique de Kruskal-Wallis non-paramétrique qui 5 compare les variances de plus de deux échantillons indépendants à t = 6h, suivi d'un test de Dunn qui permet la comparaison d'un échantillon avec un autre, ont permis de tirer les conclusions sur l'effet protecteur des composés. Le polymère n'a pas un effet protecteur 10 significatif, par contre le composé polymère/cérine a un effet protecteur significatif vis-à-vis de la membrane et du polymère seul. Ceci met en avant l'effet protecteur du composé polymère fluorocarboné/ micro- ou nanoparticules 15 synthétisé sur la pénétration transmembranaire du PDX. Par comparaison avec le composé polymère/nanoparticules de silice (figure 10), il apparait que les composés HASE-F-RF8 (13,5%)/Ce et HASEF-RF8 (13,5%)/Si ne montrent pas de différence 20 significative concernant leur effet protecteur (test statistique de Kruskal-Wallis non-paramétrique suivi d'un test de Dunn). Ceci malgré le fait que le composé HASE-FRF8 (13,5%)/Ce présente une efficacité légèrement supérieure au composé avec HASE-F-RF8 (13,5%)/Si.
25 En remplaçant les nanoparticules de silice par des nanoparticules de cérine, le composé présente la même efficacité protectrice mais avec la toxicité des nanoparticules de silice en moins. Exemple 8 : Exemple de composés selon l'invention : 30 La figure 11 représente un schéma général de composés selon l'invention permettant d'obtenir une protection nouvelle technologie. Dans le schéma de cette figure 11 : - les groupements R1 correspondent par exemple à des atomes d'hydrogène ou à des groupements alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; - les groupements R2 correspondent à des groupements 5 Cr,Xn+1 où X représente un atome d'hydrogène ou de fluor et n est compris entre 1 et 9 ; - les groupements R3 correspondent à une chaine hydrocarbonée ou fluorocarbonée CnXn+i dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de fluor et n est 10 compris entre 4 et 8 ; - a, a', a", a"', b, b', b", c, c' et c", identiques ou différents, sont des nombres entiers, supérieurs à 1 ; et - les billes ou cercles représentent des micro- ou 15 nanoparticules de cérine (Ce02), présentant un diamètre nominal compris entre 1 et 1500 nm.

Claims (10)

  1. REVENDICATIONS1. Composé formé par des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées associées de façon covalente à des polymères modificateurs de rhéologie, caractérisé en ce que : les micro- ou nanoparticules fonctionnalisées sont des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (Ce02), présentant un diamètre nominal compris entre 1 et 1500 nm ; les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi des polymères non- associatifs ou des polymères associatifs.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les micro- ou nanoparticules sont fonctionnalisées amine.
  3. 3. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis : parmi des polymères non-associatifs ASE-H de formule générale (I) suivante : Ri R2 CH2 C CH2 -C 0 OH a R3 b (I) dans laquelle : - R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle -CH3 ; - R3 représente [Q]di-(CH2)n-H dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; ou R3 représente [Q]d2-a, dans laquelle : ; - d2 correspond à 0 ou 1 ; - Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et - a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 -C (CH3)2-CH2-C (CH3) 3 ; CN ; -CH2CH2-N+ (CH3) 2 (CH2CO2 ) ; -CH2CH2-NH-C (CH3) 3 ; -CH2CH2-N (CH3) 2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; et dans laquelle les indices a et b sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 1 ; OU parmi des polymères non-associatifs ASE-F de formule générale (II) suivante : ; R i R2 1 rR4 H-CH2 C 1 CH2-C-i-r CH2 C 1 1 1 OH 1 f R3 R3> J a L dans laquelle : - R1, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle -CH3 ; - R3 représente [Q]di-(CH2)n-H dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; ou R3 représente [Q]d2-a, dans laquelle : - d2 correspond à 0 ou 1 ; - Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et - a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C (CH3) 2-CH2-C (CH3) 3 ; -CN ; -CH2CH2-N+ (CH3) 2 (CH2CO2 ) ; -CH2CH2-NH-C (CH3) 3 ;-CH2CH2-N ( CH3 ) 2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; - R3' représente Mai- (CH2) n- (CX2) 'X dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- , X est un atome de fluor F et p est compris entre 1 et 12 ; et dans laquelle les indices a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 1 et b est supérieur ou égal à 0 ; OU - parmi les polymères associatifs HASE à macromères à chaine hydrocarbonée (HASE-H-RH ou HASE-F-RH) ou à 15 chaine fluorocarbonée (HASE-F-RF) répondant à la formule générale (III) suivante : 11 R2 R6 CH2 C CH2 CH2 C R5 b C 0 OH a dans laquelle : 20 - R1, R2 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; - R5 représente [Q]d1-(CH2)11.-(CX2) pX dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et : 25 - lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p est égal à 0 ; - lorsque X est un atome de fluor, alors p est compris entre 1 et 12 ; ou 30 R5 représente [Q]d2-a, dans laquelle : - d2 correspond à 0 ou 1 ;- Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et - a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C (CH3)2-CH2-C (CH3)3 ; -CN ; -CH2CH2-N+ (CH3) 2 (CH2CO2 ) ; -CH2CH2-NH-C (CH3) 3 ; -CH2CH2-N (CH3) 2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; - R7 représente - [4' ] d3- (OCH2CH2 ) cr [IQ' f ] d4- (CH2)'(CX2)pX dans laquelle Q' correspond à -CH2, C(0), 0-0(0) ou -NH-C(0), n est compris entre 1 et 30, q est compris entre 1 et 150, d3 et d4 correspondent à 0 et/ou à 1, Q" correspond à -0-C(0) ou -NH-C(0) ; et : - lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p est égal à 0 ; - lorsque X est un atome de fluor, alors p est compris entre 1 et 12 ; et dans laquelle les indices a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0.
  4. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi : - ASE-H ; - ASE-F ; - HASE-H-RH4 ; - HASE-H-RH6 ; - HASE-H-RH8 ; - HASE-F-RH4 ; - HASE-F-RH6 ; - HASE-F-RH8 ; - HASE-F-RF4 ; - HASE-F-RF6 ; ou - HASE-F-RF8
  5. 5. Topique protecteur comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 4, dans un milieu pharmaceutiquement et/ou cosmétiquement acceptable.
  6. 6. Topique selon la revendication 5, comprenant en outre un ou plusieurs agents détoxifiants et/ou un ou plusieurs polymères complémentaires.
  7. 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 ou topique protecteur selon l'une des revendications 5 ou 6, à titre de médicament.
  8. 8. Composé ou topique protecteur selon la 15 revendication 7, pour son utilisation dans la prévention des irritations cutanées ou des allergies.
  9. 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 ou topique protecteur selon l'une des revendications 5 ou 6, 20 pour son utilisation dans la protection ou la décontamination cutanée due aux agents du risque biologique ou chimique.
  10. 10. Procédé de synthèse d'un composé selon l'une des 25 revendications 1 à 4 comprenant les étapes de : mélange d'un agent de couplage avec un catalyseur ; ajout du mélange obtenu à une solution de polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie 30 choisis parmi les polymères non-associatifs ou les polymères associatifs, dans de l'eau ; agitation du mélange réactionnel ; ajout des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (Ce02) présentant un diamètrenominal compris entre 5 et 1 500 nm, préalablement dispersées en phase aqueuse au mélange réactionnel ; - purification du milieu réactionnel par dialyse ; et - récupération du composé formé par une ou plusieurs micro- ou nanoparticules fonctionnalisées amines associées de façon covalente à un ou plusieurs polymères modificateurs de rhéologie.
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