EP3022214A1 - Nanoparticules de cerine polymerisees en reseau actif ou bioactif, topiques protecteurs, leurs procedes de preparation et leurs utilisations - Google Patents

Nanoparticules de cerine polymerisees en reseau actif ou bioactif, topiques protecteurs, leurs procedes de preparation et leurs utilisations

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EP3022214A1
EP3022214A1 EP14758589.7A EP14758589A EP3022214A1 EP 3022214 A1 EP3022214 A1 EP 3022214A1 EP 14758589 A EP14758589 A EP 14758589A EP 3022214 A1 EP3022214 A1 EP 3022214A1
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EP
European Patent Office
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polymers
hase
nanoparticles
topical
ase
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP14758589.7A
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German (de)
English (en)
Inventor
Sonia AMIGONI
Denis Josse
Thierry Devers
Arnaud ZENERINO
Frédéric GUITTARD
Elisabeth TAFFIN DE GIVENCHY
Cécile BIGNON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite dOrleans
Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite dOrleans
Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite dOrleans, Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP3022214A1 publication Critical patent/EP3022214A1/fr
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    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
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    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/60—Optical properties, e.g. expressed in CIELAB-values

Definitions

  • the present invention relates to organic / inorganic hybrid compounds formed by functionalized micro- or nanoparticles of ceria (CeO2) covalently grafted onto rheology-modifying polymers. More particularly, the invention relates to amino functionalized micro- or nanoparticles of ceria grafted to polymers to form an active or bioactive network. The invention also relates to protective topical agents comprising them, to their methods of synthesis and to their uses, in particular for protecting or decontaminating the skin.
  • Contamination by biological or chemical risk agents can be multiple.
  • Biological risk agents are usually bacteria, viruses or toxins.
  • Chemical risk agents are generally organophosphorus neurotoxic compounds, or vesicants.
  • Toxic chemicals can be classified according to several criteria such as their volatility, their military use or their effects hemotoxic, vesicant, suffocating, neurotoxic, incapacitating, neutralizing.
  • Organophosphorus compounds include pesticides (POPs) and organophosphorus neurotoxins (NOPs).
  • Organophosphorus pesticides replaced organochlorine compounds that were highly persistent despite the higher toxicity of POPs.
  • the first compounds such as parathion (O, O-diethyl and op-nitrophenyl phosphorothioate), malathion (S- (1,2-dicarbethoxyethyl) and O-dimethyl thiophosphate) and paraoxon (phosphate diethyl p-nitrophenyl) are potent cholinesterase inhibitors.
  • Organophosphorus pesticides are extremely toxic and cause serious intoxication especially in the agricultural sector.
  • the World Health Organization (WHO) has estimated that there are 1 million serious poisonings per year worldwide, with about 220,000 deaths. The risk of pesticide intoxication is high because of frequent contact during aerial and ground pesticide spraying and handling.
  • the first organophosphorus neurotoxins (NOPs) synthesized for use as chemical warfare agents were the G agents. They include, in particular, the GA or Tabun agent, the GB or Sarin agent and the GD or Soman agent. These are esters of derivatives of fluorophosphonic or phosphoramidic acids. Other organophosphorus neurotoxins (NOPs) are the V agents.
  • Exposure to excessive concentrations of these agents can cause a set of typical symptoms of hypercholinergic: intense bronchial, salivary, ocular and intestinal secretions, sweating, bradycardia, muscle contractions, tremors, paralysis, loss of consciousness, convulsions, dysfunction of the respiratory system that can lead to death.
  • the prevention of skin contamination is mainly achieved by wearing protective gear such as coveralls, masks or gloves.
  • protective gear such as coveralls, masks or gloves.
  • protective topical agents makes it possible to provide an alternative or additional protection against irritants and environmental aggressives, such as, for example, microorganisms, chemicals such as vesicants and organophosphorus compounds.
  • TP protection topicals
  • a second generation of protective topicals consists of the incorporation of active, organic or inorganic, which can neutralize chemical contaminants has also been developed.
  • Such topics are described in particular in Kcper 0.; Lucas E.; Klabunde K. J.; Development of reactive topical skin protectants against sulfur mustard and nerve agents, J. Appl. Toxicol. 1999, 19, 59-70; or in Saxena A .; Srivastava A.K .; Singh B .; Goyal A .; Removal of sulfur mustard, sarin and simulants on impregnated silica nanoparticles, J. Hazard. Mater. , 2012, 211-212, 226-232).
  • the Applicant has developed a new concept consisting of grafting micro- or nanoparticles, known in particular for their neutralizing effects vis-à-vis toxic and / or biological chemical agents, to polymers in particular modifying rheology, facilitating integration and homogeneous dispersion of micro- or nanoparticles in a topical formulation but also in preventing the release ⁇ micro- or nanoparticles.
  • the solution to the problem posed thus relates to a compound formed by functionalized microparticles or nanoparticles, covalently associated with rheological modifying polymers, characterized in that: - the functionalized microparticles or nanoparticles, micro- or are functionalized nanoparticles ceria (Ce0 2), having a nominal diameter of between 1 and 1500 nm;
  • the modifying polymers or rheology adapters are chosen from non-associative polymers or associative polymers.
  • the Applicant has been able to demonstrate, as illustrated in Example 7, that the compounds according to the invention make it possible to obtain excellent protective topical agents which limit the trans-brominated penetration of toxic agents, such as paraoxon.
  • the subject of the present invention is also a protective topical comprising a compound according to the invention, in a pharmaceutically and / or cosmetically acceptable medium.
  • Its fourth object is a compound or protective topical according to the invention, for its use in the prevention of cutaneous irritations or allergies.
  • Its fifth object is the use of a protective compound or topical agent according to the invention, for the protection or the skin decontamination, in particular due to biological and / or chemical risk agents.
  • Its sixth object is a method for synthesizing a compound according to the invention comprising the steps of:
  • the subject of the invention is methods for synthesizing the compounds according to the invention.
  • the compounds and topicals previously described can in particular be synthesized according to the various processes, the main stages of which are described in Examples 1 to 6.
  • FIG. 1 is a schematic representation of telechelic and comb type compounds
  • FIG. 2 illustrates functionalization of ceria nanoparticles by (3-aminopropyl) triethoxysilane in anhydrous toluene;
  • FIG. 3 illustrates a synthetic scheme of non-associative polymers ASE-H and ASE-F;
  • FIG. 4 illustrates a synthetic scheme of associative polymers
  • FIG. 5 represents a macromer synthesis scheme intended to be integrated with HASE associative polymers
  • FIG. 6 represents studies of contact angles with olive oil on various polymers previously deposited on a glass plate
  • Fig. 7 shows studies of olive oil contact angles for various HASE-F-RF8 polymers at 3.3; 13.5 and 45.9 mol% of ⁇ macromers;
  • FIG. 8 represents a flow analysis for the polymers HASE-F-RF8 (3.3 mol% of macromer), (13.5 mol% of macromer) and (45.9 mol% of macromer);
  • FIG. 9 represents a topical evaluation study HASE-F-RF8
  • FIG. 10 represents an evaluation study of topical HASE-F-RF8 (13.5 mole% of macromer) / Si, HASE-F-RF8 (13.5 mole% of macromer) / Ce and HASE-F- RF8 (13.5 mole% macromer) vis-à-vis the transmembrane penetration of paraoxon;
  • FIG. 12 represents a study evaluating the efficacy of a formulation comprising a compound according to the invention with respect to the transmembrane penetration of paraoxon.
  • the compound according to the invention is a compound formed by functionalized microparticles or nanoparticles covalently associated with rheology-modifying polymers, characterized in that:
  • functionalized microparticles or nanoparticles are functionalized micro- or nanoparticles of ceria (Ce ⁇ 3 ⁇ 4), having a nominal diameter of between 1 and 1500 nm;
  • the modifying polymers or rheology adapters are chosen from non-associative polymers or associative polymers.
  • a nanoparticle is defined as being a nano-object whose three dimensions are at the nanoscale, that is to say a particle whose nominal diameter is less than 100 nm.
  • the nanoparticle according to the invention has a diameter of between 1 and 50 nm. More preferably, the nominal diameter of the nanoparticle is between 5 nm and 25 nm.
  • a microparticle according to the invention is in turn a micro-object whose three dimensions are at the micrometer scale, that is to say a particle whose nominal diameter is between 100 nm and 100000 nm.
  • the microparticle according to the invention has a nominal diameter of between 100 nm and 5000 nm. More preferably, the nominal diameter of the microparticle is between 100 nm and 1500 nm.
  • micro- or nanoparticles may be produced by various methods, in particular by chemical vapor phase synthesis, in the liquid phase, in a solid medium, in a mixed medium or by physicochemical methods such as evaporation / condensation.
  • the micro- or nanoparticles of ceria or cerium dioxide (Ce (1 ⁇ 2) can be synthesized in mixed medium by the sol-gel method.
  • the principle of the sol-gel process is based on the use of a succession of hydrolysis-condensation reactions, at a moderate temperature close to ambient, to prepare oxide networks which may in turn be heat-treated
  • the soluble metal species may also contain organic constituents which The first step in the sol-gel synthesis is the hydroxylation of the alkoxy metal, which occurs during the hydrolysis of the alkoxy group:
  • Step 1 hydrolysis: M '-OR' + H2O -> M '-OH + R'OH where M 'represents cerium; and R 'represents an alkyl organic group comprising from 1 to 5 carbon atoms, preferably from 2 to 3 carbon atoms.
  • the hydroxy reactive groups are then generated.
  • the solution obtained is called sol. They are then modified by polycondensation reactions via two competitive mechanisms: the formation of an oxygen bridge (oxolation) or a hydroxo bridge (olation). This corresponds to the formation of the mineral macromolecular network with elimination of water or alcohol:
  • M 'and R' are as defined above, i.e., M 'represents cerium; and R 'represents an alkyl organic group comprising from 1 to 5 carbon atoms, preferably from 2 to 3 carbon atoms.
  • the gel corresponds to the formation of a three-dimensional network of Van der Waals bonds.
  • micro- or nanoparticles that can be used according to the invention preferably have a mean nominal diameter of between 1 and 1500 nm.
  • the ceria micro- or nanoparticles have a mean nominal diameter of between 1 and 300 nm.
  • their average nominal diameter is between 5 and 150 nm. More preferably, their mean nominal diameter is between 8 and 10 nm.
  • micro- or nanoparticles may be functionalized for example by primary or secondary amine functional groups, epoxy functions, alcohol functional groups and thiol functions.
  • ceria micro- or nanoparticles are functionalized amine.
  • FIG. 1 A general diagram of the amino functionalization of the micro- or nanoparticles is illustrated in FIG.
  • Example 1 The detail of synthesis routes of ceria nanoparticles is described in Example 1.
  • the level of amine functions on the functionalized micro- or nanoparticles amine is between 0.1 and 10 meq / g of micro- or nanoparticles.
  • the number of NH 2 functions obtained is in meq / g of micro- or nano-particles and is calculated according to the following equation: Molar Mass of Nitrogen
  • the level of amine functions on the functionalized micro- or nanoparticles amine is between 0.1 and 4 meq / g of micro- or nanoparticles. More preferably, the level of amino functions on the micro- or nanoparticles is about 0.5 or 2.5 meq / g of micro- or nanoparticles.
  • micro- or nanoparticles according to the invention are functionalized amine, in order to react on the acid functions of the polymers.
  • the modifying polymers or rheology adapters according to the invention are already used, alone, for their rheological properties in fields such as cosmetics or paint.
  • hydrocarbon or fluorocarbon polymers synthesized for example by emulsion polymerization.
  • IR infrared
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • the polymers that can be used belong to two different classes: non-associative polymers and associative polymers.
  • non-associative polymers or alkali-swellable emulsion-capable emulsions (ASE) usable according to the invention are already widely used, alone, as thickeners in latex coatings, paints and adhesives.
  • They consist mainly of acrylic or methacrylic acid monomers and of C1-C4 alkyl acrylate, preferentially ethyl acrylate.
  • the non-associative polymers ASE can be optimized by crosslinking.
  • the crosslinking phenomenon makes it possible to physically densify the polymer network, which reduces the possibility of movement of the molecules and therefore increases the viscosity.
  • the non-associative polymers according to the invention may comprise a hydrocarbon chain (ASE-H) and / or a fluorocarbon chain (ASE-F).
  • ASE-H hydrocarbon chain
  • ASE-F fluorocarbon chain
  • non-associative polymers ASE-H correspond to the following general formula (I):
  • - Ri and R2 represent a hydrogen atom or a methyl group -CH 3 ;
  • R3 is [Q] di- (CH 2) n -H wherein n is between 1 and 30, dl represents 0 or 1, and Q represents -C (0) -0 or -C (0) - NH-;
  • R3 represents [Q] d2-oi, wherein:
  • a and b are integers, identical or different, greater than 1.
  • a is between 1 and 10,000 and b is between 1 and 20000.
  • the polymers are composed of different monomers or macromers, at given molar concentrations, which vary according to the values of a, b and / or c.
  • sequence of different monomers or macromers in the polymers obtained is variable and is not fixed in the formulas (I), (II), (III), (V), (VI), (VII) and (VIII). - "-v ⁇ / WV u I
  • the ASE hydrocarbon chain polymers include acrylic and / or methacrylic acid monomers and C 1 -C 4 alkyl acrylates.
  • ASE hydrocarbon chain polymers comprise:
  • the ASE-H polymers comprise the following monomers:
  • the ASE hydrocarbon chain polymers (ASE-H) have particularly advantageous thickening properties when the methacrylic acid / ethyl acrylate ratio is between 0.1 and 0.5. The most preferred ratio is 0.21.
  • non-associative ASE polymers according to the invention may also comprise a fluorocarbon chain (ASE-F).
  • ASE-F fluorocarbon chain
  • non-associative polymers ASE-F have the following general formula (II):
  • R1, R2 and R4 represent a hydrogen atom or a methyl group -CH 3 ;
  • R3 is [Q] di _ (CH 2) n -H wherein n is between 1 and 30, dl represents 0 or 1, and Q represents -C (0) -0 or-C. (O ) - NH-;
  • R3 represents [Q] d2-a, wherein:
  • -CN -CH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 2 (CH 2 CO 2 " ); -CH 2 CH 2 -NH-C (CH 3 ) 3 ; -CH 2 CH 2 -N (CH 3 ) 2 ; pyrrolidinone; caprolactam; - R3 represents [Q] of i- (CH 2) n - (C3 ⁇ 4) pX wherein n is conpris between 1 and 30, dl represents 0 or 1, Q represents -C (0) -0 or - C (O) - NH-, X is a fluorine atom F and p is from 1 to 12; and wherein the indices a and c are integers, identical or different, greater than 1 and b is greater than or equal to 0; preferably, a is between 1 and 10000, b is between 0 and 5000 and c is between 1 and 8000.
  • ASE-F polymers are preferably composed of monomers:
  • AM methacrylic acid
  • MTFE 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate
  • MTFE trifluoroethyl acrylate or of 2-perfluorobutylethyl acrylate or of 2-perfluorohexylethyl acrylate or of 2-perfluorooctylethyl acrylate
  • MTFE 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate
  • ASE fluorocarbon chain polymers are composed of the following monomers:
  • MTFE 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate
  • MTFE 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate
  • 2-perfluorobutylethyl acrylate or of 2-perfluorohexylethyl acrylate or of 2-acrylate acrylate perfluorooctylethyl from 10 to 55 mol% of 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate (MTFE) or of trifluoroethyl acrylate or of 2-perfluorobutylethyl acrylate or of 2-perfluorohexylethyl acrylate or of 2-acrylate acrylate perfluorooctylethyl.
  • MTFE 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate
  • the fluorocarbon chain ASE polymers include methacrylic acid (MA), ethyl acrylate (AE), and 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate (MTFE) monomers.
  • ASE hydrocarbon chain polymers comprise:
  • MTFE 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate
  • the ASE fluorocarbon chain polymers have particularly advantageous thickening properties when the ratio of the acidic monomers methacrylic acid (AM) / ethyl acrylate (AE) is between 7 and 0.1.
  • a general formula of polymers ASE-H and ASE-F that can be used according to the invention is illustrated in FIG. 3.
  • a route of synthesis of the polymers ASE-H and ASE-F is detailed in example 2, and is summarized in FIG. Figure 3, wherein the indices a, b and c are integers, identical or different, greater than 1.
  • a is between 1 and 10000;
  • b is between 1 and 5000 and c is between 1 and 8000.
  • the associative polymers that may be used according to the invention consist of a hydrophilic macromolecular structure on which hydrophobic groups are present. These hydrophobic groups are often short-chain (having from 1 to 6 carbon atoms) or long-chain (having more than 6 carbon atoms) chains capable of forming aggregates, clusters, of micellar type from a so-called critical aggregation concentration. These aggregates are called hydrophobic junctions.
  • HEUR hydrophobic ethylene oxide-urethane-based urethanes
  • Telechelic polymers are linear chains of polymers containing hydrophobic groups at the end of the chain.
  • Comb type polymers are polymers containing hydrophobic chains along the backbone.
  • HASE polymers are generally copolymers of methacrylic acid (AM), ethyl acrylate (AE) and an amount of hydrophobic groups, which are macromonomers or macromers. Despite the presence of hydrophobic groups, which are long hydrocarbon chains, HASE polymers are soluble in aqueous medium which makes them particularly interesting.
  • the HASE polymers are generally prepared by emulsion polymerization at a low pH, which makes it possible to obtain polymers with molar masses of between 300000 and 1800000 g / mol.
  • the rheological properties of the HASE polymers showed that the viscosity was highly pH dependent. In the pH range of 2.4 to 4.5, the polymer backbone folds to form a compact coil due to the low quality of the solvent.
  • the polymer solution is milky and consists of insoluble colloidal particles. At pH 6, the viscosity increases sharply and then remains constant until pH 11, the carboxyl groups on the backbone of the polymer dissolve and the solution becomes transparent.
  • the polymer chain then resembles a polyelectrolyte which causes the extension of the polymer backbone due to the mutual repulsion of the carboxylates and the increase of the hydrodynamic volume. At the same time, a large number of inter and intramolecular associations between the hydrophobic groups are formed, which leads to the construction of a network within the aqueous medium.
  • HASE polymers combine the properties of polyelectrolytes and the properties of uncharged associative polymers. Above pH 11, the viscosity decreases slowly due to the protective effect of the charge. Other factors may vary the dynamic nature of the polymer and the structure of the HASE polymers, such as in particular the concentration of salts in the medium. When this is important, the viscosity decreases significantly.
  • the negative effect of the addition of salts can be compensated by the addition of a surfactant.
  • the concentration of surfactant can vary the viscosity of the medium. Concentration growth by a nonionic surfactant increases the viscosity of the medium, while anionic surfactant increases the viscosity to a critical concentration where it drops.
  • the viscosity of the medium can also be decreased as the temperature increases.
  • Monovalent neutralizers may also be recommended. Indeed, when using di- or trivalent basic molecule thus having the power to neutralize more than one carboxylic acid function, there may be a reduction in the ability of the polymer to unfold and unfold completely.
  • an organic solvent can reduce the viscosity of the medium by breaking the hydrophobic associations within the aqueous medium and by solubilizing the hydrophobic groups.
  • the polymers according to the invention are HASE polymers with hydrocarbon chain macromers (HASE-H-RH or HASE-F-RH) or a fluorocarbon chain (HASE-F-RF).
  • the associative polymers HASE with macromers having a hydrocarbon chain (HASE-H-RH or HASE-F-RH) or a fluorocarbon chain (HASE-F ⁇ RF) according to the invention:
  • R2 and R6 represent a hydrogen atom or a methyl group
  • R5 represents [Q] d i- (CH 2 ) n - (CX 2 ) p X in which n is between 1 and 30, d1 corresponds to 0 or 1, and Q corresponds to -C (0) -0 or - C (O) -NH-;
  • p is between 1 and 12;
  • R5 represents [Q] d2 ⁇ a, wherein:
  • R7 represents ⁇ [Q '] d 3 (OCH 2 CH 2 ) q - [Q "] d4- (CH 2 ) n (CX 2 ) pX in which Q' corresponds to -CH 2 , C (O), OC (O) or -NH-C (O), n is 1 to 30, q is 1 to 150, d3 and d4 are 0 and / or 1, Q "is -OC (O) or -NH-C (O); and
  • p is between 1 and 12;
  • indices a and c are integers, identical or different, greater than or equal to 1, and b is greater than or equal to 0.
  • a is between 1 and 10,000; b is 0 to 10000 and c is 1 to 5000.
  • the H7ASE-H-RH hydrocarbon-chain polymers are composed of monomers of methacrylic acid (AM), of C1-C4 alkyl acrylates and of a macromer which is an ester of general formula (IV ):
  • q denotes a number between 5 and 10 and n is between 6 and 30 carbon atoms.
  • the HASE-H-RH polymers comprise monomers of methacrylic acid (AM), of ethyl acrylate (AE), and of a macromer which is an ester of general formula (IV) as defined above, and therefore correspond to the following general formula (V):
  • q denotes a number between 5 and 10;
  • n is between 1 and 30;
  • a and c are integers, identical or different, greater than or equal to 1, and b is greater than or equal to 0; preferably, a is between 1 and 10,000, b is between 0 and 10,000 and c is between 1 and 5000. More preferably, the HASE-H-RH polymers have the general formula (V) and include:
  • the particularly preferred HASE-H-RH polymers have the formula (V) above, and are such that:
  • HASE-H-RH4 polymer 6 carbon atoms
  • HASE-H-RH6 polymer 8 carbon atoms
  • HASE-H-RH8 polymer 10 carbon atoms
  • the ethyl acrylate monomer (AE) of the HASE-H-RH polymer of the formula (V) above can be replaced by a methacrylate monomer of 2.2.2. trifluoroethyl (MTFE) and therefore corresponds to a HASE-F-RH polymer which corresponds to the following general formula (VI):
  • q denotes a number between 5 and 10;
  • n is between 6 and 30 carbon atoms
  • a and c are integers, identical or different, greater than or equal to 1, and b is greater than or equal to 0; preferably, a is between 1 and 10,000, b is between 0 and 10,000 and c is between 1 and 5000.
  • HASE-F-RH polymers have the general formula (VI) above and include:
  • AM methacrylic acid
  • MTFE 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate
  • the particularly preferred HASE-F-RH polymers have the formula (VI) above, and are such that:
  • HASE-F-RH4 polymer 6 carbon atoms
  • HASE-F-RH6 polymer 8 carbon atoms
  • HASE-F-RH8 polymer 10 carbon atoms
  • the Applicant has, moreover, been able to demonstrate that the substitution of hydrocarbon chains by fluorocarbons on the macromer was possible in a HASE skeleton.
  • the rheology-modifying polymer according to the invention can disperse the micro- or nanoparticles while providing the hydrophobicity and oleophobicity necessary for protection against chemical agents.
  • HASE-F HASE fluorinated-chain polymers
  • R2 represent a hydrogen atom or a methyl group
  • R5 represents [Q] d i ⁇ (CH 2 ) n - (CX2) pX in which n is between 1 and 30, d1 corresponds to 0 or 1, and Q corresponds to -C (O) -0 or - C (O) -NH-;
  • q represents a number between 1 and 150
  • n is an integer from 1 to 30;
  • p is an integer from 1 to 12;
  • indices a and c are integers, identical or different, greater than or equal to 1, and b is greater than or equal to 0; preferably, a is between 1 and 10,000, b is between 0 and 10,000 and c is between 1 and 5000.
  • HASE-F polymers have the following general formula (VIII):
  • q denotes a number between 5 and 10;
  • n is an integer from 1 to 30;
  • p is an integer from 1 to 12;
  • a and c are integers, identical or different, greater than or equal to 1, and b is greater than or equal to 0; preferably, a is between 1 and 10,000, b is between 0 and 10,000 and c is between 1 and 5000.
  • the HASE-F polymers correspond to the general formula (VIII) above in which: - q equals 5, 7 or 9;
  • p 4, 6 or 8;
  • a and c are integers, identical or different, greater than or equal to 1, and b is greater than or equal to 0; preferably, a is between 1 and 10,000, b is between 0 and 10,000 and c is between 1 and 5000. More preferably, the H7ASE-F polymers corresponding to the general formula (VIII) comprise the following monomers:
  • the particularly preferred HASE-F polymers have the formula (VIII) above, and are such that:
  • HASE-F-RF4 polymer q equals 5 and p equals 4 (hereinafter referred to as HASE-F-RF4 polymer);
  • HASE-F-RF6 polymer q equals 7 and p equals 6 (hereinafter referred to as HASE-F-RF6 polymer);
  • HASE-F-RF8 polymer q equals 7 and p equals 6 (hereinafter referred to as HASE-F-RF8 polymer);
  • the HASE polymers described above can be synthesized by the same method as for the ASE polymers.
  • the details of a synthetic route of the polymers HASE-H and HASE-F are detailed in Example 3.
  • the modifying polymers or rheology adapters that can be used in the compounds according to the invention are chosen from: i) from non-associative polymers ASE-H of the following general formula (I): (I)
  • - Ri and R2 represent a hydrogen atom or a methyl group -CH 3 ;
  • R 3 represents [Q] n - (CH 2 ) n -H in which n is between 1 and 30, dl corresponds to 0 or 1, and Q corresponds to -C (O) -O or -C (O) - NH-;
  • R3 is [Q] d2 _ a wherein:
  • indices a and b are integers, identical or different, greater than 1; or ii) among non-associative polymers ASE-F of general formula (II)
  • R1, R2 and R4 represent a hydrogen atom or a methyl group -CH 3 ;
  • R3 represents [Q] ⁇ a . - (CH 2 ) n -H wherein n is between 1 and 30, dl is 0 or 1, and Q is -C (O) -O or -C (O) - NH-;
  • R3 is [Q] d2 _ a wherein:
  • Q is -C (O) -O or -C (O) -NH-; and • a corresponds to -C (CH 3 ) 3 ; -CH (CH 3 ) 2 ; -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -C (CH 3 ) 3; -CN; -CH 2 CH 2 N + (CH 3) 2 (CH 2 C02 "); -CH 2 CH 2 -NH-C (CH 3) 3;
  • - R3 Represents [Q] di- ( ⁇ 3 ⁇ 4) ⁇ _ (3 ⁇ 4) ⁇ in which n is between 1 and 30, dl corresponds to 0 or 1, Q corresponds to -C (0) -0 or -C (0) - NH-, X is a fluorine atom F and p is between 1 and 12; and wherein the indices a and c are integers, identical or different, greater than 1 and b is greater than or equal to 0; or iii) among the associative polymers HASE with hydrocarbon chain macromers (HASE-H-RH or HASE-F-RH) or with fluorocarbon chain (HASE-F-RF) corresponding to the following general formula (III):
  • R2 and R6 represent a hydrogen atom or a methyl group
  • R5 represents [Q] di- (CH 2 ) n- (CX 2 ) pX wherein n is between 1 and 30, d1 is 0 or 1, and Q is -C (O) -0 or - C (O) -NH-;
  • p is between 1 and 12;
  • R5 represents [Q] d2-a, wherein:
  • R7 is - [Q '] d3 - (0CH 2 CH 2) q - [Q'] of 4- (CH 2) n (CX 2) pX wherein Q 'stands for CH 2, C (0) 0-C (0) or -NH-C (O), n is between 1 and 30, q is 1 to 150, d3 and d4 are 0 and / or 1, Q "is -OC (O) or -NH-C (O);
  • p is between 1 and 12;
  • indices a and c are integers, identical or different, greater than or equal to 1, and b is greater than or equal to 0.
  • the modifying polymers or rheology adapters are chosen from:
  • ASE-H polymers which comprise the following monomers:
  • hydrocarbon chain ASE polymers which comprise the following monomers:
  • MTFE 2,2,2-trifluoroethyl
  • MTFE 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate
  • the modifying polymers or rheology adapters are chosen from polymers: - ASE-H;
  • the molar percentage of macromers in the HASE polymers is between 1 and 85 mol%. More preferably, the molar percentage is between 3 and 50 mol% of macromers.
  • the molar percentage is 13.5 mol% of macromers.
  • the polymer according to the invention is the polymer HASE-F-RF8, preferably at 13.5 mol% of macromer.
  • the compound according to the invention is formed by the covalent association of one or more amino functionalized microparticles or nanoparticles as described above, with one or more rheology modifying polymers as described above.
  • the micro- or nanoparticles being powdery, they can cause inflammation of the lungs by attaching them (by inhalation) or passage into the blood (by skin penetration). Also, so to avoid this type of toxicity and in order to control the dispersion, the Applicant covalently grafted the micro- or nanoparticles to the polymers. This grafting can be performed by the so-called "grafting to" method.
  • the covalent association of microparticles or nanoparticles with polymers can be achieved by reacting amino functionalized microparticles or nanoparticles on polymers possessing carboxylic acid functional groups (amidation reaction) in the aqueous phase.
  • the grafting of the micro- or nanoparticles onto the polymers can be done via esterification or via amidation.
  • the grafting is carried out by amidation which is a reaction whose yield is greater than the esterification due to the greater nucleophilicity of the nitrogen compared to the alcohol.
  • Example 5 Examples of grafting of aminated functionalized microparticles or nanoparticles with associative or non-associative polymers are detailed in Example 5.
  • the ceria micro- or nanoparticles (CeO 2 ) were synthesized and then functionalized amine to react on the acid functions of the modifying polymers or rheology adapters.
  • the covalent bond has many advantages. It will make it possible, on the one hand, to prevent the penetration of micro- or nanoparticles by the respiratory route but also by the cutaneous route within the human or animal body, and on the other hand to control the dispersion of the micro- or nanoparticles within the matrix in which the micro- or nanoparticles are linked.
  • the polymer, or the polymer matrix contains compounds whose functions make it possible to react with the micro- or nanoparticles but also that can be used in a topical.
  • the micro- or nanoparticles are covalently bound to a rheology-modifying polymer containing fluorinated monomers for an increased film-forming property and an increase in hydrophobicity and oleophobia. to "repel" the toxics.
  • the objective is also to provide an optimum film-forming character for surface protection thanks to the various polymers, and to a more or less strong interaction between the micro- or nanoparticles.
  • micro- or nanoparticles of cerium dioxide allow photodegradation destruction of the toxins coming into contact with the film before they penetrate the skin or the support.
  • the nanoparticles are preferred to the microparticles. Indeed, the choice of nanoparticles is oriented by their very large surface area relative to microparticles in order to increase the adsorption efficiency.
  • This micro- or nanoparticulate network is dispersible in a basic aqueous medium thanks to the presence of carboxylic acid in the copolymer and can therefore easily be integrated into a topic.
  • cerine (CeO 2 ) equivalents in the compounds according to the invention, that is to say the number of equivalent functions of amines carried by the ceria micro- or nanoparticles ( This functionalized amine (2) is based on the number of equivalent acid functions carried by the polymer. A number of ceria equivalents of less than or equal to 1 would then make it possible to obtain compounds with improved properties, for example dispersion and oleophobicity.
  • the polymer / micro- or nanoparticle ratio was calculated by the number of equivalents of acid functions carried by the polymer as a function of the number of amino function equivalents carried by the micro- or nanoparticles (for 1 equivalent of acid functions contained in the polymer, 1 equivalent of amino functions has been introduced) (where for 1 eq of acid functions, 0.3 eq of introduced amino functions).
  • the number of cerine equivalents (Ce (3 ⁇ 4)) in the compounds according to the invention is between 0.05 and 1. More preferably, it is between 0.3 and 0.8. the number of equivalents is 0.13.
  • the invention has for object a protective second topical composition comprising a compound according to the invention in a pharmaceutically 'and / or cosmetically acceptable medium.
  • the protective topical additionally comprises one or more detoxifying agents and / or one or more complementary polymers.
  • the detoxifying agents are non-toxic and dermatologically acceptable.
  • detoxifying agents mention may be made of benzoyl peroxide, zinc peroxide, magnesium monoperoxyphthalate, sodium perborate, sodium percarbonate, potassium permanganate and peroxide carbamide (peroxide). urea), calcium peroxide, titanium dioxide, and sulfur compounds such as N-acetyl such as zinc oxide, complexing agents such as etidronic acid and sodium propionate, magnesium hydroxy carbonate, potassium nitrate or thioglycolic acid.
  • the weight percentage of these detoxifying agents is preferably between 0.001 and 60% of the total weight of the composition.
  • the protective topic according to the invention may also comprise one or more complementary polymers chosen from polyperfluoromethyl-isopropyl ether, the copolymer of dimethicone and vinyldimethicone, the copolymer of diethylene glycol, adipic acid and glycerine, polysilicon And polyglycerides of oleic / linoleic / linolenic acids whose role is to make the compositions more fluid or more pleasant to apply.
  • Polyperfluoromethylisopropyl ether is especially marketed under the trademark Fomblin TM HC.
  • the dimethicone and vinyldrmethicone polymer is especially marketed under the trademark Silicone Elastomer Blend DC9041 TM.
  • the copolymer of diethylene glycol, adipic acid and glycerin is in particular marketed under the trademark Lexorez 100 TM.
  • Polysilicone-8 is especially marketed under the trademark Silicones Plus Polymer VS80Dry TM.
  • These complementary polymers are introduced as a mass percentage ranging, for example, from 0.005% to 10% of the total weight of the composition.
  • the dermatological and / or cosmetic composition according to the invention may furthermore contain emollient agents, softening agents, preservatives or even perfumes.
  • the topic according to the invention further comprises glycerine.
  • the topic according to the invention comprises between 5 and
  • the protective topicals can be in the form of gel, lotion, oil emulsion in water or water in oil, dispersion, milk, cream, ointment, mousse, stick, spray, aerosol or any other form suitable for topical application.
  • the protective topicals according to the invention are intended to be applied to the skin, in prevention and in anticipation of a possible contact with toxic chemical agents. They are applied in a sufficient layer on the face and on all parts of the body likely to be exposed to toxic chemical agents.
  • the protective topicals therefore preferably also contain a protective barrier base and one or more detoxifying agents, in order, on the one hand, to delay the skin penetration of the toxic chemical agents and / or, on the other hand, to neutralize them before they can reach their sites of action in a living organism.
  • the compounds which are the subject of the invention are introduced into the BariedermTech TM cream marketed by the company Uriage TM, which contains in particular water, the Poly-2p® complex consisting of pyrrolidone polymer and polymer of biomimetic phosphorylcholine (Poly-2F M), glycerin and alcohol.
  • Uriage TM which contains in particular water
  • Poly-2p® complex consisting of pyrrolidone polymer and polymer of biomimetic phosphorylcholine (Poly-2F M), glycerin and alcohol.
  • the third object of the invention is a compound or topical protective agent according to the invention as a medicament.
  • the compound or the protective topical according to the invention has preventive properties with respect to human or animal diseases.
  • the compound or the protective topic according to the invention can also be used as a substance or composition that can be used in humans or animals, with a view to correcting or modifying their physiological functions by exerting a pharmacological, immunological or metabolic action.
  • the compound or the protective topical according to the invention find applications in human medicine, especially in dermatology, for the prevention of cutaneous irritations or allergies.
  • the fourth subject of the invention is therefore a protective compound or topic according to the invention for its use in the prevention of irritations or allergies.
  • Irritations can be, for example, skin irritations or allergies related to unsafe work practices or DIY activities.
  • Occupational risk practices include the use of chemical or biological risk agents, for example in hospital or military settings.
  • DIY activities include the use of chemicals for example in painting, mechanics, gardening or furniture renovation.
  • the fifth subject of the invention is the use of a compound or topical protective agent according to the invention, for the protection or the skin decontamination, in particular due to biological or chemical risk agents.
  • the compound or topical protector can also be used for non-therapeutic applications, for example cosmetic, that is to say that it finds an application as epidermal barrier protection against external aggression.
  • the invention also relates to the cosmetic use of the compound or topical protective according to the invention, for the cutaneous protection against toxic agents of the family of organophosphorus compounds (COP) that include pesticides (POPs) and organophosphorus neurotoxins (NOP), or against vesicants such as sulfur or nitrogen yperites, or lewisite and phosgene oxime.
  • COP organophosphorus compounds
  • POPs pesticides
  • NOP organophosphorus neurotoxins
  • vesicants such as sulfur or nitrogen yperites, or lewisite and phosgene oxime.
  • the invention also relates to the cosmetic use of the protective compound or topic according to the invention, for protection against UVA and / or UVB ultraviolet rays originating from a natural or artificial source.
  • the compounds according to the invention can also find applications such as:
  • Oxygen buffers because they store, release and carry oxygen.
  • the subject of the invention is also processes for synthesizing the compounds according to the invention. Such synthetic methods are described in the examples below.
  • the preferred method of preparation of a compound according to the invention comprises the steps of:
  • the coupling agent is N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) and the catalyst is N-hydroxysuccinimide (NHS).
  • EDC N-(2-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • the ceria nanoparticles can be synthesized by different methods. Two methods are listed below.
  • a solution of cerium nitrate (Ce (N (3 ⁇ 4) 3 .63 ⁇ 40) at 1.15 mol.L- 1 is mixed with a solution of sodium hydroxide of 5 mol.l -1 at room temperature.
  • cerium hydroxide (III) obtained is recovered by centrifugation by washing it three times with deionized water. A solution of 27% hydrogen peroxide (by mass) is then added at a temperature of 50 ° C.
  • the oxidized precipitate is centrifuged and washed with deionized water before filtration on filter paper and calcination at 500 ° C. in air for 6 hours in a porcelain crucible.
  • the precursor is converted into cerine according to the reaction:
  • a beige powder is obtained at the end of the experimental procedure.
  • the nanoparticle size measured by X-ray diffraction and transmission electron microscopy is 9.3 nm and 8.3 nm ⁇ 2.3, respectively.
  • Crystallization and crystallite size can be increased by carrying out a heat treatment of 400 to 700 ° C for 4 hours in air.
  • the crystallites obtained are between 5 and 30 nm in size.
  • the ceria nanoparticles are then functionalized with (3-aminopropyl) triethoxysilane in anhydrous toluene with a cerine / amino-silane ratio of 10/1 (FIG. 2).
  • the amino silane will react by condensation reaction with ceria functionalized with -OH groups. It is important to work in an anhydrous medium so that the amino-silane is not hydrolysed which would cause condensation between the hydrolyzed Ce-OH groups and nanoparticles of different sizes would be obtained. After removal of toluene by centrifugation and washing with ethanol, the nanoparticles are stored in aqueous solution in order to avoid any contamination by the respiratory route.
  • the ASE polymers may for example be constituted of methacrylic acid (AM), of ethyl acrylate (AE) and / or 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate (MTFE).
  • AM methacrylic acid
  • AE ethyl acrylate
  • MTFE 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate
  • polymers can be synthesized by emulsion polymerization with sodium dodecyl sulfate (SDS) as surfactant and acetone as co-solvent.
  • SDS sodium dodecyl sulfate
  • Two polymers have been synthesized: ASE-H and ASE-F.
  • the synthesis of a polymer before the grafting of the micro- or nanoparticles makes it possible to change the polymer chain according to the application or properties desired for the micro- or nanocomposite.
  • AM relates to the resonance of the proton of the carboxylic acid
  • AE relates to the resonance assigned to the methylene proton of the ethyl ester
  • MTFE relates to the resonance of the methylene proton of the trifluoroethylene ester.
  • the intensity of the AM resonance is normalized to 1000 in each case and the intensities are normalized according to the nominal proton number provided by the resonance.
  • the HASE polymers are synthesized by the same method as for the ASE polymers. They consist of methacrylic acid (AM), ethyl acrylate (AE) and / or 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate (MTFE) and a hydrocarbon or fluorinated macromer.
  • AM methacrylic acid
  • AE ethyl acrylate
  • MTFE 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate
  • hydrocarbon or fluorinated macromer hydrocarbon or fluorinated macromer.
  • HASE-X-RXn is the reference name of the synthesized polymer.
  • X is the letter H if the ethyl acrylate monomer is used. X corresponds to the letter F (HASE-F-RXn) if the fluorinated monomer is used.
  • RXn varies according to the type of hydrocarbon chain (HASE-X-RHn) or fluorocarbon (HASE-X-RFn) and n varies according to the number of carbon within the macromer.
  • the macromers (MHn or MFn) are not commercial products, they were synthesized by esterification reaction of a polyethylene glycol monomethyl methacrylate on a hydrocarbon carboxylic acid compound or fluorocarbon, as shown in Figure 5.
  • the reaction was catalyzed by the use of a coupling agent, N, N '-dicyclohexylcarbodiiird.de (DCC) in the presence of N, N'-dimethylamino pyridine (DMAP).
  • DCC N, N '-dicyclohexylcarbodiiird.de
  • DMAP N, N'-dimethylamino pyridine
  • the synthesized compounds are obtained with different yields and are characterized by infrared and MR.
  • the synthesized compounds are listed in Table 3 below.
  • the number of PEG monomers, denoted m in FIG. 5, is determined by the integration of the signals in 1 H NMR in the chemical shift domains of 4.39-4.21 ppm (multiplet) and 3.76-3, 64 ppm (multiplet).
  • the starting polyethylene glycol monomethyl methacrylate used being commercial and polydisperse, the chromatographic column made it possible to separate the various monomers.
  • the yields of the monomers that were used in the synthesis of the polymers are given in Table 3.
  • the HASE polymers were then synthesized according to the same emulsion polymerization process as the ASE polymers. These polymers are therefore synthesized by emulsion polymerization with sodium dodecyl sulfate (SDS) as surfactant and acetone as co-solvent. Two polymers were synthesized: HASE-H and HASE-F.
  • the polymers obtained are purified by dialysis (4000-6000 Da) and then characterized by IR, NMR3 ⁇ 4 and 19F.
  • the synthesized polymers as well as the molar composition calculated by R ⁇ H are listed in Table 5 below:
  • AM relates to the resonance of the proton of the carboxylic acid
  • AE relates to the resonance assigned to the methylene proton of the ethyl ester
  • MTFE relates to the methylene proton resonance of the trifluoroethylene ester
  • MHn relates to the proton resonance of the ethoxylated units except the four alpha protons of the two esters.
  • the intensity of the AM resonance is normalized to 1000 in each case and the intensities are normalized according to the nominal proton number provided by the resonance.
  • the various polymers synthesized underwent different analyzes (rheological, by dynamic scattering of the light, %) as well as goniometry analyzes.
  • FIG. 6 illustrates the contact angles with olive oil on the polymers previously deposited on a glass plate.
  • the most viscous polymer in the initial state is the one that has the best contact angle with olive oil, that is to say the HASE-F-RF8 polymer.
  • this last feature is very important because the toxic does not adhere, or very little, to the surface of the topical.
  • the HASE-F-RF8 polymer was chosen as the preferred polymer for further experiments.
  • the polymer HASE-H-RH8 has also been studied in order to carry out certain analyzes and for a comparison with its fluorocarbon counterpart HASE-F-RF8.
  • EDC EDC
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • the nanoparticles (0.13 equivalents of amino functions with respect to the acid functions of the polymer) previously dispersed in the aqueous phase are added and the reaction is continued for 5 days at room temperature.
  • the reaction medium is then purified by dialysis (MWCO: 4000-6000 Da).
  • the product obtained is denoted HASE-F-RF8 (13.5%) / Ce.
  • the compounds were introduced into the BariedermTech TM cream sold by Uriage TM.
  • test compounds formulated in these creams were HASE-F-RF8 (3.3 mol% of macromers) / If (0.3 eq); HASE-F-RF8 (13.5 mol% macromers) / Si (0.3 eq); HASE-F-RF8 (3.3 mol% macromers) / TiO2 (0.3 eq); HASE-F-RF8 (3.3 mol% macromers) / CeO2 (0.02 eq).
  • Fomblin TM is a perfluoropolyether (perfluorinated oil) that plays two roles. The first is to increase the hydrophobicity and oleophobia of the medium and the second is to thin the gel. This second property has been very useful because at high polymer content, the gel has an elastic appearance and can not be properly spread.
  • the formula presented in Table 10 above is that which makes it possible to obtain a viscous gel with good spreading on the skin and a pH of between 7.30 and 7.50.
  • the gels showing the most interest and the best spreading properties are those containing the compounds: HASE-F-RF8 (13.5 mol% of macromers) / Ce (0.13 eq), and
  • the Applicant was therefore interested in the influence of the polymer / nanoparticle and Fomblin® compounds in the hydrophobic gel.
  • the white gel is oleophilic and has a contact angle less than that of the membrane alone.
  • gel 2 where the polymer / nanoparticle compound has been introduced, a increase of the contact angle.
  • the polymer / nanoparticle compound therefore has a positive influence because it reduces the oleophilicity of the gel.
  • Fomblin TM almost makes it possible to obtain an oleophobic gel and shows its influence on oleophobia but also its protective effect.
  • the purpose of this experiment is to determine the protective potential of a topical protector according to the invention by kinetics of penetration on semipermeable membranes, vis-à-vis organophosphorus compounds such as O-ethyl-O- ( ethyl nitro-4-phenyl) phosphonate (paraoxon or POX).
  • organophosphorus compounds such as O-ethyl-O- ( ethyl nitro-4-phenyl) phosphonate (paraoxon or POX).
  • the synthetic membrane used is a silicone membrane (polydirrtethylsiloxane) with a thickness of 400 + 100 ⁇ m marketed by Samco Silicone Products (Nuneaton, UK).
  • the membrane is cut into discs of about 10 cm 2 .
  • the penetration test was carried out on glass type Franz static diffusion cells (cells manufactured by a glassmaker: Laboratoires VERRE LABO-MULA, Corbas, France).
  • the receiving medium is filled with Hank's Balance Solution Solution (HBSS).
  • HBSS Hank's Balance Solution Solution
  • the topical protector according to the invention is applied at a rate of 5 mg / cm 2 , distributed using a flexible silicone spatula.
  • the membrane is then deposited on the receiving compartment.
  • a Teflon TM seal is added on.
  • the membrane and the cell is closed by the donor compartment leaving an exposure area of the membrane of 1, 13 cm 2 .
  • the cell is placed on a cell holder disposed in a water bath, then a screw is added to allow good contact between the membrane and the receiving medium.
  • the membrane and the gel are equilibrated at temperature for 20 min.
  • the water bath is set at 38 ° C to obtain a temperature of 32 ° C ⁇ 1 ° C on the surface of the membranes.
  • the toxic is deposited in the center of the membrane as a drop.
  • the amount of paraoxon (POX) deposited is 5 mg / cm 2 or 4.9uL.
  • Samples of 400 are made in the sampling elbow every 1:30 min for the POX. Once the samples have been taken, an identical volume of HBSS is added in order to keep the amount of receiving medium constant. All samples are kept in the freezer at -20 ° C.
  • the method used is an enzymatic determination of the toxic.
  • This assay method is an indirect method for assaying the activity of an enzyme in the presence of paraoxon (POX).
  • POX paraoxon
  • the concentration of paraoxon in the sample is determined according to a well-defined concentration range and is proportional to the degree of inhibition of the enzyme (butyrylcholinesterase) which has been added in known amount in each sample.
  • Example 8 Example of compounds according to the invention
  • FIG. 11 represents a general diagram of compounds according to the invention making it possible to obtain a new technology protection.
  • FIG. 11 represents a general diagram of compounds according to the invention making it possible to obtain a new technology protection.
  • FIG. 11 represents a general diagram of compounds according to the invention making it possible to obtain a new technology protection.
  • FIG. 11 represents a general diagram of compounds according to the invention making it possible to obtain a new technology protection.
  • FIG. 11 represents a general diagram of compounds according to the invention making it possible to obtain a new technology protection.
  • the groups 3 ⁇ 4 correspond, for example, to hydrogen atoms or to alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms;
  • the groups R 2 correspond to groups CnX n + 1 where X represents a hydrogen or fluorine atom and n is between 1 and 9;
  • the groups R 3 correspond to a hydrocarbon or fluorocarbon chain C n X n + 1 in which X represents a hydrogen or fluorine atom and n is between 4 and 8;
  • the balls or circles represent micro- or nanoparticles of ceria (CeCfe), having a nominal diameter of between 1 and 1500 nm.
  • the active principles are the compounds according to the invention, that is to say ceria graft polymers, integrated at least 9% in the formulation.
  • the ingredients include film-forming agents and deters. They are selected after studying their compatibility with the polymer, their oleophobic / oleophilic potential and their use protocol (% and integration).
  • the active ingredients are embedded in distilled water (aqueous phase) and are stirred overnight using a magnetic bar and a stirring plate. The following day the formulas are neutralized to pH 7 using IN sodium hydroxide. The ingredients are then added by squeezing by hand with a spatula.
  • CM14 finally contains 13% of polymer-cerine, 3.7% glycerin, 28.4% of IN sodium hydroxide and the remainder of distilled water (54.9%).
  • the deposits are homogeneous and film-forming.
  • Tests are performed on silicone membranes (7.3cm 2 ) mounted in Franz cells. About 200 mg of formulas are applied (27 mg / cm 2 ) and dried (about 1 to 3 hours). After complete drying, the membranes are mounted in Franz cells (HBSS receptor medium) and 4.9 ⁇ l of paraoxon is applied to the center. Each hour, 400 ⁇ l of receiving medium is taken for six hours. In addition, after 6 hours (fina T i) amounts remained on the surface and in the formula are also recovered.
  • the cumulative amount of recovered toxin is expressed as a percentage of the initial dose applied (% Q0) and its evolution is graphed as a function of time.
  • the maximum absorption rate or maximum flux (Jmax) is given by the slope of the curve (trend line) obtained when the penetration speed becomes constant and maximum. The intersection of this slope with the abscissa axis corresponds to the latency time ( ⁇ ).
  • tests are compared to the control membranes (without protection) of the experiment (for each test, a control is carried out).
  • a barrier cream is considered effective if the penetration time of the toxin through the skin is extended (latency ⁇ greater) and if its penetration rate is decreased (Jmax lower).
  • the Applicant has been able to demonstrate that the CM14 formulation significantly reduces the penetration of the paraoxon.
  • the main penetration parameters are shown in the table below.
  • CM14 formulation comprising 13% of the polymer-ceria compound according to the invention, combined with 3.7% glycerin makes it possible to obtain a formulation having a homogeneous and film-forming deposit and preserving the protective properties of the polymer-ceria active ingredients.

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Abstract

L'invention concerne un composé formé par des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées associées de façon covalente à des polymères modificateurs de rhéologie. L'invention se caractérise en ce que les micro- ou nanoparticules fonctionnalisées sont des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (Ce02) présentant un diamètre nominal compris entre 1 et 1500 nm; et en ce que les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi des polymères non-associatifs ou des polymères associatifs. L'invention s'applique à la protection ou la décontamination cutanée.

Description

NANOPARTICULES DE CERINE POLYMERISEES EN RESEAU ACTIF OU BIOACTIF, TOPIQUES PROTECTEURS, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention concerne des composés hybrides organiques/inorganiques formés par des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (CeÛ2) greffées de manière covalente sur des polymères modificateurs de rhéologie. Plus particulièrement, l'invention concerne des micro- ou nanoparticules de cérine fonctionnalisées aminés, greffées à des polymères pour former un réseau actif ou bioactif. L'invention concerne encore des topiques protecteurs les comprenant, leurs procédés de synthèses ainsi que leurs utilisations notamment pour la protection ou la décontamination cutanée.
Les contaminations par des agents du risque biologique ou chimique peuvent être multiples. Les agents du risque biologique sont généralement des bactéries, des virus ou des toxines. Les agents du risque chimique sont généralement des composés neurotoxiques organophosphorés, ou des vésicants.
Depuis que le terrorisme chimique et le bioterrorisme existent, de nombreuses réflexions pour protéger les êtres humains ont été engagées. Lors d'interventions, par exemple après un acte de terrorisme ou lors de l'utilisation de toxiques par des militaires, le port d'une tenue de protection est obligatoire. Ce type de tenue doit également être employé en milieu agricole et dans certaines industries. En effet, l'emploi par exemple de pesticides dangereux peut contaminer l'organisme et provoquer des lésions importantes voire la mort de l'utilisateur. Le problème majeur des tenues de protection est qu'elles entraînent une modification des capacités opérationnelles des intervenants et une réduction de leurs capacités sensorielles (vision, audition, dextérité manuelle...) . En outres, elles présentent rapidement des limites d'utilisation puisqu'elles peuvent être mal ajustées ou être déchirées et ainsi exposer la peau aux toxiques.
Pour toutes les raisons qui précèdent, il est nécessaire de trouver de nouveaux moyens de protection rendant toutes ou une grande partie de leurs facultés à leurs utilisateurs. Avant de définir quels sont ces moyens de protection, il est important d'identifier les agents du risque, ainsi que leurs propriétés et leur mode de pénétration dans la peau.
Les produits chimiques toxiques peuvent être classés selon plusieurs critères comme leur volatilité, leur utilisation militaire ou leurs effets hémotoxiques, vésicants, suffocants, neurotoxiques, incapacitants, neutralisants.
Il existe aujourd'hui principalement un intérêt dans la protection contre les agents vésicants et les composés organophosphorés qui représentent la principale menace chimique. Les agents vésicants sont principalement représentés par les ypérites au soufre ou à l'azote et plus modestement par la lewisite et l'oxime de phosgène. Les composés organophosphorés (COP) regroupent les pesticides (POP) et les neurotoxiques organophosphorés (NOP) . Les POP sont le plus souvent des phosphates ou des phosphorothioates, contenant des substituants 0, O-diméthyle ou 0,0-diéthyle sur l'atome de phosphore. Ce sont généralement des inhibiteurs indirects des cholinestérases c'est-à-dire qu'ils ne deviennent actifs qu'après transformation métabolique : S-oxydation de la liaison P=S. Ceci se traduit par une plus grande latence entre l'exposition et l'apparition des signes d'intoxication. Les pesticides organophosphorés ont remplacé les composés organochlorés qui étaient hautement rémanents malgré la toxicité plus importante des POP. Les premiers composés comme le parathion (phosphorothioate de 0,0-diéthyle et de O-p-nitrophényle) , le malathion (di-thiophosphate de S- (1,2- dicarbéthoxyéthyle) et de 0,O-diméthyle) et le paraoxon (phosphate de diéthyle p-nitrophényle) sont de puissants inhibiteurs des cholinestérases. Les pesticides organophosphorés sont extrêmement toxiques et provoquent de graves intoxications surtout dans le milieu agricole. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a estimé qu'il y a chaque année dans le monde 1 million de graves empoisonnements par les pesticides, avec environ 220 000 décès. Le risque d'intoxication par les pesticides est important du fait du contact fréquent lors des pulvérisations de pesticides au sol ou aérienne et de manipulations.
Les premiers neurotoxiques organophosphorés (NOP) synthétisés pour une utilisation comme agents chimiques de guerre ont été les agents G. Ils incluent notamment l'agent GA ou Tabun, l'agent GB ou Sarin et l'agent GD ou Soman. Ce sont des esters de dérivés des acides fluorophosphoniques ou phosphoramidiques. D'autres neurotoxiques organophosphorés (NOP) sont les agents V.
L'exposition à des concentrations excessives de tels agents peut provoquer un ensemble de symptômes typiques d'une hypercholinergie : intenses sécrétions bronchiques, salivaires, oculaires et intestinales, sudation, bradycardie, contractions musculaires, tremblements, paralysie, perte de conscience, convulsions, dysfonctionnement du système respiratoire pouvant entraîner la mort.
Ainsi, la meilleure façon de prévenir la toxicité percutanée d'agents chimiques est de ne jamais les laisser arriver au contact de la peau.
Comme indiqué précédemment, la prévention de la contamination cutanée est principalement réalisée par le port de protections telles que des combinaisons, masques ou des gants. Toutefois, il peut rester des zones d'exposition à ces agents, lors de mouvements de l'être humain ou par défaut de protection, par exemple si l'équipement de protection est mal ajusté ou inadapté.
Par ailleurs, un transfert de contamination sur la peau est également possible lors de la phase de déshabillage.
Il existe donc un besoin de développer d'autres moyens de protection qui soient à la fois bien tolérés par leur utilisateur, qui soient faciles d'utilisation, résistants à l'environnement extérieur et qui ne gênent pas le porteur.
Pour cela, l'utilisation de topiques protecteurs permet de fournir une protection alternative ou complémentaire contre les irritants et les agressifs environnementaux, comme par exemple les microorganismes, les produits chimiques tels que les agents vésicants et les composés organophosphorés.
La majorité des produits vendus sous le terme « topiques protecteurs » (TP) regroupe à la fois des produits cosmétiques simplement émollients et des formulations pouvant potentiellement exercer une fonction de barrière face à des produits chimiques agressifs. Ces topiques sont destinés à être utilisés dans des environnements à risque. Les topiques protecteurs sont liés à l'usage domestique ou professionnel. Ils peuvent ainsi être employés:
- pour prévenir l'allergie de contact vis-à-vis de nombreux métaux dont le nickel, le cobalt, le chrome, le palladium et l'or ;
- comme filtres solaires pour la filtration des UVZ et UVB;
- comme insectifuges ;
- pour la protection chimique contre les acides, les bases, les tensioactifs et les solvants organiques.
Les topiques protecteurs à base de composés perfluorés sont de bons moyens de protection de l'organisme et permettent une certaine facilité d' emploi. De tels topiques sont, notamment décrits dans le document Zhang J. ; Smith E.W.; Surber C. ; Galenical principles in skin protection, Curr. Probl. Dermtol., 2007, 34, 11-18 ; ainsi que dans les documents US 5,607,979 et GB 2,314,020.
Cependant, de tels topiques ne dégradent pas les agents contaminants et leur effet protecteur est limité notamment en cas d'exposition aux vapeurs d'agents chimiques.
Une seconde génération de topiques protecteurs consiste en l'incorporation d'actifs, organiques ou inorganiques, pouvant neutraliser les contaminants chimiques a également été développée. De tels topiques sont notamment décrits dans le document Kcper 0. ; Lucas E. ; Klabunde K. J. ; Development of reactive topical skin protectants against sulfur mustard and nerve agents, J. Appl. Toxicol. , 1999, 19, 59-70; ou encore dans le document Saxena A.; Srivastava A.K.; Singh B.; Goyal A.; Removal of sulphur mustard, sarin and simulants on impregnated silica nanoparticles, J. Hazard. Mater. , 2012, 211-212, 226-232).
Leur efficacité protectrice est partiellement établie et non optimisée en raison notamment de l'agglomération des actifs micro- et/ou nano- particulaires.
Il existe donc à ce jour un besoin de développer de nouveaux topiques protecteurs qui soient plus efficaces, peu ou pas toxiques, faciles à mettre en place et, qui aient un large spectre d'action contre les agents du risque biologique et/ou chimique. De préférence, de tels topiques protecteurs permettent de détruire les agents du risque biologique et/ou chimique. Ainsi, ces agents ne pénètrent pas la peau de l'individu.
En outre, de tels topiques devraient idéalement pouvoir être mis en œuvre par des méthodes simples, rapides et à faible coût et devraient avoir une formulation homogène.
Dans ce contexte, le Demandeur a développé un nouveau concept consistant à greffer des micro- ou nanoparticules, connues notamment pour leurs effets neutralisant vis-à-vis d' agents chimiques toxiques et/ou biologiques, à des polymères notamment modificateurs de rhéologie, facilitant l'intégration et la dispersion homogène des micro- ou nanoparticules dans une formulation topique mais également en évitant le relargage■ des micro- ou nanoparticules.
La solution au problème posé a ainsi pour objet un composé formé par des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées, associées de façon covalente à des polymères modificateurs de rhéologie, caractérisé en ce que : - les micro- ou nanoparticules fonctionnalisées , sont des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (Ce02) , présentant un diamètre nominal compris entre 1 et 1500 nm ;
- les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi des polymères non-associatifs ou des polymères associatifs .
De façon surprenante, le Demandeur a notamment pu mettre en évidence, comme cela est illustré à l'exemple 7, que les composés selon l'invention permettent d'obtenir d'excellents topiques protecteurs qui limitent la pénétration transme branaire d'agents toxiques, tels que le paraoxon.
La présente invention a également pour deuxième objet un topique protecteur comprenant un composé selon l'invention, dans un milieu pharmaceutiquement et/ou cosmétiquement acceptable.
Elle a également pour troisième objet un composé ou un topique protecteur selon l'invention à titre de médicament.
Elle a pour quatrième objet un composé ou un topique protecteur selon l'invention, pour son utilisation dans la prévention des irritations cutanées ou des allergies.
Elle a pour cinquième objet l'utilisation d'un composé ou d'un topique protecteur selon l'invention, pour la protection ou la décontamination cutanée, notamment due aux agents du risque biologique et/ou chimique.
Elle a pour sixième objet un procédé de synthèse d'un composé selon l'invention comprenant les étapes de :
mélange d'un agent de couplage avec un catalyseur ;
- ajout du mélange obtenu à une solution de polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie choisis parmi les polymères non- associatifs ou les polymères associatifs, dans de l'eau ;
agitation du mélange réactionnel ;
ajout des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine * (CeÛ2) présentant un diamètre nominal compris entre 5 et 1 500 nm, préalablement dispersées en phase aqueuse, au mélange réactionnel ;
purification du milieu réactionnel par dialyse ; et
récupération du composé formé par une ou plusieurs micro- ou nanoparticules fonctionnalisées aminés associées de façon covalente à un ou plusieurs polymères modificateurs de rhéologie.
Elle a pour dernier objet des procédés de synthèse des composés selon l' invention. Les composés et topiques précédemment décrits peuvent notamment être synthétisés selon les différents procédés dont les principales étapes sont décrites aux exemples 1 à 6.
L' invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui suit, rédigée au regard des dessins annexés, dans lesquels :
- la figure 1 est une représentation schématique de composés de type téléchélique et de type peigne ;
- la figure 2 illustre une fonctionnalisation de nanoparticules de cérine par du (3-aminopropyl) triéthoxysilane dans du toluène anhydre ;
- la figure 3 illustre un schéma de synthèse de polymères non- associatifs ASE-H et ASE-F ;
- la figure 4 illustre un schéma de synthèse de polymères associatifs
HASE ;
- la figure 5 représente un schéma de synthèse de macromères destinés à être intégrés aux polymères associatifs HASE ;
- la figure 6 représente des études des angles de contact à l'huile d'olive sur différents polymères préalablement déposés sur une plaque de verre ;
- la figure 7 représente des études des angles de contact à l'huile d'olive pour différents polymères HASE-F-RF8 à 3,3 ; 13,5 et 45,9% molaire de< macromères ;
- la figure 8 représente une analyse d'écoulement pour les polymères HASE-F-RF8 (3,3% molaire de macromère), (13,5% molaire de macromère) et (45,9% molaire de macromère) ;
- la figure 9 représente une étude d'évaluation de topiques HASE-F-RF8
(13,5% molaire de macromère) /Ce et HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromère) vis-à-vis de la pénétration transmembranaire du paraoxon ;
- la figure 10 représente une étude d'évaluation de topiques HASE-F- RF8 (13,5% molaire de macromère) /Si, HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromère) /Ce et HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromère) vis-à-vis de la pénétration transmembranaire du paraoxon ;
- la figure 11 représente une structure générale possible de composé selon l'invention permettant d'obtenir une protection nouvelle technologie ; et
- la figure 12 représente une étude d'évaluation de l'efficacité d'une formulation comprenant un composé selon l' invention vis-à-vis de la pénétration transmembranaire du paraoxon. Le composé selon l'invention est un composé formé par des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées associées de façon covalente à des polymères modificateurs de rhéologie, caractérisé en ce que :
- les micro- ou nanoparticules fonctionnalisées sont des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (Ce<¾) , présentant un diamètre nominal compris entre 1 et 1500 nm ;
- les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi des polymères non-associatifs ou des polymères associatifs .
Selon l'invention, une nanoparticule est définie comme étant un nano- objet dont les trois dimensions sont à l'échelle nanométrique, c'est-à-dire une particule dont le diamètre nominal est inférieur à 100 nm.
De préférence, la nanoparticule selon l'invention présente un diamètre compris entre 1 et 50 nm. De préférence encore, le diamètre nominal de la nanoparticule est compris entre 5 nm et 25 nm.
Une microparticule selon l'invention est quant à elle un micro-objet dont les trois dimensions sont à l'échelle micrométrique, c'est-à-dire une particule dont le diamètre nominal est compris entre 100 nm et 100000 nm.. De préférence, la microparticule selon l' invention présente un diamètre nominal compris entre 100 nm et 5000 nm. De préférence encore, le diamètre nominal de la microparticule est compris entre 100 nm et 1500 nm.
Les micro- ou nanoparticules peuvent être produites par des méthodes diverses, notamment par synthèse chimique en phase vapeur, en phase liquide, en milieu solide, en milieu mixte ou encore par des méthodes physico- chimiques telles que l'évaporation/condensation.
Selon un. mode préféré de réalisation de l'invention, les micro- ou nanoparticules de cérine ou de dioxyde de cérium (Ce(½) peuvent être synthétisées en milieu mixte par la méthode sol-gel. Le principe du procédé sol-gel repose sur l'utilisation d'une succession de réactions d'hydrolyse- condensation, à température modérée proche de l'ambiante, pour préparer des réseaux d'oxydes qui peuvent être à leur tour traités thermiquement. L'espèce métallique soluble peut aussi contenir des constituants organiques qui peuvent être ajustés selon les applications. La première étape dans la synthèse sol-gel est l'hydroxylation de l'alcoxy métallique, qui se produit lors de l'hydrolyse du groupe alcoxy :
Etape 1 : hydrolyse : M' -OR' + H2O -> M' -OH + R'OH où M' représente le Cérium ; et R' représente un groupement organique alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, préférentiellement de 2 à 3 atomes de carbone.
Les groupes réactifs hydroxy sont alors générés. La solution obtenue est appelée sol.. Ils sont ensuite modifiés par des réactions de polycondensation via deux mécanismes compétitifs : la formation d'un pont oxygène (oxolation) ou d'un pont hydroxo (olation) . Cela correspond à la formation du réseau macromoléculaire minéral avec élimination d'eau ou d'alcool :
Etape 2 : condensation :
• Oxolation : M' -OH + M' -OR' - M'-O-M' + R'OH
où M' et R' sont tels que définis ci-dessus, c'est-à-dire que M' représente le Cérium ; et R' représente un groupement organique alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, préférentiellement de 2 à 3 atomes de carbone.
• Olation : M' -OH + HO-M' -> M' (ΟΗ)2Μ'
où M' représente le Cérium.
Le gel correspond à la formation d'un réseau tridimensionnel de liaisons de Van der Waals.
Les micro- ou nanoparticules utilisables selon l'invention ont préférentiellement un diamètre nominal moyen compris entre 1 et 1500 nm.
De façon avantageuse, les micro- ou nanoparticules de cérine (CeCte) ont un diamètre nominal moyen compris entre 1 et 300 nm. De préférence, leur diamètre nominal moyen est compris entre 5 et 150 nm. De préférence encore, leur diamètre nominal moyen compris entre 8 et 10 nm.
Les micro- ou nanoparticules peuvent être fonctionnalisées par exemple par des fonctions aminés primaire ou secondaire, des fonctions époxy, des fonctions alcools et des fonctions thiol.
De préférence, les micro- ou nanoparticules de cérine (CeCfe) sont fonctionnalisées aminé.
Un schéma général de la fonctionnalisation aminé des micro- ou nanoparticules est illustré à la figure 2.
Le détail de voies de synthèse des nanoparticules de cérine est décrit à l'exemple 1.
De préférence, le taux de fonctions aminés sur les micro- ou nanoparticules fonctionnalisées aminé est compris entre 0, 1 et 10 meq/g de micro- ou nanoparticules. Le nombre de fonctions NH2 obtenu est en meq/g de micro- ou nanoarticules et se calcule selon l'équation suivante : Masse molaire de ï azote De préférence, le taux de fonctions aminés sur les micro- ou nanoparticules fonctionnalisées aminé est compris entre 0,1 et 4 meq/g de micro- ou nanoparticules. De préférence encore, le taux de fonctions aminés sur les micro- ou nanoparticules est d'environ 0,5 ou 2,5 meq/g de micro- ou nanoparticules .
Comme cela a été décrit précédemment, les micro- ou nanoparticules selon l'invention sont fonctionnalisées aminé, ceci afin de réagir sur les fonctions acides des polymères.
Les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie selon l'invention sont déjà utilisés, seuls, pour leurs propriétés rhéologiques dans des domaines comme les cosmétiques ou la peinture.
Il s'agit de polymères hydrocarbonés ou fluorocarbonés synthétisés par exemple par polymérisation en émulsion.
Ils sont ensuite caractérisés par infrarouge (IR) par la méthode de la pastille KBr, par goniométrie lors de dépôts secs sur surface de verre, mais aussi en solution par résonance magnétique nucléaire (RMN) et rhéologie. Les polymères selon l'invention contribuent également à la stabilité des formulations ou topiques protecteurs.
Les polymères utilisables appartiennent à deux classes différentes : les polymères non-associatifs et les polymères associatifs.
Les polymères non-associatifs ou émulsions pouvant gonfler en milieu alcalin pour « Alkali-Swellable Emulsions » (ASE) utilisables selon l'invention sont déjà largement utilisés, seuls, comme épaississants dans les revêtements en latex, les peintures et les adhésifs.
Ils sont constitués principalement de monomères d'acide acrylique ou méthacrylique et d'acrylate d'alkyle en C1-C4, préférentiellement l'acrylate d' éthyle.
Ils sont généralement synthétisés par polymérisation en émulsion en milieu aqueux acide (pH moins de 4) et sont obtenus sous forme de suspension colloïdale de polymères (ou latex synthétiques) . Les fonctions acides du copolymère sont ionisées en milieu basique ce qui provoque la solubilisation et le gonflement du polymère (augmentation du volume hydrodynamique) . Les groupements d'acrylate d' éthyle sont assez bloqués pour induire des associations hydrophobes entre chaînes de polymère et augmenter la viscosité. En outre, les polymères non-associatifs ASE peuvent être optimisés par réticulation. Le phénomène de réticulation permet de densifier physiquement le réseau polymère ce qui diminue la possibilité de mouvement des molécules et donc augmente la viscosité.
Les polymères non-associatifs selon l'invention peuvent comprendre une chaîne hydrocarbonée (ASE-H) et/ou une chaîne fluorocarbonée (ASE-F) .
De préférence, les polymères non-associatifs ASE-H répondent à la formule générale (I) suivante :
(I)
dans laquelle :
- RI et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle -CH3 ;
- R3 représente [Q]di-(CH2)n-H dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)- NH- ;
ou
R3 représente [Q]d2-oi, dans laquelle :
• d2 correspond à 0 ou 1 ;
• Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et
• a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C(CH3)2-CH2-C(CH3)3 ;
-CM ; -CH2CH2-N+(CH3)2(CH2C02 ") ; -CH2CH2-NH-C (CH3) 3 ; -CH2CH2-N(CH3)2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; et dans laquelle les indices a et b sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 1. Préférentiellement, a est compris entre 1 et 10000 et b est compris entre 1 et 20000.
Dans l'ensemble de la description, les polymères sont composés de différents monomères ou macromères, à des concentrations molaires données, qui varient en fonction des valeurs de a, b et/ou c. Bien entendu, l'enchaînement des différents monomères ou macromères dans les polymères obtenus est variable et n'est pas figé dans les formules (I), (II), (III), (V), (VI), (VII) et (VIII). - «-v Π / W V u I
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De préférence encore, les polymères ASE à chaîne hydrocarbonée (ASE-H) comprennent des monomères d'acide acrylique et/ou méthacrylique et d'acrylates d'alkyle en C1-C4.
De façon avantageuse, les polymères ASE à chaîne hydrocarbonée (ASE-H) comprennent :
- de 5 à 50% molaire d'acide acrylique et/ou méthacrylique ;
- de 50 à 95% molaire d'acrylates d'alkyle en C1-C4.
Plus préférentiellement, les polymères ASE-H comprennent les monomères suivants :
- de 10 à 20% molaire d'acide méthacrylique (AM) ;
- de 80 à 90% molaire d'acrylate d'éthyle (AE) .
Les polymères ASE à chaîne hydrocarbonée (ASE-H) présentent des propriétés épaississantes particulièrement avantageuses lorsque le ratio acide méthacrylique/ acrylate d'éthyle est compris entre 0,1 et 0,5. Le ratio plus préféré encore est de 0,21.
Comme indiqué précédemment, les polymères non-associatifs ASE selon l'invention peuvent également comprendre une chaîne fluorocarbonée (ASE-F) .
De préférence, les polymères non-associatifs ASE-F répondent à la formule générale (II) suivante :
(II)
dans laquelle :
- RI, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle -CH3 ;
- R3 représente [Q]di_(CH2)n-H dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou .-C(O)- NH- ;
ou
R3 représente [Q]d2-a, dans laquelle :
• d2 correspond à 0 ou 1 ;
• Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et
• a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C(CH3)2-CH2-C(CH3)3 ;
-CN ; -CH2CH2-N+(CH3)2(CH2C02 ") ; -CH2CH2-NH-C (CH3) 3 ; -CH2CH2-N(CH3)2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; - R3' représente [Q]di- (CH2)n- (C¾)pX dans laquelle n est conpris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, Q correspond à -C(0)-0 ou -C(O)- NH- , X est un atome de fluor F et p est conpris entre 1 et 12 ; et dans laquelle les indices a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 1 et b est supérieur ou égal à 0 ; préférentiellement, a est conpris entre 1 et 10000, b est conpris entre 0 et 5000 et c est conpris entre 1 et 8000.
Ces polymères ASE-F sont préférentiellement constitués de monomères :
- d' acide méthacrylique (AM) ,
.- de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE) ou d' acrylate de trifluoroéthyle ou d' ' acrylate de 2-perfluorobutyléthyle ou d'acrylate de 2- perfluorohexyléthyle ou d' acrylate de 2-perfluorooctyléthyle ; et
- d'acrylate d'alkyle en C1-C4, préférentiellement l' acrylate d'éthyle
(AE) .
L'introduction d'une chaîne fluorocarbonée permet, pour une utilisation cosmétique ou pharmaceutique, de diminuer l'adsorption des toxiques en surface.
De préférence, les polymères ASE à chaîne fluorocarbonée (ASE-F) sont composés des monomères suivants :
- de20 à 75% molaire d'acide acrylique et/ou méthacrylique ;
- de 0 à 30% molaire d'acrylates d'alkyle en C1-C4 ; et
- de 10 à 55% molaire de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE) ou d' acrylate de trifluoroéthyle ou d' ' acrylate de 2- perfluorobutyléthyle ou d' acrylate de 2-perfluorohexyléthyle ou d' acrylate de 2-perfluorooctyléthyle.
De préférence encore, les polymères ASE à chaîne fluorocarbonée (ASE- F) comprennent des monomères d' acide méthacrylique (AM) , d' acrylate d' éthyle (AE) et de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE) .
De façon avantageuse, les polymères ASE à chaîne hydrocarbonée (ASE-F) comprennent :
- de 50 à 60% molaire d'acide méthacrylique (AM) ;
- de 5 à 15% molaire d' acrylate d'éthyle (AE) ; et
- de 30 à 40% molaire de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE) .
Plus préférentiellement encore, les polymères ASE à chaîne fluorocarbonée (ASE-F) présentent des propriétés épaississantes particulièrement avantageuses lorsque le ratio des monomères acide méthacrylique (AM) / acrylate d'éthyle (AE) est compris entre 7 et 0,1. Une formule générale de polymères ASE-H et ASE-F utilisables selon l'invention est illustrée à la figure 3. Une voie de synthèse des polymères ASE-H et ASE- F est détaillée à l'exemple 2, et est résumée à la figure 3, dans laquelle les indices a, b et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 1. Préférentiellement, a est compris entre 1 et 10000 ; b est compris entre 1 et 5000 et c est compris entre 1 et 8000.
Les polymères associatifs utilisables selon l'invention sont constitués d'une structure macromoléculaire hydrophile sur laquelle est présent des groupements hydrophobes. Ces groupements hydrophobes, sont souvent des chaînons alkyles à courtes (ayant entre 1 et 6 atomes de carbone) ou longues chaînes (ayant plus de 6 atomes de carbone) capables de former des agrégats, des clusters, de type micellaire à partir d'une concentration dite d'agrégation critique. Ces agrégats sont appelés jonctions hydrophobes.
A ce jour, trois types de polymères associatifs différents, utilisables selon l'invention, sont commercialisés, il s'agit :
- des uréthanes à base d'oxyde d'éthylène rendus hydrophobes ou « hydrophobically modified ethylene-oxide urethane » (HEUR) ;
- des dérivés de cellulose ; et
- des émulsions pouvant gonfler en milieu alcalin modifiées pour les rendre hydrophobes ou « hydrophobically modified alkaliswellable émulsions » (HASE) .
Ces trois types de polymères sont classés en deux catégories de polymères associatifs suivant leur architecture moléculaire :
1. les polymères dit téléchélique ; ou
2. les polymères de type peigne.
La représentation schématique de composés de type téléchélique et de type peigne est illustrée à la figure 1. Les polymères téléchéliques (HEUR) sont des chaînes linéaires de polymères contenant des groupements hydrophobes en fin de chaîne. Les polymères de type peigne (les dérivés de cellulose et les polymères HASE) sont des polymères contenant des chaînes hydrophobes le long du squelette.
Les polymères HASE sont généralement des copolymères d'acide méthacrylique (AM) , d'acrylate d'éthyle (AE) et d'une quantité de groupes hydrophobes, qui sont des macromonomères ou des macromères. Malgré la présence de groupements hydrophobes, qui sont des longues chaînes hydrocarbonées, les polymères HASE sont solubles en milieu aqueux ce qui les rend particulièrement intéressants.
Tout comme les polymères ASE, les polymères HASE sont généralement préparés par polymérisation en émulsion à faible pH, ce qui permet d'obtenir des polymères de masses molaires comprises entre 300000 et 1800000 g/mol.
Les propriétés rhéologiques des polymères HASE ont montré que la viscosité était fortement dépendante du pH. Dans le domaine de pH compris entre 2,4 et 4,5, le squelette du polymère se plie pour former une bobine compacte à cause de la faible qualité du solvant. La solution de polymère est laiteuse et consiste en des particules colloïdales insolubles. A pH 6, la viscosité augmente brusquement puis reste constante jusqu'à pH 11, les groupes carboxyles sur le squelette du polymère se dissolvent et la solution devient transparente. La chaîne de polymère ressemble alors à un polyélectrolyte ce qui provoque l'extension du squelette du polymère dû à la répulsion mutuelle des carboxylates et l'augmentation du volume hydrodynamique. En même temps, un grand nombre d'associations inter- et intramoléculaires entre les groupements hydrophobes sont formées ce qui entraine la construction d'un réseau au sein du milieu aqueux.
A pH basique, les polymères HASE combinent les propriétés des polyélectrolytes et les propriétés des polymères associatifs non-chargés. Au- delà de pH 11, la viscosité diminue lentement dû à l'effet de protection de la charge. D'autres facteurs peuvent faire varier la nature dynamique du polymère et la structure des polymères HASE, tels que notamment la concentration en sels dans le milieu. Lorsque celle-ci est importante, la viscosité diminue significativement. L'effet négatif de l'ajout de sels peut être compensé par l'addition d'un tensioactif. La concentration en tensioactif peut faire varier la viscosité du milieu. Une croissance de la concentration par un tensioactif non-ionique fait augmenter la viscosité du milieu, tandis qu'un tensioactif anionique fait croître la viscosité jusqu'à une concentration critique où celle-ci chute.
La viscosité du milieu peut également être diminuée lorsque la température augmente.
L'utilisation d'une base forte (NaOH) pour la neutralisation d'un polymère HASE engendre la dégradation de celui-ci après une période de quatre semaines (pH = 9,5). L'utilisation d'une base organique faible (1-amino-l- méthylpropanol) induit une stabilité des propriétés rhéologiques de la solution durant six semaines (pH = 9,5) .
Les neutralisants monovalents peuvent également être recommandés. En effet lors de l'utilisation de molécule de base di- ou trivalente ayant ainsi le pouvoir de neutraliser plus d'une fonction acide carboxylique, il peut y avoir une réduction de la capacité du polymère à se dérouler et se déployer complètement.
Enfin, l'addition d'un solvant organique peut diminuer la viscosité du milieu en cassant les associations hydrophobes au sein du milieu aqueux et en solubilisant les groupements hydrophobes.
De préférence, les polymères selon l'invention sont des polymères HASE à macromères à chaîne hydrocarbonée (HASE-H-RH ou HASE-F-RH) ou une chaîne fluorocarbonée (HASE-F-RF) .
Les polymères associatifs HASE à macromères présentant une chaîne hydrocarbonée (HASE-H-RH ou HASE-F-RH) ou une chaîne fluorocarbonée (HASE-F¬ RF) selon l'invention :
(III)
dans laquelle :
- RI, R2 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ;
- R5 représente [Q]di-(CH2)n-(CX2)pX dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou - C(0)-NH- ; et :
• lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p est égal à 0 ;
• lorsque X est un atome de fluor, alors p est compris entre 1 et 12 ;
ou
R5 représente [Q] d2~a, dans laquelle :
• d2 correspond à 0 ou 1 ;
• Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et
• a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C (CH3) 2-CH2-C (CH3) 3 ;
-CN ; -CH2CH2-N+(CH3)2(CH2C02 ") ; -CH2CH2-NH-C (CH3) 3 ; -CH2CH2-N(CH3)2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; - R7 représente ~[Q' ]d3-(OCH2CH2)q-[Q" ]d4- (CH2) n (CX2) pX dans laquelle Q' correspond à -CH2, C(O), O-C(O) ou -NH-C(O), n est compris entre 1 et 30, q est compris entre 1 et 150, d3 et d4 correspondent à 0 et/ou à 1, Q" correspond à -O-C(O) ou -NH-C(O) ; et :
• lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p est égal à 0 ;
• lorsque X est un atome de fluor, alors p est compris entre 1 et 12 ;
et dans laquelle les indices a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0.
Préférentiellement, a est compris entre 1 et 10000 ; b est compris entre 0 et 10000 et c est compris entre 1 et 5000.
De préférence, les polymères H7ASE-H-RH à chaîne hydrocarbonée sont composés de monomères de l'acide méthacrylique (AM) , d'acrylates d'alkyle en C1-C4 et d'un macromère qui est un ester de formule générale (IV) :
CH2=CH (CH3) -C (0) (0C¾CH2 ) qOC (0) (CH2 )„-H
(IV)
- dans laquelle q désigne un nombre compris entre 5 et 10 et n est compris entre 6 et 30 atomes de carbone.
De préférence encore, les polymères HASE-H-RH comprennent des monomères d'acide méthacrylique (AM) , d'acrylate d'éthyle (AE) , et d'un macromère qui est un ester de formule générale (IV) telle que définie ci- dessus, et répondent donc à la formule générale (V) suivante :
(V)
dans laquelle :
- q désigne un nombre compris entre 5 et 10 ;
- n est compris entre 1 et 30 ;
- a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0 ; préférentiellement, a est compris entre 1 et 10000, b est compris entre 0 et 10000 et c est compris entre 1 et 5000. De préférence encore, les polymères HASE-H-RH répondent à la formule générale (V) et comprennent :
- de 5 à 85% molaire d'acide méthacrylique (AM) ;
- de 5 à 60% molaire d'acrylate d'éthyle (AE) ; et
- de 1 à 90% molaire d'un macromère qui est un ester de formule générale (IV) définie ci-dessus.
Les polymères HASE-H-RH particulièrement préférés répondent à la formule (V) ci-dessus, et sont tels que :
- q équivaut à 7 et n est égal à 6 atomes de carbone (appelé par la suite polymère HASE-H-RH4) ;
- q équivaut à 7 et n est égal à 8 atomes de carbone (appelé par la suite polymère HASE-H-RH6) ;
- q équivaut à 9 et n est égal à 10 atomes de carbone (appelé par la suite polymère HASE-H-RH8) .
De façon alternative, selon l'invention, le monomère d'acrylate d'éthyle (AE) du polymère HASE-H-RH de la formule (V) ci-dessus peut être remplacé par un monomère de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE) et correspond donc à un polymère HASE-F-RH qui répond à la formule générale (VI) suivante :
(VI)
dans laquelle :
- q désigne un nombre compris entre 5 et 10 ;
- n est compris entre 6 et 30 atomes de carbone ;
- a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0 ; préférentiellement, a est compris entre 1 et 10000, b est compris entre 0 et 10000 et c est compris entre 1 et 5000.
De préférence encore, les polymères HASE-F-RH répondent à la formule générale (VI) ci-dessus et comprennent :
- de 30 à 85% molaire d'acide méthacrylique (AM) ; - de 0 à 50% molaire de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE) ; et
- de 1 à 90% molaire d'un macromère qui est un ester de formule générale (IV) .
Les polymères HASE-F-RH particulièrement préférés répondent à la formule (VI) ci-dessus, et sont tels que :
- q équivaut à 7 et n est égal à 6 atomes de carbone (appelé par la suite polymère HASE-F-RH4) ;
- q équivaut à 7 et n est égal à 8 atomes de carbone (appelé par la suite polymère HASE-F-RH6) ;
- q équivaut à 9 et n est égal à 10 atomes de carbone (appelé par la suite polymère HASE-F-RH8) .
De façon avantageuse, le Demandeur a, par ailleurs, pu mettre en évidence que la substitution de chaînons hydrocarbonés par des fluorocarbonés sur le macromère était possible dans un squelette HASE.
En modifiant ainsi son squelette avec des macromères fluorocarbonés, le polymère modificateur de rhéologie selon l'invention peut disperser les micro- ou nanoparticules tout en apportant l'hydrophobie et l'oléophobie nécessaire à la protection contre les agents chimiques.
La structure des tels polymères HASE à chaîne fluorocarbonée (HASE-F) , également utilisables selon l'invention, répond à la formule générale (VII) suivante :
(VII)
dans laquelle :
- R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ;
- R5 représente [Q]di~ (CH2)n- (CX2)pX dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et :
• lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p est égal à 0 ; • lorsque X est un atome de fluor, alors p est compris entre 1 et 12 ; ■ ■■ ou R5 représente [Q]d2-a, dans laquelle :
• d2 correspond à 0 ou 1 ;
• Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et
• a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C(CH3)2-CH2-C(CH3) 3 ;
-CN ; -CH2CH2-N+(CH3)2(CH2C02") ; -CH2CH2-NH-C (CH3) 3 ; -CH2CH2-N (CH3) 2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ;
- q désigne un nombre compris entre 1 et 150 ;
- n est un nombre entier compris entre 1 et 30 ;
- p est un nombre entier compris entre 1 et 12 ;
et dans laquelle les indices a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0 ; préférentiellement, a est compris entre 1 et 10000, b est compris entre 0 et 10000 et c est compris entre 1 et 5000.
De préférence encore, les polymères HASE-F répondent à la formule générale (VIII) suivante :
(VIII)
dans laquelle :
- q désigne un nombre compris entre 5 et 10 ;
- n est un nombre entier compris entre 1 et 30 ;
- p est un nombre entier compris entre 1 et 12 ;
- a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0 ; préférentiellement, a est compris entre 1 et 10000, b est compris entre 0 et 10000 et c est compris entre 1 et 5000.
Plus préférentiellement encore, les polymères HASE-F répondent à la formule générale (VIII) ci-dessus dans laquelle : - q équivaut à 5, 7 ou 9 ;
- n équivaut à 2 ;
- p équivaut à 4, 6 ou 8 ; et
- a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0 ; préférentiellement, a est compris entre 1 et 10000, b est compris entre 0 et 10000 et c est compris entre 1 et 5000. De préférence encore, les polymères H7ASE-F répondant à la formule générale (VIII) comprennent les monomères suivants :
- de 5 à 85% molaire d'acide méthacrylique (AM) ;
- de 1 à 70% molaire de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle ( FE) ; et
- de 1 à 50% molaire d'un macromère qui est un ester de formule générale (IX) :
- CH2=CH (C¾) -C (0) (OCH2CH2) qOC (0) (CH2) 2- (CF2)PF
(IX)
dans laquelle :
- q équivaut à 5, 7 ou 9 ; et
- p équivaut à 4, 6 ou 8.
Les polymères HASE-F particulièrement préférés répondent à la formule (VIII) ci-dessus, et sont tels que :
- q équivaut à 5 et p équivaut à 4 (appelé par la suite polymère HASE-F-RF4) ;
- q équivaut à 7 et p équivaut à 6 (appelé par la suite polymère HASE-F-RF6) ;
- q équivaut à 7 et p équivaut à 6 (appelé par la suite polymère HASE-F-RF8) ;
Les polymères HASE décrits ci-dessus peuvent être synthétisés par le même procédé que pour les polymères ASE. Le détail d'une voie de synthèse des polymères HASE-H et HASE-F est détaillée à l'exemple 3.
De façon avantageuse, les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie utilisables dans les composés selon l'invention sont choisis : i) parmi des polymères non-associatifs ASE-H de formule générale (I) suivante : (I)
dans laquelle :
- RI et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle -CH3 ;
- R3 représente [Q]^- (CH2)n-H dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -C(O)- NH- ;
ou
R3 représente [Q]d2_a, dans laquelle :
• d2 correspond à 0 ou 1 ;
• Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et
• a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C(CH3)2-CH2-C(CH3)3 ;
-C ; -CH2CH2-N+(CH3)2(CH2C02 ~) ; -CH2C¾-NH-C (CH3) 3 ; -CH2CH2- N(CH3)2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ;
et dans laquelle les indices a et b sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 1 ; ou ii) parmi des polymères non-associatifs ASE-F de formule générale (II)
(II)
dans laquelle :
- RI, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle -CH3 ;
- R3 représente [Q]<a.- (CH2)n-H dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -C(O)- NH- ;
ou
R3 représente [Q]d2_a, dans laquelle :
• d2 correspond à 0 ou 1 ;
• Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et • a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C(CH3)2-CH2-C(CH3)3 ; -CN ; -CH2CH2-N+(CH3)2(CH2C02") ; -CH2CH2-NH-C (CH3) 3 ;
CH2CH2-N(CH3)2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ;
- R3' représente [Q]di- (<¾)η _ (¾)ρΧ dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)- NH- , X est un atome de fluor F et p est compris entre 1 et 12 ; et dans laquelle les indices a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 1 et b est supérieur ou égal à 0 ; ou iii) parmi les polymères associatifs HASE à macromères à chaîne hydrocarbonée (HASE-H-RH ou HASE-F-RH) ou à chaîne fluorocarbonée (HASE-F-RF) répondant à la formule générale (III) suivante :
(III)
dans laquelle :
- RI, R2 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ;
- R5 représente [Q]di-(CH2)n-(CX2)pX dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou - C(0)-NH- ; et :
• lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p est égal à 0 ;
• lorsque X est un atome de fluor, alors p est compris entre, 1 et 12 ;
ou
R5 représente [Q]d2-a, dans laquelle :
• d2 correspond à 0 ou 1 ;
• Q correspond à -C (O) -0 ou -C (O) -NH- ; et
• a. correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C(CH3)2-CH2-C(CH3)3 ;
-CN ; -CH2CH2-N+(CH3)2(CH2C02 ~) ; -CH2CH2-NH-C(CH3)3 ; -CH2CH2-N(CH3)2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ;
- R7 représente -[Q' ]d3-(0CH2CH2)q-[Q" ]d4- (CH2)n(CX2)pX dans laquelle Q' correspond à -CH2, C(0), 0-C(0) ou -NH-C(O), n est compris entre 1 et 30, q est compris entre 1 et 150, d3 et d4 correspondent à 0 et/ou à 1, Q" correspond à -O-C(O) ou -NH-C(O) ; et :
• lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p est égal à 0 ;
• lorsque X est un atome de fluor, alors p est compris entre 1 et 12 ;
et dans laquelle les indices a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0.
De façon particulièrement avantageuse, les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi :
- les polymères ASE-H qui comprennent les monomères suivants :
- de 10 à 20% molaire d'acide méthacrylique (AM) ;
- de 80 à 90% molaire d'acrylate d'éthyle (AE) ;
ou
- les polymères ASE à chaîne hydrocarbonée (ASE-F) qui comprennent les monomères suivants :
- de 50 à 60% molaire d'acide méthacrylique (AM) ;
- de 5 à 15% molaire d'acrylate d'éthyle (AE) ; et
- de 30 à 40% molaire de méthacrylate, de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE) ;
ou
- les polymères HASE-H-RH qui répondent à la formule générale (V) et qui comprennent :
- de 5 à 85% molaire d'acide méthacrylique (AM) ;
- de 5 à 60% molaire d'acrylate d'éthyle (AE) ; et
- de 1 à 90% molaire d'un macromère qui est un ester de formule générale (IV) définie ci-dessus ;
ou
- les polymères HASE-F-RH qui répondent à la formule générale (VI) et qui comprennent :
- de 30 à 85% molaire d'acide méthacrylique (AM) ;
- de 0 à 50% molaire de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE) ; et
- de 1 à 90% molaire d'un macromère qui est un ester de formule générale (IV) .
De façon plus avantageuse encore, les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi les polymères : - ASE-H ;
- ASE-F ;
- HASE-H-RH4 ;
- HASE-H-RH6 ;
- HASE-H-RH8 ;
- HASE-F-RH4 ;
- HASE-F-RH6 ; '
- HASE-F-RH8 ;
- HASE-F-RF4 ;
- HASE-F-RF6 ;
- HASE-F-RF8.
Par. ailleurs, le Demandeur a pu mettre en évidence, comme cela est décrit à l'exemple 4 que l'augmentation du taux molaire de macromères hydrocarbonés ou fluorés dans les polymères HASE permet d'augmenter la viscosité des polymères.
Aussi, de préférence, le pourcentage molaire de macromères dans les polymères HASE est compris entre 1 et 85% molaire. Plus préférentiellement, le pourcentage molaire est compris entre 3 et 50% molaire de macromères.
Plus préférentiellement encore, le pourcentage molaire est de 13,5% molaire de macromères.
La caractérisation de l'ensemble des polymères en rhéologie et goniométrie a permis de mettre en évidence que les polymères HASE-F-RF8 à 3,3% ; 13,5% et 45,9% molaire de macromères étaient particulièrement préférés notamment pour leur oléophobie et la viscosité de leurs solutions.
De façon particulièrement avantageuse, le polymère selon l'invention est le polymère HASE-F-RF8, préférentiellement à 13,5% molaire de macromère.
Le composé selon l'invention est formé par l'association covalente d'une ou plusieurs micro- ou nanoparticules fonctionnalisées aminés telles que décrites ci-dessus, avec un ou plusieurs polymères modificateurs de rhéologie tels que décrits ci-dessus.
Afin d'obtenir un effet protecteur optimal contre les agents toxiques, il est préférable d'obtenir une dispersion homogène des micro- ou nanoparticules au sein de la matrice polymérique, en éliminant toute agrégation.
En outre, les micro- ou nanoparticules étant pulvérulentes, elles peuvent provoquer l'inflammation des poumons en s'y fixant dessus (par inhalation) ou le passage dans le sang (par pénétration cutanée) . Aussi, afin d'éviter ce type de toxicité et afin de contrôler la dispersion, le Demandeur a greffé de manière covalente les micro- ou nanoparticules aux polymères. Ce greffage peut être réalisé par la méthode dite de « grafting to ».
L'association covalente de micro- ou nanoparticules avec des polymères peut être réalisée en faisant réagir des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées aminé sur des polymères possédants des fonctions acides carboxyliques (réaction d'amidation) en phase aqueuse. Le greffage des micro- ou nanoparticules sur les polymères peut être fait via l'estérification ou via l'amidation.
De préférence, le greffage est réalisé par l'amidation qui est une réaction dont le rendement est supérieur à l'estérification du fait de la nucléophilie plus importante de l'azote comparé à l'alcool.
Des exemples de greffage de micro- ou nanoparticules fonctionnalisées aminé avec des polymères associatifs ou non-associatifs sont détaillés à l'exemple 5.
Comme cela a été décrit ci-dessus, avant l'étape de greffage, les micro- ou nanoparticules de cérine(Ce02) , ont été synthétisées puis fonctionnalisées aminé pour réagir sur les fonctions acides des polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie.
La liaison covalente présente de nombreux avantages. Elle va permettre d'une part d'empêcher la pénétration des micro- ou nanoparticules par voie respiratoire mais aussi par voie cutanée au sein du corps humain ou animal, et d'autre part de contrôler la dispersion des micro- ou nanoparticules au sein de la matrice dans laquelle les micro- ou nanoparticules sont liées. Pour permettre ceci, le polymère, ou la matrice polymérique, contient des composés dont les fonctions permettent de réagir avec les micro- ou nanoparticules mais aussi qui peuvent être utilisés dans un topique.
Selon l'invention, les micro- ou nanoparticules sont liées de façon covalente à un polymère modificateur de rhéologie contenant des monomères fluorés pour d'une part une propriété filmogène augmentée et d'autre part une augmentation de l'hydrophobie et de l'oléophobie afin de « repousser » les toxiques. L'objectif est également d'apporter un caractère filmogène optimum pour une protection de surface grâce aux différents polymères, et à une interaction plus ou moins forte entre les micro- ou nanoparticules.
Les micro- ou nanoparticules de dioxyde de cérium permettent une destruction par photodégradation des toxiques arrivant au contact du film avant leur pénétration dans la peau ou dans le support. De façon avantageuse, selon l'invention, les nanoparticules sont préférées aux microparticules. En effet, le choix des nanoparticules est orienté par leur très grande surface spécifique par rapport à des microparticules afin d'augmenter l'efficacité d'adsorption. Ce réseau micro- ou nanoparticulaire est dispersible dans un milieu aqueux basique grâce à la présence d'acide carboxylique dans le copolymère et peut donc facilement être intégré dans un topique.
Il est possible de faire varier le nombre d'équivalent de cérine (Ce02) dans les composés selon l'invention, c'est-à-dire le nombre d'équivalent de fonctions aminés portées par les micro- ou nanoparticules de cérine (CeÛ2) fonctionnalisées aminé par rapport au nombre d'équivalent de fonctions acides portées par le polymère. Un nombre d'équivalent de cérine inférieur ou égal à 1 permettrait alors d'obtenir des composés présentant des propriétés améliorées, par exemple de dispersion et d' oléophobie.
Le rapport polymère/micro- ou nanoparticules a été calculé par le nombre d'équivalents de fonctions acides portées par le polymère en fonction du nombre d'équivalents de fonctions aminés portées par les micro- ou nanoparticules (pour 1 équivalent de fonctions acides contenus dans le polymère, 1 équivalent de fonctions aminés a. été introduit) (où pour 1 eq de fonctions acides, 0,3 eq de fonctions aminés introduit) .
De préférence, le nombre d'équivalent de Cérine (Ce(¾) dans les composés selon l'invention est compris entre 0,05 et 1. Plus préférentiellement, il est compris entre 0,3 et 0,8. Plus préférentiellement encore, le nombre d'équivalent est de 0,13.
L'invention a pour deuxième objet un topique protecteur comprenant un composé selon l'invention, dans un milieu pharmaceutiquement ' èt/ou cosmétiquement acceptable.
Selon un mode particulier de réalisation de l' invention, le topique protecteur comprend en outre un ou plusieurs agents détoxifiants et/ou un ou plusieurs polymères complémentaires.
Les agents détoxifiants sont non-toxiques et dermatologiquement acceptables .
Δ titre d'exemple non limitatifs d'agents détoxifiants, on peut citer le peroxyde de benzoyle, le peroxyde de zinc, le monoperoxyphtalate de magnésium, le perborate de sodium, le percarbonate de sodium, le permanganate de potassium, le peroxyde carbamide (peroxyde d'urée), le peroxyde de calcium, le dioxyde de titane, et les agents soufrés comme la N-acétyl cystéine, l'acide perpropionique, le peroxyde de magnésium ou des agents neutralisants comme l'oxyde de zinc, les agents complexants comme l'acide étidronique et son sel tétrasodique, l'acide 1-hydroxyéthylènediamine (1,1- diphosphonique) , le propionate de sodium, l'hydroxy carbonate de magnésium, le nitrate de potassium ou l'acide thioglycolique.
Le pourcentage massique de ces agents détoxifiants est préférentiellement compris entre 0,001 et 60% du poids total de la composition.
En outre, le topique protecteur selon l'invention peut également comprendre un ou plusieurs polymères complémentaires choisis parmi le polyperfluorométhyl-isopropyl éther, le copolymère de diméthicone et de vinyldiméthicone, le copolymère de diéthylèneglycol, d'acide adipique et de glycérine, le Polysilicone-8 et les polyglycérides d'acides oléique/linoléique/ linolénique dont le rôle consiste à rendre les compositions plus fluides ou plus agréables à appliquer. Le polyperfluorométhylisopropyl éther est notamment commercialisé sous la marque Fomblin™ HC.
Le polymère de diméthicone et de vinyldrméthicone est notamment commercialisé sous la marque Silicone Elastomer Blend DC9041™. Le copolymère de diéthylèneglycol, d'acide adipique et de glycérine est notamment commercialisé sous la marque Lexorez 100™. Le polysilicone-8 est notamment commercialisé sous la marque Silicones Plus Polymer VS80Dry™. Ces polymères complémentaires sont introduits en pourcentage massique variant par exemple de 0,005% à 10% du poids total de la composition. La composition dermatologique et/ou cosmétique selon l'invention peut en outre renfermer des agents émollients, des agents adoucissants, des conservateurs ou encore des parfums.
De préférence, le topique selon l'invention comprend en outre de la glycérine.
De préférence encore, le topique selon l'invention comprend entre 5 et
20% d'un composé selon l'invention, préférentiellement 13% ; et entre Γ et 5% de glycérine, préférentiellement 3,7%, en poids du poids total du topique.
Les topiques protecteurs peuvent se présenter sous forme de gel, de lotion, d'émulsion huile dans , l'eau ou eau dans l'huile, de dispersion, de lait, de crème, d'onguent, de mousse, de bâton, de spray, d'aérosols ou sous toute autre forme appropriée à une application topique. Les topiques protecteurs selon l'invention sont destinés à être appliquées sur la peau, en prévention et en prévision d'un éventuel contact avec des agents chimiques toxiques. Ils sont appliqués en couche suffisante sur le visage et sur toutes les parties du corps susceptibles d'être exposées aux agents chimiques toxiques. Les topiques protecteurs contiennent donc préférentiellement également une base protectrice barrière et un ou plusieurs agents détoxifiants, afin, d'une part de retarder la pénétration cutanée des agents chimiques toxiques et/ou d'autre part de les neutraliser avant qu'ils puissent atteindre leurs sites d'action dans un organisme vivant.
Selon un mode particulier de réalisation, les composés objet de l'invention sont introduits dans la crème BariedermTech™ commercialisée par la société Uriage™ qui contient notamment de l'eau, le complexe Poly-2p® constitué de polymère de pyrrolidone et de polymère de phosphorylcholine biomimétique (Poly-2FM) , de Glycérine et d'alcool.
L'invention a pour troisième objet un composé ou un topique protecteur selon l'invention à titre de médicament.
En effet, en agissant sur la barrière cutanée, le composé ou le topique protecteur selon l'invention possède des propriétés préventives â l'égard d'affections humaines ou animales. Ainsi, le composé ou le topique protecteur selon l'invention peut également être employé comme une substance ou composition utilisable chez l'homme ou l'animal, en vue de corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. Le composé ou le topique protecteur selon l'invention trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, pour la prévention des irritations cutanées ou des allergies.
L'invention a donc pour quatrième objet un composé ou un topique protecteur selon l'invention pour son utilisation dans la prévention des irritations ou des allergies.
Les irritations peuvent être par exemple des irritations cutanées ou des allergies liées à des pratiques professionnelles à risque ou des activités de bricolage.
Les pratiques professionnelles à risque incluent l'utilisation d'agent du risque chimique ou biologique, par exemple en milieu hospitalier ou militaire. Les activités de bricolage incluent l'utilisation de produits chimiques par exemple dans des activités de peinture, mécanique, jardinage ou encore rénovation de meubles.
L'invention a pour cinquième objet l'utilisation d'un composé ou d'un topique protecteur selon l'invention, pour la protection ou la décontamination cutanée, notamment due aux agents du risque biologique ou chimique.
En effet, le composé ou le topique protecteur peut également être utilisé pour des applications non-thérapeutiques, par exemple cosmétique, c' est-à-dire qu' il trouve une application comme barrière épidermique de protection contre des agressions extérieures.
Ainsi, l'invention concerne également l'utilisation cosmétique du composé ou du topique protecteur selon l'invention, pour la protection cutanée contre les agents toxiques de la famille des composés organophosphorés (COP) que regroupent les pesticides (POP) et les neurotoxiques organophosphorés (NOP) , ou contre des agents vésicants tels que les ypérites au soufre ou à l'azote, ou la lewisite et l'oxime de phosgène.
L'invention concerne également l'utilisation cosmétique du composé ou du topique protecteur selon l' invention, pour la protection contre les rayons ultraviolets UVA et/ou UVB provenant d'une source naturelle ou artificielle.
De façon alternative, les composés selon l'invention peuvent également trouver des applications comme :
- catalyseur ;
- agent de polissage ;
- agent pour la filtration d'ultraviolet ;
- peintures ;
- verres ;
- céramiques ;
- matériaux luminescents ;
- électronique ;
- détecteurs de gaz ;
- cellules photovoltaïques ;
tampons d'oxygène (car ils stockent, relarguent et transportent l'oxygène) .
Enfin, l'invention a encore pour objet des procédés de synthèse des composés selon l'invention. De tels procédés de synthèse sont décrits dans les exemples ci-dessous. Le procédé de préparation préféré d'un composé selon l'invention comprend les étapes de :
mélange d'un agent de couplage avec un catalyseur ; ajout du mélange obtenu à une solution de polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie choisis parmi les polymères non- associatifs ou les polymères associatifs, dans de l'eau ;
agitation du mélange réactionnel ;
ajout des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (Ce(¾) présentant un diamètre nominal compris entre 5 et 1500 nm, préalablement dispersées en phase aqueuse au mélange réactionnel ;
purification du milieu réactionnel par dialyse ; et récupération du composé formé par une ou plusieurs micro- ou nanoparticules fonctionnalisées aminés associées de façon covalente à un ou plusieurs polymères modificateurs de rhéologie.
De préférence, l'agent de couplage est l'hydrochlorure de N-(3- diméthylaminopropyl) -N' -éthylcarbodiimide (EDC) et le catalyseur est le N- hydroxysuccinimide (NHS) .
Exemple 1 : synthèse de nanoparticules de cérine :
Les nanoparticules de cérine peuvent être synthétisées par différentes méthodes . Deux méthodes sont reprises ci-dessous.
i. Synthèse par la méthode de co-précipitation :
Une solution de nitrate de cérium (Ce (N(¾) 3.6¾0) à 1,15 mol.L"1 est mélangée à une solution d'hydroxyde de sodium de 5 mol.L"1 à température ambiante.
Un précipité d'hydroxyde de cérium (III) se forme alors instantanément selon la réaction :
Ce(N03) 3 + 3NaOH -» Ce(0H)3+ 3NaN03
Le précipité d'hydroxyde de cérium (III) obtenu est récupéré par centrifugation en le lavant trois fois par de l'eau déionisée. Une solution de peroxyde d'hydrogène à 27% (en masse) est ensuite ajoutée à une température de 50°C.
Ainsi, les ions Ce3+ sont oxydés à l'aide de peroxyde d'hydrogène selon la réaction :
2Ce(OH)3+ H2O2 -> 2Ce(OH)4
Le précipité oxydé est centrifugé et lavé avec de l'eau déionisée avant filtration sur papier filtre et calcination à 500°C sous air durant 6 heures dans un creuset en porcelaine. Le précurseur est transformé en cérine selon la réaction :
Ce (OH) -> CeÛ2 + 2Ώ.0
Une poudre beige est obtenue à la fin de la procédure expérimentale. La taille des nanoparticules mesurée par diffraction de rayons X et par icroscopie électronique à transmission est de 9,3 nm et 8,3 nm ± 2,3, respectivement.
ii. Synthèse par micro-ondes
100 mL d'une solution de ( H4)2Ce(N03)6 à 0,5 mol.L"1 sont mélangés à 100 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium à 2 mol.L"1 puis le mélange est traité par micro-ondes (Multiwave 3000 Anton Paar) . Le traitement est résumé dans le tableau 1 ci-dessous. Les paramètres de réglages sont : taux à 0,5 bar/s, puissance de 1200w et pression maximum de 10 bars.
Tableau 1 : programme our le traitement ar micro-ondes
Après centrifugation du précipité, on obtient de la cérine d'environ
1,5 à 3 nm peu cristallisée. La cristallisation et la taille des cristallites peut être augmentées en réalisant un traitement thermique de 400 à 700°C durant 4 heures à l'air. Les cristallites obtenues sont de taille comprises entre 5 et 30 nm.
Les nanoparticules de cérine sont ensuite fonctionnalisées par du (3- aminopropyl) triéthoxysilane dans du toluène anhydre avec un ratio cérine/amino-silane de 10/1 (figure 2) .
L' amino-silane va réagir par réaction de condensation avec la cérine fonctionnalisée par les groupements -OH. Il est important de travailler en milieu anhydre afin que l' amino-silane ne soit pas hydrolysé ce qui provoquerait la condensation entre les groupements Ce-OH hydrolysés et des nanoparticules de tailles différentes seraient obtenues. Après élimination du toluène par centrifugation et lavages à l'éthanol, les nanoparticules sont stockées en solution aqueuse afin d'éviter toute contamination par voie respiratoire.
Exemple 2 : Synthèse des polymères ASE :
Comme cela est illustré à la figure 3, Les polymères ASE (ASE-H ou ASE-F) peuvent par exemple être constitués d' acide méthacrylique (AM) , d'acrylate d'éthyle (AE) et/ou de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE) .
Ces polymères peuvent être synthétisés par polymérisation en émulsion avec du dodécyl sulfate de sodium (SDS) comme tensioactif et de l'acétone comme co-solvant. Deux polymères ont été synthétisés : ASE-H et ASE-F.
La synthèse d'un polymère avant le greffage des micro- ou nanoparticules permet de changer la chaîne du polymère selon l'application ou les propriétés voulues pour le micro- ou nanocomposite.
L'introduction d'un monomère fluoré a une conséquence sur la stabilité de l'emulsion durant la polymérisation et une augmentation du phénomène de coagulation a été observée quand la longueur et la quantité de monomères fluorés augmente, induisant une diminution dans les rendements de conversion. Afin de stabiliser le système, 1% en masse d'acétone est utilisé comme co- solvant. Ce solvant est connu pour solubiliser les monomères fluorés dans les émulsions. Des rendements de 88 et 51% pour les polymères ASE-H et ASE-F ont été obtenus après purification par dialyse (4 000-6000 Da) .
D'après le tableau 2 ci-dessous, il apparaît que la quantité d'acide méthacrylique (AM) augmente significativement lors de l'ajout du monomère fluoré. Ceci est probablement dû à la moins bonne intégration du MTFE durant le processus d' émulsion. Ceci peut être confirmé par la diminution du rendement du copolymère (51%) .
Tableau 2 : Composition de polymères ASE-H et ASE-F déterminé par
Dans le tableau 2 ci-dessus, AM concerne la résonance du proton de l'acide carboxylique, AE concerne la résonance assignée au proton méthylène de l'ester éthylique et MTFE concerne la résonance du proton méthylène de l'ester trifluoroéthylène. L'intensité de la résonance d'AM est normalisée à 1 000 dans chaque cas et les intensités sont normalisées en fonction du nombre de protons nominal apportés par la résonance.
Exemple 3 : Synthèse des polymères HASE :
Comme cela est illustré à la figure 4, les polymères HASE sont synthétisés par le même procédé que pour les polymères ASE. Ils sont constitués d'acide méthacrylique (AM) , d'acrylate d'éthyle (AE) et/ou de méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle (MTFE) et par un macromère hydrocarboné ou fluoré.
Selon la figure 4, HASE-X-RXn est le nom de référence du polymère synthétisé.
X correspond à la lettre H si le monomère d'acrylate d'éthyle est employé. X correspond à la lettre F (HASE-F-RXn) si c'est le monomère fluoré qui est employé.
RXn varie en fonction du type de chaîne hydrocarbonée (HASE-X-RHn) ou fluorocarbonée (HASE-X-RFn) et n varie en fonction du nombre de carbone au sein du macromère.
Les macromères (MHn ou MFn) n'étant pas des produits commerciaux, ils ont été synthétisés par réaction d'estérification d'un monométhylméthacrylate polyéthylène glycol sur un composé acide carboxylique hydrocarboné ou fluorocarboné, comme cela est illustré à la figure 5.
La réaction a été catalysée par l'utilisation d'un agent de couplage, le N,N' -dicyclohexylcarbodiiird.de (DCC) en présence de N, ' -diméthylamino pyridine (DMAP) .
Les composés synthétisés sont obtenus avec différents rendements et sont caractérisés par infrarouge et RM . Les composés synthétisés sont listés dans le tableau 3 ci-dessous. Le nombre de monomères PEG, noté m dans la figure 5, est déterminé par l'intégration des signaux en RMN^H dans les domaines de déplacements chimiques de 4,39-4,21 ppm (multiplet) et 3,76-3,64 ppm (multiplet) . Le monométhylméthacrylate polyéthylène glycol de départ utilisé étant commercial et polydisperse, la colonne chromatographique a permis de séparer les différents monomères. Les rendements des monomères qui ont été utilisés dans la synthèse des polymères sont donnés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Récapitulatif des chaînes employées, de la référence des macromères et des rendements de réactions :
Chaîne Référence du Nombre m dans le Rendement (%) macromère macromère
(MXn) (déterminé par
RMN1!!)
C4H9 MH4 7 11
C6H13 MH6 7 23
C8H17 MH8 9 24
C4F9 MF4 5 27
C6F13 MF6 7 63
C8F17 MF8 7 55
Les polymères HASE ont ensuite été synthétisés selon le même procédé de polymérisation en émulsion que les polymères ASE. Ces polymères sont donc synthétisés par polymérisation en émulsion avec du dodécyl sulfate de sodium (SDS) comme tensioactif et de l'acétone comme co-solvant. Deux polymères ont été synthétisés : HASE-H et HASE-F. La composition du milieu de :la polymérisation est donnée dans le tableau 4. Le macromère a été introduit à 0, 5% en masse.
Tableau 4 : Composition en masse des olmères
A la fin de la polymérisation les polymères obtenus, dans des rendements allant de 52 à 81%, sont purifiés par dialyse (4 000-6 000 Da) puis caractérisés par IR, RMN¾ et 19F. Les polymères synthétisés ainsi que la composition molaire calculée par R^H sont répertoriés dans le tableau 5 ci-dessous :
Tableau 5 : Récapitulatif des principaux polymères synthétisés et de leur composition molaire déterminée par RŒ^H :
No. de protons
Résonance Intensité Comp (% mol. )
(nominal)
HASE-H-RH4 m 1 1000 8,5
7AE 2 1071,9 9,1
MH4 24 9694,9 82,4
Résonance No. de protons Intensité Comp (% mol. )
HASE-H-RH6
M 1 1000 64,7
ΑΕ 2 492 31,9
ΜΗ6 24 52,9 3,4
Résonance No. de protons Intensité Comp (% mol.)
HASE-H-RH8
m 1 1000 51,4 m 2 921,4 47,3
MH8 32 24,6 1,3
Résonance No. de protons Intensité Comp (% mol.)
HASE-F-RH4
m 1 1000 78,9
MTFE 2 0 0
MH4 24 266,7 21,1
Résonance No. de protons Intensité Comp (% mol.)
HASE-F-RH6
m 1 1000 63,1
MTFE 2 482,5 30,5
MH6 24 100,9 6,4
Résonance No. de protons Intensité Comp (% mol. )
HASE-F-RH8.
M 1 1000 69,0
MTFE 2 400,1 27,6
MH8 32 49,4 3,4
HASE-F-RF4
m 1 1000 61,4
MTFE 2 41,6 2,6
MF4 16 586,5 36,0
HASE-F-RF6
m 1 1 000 16,0
MTFE 2 4227,6 67,4
MF6 24 1041,5 16,6 HASE-F-RF8
m 1 1000 78,2
MTFE 2 236,8 18,5
MF8 ■ 24 42,5 3,3
Dans le tableau 5 ci-dessus, AM concerne la résonance du proton de l'acide carboxylique, AE concerne la résonance assignée au proton méthylène de l'ester éthylique, MTFE concerne la résonance du proton méthylène de l'ester trifluoroéthylène et MHn concerne la résonance des protons des motifs éthoxylés excepté les quatre protons en alpha des deux esters. L'intensité de la résonance d'AM est normalisée à 1 000 dans chaque cas et les intensités sont normalisées en fonction du nombre de protons nominal apportés par la résonance.
Aussi, le tableau 5 ci-dessus suggère que le macromère MH4 s'incorpore au sein du polymère de manière plus importante que les autres.
La comparaison des différentes familles de polymères, HASE-H-RHn, HASE-F-RHn et HASE-F-RFn, permet d'observer que, lorsque la longueur de la chaîne hydrocarbonée ou fluorocarbonée constituant le macromère augmente, le taux d'incorporation du macromère au sein du polymère diminue.
Pour ce qui concerne les monomères AM, AE et MTFE aucune variation linéaire du taux d'incorporation en fonction du type de macromères et de la longueur de la chaîne n'est observée. L'analyse par DSC a permis de déterminer la (les) température (s) de transition vitreuse des polymères et l'analyse par CES la masse des polymères ainsi que leur indice de polydispersité. Deux polymères HASE ont été caractérisés par CES et les résultats sont montrés dans le tableau 6 ci-dessous avec les rendements des polymérisations.
Tableau 6 :
Polymère Mw (g.mol-i) Tg (°C) Rendement (%)
HASE-H-RH8
1 162 632 4,48 54 64
HASE-F-RF8
593 115 1,75 63 70 Les différences de masse molaire entre les polymères hydrocarbonés et fluorocarbonés peuvent s'expliquer par le fait que l'introduction de chaînes fluorées entraine la déstabilisation du milieu lors du processus de polymérisation ce qui apporte la création de chaînes polymériques plus courtes.
Exemple 4 : sélection du polymère préféré et modification dudit polymère en vue de l'optimiser :
a. Sélection du polymère préféré :
Les différents polymères synthétisés ont subi différentes analyses (rhéologiques, par diffusion dynamique de la lumière, ...) ainsi que des analyses par goniométrie.
Pour la réalisation des. analyses par goniométrie, des solutions de polymères ont été étalées sur une surface modèle. 2,5 mg de chacun des polymères a été déposé sur une plaque de verre sur environ 2-3 cm2 puis l'eau a été évaporée à l'air libre. Des gouttes d'huile d'olive ont été déposées sur les surfaces, ce qui a permis de déterminer les propriétés d' oléophilie/ oléophobie de chaque polymère.
Trois gouttes de liquide sonde de 3 μL ont été déposées afin de faire une moyenne. Les résultats de cette analyse sont repris à la figure 6 qui illustre les angles de contact à l'huile d'olive sur les polymères préalablement déposés sur une plaque de verre.
L'huile d'olive a été choisie car ce liquide possède une tension superficielle proche des agents toxiques utilisés pour l'étude (γ = 32 m/m à 20°C) . L'eau n'a pas été utilisée car le polymère étant soluble dans l'eau, le film serait solubilisé et l'angle de contact obtenu serait peu significatif.
Comme illustré à la figure 6, excepté pour HASE-H-RH6, dès l' insertion d'un monomère ou d'une chaîne fluorocarbonée, la valeur de l'angle de contact croît. Ceci · se remarque surtout avec le polymère HASE-F-RF8 et son homologue hydrocarboné qui possède un angle de contact de 66° contre 25°, respectivement. Cette valeur est aussi dépendante de la longueur de la chaîne fluorocarbonée comme il peut être constaté par une augmentation de 10 à 15° lorsque la chaîne C8Fn est introduite comparé aux chaînes C4F8 et C6Fi3. Aussi, par rapport au verre seul, une très faible quantité de polymère permet d'augmenter l'angle de contact à l'huile d'olive. On peut ainsi déduire que le polymère HASE-F-RF8 est celui qui présente le meilleur angle de contact (Θ = 66°) comparé aux autres polymères. Compte tenu des différentes analyses réalisées, par regroupement des études rhéologiques et goniométrique, il a pu être mis en évidence que le polymère le plus visqueux à l'état initial est celui qui possède le meilleur angle de contact à l'huile d'olive, c'est-à-dire le polymère HASE-F-RF8. Pour une application comme topique protecteur, cette dernière particularité est très importante car le toxique n'adhérerait pas, ou très peu, à la surface du topique. Dès lors, le polymère HASE-F-RF8 a été choisi comme polymère préféré pour la suite des expériences. Le polymère HASE-H-RH8 a également été étudié afin de réaliser certaines analyses et pour une comparaison avec son homologue fluorocarboné HASE-F-RF8.
b. Modification du polymère préféré :
Le polymère HASE-F-RF8 avec un taux molaire de macromères de 3,3% ayant montré des propriétés de surface (en dépôt) et rhéologiques intéressantes, la quantité de macromères MF8 a été augmentée pour accroître la quantité de chaîne fluorée dans le milieu. Pour cela deux autres polymères, ont été synthétisés : l'un à 13,5% et l'autre à 45,9% molaire de macromères. La voie de synthèse est la polymérisation en émulsion ; la quantité de monomères introduite est donnée dans le tableau 7 ci-dessous :
Tableau, 7 : Composition en masse des monomères introduits lors de la polymérisation
La composition molaire des monomères constituants les polymères, déduite par RM1!!, est donnée dans le tableau 8 ci-dessous :
Tableau 8 :
No. de protons
Résonance Intensité Comp (% mol. )
(nominal)
HASE-F-RF8 (13,5%)
AM 1 1000 41,9 MTFE 2 1061 44,5
MF8 24 322,5 13,5
Résonance No. de protons Intensité Coup (% mol. )
HASE-F-RF8 (45,9%)
m 1 1000 33,8
MTFE 2 600,6 20,3
MF8 24 1361,8 45,9
Les analyses de goniométrie réalisées pour ces polymères HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromères) et HASE-F-RF8 (45,9% molaire de macromères), qui sont illustrées à la figure 7, montrent que l'augmentation du taux de 5 macromères ne change pas l'angle de contact pour 2,5 mg de polymères déposé.
En revanche, l'augmentation du taux de macromères de 3,3% à 13,5% molaire, fait augmenter la viscosité sur toute la gamme de gradient de vitesse, comme cela est illustré à la figure 8 qui présente les courbes d'écoulements pour les polymères HASE-F-RF8 (3,3%), (13,5%) et (45,9%).
10 Cependant, le comportement du copolymère avec 45,9% molaire de macromères montre qu'il existe une valeur seuil à partir de laquelle la quantité de macromères n'améliore plus les propriétés rhéologiques.
Exemple 5 : couplage des nanoparticules de cérine / avec le polymère :
L'hydrochlorure de N- (3-diraéthylaminopropyl) -N' -éthylcarbodiimide
15 (EDC) (0,15 équivalent par rapport à la quantité de fonctions acides contenues dans le polymère) et le N-hydroxysuccinimide (NHS) (1/15 équivalent par rapport à l'EDC) sont mélangés puis ajoutés à une solution de polymère (1 équivalent de fonctions acides contenues dans le polymère) dans l'eau. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation durant 1 heure à température
20 ambiante, puis les nanoparticules (0,13 équivalent de fonctions aminés par rapport aux fonctions acides du polymère) préalablement dispersées en phase aqueuse sont ajoutées et la réaction se poursuit durant 5 jours à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite purifié par dialyse (MWCO : 4 000-6000 Da) . Le produit obtenu est noté HASE-F-RF8 (13, 5%) /Ce.
'25
Exemple 6 : Introduction des composés polymères/ nanoparticules dans des formulations cosmétique de type crème et gel
a. Formulation dans une crème :
Les composés ont été introduits dans la crème BariedermTech™ 30 commercialisée par la société Uriage™. Les produits ont été concentrés puis introduits dans la crème à froid à 10% en masse et à pH = 9. Le pH choisi est relativement élevé par rapport au pH de la peau (pH * 5) et il est important de ne pas l'agresser par une crème basique (risque de dommages sur la peau) mais les composés choisis ont les meilleures propriétés vers pH = 9. Les composés testés formulés dans ces crèmes ont été HASE-F-RF8 (3,3% molaire de macromères) /Si (0,3 eq) ; HASE-F- RF8 (13,5% molaire de macromères) /Si (0,3 eq) ; HASE-F-RF8 (3,3% molaire de macromères) /Ti02 (0,3 eq) ; HASE-F-RF8 (3,3% molaire de macromères) /Ce02 (0,02 eq).
b. Formulation dans un gel :
Deux types de gels ont été synthétisés, un gel hydrophile et un gel hydrophobe.
Les formulations des gels sont détaillées dans le tableau 10 ci- dessous :
Tableau 10 :
Le Fomblin™ est un perfluoropolyéther (huile perfluorée) qui joue deux rôles. Le premier est d'augmenter l'hydrophobie et l'oléophobie du milieu et le second est de fluidifier le gel. Cette seconde propriété a été très utile car à fort taux de polymères, le gel présente un aspect élastique et ne peut être correctement étalé. La formule présentée dans le tableau 10 ci-dessus est celle qui permet d'obtenir un gel visqueux avec un bon étalement sur la peau et un pH compris entre 7,30 et 7,50.
Les gels ayant montré le plus d'intérêts et les meilleures propriétés d'étalement sont ceux contenant les composés : - HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromères) /Ce (0,13 eq) , et
- HASE-F-RF8 (13, 5%) /Si (0,3 eq).
Le Demandeur s'est donc intéressé à l'influence des composés polymère/nanoparticules et du Fomblin® dans le gel hydrophobe.
Pour cela, un gel sans ces deux composés (gel blanc) , un gel avec le composé HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromères) /Ce (0,13 eq) (gel 2) et un gel avec du Fomblin™ et le composé HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromères) /Ce (0,13 eq) (gel 3) ont été formulés. Les formules sont reprises dans le tableau 11 ci-dessous :
Tableau 11 :
Afin de mieux comparer les effets des produits, 50 mg (~5 mg/cm2) de chacun des gels (gels 1, 2 et 3) a été déposé sur une membrane silicone de 9- 10 cm2 avec un doigt de gant Parafilm™. Le dépôt de l'huile d'olive s'est fait 20 minutes après l'étalement des topiques et les mesures ont été faites après une minute du dépôt de la goutte. Le gel blanc et le gel 2 s'étalent difficilement car ils ont un comportement élastique. Ceci n'est pas le cas pour le gel 3, ce qui met en avant les propriétés fluidifiantes du Fomblin™.
D'après ces expériences, il apparaît que le gel blanc est oléophile et a un angle de contact inférieur à celui de la membrane seule. Comparé au gel 2, où le composé polymère/nanoparticules a été introduit, on remarque une augmentation de l'angle de contact. Le composé polymère/nanoparticules a donc une influence positive car il diminue l'oléophilie du gel. Pour finir l'ajout de Fomblin™ permet presque d'obtenir un gel oléophobe et montre son influence sur l'oléophobie mais aussi son effet protecteur.
Exemple 7 : Test d'efficacité du produit pur
Le but de cette expérience est de déterminer le potentiel protecteur d'un topique protecteur selon l'invention par une cinétique de pénétration sur des membranes semi-perméables, vis-à-vis de composés organophosphorés tel que le O-éthyl-0- (nitro-4-phenyl)phosphonate d'éthyle (paraoxon ou POX) .
Tests sur membrane synthétique :
La membrane synthétique utilisée est une membrane en silicone (polydirrtéthylsiloxane) d'une épaisseur de 400 + 100 um commercialisée par la société Samco Silicone Products (Nuneaton, UK) .
La membrane est découpée sous forme de disques d'environ 10 cm2. Le test de pénétration a été réalisé sur cellules de diffusion statiques de type Franz en verre (cellules fabriquées par un verrier : Laboratoires VERRE LABO- MULA, Corbas, France) . Le milieu récepteur est rempli de solution « Hank's Balance Sait Solution » (HBSS) .
Tableau 12 : Répartition des membranes par rapport aux produits
Traitement :
Le topique protecteur selon l'invention est appliqué à raison de 5 mg/cm2, répartie à l'aide d'une spatule en silicone souple.
La membrane est ensuite déposée sur le compartiment récepteur. Un joint en Téflon™ est ajouté sur. la membrane puis la cellule est fermée par lé compartiment donneur ce qui laisse une surface d'exposition de la membrane de 1, 13 cm2. Lorsque la cellule est fermée, elle est mise sur un porte-cellule disposée dans un bain marie, puis une vis est ajoutée afin de permettre un bon contact entre la membrane et le milieu récepteur. Enfin la membrane et le gel sont équilibrés à la température durant 20 min.. Le bain-marie est réglé à 38°C afin d'obtenir une température de 32°C ± 1°C à la surface des membranes.
Le toxique est déposé au centre de la membrane sous forme de goutte. La quantité de paraoxon (POX) déposée est de 5 mg/cm2 soit de 4,9uL. Des prélèvements de 400 sont effectués dans le coude de prélèvement toutes les lh30 min pour le POX. Une fois les prélèvements réalisés, un volume identique d'HBSS est ajouté afin de garder constante la quantité de milieu récepteur. Tous les prélèvements sont conservés au congélateur à - 20°C.
Dosage de la quantité de POX dans les milieux récepteurs :
La méthode employée est un dosage enzymatique du toxique. Cette méthode de dosage est une méthode indirecte qui permet de doser l'activité d'une enzyme en présence de paraoxon (POX) . La concentration de paraoxon dans le prélèvement est déterminée d'après une gamme de concentration bien définie et est proportionnelle au degré d'inhibition de l'enzyme (la butyrylcholinestérase) qui a été ajoutée en quantité connue dans chaque prélèvement.
Les résultats sont présentés dans la figure 9 où apparaît l'évaluation du produit vis-à-vis de la pénétration transmembranaire du paraoxon. QO représente le pourcentage de dose absorbée de paraoxon.
On constate que la pénétration transmembranaire du paraoxon est ralentie et diminuée légèrement lorsque la membrane est prétraitée avec le polymère HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromères) et davantage encore avec le composé HASE-F-RF8 (13,5% molaire de macromères) /Ce.
Pour comparer les différents produits entre eux, un test statistique de Kruskal-Wallis non-paramétrique qui compare les variances de plus de deux échantillons indépendants à t = 6h, suivi d'un test de Dunn qui permet la comparaison d'un échantillon avec un autre, ont permis de tirer les conclusions sur l'effet protecteur des composés. Le polymère n'a pas un effet protecteur significatif, par contre le composé polymère/cérine a un effet protecteur significatif vis-à-vis de la membrane et du polymère seul.
Ceci met en avant l'effet protecteur du composé polymère fluorocarboné/ micro- ou nanoparticules synthétisé sur la pénétration transmembranaire du POX.
Par comparaison avec le composé polymère/nanoparticules de silice (figure 10), il apparaît que les composés HASE-F-RF8 (13, 5%) /Ce et HASE-F-RF8 (13, 5%) /Si ne montrent pas de différence significative concernant leur effet protecteur (test statistique de Kruskal-Wallis non-paramétrique suivi d'un test de Dunn). Ceci malgré le fait que le composé HASE-F-RF8 (13, 5%) /Ce présente une efficacité légèrement supérieure au composé avec HASE-F-RF8 (13, 5%) /Si. En remplaçant les nanoparticules de silice par des nanoparticules de cérine, le composé présente la même efficacité protectrice mais- -avec la toxicité des nanoparticules de silice en moins.
Exemple 8 : Exemple de composés selon l' invention :
La figure 11 représente un schéma général de composés selon l'invention permettant d'obtenir une protection nouvelle technologie. Dans le schéma de cette figure 11 :
- les groupements ¾ correspondent par exemple à des atomes d'hydrogène ou à des groupements alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
- les groupements R2 correspondent à des groupements CnXn+i où X représente un atome d'hydrogène ou de fluor et n est compris entre 1 et 9 ;
- les groupements R3 correspondent à une chaîne hydrocarbonée ou fluorocarbonée CnXn+i dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de fluor et n est compris entre 4 et 8 ;
- a, a', a", a'", b, b' , b" , c, c' et c" , identiques ou différents, sont des nombres entiers, supérieurs à 1 ; et
- les billes ou cercles représentent des micro- ou nanoparticules de cérine (CeCfe) , présentant un diamètre nominal compris entre 1 et 1500 nm.
Exemple 9 : Introduction des composés polymères/ nanoparticules dans des formulations cosmétique et test d'efficacité desdites formulations :
Les pourcentages ci-dessous sont exprimés en en poids du poids total de la formulation.
a. Formulation :
(i). Principes actifs :
Les principes actifs sont les composés selon l'invention c'est-à-dire des polymères greffés cérine, intégrés à au moins 9% dans les formulation.
(ii) Ingrédients :
Les ingrédients sont notamment des agents filmogènes et des rétenseurs. Ils sont sélectionnés après étude de leur compatibilité avec le polymère, de leur potentiel oléophobes/oléophiles et de leur protocole d'utilisations (% et intégration) .
Les principes actifs sont intégrés dans de l'eau distillée (phase aqueuse) et sont agités une nuit à l'aide d'un barreau aimanté et d'une plaque agitatrice. Le lendemain les formules sont neutralisées à pH 7 à l'aide de soude IN. Les ingrédients sont ensuite ajoutés en touillant à la main avec une spatule.
Après formulation, l'effet filmogéne- et l'homogénéité des formules est vérifié.
20Qmg de formules sont étalées sur plaque de verre (10cm2) et membrane siliconée (7,3cm2) et les plaques sont laissées à sécher entre 4h et 1 nuit (environ 12h) .
Ensuite une observation visuelle et au microscope permet d'observer l'effet filmogéne des ingrédients (non craquèlement des formules) et l'homogénéité.
Les formules filmogéne et homogènes sont ensuite testées en efficacité.
Le tableau 13 ci-dessous reprend grandes étapes de préparation ainsi que les différents composants d'une formulation selon l'invention dénommée « CM14 » :
Non nasse (g)
Mix 1 5.1193 -
P-Ce 16.2% 0^288 13,0
Eau 48.5% 2,4853 39,1
Soude IN 35.3% 13051 28,4
Eau distillée 10067 153
Glycérine 0 52 3,7
TOTAL 63612 100
La formulation « CM14 » contient au final 13% de polymère-cérine, 3.7% de glycérine, 28.4% de soude IN et le reste d'eau distillée (soit 54.9%). Les dépôts sont homogènes et filmogènes. b. Tests d'efficacité :
Des tests sont réalisés sur membranes siliconées (7.3cm2) montées en cellules de Franz. Environ 200 mg de formules sont appliqués (27 mg/cm2) et séchées (environ 1 à 3heures) . Après séchage complet, les membranes sont montées dans les cellules de Franz (milieu récepteur HBSS) et 4.9ul de paraoxon est appliqué au centre. Chaque heure, 400μ1 de milieu récepteur est prélevé, pendant six heures. De plus, après 6 heures (Tfinai) les quantités restées en surface et dans la formule sont également récupérés.
La quantité cumulée de toxique récupéré est exprimée en pourcentage de la dose initiale appliquée (%Q0) et son évolution est représentée graphiquement en fonction du temps. La vitesse maximale d'absorption ou flux maximal (Jmax) est donnée par la pente de la courbe (droite de tendance) obtenue lorsque la vitesse de pénétration devient constante et maximale. L'intersection de cette pente avec l'axe des abscisses correspond au temps de latence (λ) .
Les formules (essais) sont comparées aux membranes contrôles (sans protection) de l'expérience (pour chaque essai, un contrôle est réalisé) . Le nombre de réplicas est fixé à n=3 pour les premiers essais, une crème efficace devra être validée sur n=6.
Idéalement, une crème barrière est considérée efficace si le délai de pénétration .du toxique à travers la peau est allongé (temps de latence λ plus grand) et si sa vitesse de pénétration est diminuée (Jmax plus faible) .
Comme illustré à la figure 12, le Demandeur a pu mettre en évidence que la formulation CM14 diminue significativement la pénétration du paraoxon. Les principaux paramètres de pénétration sont repris dans le tableau -dessous.
Tableau 14 :
II ressort notamment de ces expériences que :
(1) Le flux maximum est diminué de plus de 26 fois ;
(2) Le temps de latence n'est pas mesurable pour CM14 (point < 3 pour la droite de tendance) ; et
(3) La quantité à T= 6h est significativement diminuée (9.09%Q0 vs <0.01%Q0)
Ainsi, La formulation CM14 comprenant 13% du composé polymère-cérine selon l'invention, combinée à 3.7% de glycérine permet d'obtenir une formulation ayant un dépôt homogène et filmogène et conservant les propriétés protectrices des actifs polymère-cérine.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé formé par des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées associées de façon covalente à des polymères modificateurs de rhéologie, caractérisé en ce que :
- les micro- ou nanoparticules fonctionnalisées sont des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (0β(¾) , présentant un diamètre nominal compris entre 1 et 1500 nm ;
- les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi des polymères non-associatifs ou des polymères associatifs.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les micro- ou nanoparticules sont fonctionnalisées aminé.
3. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis :
- parmi des polymères non-associatifs ASE-H de formule générale (I) suivante :
(I)
dans laquelle :
- RI et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle -CH3 ;
- R3 représente [Q]di~ (CH2)rrH dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)- NH- ;
ou
R3 représente [0.] &-α, dans laquelle :
• d2 correspond à 0 ou 1 ;
• Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et
• a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C(CH3)2-CH2-C(CH3)3 ;
-CN ; -CH2CH2-N+(CH3)2(CH2C02 ") ; -CH2CH2-NH-C(CH3)3 ; -CH2CH2-N (CH3)2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ; et dans laquelle les indices a et b sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 1 ; ou
- parmi des polymères non-associatifs ASE-F de formule générale (II) suivante :
(II)
dans laquelle :
- Rl, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle -CH3 ;
- R3 représente [Q]di_(CH2)n-H dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)- NH- ;
ou
R3 représente [Q]d2_o(, dans laquelle :
• d2 correspond à 0 ou 1 ;
• Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et
• a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C(CH3)2-CH2-C(CH3)3 ;
-CN ; -CH2CH2-N+(CH3)2(CH2C02 ") ; -CH2CH2-NH-C (CH3)3 ; -CH2CH2-N(CH3)2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ;
- R3' représente [Q]di- (CH2)n- (CX2)pX dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)- NH- , X est un atome de fluor F et p est compris entre 1 et 12 ; et dans laquelle les indices a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs à 1 et b est supérieur ou égal à 0 ; ou
- parmi les polymères associatifs HASE à macromères à chaîne hydrocarbonée (HASE-H-RH ou HASE-F-RH) ou à chaîne fluorocarbonée (HASE-F-RF) répondant à la formule générale (III) suivante :
(III)
dans laquelle :
- RI, R2 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ;
- R5 représente [Q]^- (<¾)η _ (CX2)p dans laquelle n est compris entre 1 et 30, dl correspond à 0 ou à 1, et Q correspond à -C(0)-0 ou - C(0)-NH- ; et :
• lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p est égal à 0 ; · lorsque X est un atome de fluor, alors p est compris entre 1 et 12 ;
ou
R5 représente [Q]d2~oi, dans laquelle :
• d2 correspond à 0 ou 1 ;
· Q correspond à -C(0)-0 ou -C(0)-NH- ; et
• a correspond à -C(CH3)3 ; -CH(CH3)2 ; -C(CH3)2-CH2-C(CH3)3 ; - -C ; . -CH2CH2-N+(CH3)2(CH2C02") ; -CH2CH2-NH-C (CH3) 3 ;
-0¾<¾-Ν((Ή3)2 ; pyrrolidinone ; caprolactame ;
- R7 représente -[Q' ]cB-(OCH2CH2)q-[Q" ]d4-(CH2)n(CX2)pX dans laquelle Q' correspond à -C¾, C(O), O-C(O) ou -NH-C(O), n est compris entre 1 et 30, q est compris entre 1 et 150, d3 et d4 correspondent à 0 et/ou à 1, Q" correspond à -0-C(0) ou -NH-C(O) ; et :
• lorsque X est un atome d'hydrogène, alors p est égal à 0 ;
• lorsque X est un atome de fluor, alors p est conpris entre 1 et 12 ;
et dans laquelle les indices a et c sont des nombres entiers, identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1, et b est supérieur ou égal à 0.
4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie sont choisis parmi :
- ASE-H ;
- ASE-F ;
- HASE-H-RH4 ; HASE-H-RH6
HASE-H-RH8
HASE-F-RH4
H7ASE-F-RH6
HASE-F-RH8
HASE-F-RF4
HZSE-F-RF6 ou
HASE-F-RF8.
5. Topique protecteur comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 4, dans un milieu pharmaceutiquement et/ou cosmétiquement acceptable.
6. Topique selon la revendication 5, comprenant en outre un ou plusieurs agents détoxifiants et/ou un ou plusieurs polymères complémentaires.
7. Topique selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce qu' il comprend en outre de la glycérine.
8. Topique selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il comprend entre 5 et 20% d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4, et entre 1 et 5% de glycérine, en poids du poids total du topique.
9. Topique selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il comprend 13% d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4 et 3,7% de glycérine, en poids du poids total du topique.
10. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 ou topique protecteur selon l'une des revendications 5 à 9, à titre de médicament.
11. Composé ou topique protecteur selon la revendication 10, pour son utilisation dans la prévention des irritations cutanées ou des allergies.
12. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 ou topique protecteur selon l'une des revendications 5 à 9, pour son utilisation dans la protection ou la décontamination cutanée due aux agents du risque biologique ou chimique.
13. Procédé de synthèse d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4 comprenant les étapes de :
mélange d'un agent de couplage avec un catalyseur ; ajout du mélange obtenu à une solution de polymères modificateurs ou adaptateurs de rhéologie choisis parmi les polymères non- associatifs ou les polymères associatifs, dans de l'eau ;
- agitation du mélange réactionnel ;
ajout des micro- ou nanoparticules fonctionnalisées de cérine (Ce02) présentant un diamètre nominal compris entre 5 et 1500 nm, préalablement dispersées en phase aqueuse au mélange réactionnel ;
purification du milieu réactionnel par dialyse ; et - récupération du composé formé par une ou plusieurs micro- ou nanoparticules fonctionnalisées aminés associées de façon covalente à un ou plusieurs polymères modificateurs de rhéologie.
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