FR2814468A1 - Dispositif servant de bioreacteur - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne un dispositif (12) servant de bioréacteur.Le dispositif (12) comprend un support (14) qui contient une matrice (18) d'une matière poreuse en mousse à l'intérieur de laquelle des cellules vivantes sont ancrées, dispositif qui comprend également un liquide de transport d'oxygène qui sature la matrice (18), liquide comprenant un constituant synthétique ou semi-synthétique. APPLICATION :Traitement du sang d'un patient, et culture de cellules vivantes.
Description
La présente invention a pour objet un dispositif servant de bioréacteur.
La présente invention concerne
également un procédé pour cultiver des cellules vivantes.
Conformément à la présente invention, il est proposé un dispositif servant de bioréacteur, qui comprend un support contenant une matrice tridimensionnelle d'une matière en mousse à cellules ouvertes, la matière en mousse comportant un intérieur poreux et contenant, dans cet intérieur poreux et ancrées de cette manière, des cellules vivantes, le dispositif servant de bioréacteur comprenant également un liquide présent dans le support, liquide qui est un liquide de transport d'oxygène et qui sature et noie la matrice, le liquide comprenant, au moins en partie, un constituant synthétique ou semi-synthétique de transport
d'oxygène.
Le terme "synthétique" signifie que le constituant de transport d'oxygène est produit par un procédé de synthèse
sans aucune étape de traitement biologique, le terme "semi-
synthétique" signifiant que le constituant est synthétisé artificiellement à partir de matières de départ produites biologiquement. La matière en mousse à cellules ouvertes peut être biocompatible et biostable, cette matière consistant en une matière polymère en mousse. Ainsi, la matière en mousse peut être une mousse d'un polymère choisi dans le groupe consistant en des polyuréthannes, des polymères de chlorure de vinyle, des polyéthylènes, des polypropylènes, des polystyrènes, des copolymères des polymères précités, des
copolymères styrène-butadiène, des copolymères styrène-
acrylonitrile, des copolymères acrylonitrile-butadiène-
styrène, des polymères de méthacrylate de méthyle, des
polyamides, des poly(hexaméthylène-adipamide), des poly-
(hexaméthylène-sébacamides), des polycaprolactones, des polymères de téréphtalate d'éthylène, des polymères de téréphtalate de butylène, des polycarbonates, des polyacétals, des polymères d'alcool vinylique, des polymères urée-formaldéhyde, des polymères fluorés, des polymères contenant une silicone et des mélanges des
polymères et copolymères précités.
La matrice peut être fournie par un lit tassé ou fluidisé de particules de mousse. Cependant, de préférence, la matrice consiste en une masse continue unitaire ou
intégrale de la matière en mousse.
Les cellules vivantes peuvent être des cellules animales, en particulier des cellules de mammifères, le liquide de transport d'oxygène formant un produit de remplacement du sang qui joue également le rôle de liquide de transport du dioxyde de carbone. Lors de l'utilisation, de la manière décrite plus en détail ci-dessous, le liquide de transport d'oxygène est perfusé à travers le dispositif servant de réacteur biologique et à travers la matrice dans le dispositif, o les cellules vivantes absorbent l'oxygène à partir du liquide de transport d'oxygène et o le liquide de transport d'oxygène absorbe le dioxyde de carbone produit par les cellules. Ainsi, bien que le liquide de transport d'oxygène ait une fonction importante de transport de l'oxygène, cette fonction n'est pas la seule, et ce liquide jouera également le rôle de liquide de transport du dioxyde de carbone et aura d'autres fonctions, de la manière décrite ci-dessous. Plus particulièrement, le liquide de transport d'oxygène peut comprendre un liquide aqueux, le liquide de transport d'oxygène comprenant, comme constituant synthétique ou semi-synthétique de transport d'oxygène, au moins un membre choisi dans le groupe consistant en des hémoglobines acellulaires, des hémoglobines réticulées, des hémoglobines encapsulées dans des liposomes et des perfluorocarbones, de préférence des
perfluorocarbones. Le constituant synthétique ou semi-
synthétique peut être un perfluorocarbone, le liquide de transport d'oxygène consistant en une émulsion d'une phase organique et d'une phase aqueuse, la phase organique comprenant le perfluorocarbone et étant habituellement la phase dispersée de l'émulsion, et la phase aqueuse étant la phase continue de l'émulsion et comprenant le liquide aqueux, la phase aqueuse comprenant habituellement du plasma sanguin. En variante, le constituant synthétique ou semi-synthétique peut être une hémoglobine acellulaire, l'hémoglobine acellulaire étant dissoute dans le liquide aqueux, tel que le plasma sanguin. En variante, le constituant synthétique ou semi-synthétique peut être une hémoglobine encapsulée dans des liposomes, l'hémoglobine encapsulée dans des liposomes étant mise en suspension, sous forme d'une suspension de cette hémoglobine dans le liquide aqueux tel que le plasma sanguin. L'expression "liquide de transport d'oxygène" est ainsi destinée à désigner de telles émulsions, solutions et suspensions,
dans lesquelles le constituant synthétique ou semi-
synthétique est dispersé, par émulsionnement, dissolution ou mise en suspension de ce constituant dans un liquide
aqueux tel que le plasma sanguin.
Le support peut être un réservoir ou récipient de réaction comportant un orifice d'admission de liquide de transport d'oxygène, convenablement à un niveau élevé, et un orifice de sortie de liquide de transport d'oxygène, convenablement à un niveau bas, l'orifice de sortie de liquide de transport d'oxygène étant à un niveau inférieur à celui de l'orifice d'admission de liquide de transport d'oxygène et formant une voie d'évacuation au niveau bas du liquide de transport d'oxygène, le support étant facultativement muni d'un dispositif de régulation de température pour réguler la température de la matrice et du liquide de transport d'oxygène, par exemple une chemise de chauffage / refroidissement comportant un orifice d'admission et un orifice de sortie pour un liquide de chauffage / refroidissement tel que l'eau. Ainsi, le dispositif peut faire partie d'un circuit de liquide de régulation de température pour faire circuler un liquide de régulation de température jusqu'au, et hors du, support, le support étant muni d'un dispositif de régulation de température sous forme d'une chemise creuse de régulation de température pour le support, la chemise comportant un orifice d'admission et un orifice de sortie pour un liquide de régulation de température, le circuit de régulation de température comprenant un dispositif de circulation de liquide pour faire circuler le liquide de régulation de température le long et autour du circuit de régulation de température, un thermostat, et un dispositif de transfert de chaleur éloigné du support et fonctionnant en réponse à des signaux provenant du thermostat pour réguler la température du liquide de régulation de température et, en conséquence, pour réguler la température de la matrice et du liquide de transport d'oxygène. En variante, l'appareil total ou l'installation totale peuvent être présents dans
un environnement à température régulée.
Le dispositif servant de bioréacteur peut faire partie d'un appareil portable, ou bien peut faire partie d'une installation fixe, appareil ou installation auxquels l'invention s'étend en conséquence. Dans un tel appareil ou une telle installation, le dispositif servant de bioréacteur peut faire partie d'un circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène conçu pour faire circuler le liquide de transport d'oxygène dans le support, par exemple par son orifice d'admission, à travers la matrice dans laquelle les cellules vivantes sont ancrées, et hors
du support, par exemple par son orifice de sortie.
L'appareil ou l'installation peuvent également comprendre facultativement un dispositif d'élimination de toxines, tel
qu'une colonne d'absorption ou une unité d'échange d'ions.
Le circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène peut comprendre au moins un dispositif qui est choisi dans le groupe consistant en des dispositifs de circulation de liquide tels que des pompes pour faire circuler le liquide de transport d'oxygène le long et autour du circuit, des dispositifs d'élimination de biomasse tels que des filtres pour éliminer la biomasse du liquide de transport d'oxygène quittant le support, des dispositifs de séparation pour séparer le constituant synthétique ou semi-synthétique du liquide de transport d'oxygène des autres constituants de ce liquide, des dispositifs d'élimination de dioxyde de carbone pour éliminer le dioxyde de carbone du liquide de transport d'oxygène, des dispositifs d'oxygénation pour oxygéner le liquide de transport d'oxygène, et des dispositifs de désaération pour désaérer le liquide de transport d'oxygène. Dans une forme de réalisation particulière, le circuit de circulation peut comprendre une pluralité des dispositifs du groupe, les dispositifs étant disposés, en partant du support, en une séquence qui comprend un dispositif unique d'élimination de biomasse, suivi successivement par un dispositif unique de séparation, un dispositif unique d'élimination du dioxyde de carbone, un dispositif unique d'oxygénation, un dispositif unique de désaération et un dispositif unique de circulation de liquide, le support suivant le dispositif de circulation de liquide de telle sorte que le circuit soit un circuit sans fin ou clos, et le dispositif de circulation de liquide étant conçu pour faire circuler le liquide de transport d'oxygène le long et autour du circuit dans la direction dans laquelle les dispositifs du groupe se suivent mutuellement dans ladite séquence. Dans un tel cas et lorsque le liquide de transport d'oxygène consiste en une émulsion contenant un perfluorocarbone comme constituant synthétique émulsionné avec un liquide aqueux tel que le plasma sanguin, le perfluorocarbone est séparé.physiquement par le dispositif de séparation du plasma, et de n'importe quel milieu de croissance présent, par exemple par centrifugation ou filtration, facultativement après la rupture de l'émulsion; mais, pour d'autres constituants synthétiques, tels que l'hémoglobine acellulaire ou une hémoglobine encapsulée dans des liposomes, il est possible d'utiliser d'autres techniques de séparation, modifiées en fonction des constituants synthétiques de transport d'oxygène en question; et une autre fonction de ce dispositif de séparation consistant en la possibilité de servir de réservoir pour le liquide du circuit de circulation de plasma. De la manière indiquée ci- dessus, dans une disposition particulière, le circuit de circulation de plasma contient la totalité des dispositifs énumérés ci-dessus et, dans ce cas, ces dispositifs peuvent se suivre mutuellement en série dans la séquence spécifiée ci-dessus, dans la direction d'écoulement le long du circuit, la pompe étant située immédiatement en amont du dispositif servant de bioréacteur, et le filtre de biomasse étant situé immédiatement en aval du dispositif servant de bioréacteur. En d'autres termes, la séquence comprend, dans ladite direction d'écoulement et en partant du dispositif servant de bioréacteur, le dispositif d'élimination de biomasse suivi successivement par le dispositif de séparation, le dispositif d'élimination de dioxyde de carbone, le dispositif d'oxygénation, le dispositif de désaération et la pompe, le dispositif servant de bioréacteur suivant la pompe. Le dispositif d'élimination du dioxyde de carbone et le dispositif d'oxygénation
peuvent consister facultativement en un seul dispositif.
De la manière indiquée ci-dessus, l'appareil ou l'installation peuvent comprendre un circuit de liquide de chauffage / refroidissement pour faire circuler un liquide de chauffage / refroidissement à travers la chemise de
chauffage / refroidissement, ce circuit comprenant faculta-
tivement son propre dispositif de circulation de liquide tel qu'une pompe, un thermostat dans la chemise et un moyen de chauffage / refroidissement de liquide éloigné du dispositif servant de bioréacteur et fonctionnant en réponse à des signaux provenant du thermostat, le thermostat comprenant convenablement un thermocouple
connecté à un circuit de commande logique programmable.
L'appareil ou l'installation peuvent comprendre un circuit de circulation de sang, par exemple pour recevoir ou prélever du sang d'un patient humain ou d'un animal, pour faire circuler le sang en contact avec le circuit de circulation de plasma afin de délivrer des constituants du sang tels que le plasma sanguin au liquide de transport d'oxygène, et pour recevoir ou décharger des constituants aqueux du liquide de transport d'oxygène et les renvoyer au patient. Le circuit de circulation de sang peut comprendre un dispositif de circulation de liquide tel qu'une pompe pour faire circuler du sang et des constituants du sang autour et le long du circuit de circulation de sang; un dispositif de séparation de plasma pour séparer le sang du patient en une fraction de plasma sanguin qui est dépourvu de cellules sanguines et une fraction contenant des cellules sanguines, qui contient les cellules sanguines et une partie résiduelle du plasma; et un dispositif de désaéaration. Le dispositif de séparation de plasma peut comprendre facultativement un dispositif supplémentaire, tel qu'un filtre de sang. La séquence des dispositifs faisant partie du circuit de circulation de sang peut être la séquence dans laquelle ces dispositifs ont été énumérés ci-dessus, dans la direction d'écoulement de liquide le long et autour du circuit. Ainsi, en partant du patient, le premier dispositif peut être la pompe, suivie successivement par le dispositif de séparation de plasma et le dispositif de désaération, le dispositif de désaération étant suivi par le patient. En d'autres termes, le circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène peut être connecté à un circuit de circulation de sang pour faire circuler le sang en contact avec le liquide de transport d'oxygène dans le circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène, pour délivrer des constituants sanguins acellulaires au circuit de liquide de transport d'oxygène, et pour recevoir ou prélever des constituants du liquide aqueux de transport d'oxygène à partir du circuit de liquide de transport d'oxygène, le circuit de circulation de sang comprenant un dispositif de circulation de sang pour faire circuler le sang le long et autour du circuit de circulation de sang, un dispositif de séparation de plasma pour séparer le sang circulant le long et autour du circuit de circulation de sang en une fraction de plasma sanguin acellulaire et une fraction contenant des cellules sanguines, qui contient les cellules sanguines et une certaine quantité de plasma sanguin, et un dispositif de désaération pour désaérer le sang circulant le long et autour du circuit de circulation de sang. De la manière indiquée ci-dessus, les dispositifs du circuit de circulation de sang peuvent être disposés en séquence, séquence dans laquelle le dispositif de circuit de circulation de sang est suivi successivement par le dispositif de séparation de plasma et le dispositif de désaération, le dispositif de circulation de sang étant conçu pour faire circuler le sang le long et autour du circuit de circulation de sang dans la direction dans laquelle les dispositifs de circuit de circulation de sang
se suivent mutuellement dans ladite séquence.
Le dispositif de séparation de plasma peut être connecté au circuit de circulation de plasma, de telle sorte que le dispositif de séparation de plasma soit conçu pour amener le plasma du sang du patient au circuit de circulation de plasma, convenablement en aval du dispositif de désaération du circuit de circulation de plasma et en amont de sa pompe et du dispositif servant de bioréacteur; et le dispositif de séparation du circuit de circulation de plasma peut être connecté au circuit de circulation de sang de telle sorte que le dispositif de séparation soit disposé pour amener le liquide aqueux séparé du liquide de transport d'oxygène dans le circuit de circulation de sang, convenablement en aval du dispositif de séparation de plasma et en amont du dispositif de désaération du circuit de circulation de sang. En d'autres termes, la connexion entre le circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène et le circuit de circulation de sang peut consister en une connexion entre le circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène et le dispositif de séparation de plasma du circuit de circulation de sang.
L'appareil ou l'installation comprennent convenable-
ment un ou plusieurs des composants consistant en un conduit d'écoulement de substances nutritives d'appoint, un conduit d'écoulement de liquide de transport d'oxygène d'appoint et un conduit d'introduction d'oxygène (conduit d'introduction d'oxygène qui peut être destiné à fournir de l'oxygène ou un mélange d'oxygène et d'autres gaz tels que le dioxyde de carbone), chacun pénétrant dans le dispositif d'oxygénation du circuit de circulation de plasma; et l'appareil ou l'installation peuvent comprendre un ou plusieurs des composants consistant en un conduit de mise sous vide pour évacuer le dioxyde de carbone du dispositif
d'élimination de dioxyde de carbone et, connecté à celui-
ci, un conduit d'écoulement de biomasse, connecté au dispositif d'élimination de biomasse, pour décharger, à des fins d'élimination, la biomasse éliminée par le dispositif d'élimination de biomasse du liquide de transport d'oxygène. L'installation peut comprendre également un conduit d'alimentation de conditionnement de sang pour introduire des substances de conditionnement du sang dans le circuit de plasma, par exemple pour l'ajustement du pH ou pour corriger d'autres déséquilibres chimiques et
alimenter convenablement le dispositif d'oxygénation.
La présente invention s'étend à un procédé pour cultiver des cellules vivantes, procédé comprenant la perfusion d'un liquide qui est un liquide de transport d'oxygène et qui comprend, au moins en partie, un constituant semi-synthétique ou synthétique de transport d'oxygène, à travers une matrice d'une matière en mousse à cellules ouvertes comportant un intérieur poreux dans lequel des cellules vivantes sont ancrées, les cellules absorbant l'oxygène et les substances nutritives du liquide et le liquide absorbant le dioxyde de carbone et les autres
produits métaboliques des cellules.
Le dispositif servant de bioréacteur peut, de manière
plus détaillée, répondre à la description précitée; et le
liquide de transport d'oxygène peut lui-même répondre à la
description précitée par référence à l'appareil ou
l'installation de la présente invention. Bien entendu, les cellules vivantes absorberont des constituants du liquide de transport d'oxygène autres que l'oxygène, tels que des substances nutritives, et le liquide de transport d'oxygène absorbera les produits du métabolisme des cellules autres
que le dioxyde de carbone.
Le dispositif servant de bioréacteur peut faire partie d'un appareil ou d'une installation répondant à la
description figurant dans le présent mémoire, de telle
sorte que la perfusion du liquide à travers la matrice puisse être effectuée par circulation du liquide le long et autour du circuit de circulation de plasma et à travers la matrice, dans le support, le procédé comprenant facultativement une ou plusieurs des étapes consistant: à ajuster la température de la matrice et de l'intérieur du support du dispositif servant de bioréacteur en contrôlant la température à ce niveau et en faisant circuler un liquide de chauffage / refroidissement le long du circuit de liquide de chauffage / refroidissement à un débit et une température appropriés pour maintenir la température de la matrice et de l'intérieur du support dans une plage désirée de valeurs; à filtrer la biomasse provenant du liquide de transport d'oxygène au moyen d'un filtre de biomasse et à la décharger pour son élimination le long du conduit d'écoulement de biomasse; à séparer le liquide de transport d'oxygène en une phase aqueuse telle qu'une phase de plasma et une phase contenant des constituants synthétiques telle qu'une phase de polyfluorocarbone organique dans le dispositif de séparation, tout en faisant passer la phase contenant les constituants synthétiques séparée le long du circuit de circulation de plasma et en introduisant la phase aqueuse séparée dans le circuit de circulation de sang; à éliminer le dioxyde de carbone du liquide de transport d'oxygène au moyen du dispositif d'élimination de dioxyde de carbone, le dioxyde de carbone éliminé étant déchargé du dispositif d'élimination de dioxyde de carbone le long du conduit de mise sous vide; à oxygéner le liquide de transport d'oxygène dans le dispositif d'oxygénation et, facultativement, à introduire des substances nutritives d'appoint, un liquide de transport d'oxygène d'appoint et des substances de conditionnement du sang dans le liquide de transport d'oxygène dans le dispositif d'oxygénation; et à désaérer le liquide de transport d'oxygène dans le dispositif de désaération dans le circuit de circulation de plasma; le liquide de transport d'oxygène étant soumis à une circulation autour et le long du circuit de circulation de
plasma par la pompe.
En particulier, le liquide de transport d'oxygène peut comprendre un constituant aqueux sous forme de plasma sanguin, la perfusion du liquide à travers la matrice étant effectuée par circulation du liquide le long et autour d'un circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène et à travers la matrice, et le procédé comprenant l'étape consistant à réguler la température de la matrice et du liquide de transport d'oxygène, pour maintenir la température de la matrice et du liquide de transport d'oxygène dans une plage désirée de valeurs. Dans ce cas, le procédé peut comprendre l'étape d'élimination de la biomasse du liquide de transport d'oxygène circulant le long et autour du circuit de liquide de transport d'oxygène et de déchargement de la biomasse éliminée pour son élimination. Le procédé peut comprendre également la séparation du liquide de transport d'oxygène circulant le long et autour du circuit de liquide de transport d'oxygène en une phase aqueuse et une phase contenant des constituants semi-synthétiques ou synthétiques de transport d'oxygène, la phase aqueuse étant pratiquement dépourvue desdits constituants de transport d'oxygène, et le procédé comprenant le maintien de la phase séparée contenant les constituants semi-synthétiques ou synthétiques dans le circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène et l'introduction de la phase aqueuse séparée dans un circuit de circulation de sang connecté au circuit de circulation
de liquide de transport d'oxygène.
Le procédé peut comprendre le traitement du sang d'un patient, ce qui fait qu'il peut comprendre une ou plusieurs des étapes consistant: à prélever du sang d'un patient, en particulier du sang veineux; à séparer le sang en une fraction de plasma et une fraction contenant des cellules, la fraction de plasma étant introduite dans le liquide de transport d'oxygène dans le circuit de circulation de plasma tandis que la fraction contenant les cellules est renvoyée au patient (conjointement avec la phase de plasma séparée provenant du
circuit de circulation de plasma, de la manière décrite ci-
dessous); à désaérer la fraction contenant les cellules avant de la renvoyer au patient; et à introduire la phase aqueuse telle qu'une phase de plasma, séparée du liquide de transport d'oxygène par le dispositif de séparation dans le circuit de circulation de plasma, dans le patient, convenablement en l'introduisant dans la fraction contenant les cellules avant la mise en oeuvre de l'étape de désaération sur la fraction contenant
les cellules.
Il s'ensuit que, en particulier, le procédé peut comprendre le traitement de sang humain, le procédé comprenant l'étape consistant à séparer le sang du circuit de circulation de sang en une fraction de plasma et une fraction contenant les cellules, la fraction de plasma étant introduite dans le liquide de transport d'oxygène dans le circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène, et la fraction contenant les cellules étant retenue dans le circuit de circulation de sang. Dans ce cas, la séparation de la fraction de plasma et de la fraction contenant les cellules l'une de l'autre peut être effectuée au moyen d'une barrière semi-perméable à travers laquelle la fraction de plasma passe, et qui empêche le
passage des cellules sanguines à travers cette barrière.
Dans une forme particulière de réalisation de la présente invention, les cellules vivantes peuvent être des cellules hépatiques, par exemple des cellules hépatiques humaines ou porcines. Ainsi, les cellules peuvent être des hépatocytes porcins, qui peuvent être obtenus à partir d'une culture de cellules primaires, ou bien les hépatocytes peuvent être des hépatocytes humains obtenus à partir d'une lignée de cellules malignes ou modifiées, telle que la lignée de cellules HUH7 ou, de préférence, la lignée de cellules HEP-G2, les cellules étant facultativement soumises à une co-culture avec des cellules parenchymateuses. Ainsi, en particulier, les cellules vivantes peuvent être choisies dans le groupe consistant en des hépatocytes porcins, des hépatocytes humains, des hépatocytes de babouin, et leurs mélanges, les cellules traitant le sang en
soumettant ce sang à une fonction hépatique synthétique.
Lorsque l'appareil ou l'installation comprend un circuit de circulation de sang connecté à un patient et que le dispositif servant de bioréacteur contient des cellules vivantes, la masse de cellules hépatiques dans le dispositif servant de réacteur biologique doit être capable d'assurer avantageusement au moins 20 % et de préférence au moins 30 % de la fonction hépatique essentielle requise par
la patient, et de préférence un pourcentage plus important.
En outre, de l'oxygène et des substances nutritives doivent être de préférence fournies aux cellules hépatiques, et le dioxyde de carbone doit être éliminé de ces cellules, à des vitesses adéquates pour maintenir la viabilité des cellules et l'activité métabolique des cellules pendant une période de temps suffisante pour permettre la régénération du foie ou la transplantation hépatique dans le patient, par exemple un temps égal ou supérieur à 14 jours. Lors de la connexion à un patient, en particulier, l'appareil ou l'installation sont de préférence biocompatibles et biostables et doivent de préférence réduire au minimum toute réponse immunitaire dans le patient. On notera que, dans ce contexte, le dispositif servant de bioréacteur jouera le rôle d'organe artificiel, à savoir de foie artificiel, pouvant mimer les fonctions hépatiques normales du patient, comprenant certaines fonctions éventuellement inconnues. En général, la quantité des cellules hépatiques de la matrice à travers laquelle le liquide de transport d'oxygène est perfusé peut être capable d'assurer au moins %, de préférence au moins 30 % de la fonction hépatique essentielle requise par un patient humain adulte, de l'oxygène étant fourni au liquide de transport d'oxygène par un dispositif d'oxygénation, des substances nutritives étant fournies au liquide de transport d'oxygène par le plasma sanguin, le dioxyde de carbone étant éliminé du liquide de transport d'oxygène par le dispositif d'oxygénation, et les métabolites cellulaires étant éliminés du liquide de transport d'oxygène par le plasma sanguin, à des vitesses respectives qui sont suffisantes pour la perfusion du liquide de transport d'oxygène à travers la matrice pour maintenir laviabilité et l'activité métabolique des cellules pendant une période de temps d'au moins 3 jours, avantageusement d'au moins 7
jours et de préférence d'au moins 14 jours.
Lorsqu'il est utilisé comme foie artificiel, le dispositif servant de bioréacteur nécessite d'alimenter les cellules hépatiques qui s'y trouvent, entre autres, avec de l'oxygène et des substances nutritives, tandis que le dioxyde de carbone et les autres sous-produits du métabolisme sont éliminés de ces cellules; et, en même temps, les cellules hépatiques doivent être exposées au sang ou à des fractions sanguines séparées telles que des fractions de plasma sur lesquelles les hépatocytes ont leurs fonctions métaboliques envisagées, telles que l'élimination des neurotoxines et toxines hépatiques de ces fractions, la production de facteurs neurotropes et hépatotropes et la production de facteurs de coagulation spécifiques des cellules hépatiques. A cet égard, le dispositif de séparation de plasma peut, par exemple, comporter une barrière semi-perméable telle qu'une membrane, qui permet au liquide acellulaire de passer dans le liquide de transport d'oxygène, mais qui empêche les cellules du sang d'y passer, et des considérations similaires s'appliquent au filtre de biomasse et au dispositif de séparation dans le circuit de circulation de plasma, qui peuvent comporter également, par exemple, des barrières semi-perméables qui permettent à un liquide aqueux acellulaire, duquel la plus grande partie du constituant synthétique du liquide de transport d'oxygène a été séparée, de repénétrer dans le circuit de circulation de sang. Bien entendu, il est possible d'utiliser en variante d'autres dispositifs de séparation, tels que des centrifugeuses. Les cellules hépatiques telles que les hépatocytes sont des cellules dépendantes d'un ancrage, car leur ancrage dans une matrice tridimensionnelle convenable facilite leur croissance et la division cellulaire, et accroît leur fonctionnalité en ce qui concerne les fonctions hépatiques métaboliques. La matrice en mousse à cellules ouvertes de la présente invention fournit une surface adéquate dans une matrice tridimensionnelle pour parvenir à une adhérence et un ancrage acceptables des cellules à cette matrice, ancrage qui est effectué par les cellules proprement dites; mais, si les cellules sont incapables de s'ancrer en place, ou bien si l'ancrage doit être amélioré, les cellules peuvent être encapsulées dans un revêtement polymère, qui peut être poreux ou perméable, le revêtement étant amené à, ou pouvant, adhérer à la matrice ou étant intégré à cette matrice. En variante, la mousse proprement dite peut être revêtue avec une substance
améliorant l'ancrage, telle que le collagène.
La présente invention est décrite maintenant à titre d'exemple illustratif, mais non limitatif, par référence au dessin schématique annexé sur lequel la figure unique est un diagramme schématique de fonctionnement d'une
installation conforme à la présente invention.
Sur le dessin, le numéro de référence 10 désigne de manière générale une installation non portable conforme à la présente invention. La partie principale de l'installation 10 est un dispositif 12 servant de bioréacteur, comprenant un support sous forme d'un récipient ou réservoir de réaction 14 muni d'une chemise de chauffage / refroidissement 16 et contenant une matrice (représentée par la partie hachurée en 18) d'une mousse de polyuréthanne biocompatible et biostable à cellules ouvertes. La mousse, à l'intérieur de -ses cellules, contient des hépatocytes humains (non représentés) en une quantité d'environ 2,5 x 1011 cellules, c'est-à-dire une quantité représentant normalement 20 à 30 % de celle d'un foie d'un sujet adulte moyen. La chemise 16 est représentée avec un conduit d'écoulement d'admission d'eau de chauffage / refroidissement 20 à niveau bas et un conduit d'écoulement de sortie 22 à un niveau élevé, pour l'eau de chauffage / refroidissement. Les conduits d'écoulement 20 et 22 conduisent à une source d'eau de chauffage / refroidissement (non représentée) qui est soumise à une circulation à travers la chemise 16 par une pompe (non représentée) à une vitesse et/ou une température, régulée par un thermostat (non représenté non plus) fixé au, ou dans le, récipient 14, ce qui permet de réguler la température dans le récipient 14 de telle sorte que ce récipient reste à une valeur désirée, à savoir 37 C, pour
les hépatocytes humains.
Le dispositif 12 servant de bioréacteur comporte un orifice d'admission de liquide à un niveau élevé alimenté par une pompe 24 effectuant le pompage le long du conduit d'écoulement 26 à un débit inférieur à 600 ml/minute, de préférence de 100 à 250 ml/minute; et le dispositif 12 comporte un orifice de sortie de liquide à un niveau bas assurant la distribution le long du conduit d'écoulement 28 jusqu'à un filtre de biomasse 30. Le filtre de biomasse 30 comporte une membrane filtrante 32 et un orifice de sortie de biomasse allant par un conduit d'écoulement de biomasse 32 à un dispositif d'élimination, et un orifice de sortie de filtrat allant par un conduit d'écoulement de filtre 36 à un dispositif de séparation 38. Le dispositif 38 est destiné à séparer les phases liquides d'une émulsion l'une de l'autre, à savoir une phase liquide aqueuse d'une phase liquide de perfluorocarbone, lorsqu'un constituant synthétique perfluorocarboné de liquide de transport
d'oxygène est utilisé, de la manière décrite ci-dessous.
Lorsque d'autres constituants synthétiques de liquide de transport d'oxygène tels que de l'hémoglobine acellulaire dissoute ou de l'hémoglobine encapsulée dans des liposomes en suspension sont utilisés, des dispositifs de séparation utilisant d'autres techniques de séparation seront bien
entendu utilisés.
Le dispositif de séparation 38 comporte une membrane de séparation de phase 40 et possède une paire d'orifices de sortie, à savoir un orifice de sortie de phase de perfluorocarbone allant à un conduit d'écoulement de perfluorocarbone 42 conduisant à un dispositif d'élimination de dioxyde de carbone 44, et un orifice de sortie de phase aqueuse ou phase de plasma allant à un conduit d'écoulement de phase aqueuse ou phase de plasma 46 conduisant à un dispositif de désaération 48. Le dispositif 44 comporte un orifice de sortie de liquide allant à un trajet d'écoulement de liquide 50 conduisant à un dispositif d'oxygénation 52, et un orifice de sortie de dioxyde de carbone gazeux allant à un conduit d'écoulement de mise sous vide 54 pour l'élimination du dioxyde de
carbone, conduisant à une pompe à vide (non représentée).
Le dispositif d'oxygénation 52 est alimenté par un conduit d'alimentation en solution de substances nutritives 56 et un conduit d'écoulement de phase organique d'appoint 58, également par un conduit d'alimentation en oxygène gazeux 60. Le dispositif 52 comporte un orifice de sortie de liquide qui alimente un conduit d'écoulement de liquide 62 conduisant à un dispositif de désaération 64 qui comporte lui-même un orifice d'écoulement de liquide allant à un conduit d'écoulement 66 conduisant à l'orifice d'admission de la pompe 24. Un conduit d'alimentation de conditionnement de sang (non représenté) peut pénétrer dans le dispositif 52, ce conduit étant destiné à fournir des substances de conditionnement du sang au liquide présent
dans le dispositif 52.
La pompe 24, le bioréacteur 12, le filtre 30, le dispositif de séparation 38, le dispositif d'élimination de dioxyde de carbone 44, le dispositif d'oxygénation 52 et le dispositif de désaération 64, ainsi que les conduits d'écoulement les interconnectant, forment conjointement un
circuit de circulation de plasma.
L'installation 10 comprend en outre un dispositif de
séparation de plasma 68 comportant une membrane semi-
perméable 70. Le dispositif 68 comporte un orifice de sortie de plasma à un conduit d'écoulement de plasma 72 conduisant au conduit 66, et un orifice de sortie de sang entier contenant des cellules allant à un conduit d'écoulement de liquide 74 pénétrant dans le conduit 46, entre le dispositif de séparation 38 et le dispositif de désaération 48. Le dispositif de séparation de plasma 68
est alimenté par la pompe 76 le long du conduit 78.
Enfin, un conduit de distribution de sang 80 est représenté, ce conduit allant à l'orifice d'admission de la pompe 76, tandis que le dispositif de désaération 48 est représenté avec un orifice de sortie à un conduit de retour de sang 82, les conduits 80 et 82, respectivement, provenant du, et allant au, système veineux d'un patient (non représenté), système veineux avec lequel ils sont en communication. La pompe 76, le dispositif de séparation 68 et le dispositif de désaération 48, conjointement avec le patient et les conduits d'écoulement les interconnectant,
forment un circuit de circulation de sang.
Conformément au procédé de la présente invention, du sang veineux est prélevé de manière continue chez le patient le long du conduit 80 par la pompe 76 à un débit inférieur à 400 ml/minute, de préférence de 150 à 250 ml/minute, et assure le pompage de ce sang le long du conduit 78 jusqu'à un dispositif de séparation 68, o il est séparé en une fraction de sang entier et une fraction de plasma. La fraction de plasma quitte le dispositif 68 à un débit inférieur à 200 m1/minute, de préférence de 50 à 150 ml/minute, le long du conduit 72 pour rejoindre le conduit 66 en 84 et la fraction de sang entier sort par le conduit 74 à un débit inférieur à 200 ml/minute, de préférence de 50 à 150 ml/minute, pour rejoindre le conduit 46 en 86. Le conduit 66, lorsqu'il quitte le dispositif 64, contient une phase de perfluorocarbone comprenant un perfluorocarbone convenable, à savoir du bromure de perfluoro-octyle à une concentration
volumétrique de 10 à 60 %. Le plasma provenant du dispo-
sitif 68 se mélange à une émulsion préformée comprenant le perfluorocarbone quittant le dispositif 64 dans le conduit 66, l'émulsion comprenant de la lécithine de jaune d'oeuf
comme émulsionnant, l'émulsion comprenant le perfluoro-
carbone comme phase dispersée et l'émulsion pénétrant à la
partie supérieure du récipient 14.
Dans le récipient 14, l'émulsion subit une perfusion descendante à travers la matrice 18, au contact avec les hépatocytes vivants ancrés dans la matrice. De l'eau s'écoule le long des conduits 20 et 22, à et hors de la chemise 16, en régulant la température de l'émulsion dans la matrice à une valeur pratiquement égale à 37 C. Les hépatocytes absorbent l'oxygène et les substances nutritives de l'émulsion et l'émulsion absorbe le dioxyde de carbone et les autres produits du métabolisme des hépatocytes. L'émulsion quitte le dispositif 12 par le
conduit 28 jusqu'au filtre de biomasse 30.
Dans le filtre 30, l'émulsion est filtrée pour séparer la biomasse, la biomasse filtrée sortant par le conduit 34 du filtre 30 pour son élimination. L'émulsion filtrée sort du filtre 30 le long du conduit 36 jusqu'au dispositif de séparation 38, o l'émulsion est séparée en une phase aqueuse ou de plasma et une phase de perfluorocarbone. La phase de perfluorocarbone quitte le dispositif 38 par le conduit d'écoulement 42 jusqu'au dispositif d'élimination de dioxyde de carbone 44, et la phase aqueuse ou de plasma quitte le dispositif 38 par le conduit d'écoulement 46 jusqu'au dispositif de désaération 48, la phase aqueuse ou de plasma recevant, en 86, en amont du dispositif 48, le sang entier provenant du conduit 74. Le sang comprenant ledit sang entier et ladite phase aqueuse ou de plasma est désaéré dans le dispositif de désaération 48 et est renvoyé
par le conduit 82 au système veineux du patient.
Dans le dispositif 44, le dioxyde de carbone est éliminé sous vide et déchargé par le conduit 54, la phase de perfluorocarbone quittant le dispositif 44 par le conduit 50 jusqu'au dispositif d'oxygénation 52. Le dioxyde de carbone peut bien entendu être éliminé par d'autres
techniques.
Dans le dispositif d'oxygénation 52, la phase de perfluorocarbone est amenée avec les substances nutritives par le conduit 56, avec une quantité de perfluorocarbone d'appoint par le conduit 58 et avec de l'oxygène par le conduit 60, la phase de perfluorocarbone quittant le dispositif 52 par le conduit 62 jusqu'au dispositif 64, o elle est désaérée. Des substances de conditionnement du sang telles que des substances de régulation du pH peuvent également être amenées à la phase de perfluorocarbone dans le dispositif 52 par un conduit d'alimentation (non
représenté) utilisé à cette fin.
Le dispositif de séparation 68 a pour rôle d'empêcher les cellules immunocompétentes du sang de pénétrer dans le liquide de transport d'oxygène, de réduire la possibilité
d'une activation immunitaire lorsque des cellules immuno-
compétentes du patient viennent en contact avec des
cellules xénogènes dans le système de bioréacteur.
Une caractéristique de la présente invention consiste en le fait que la séparation entre le circuit de circulation de transport de plasma et le circuit de circulation de sang permet au liquide de transport d'oxygène d'être soumis à une circulation à travers le dispositif servant de bioréacteur à une vitesse supérieure à celle à laquelle le sang peut être prélevé chez un patient de manière continue. A cet égard, le dispositif de séparation 38 peut jouer le rôle de réservoir pour le liquide de transport d'oxygène. Une caractéristique supplémentaire consiste en le fait que les différents dispositifs et conduits d'écoulement doivent être isolés ou soumis à une régulation de température de manière adéquate par un chauffage et/ou un refroidissement convenables, pour maintenir une température dans la totalité des liquides dans l'installation à une valeur aussi proche de 37 C que possible. Un avantage de la présente invention, en particulier de la manière illustrée et décrite par référence aux dessins, est de permettre à des hépatocytes d'être maintenus de manière viable tout en maintenant leur activité métabolique pendant un temps atteignant ou dépassant 14 jours. Les cellules peuvent éliminer les neurotoxines et les toxines hépatiques du sang du patient, tout en produisant des facteurs neurotropes, des facteurs hépatotropes et des facteurs de coagulation spécifiques du foie, tout en assurant les autres activités métaboliques des hépatocytes. Cela peut, si le dispositif contient un nombre suffisant d'hépatocytes, par exemple 20 % ou plus de % du nombre de ces cellules dans le foie du patient, permettre au foie du patient de se régénérer, ou cela peut maintenir le patient pendant une période de transition
jusqu'à ce qu'une transplantation hépatique soit possible.
Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans
sortir de son cadre.
Claims (25)
1. Dispositif (12) servant de bioréacteur, caractérisé en ce qu'il comprend un support (14) contenant une matrice tridimensionnelle (18) d'une matière en mousse à cellules ouvertes (18), la matière en mousse (18) comportant un intérieur poreux et contenant, dans cet intérieur poreux et ancrées de cette manière, des cellules hépatiques, le dispositif (12) servant de bioréacteur comprenant également un liquide présent dans le support (14), liquide qui est un liquide de transport d'oxygène et qui sature et noie la matrice (18), le liquide comprenant, au moins en partie, un constituant synthétique ou semi-synthétique de transport d'oxygène.
2. Dispositif suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la matière en mousse à cellules ouvertes (18) est biocompatible et biostable, cette matière consistant en une
matière polymère en mousse (18).
3. Dispositif suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la matière en mousse (18) est une mousse d'un polymère choisi dans le groupe consistant en des polyuréthannes, des polymères de chlorure de vinyle, des polyéthylènes, des polypropylènes, des polystyrènes, des copolymères des polymères précités, des copolymères styrène-butadiène, des copolymères styrène-acrylonitrile, des copolymères acrylonitrile- butadiène-styrène, des polymères de méthacrylate de méthyle, des polyamides, des
poly(hexaméthylène-adipamides), des poly(hexaméthylène-
sébacamides), des polycaprolactones, des polymères de téréphtalate d'éthylène, des polymères de téréphtalate de butylène, des polycarbonates, des polyacétals, des
polymères d'alcool vinylique, des polymères urée-
formaldéhyde, des polymères fluorés, des polymères contenant une silicone et des mélanges des polymères et
copolymères précités.
4. Dispositif suivant l'une quelconque des
revendications 1 à 3 incluse, caractérisé en ce que la
matrice (18) consiste en une masse continue unitaire ou
intégrale de la matière en mousse (18).
5. Dispositif suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, caractérisé en ce que les
cellules vivantes sont des cellules de mammifères, le liquide de transport d'oxygène formant un produit de remplacement du sang qui joue également le rôle de liquide
de transport du dioxyde de carbone.
6. Dispositif suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, caractérisé en ce que le
liquide de transport d'oxygène comprend un liquide aqueux, le liquide de transport d'oxygène comprenant, comme constituant synthétique ou semisynthétique de transport d'oxygène, au moins un membre choisi dans le groupe consistant en des hémoglobines acellulaires, des hémoglobines réticulées, des hémoglobines encapsulées dans
des liposomes et des perfluorocarbones.
7. Dispositif suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le constituant synthétique ou semi-synthétique de transport d'oxygène est un perfluorocarbone synthétique, le liquide de transport d'oxygène consistant en une émulsion d'une phase organique et d'une phase aqueuse, la phase organique comprenant le perfluorocarbone et étant la phase dispersée de l'émulsion, et la phase aqueuse étant la phase
continue de l'émulsion et comprenant le liquide aqueux.
8. Dispositif suivant la revendication 6 ou la revendication 7, caractérisé en ce que le constituant synthétique ou semi-synthétique est une hémoglobine acellulaire, l'hémoglobine acellulaire étant dissoute dans le liquide aqueux, et le liquide aqueux consistant en
plasma sanguin.
9. Dispositif suivant l'une quelconque des
revendications 6 à 8 incluse, caractérisé en ce que le
constituant synthétique ou semi-synthétique est une hémoglobine encapsulée dans des liposomes, l'hémoglobine encapsulée dans des liposomes étant mise en suspension sous forme d'une suspension de cette hémoglobine dans le liquide
aqueux, et le liquide aqueux consistant en plasma sanguin.
10. Dispositif suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, caractérisé en ce que le
support (14) est un réservoir ou récipient de réaction (14) comportant un orifice d'admission de liquide de transport d'oxygène et un orifice de sortie de liquide de transport d'oxygène, l'orifice de sortie de liquide de transport d'oxygène étant à un niveau inférieur à celui de l'orifice d'admission de liquide de transport d'oxygène et formant un conduit d'évacuation de liquide de transport d'oxygène, le support (14) étant muni d'un dispositif de régulation de température (16) pour réguler la température de la matrice
(18) et du liquide de transport d'oxygène.
11. Dispositif suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il fait
partie d'un circuit de liquide de régulation de température pour faire circuler un liquide de régulation de température au, et hors du, support (14), le support (14) étant muni d'un dispositif de régulation de température (16) sous forme d'une chemise creuse de régulation de température (16) pour le support (14), la chemise (16) ayant un orifice d'admission (20) et un orifice de sortie (22) pour un liquide de régulation de température, le circuit de régulation de température comprenant un dispositif de circulation de liquide pour faire circuler le liquide de régulation de température le long et autour du circuit de régulation de température, un thermostat, et un dispositif de transfert de chaleur séparé du support (14) et fonctionnant en réponse à des signaux provenant du thermostat pour réguler la température du liquide de régulation de température et, en conséquence, pour réguler la température de la matrice (18) et du liquide de
transport d'oxygène.
12. Dispositif suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il fait
partie d'un circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène conçu pour la circulation du liquide de transport d'oxygène dans le support (14) à travers la matrice (18) dans laquelle les cellules vivantes sont ancrées, et hors du support (14).
13. Dispositif suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène comprend au moins un dispositif qui est choisi dans le groupe consistant en des dispositifs de circulation de liquide (24) pour faire circuler le liquide de transport d'oxygène le long et autour du circuit, des dispositifs d'élimination de biomasse (30) pour éliminer la biomasse du liquide de transport d'oxygène quittant le support (14), des dispositifs de séparation (38) pour séparer le constituant synthétique ou semi-synthétique du liquide de transport d'oxygène des autres constituants de ce liquide, des dispositifs d'élimination de dioxyde de carbone (44) pour éliminer le dioxyde de carbone du liquide de transport d'oxygène, des dispositifs d'oxygénation (52) pour oxygéner le liquide de transport d'oxygène, et des dispositifs de désaération (64) pour désaérer le liquide de
transport d'oxygène.
14. Dispositif suivant la revendication 13, caractérisé en ce que le circuit de circulation comprend une pluralité des dispositifs du groupe, les dispositifs étant disposés, en partant du support (14) dans une séquence qui comprend un dispositif unique d'élimination de biomasse (30), suivi successivement par un dispositif unique de séparation (38), un dispositif unique d'élimination du dioxyde de carbone (44), un dispositif unique d'oxygénation (52), un dispositif unique de désaération (64) et un dispositif unique de circulation de liquide (24), le support (14) suivant le dispositif de circulation de liquide (24) de telle sorte que le circuit soit un circuit sans fin ou clos, et le dispositif de circulation de liquide (24) étant conçu pour faire circuler le liquide de transport d'oxygène le long et autour du circuit dans la direction dans laquelle les dispositifs du
groupe se suivent mutuellement dans ladite séquence.
15. Dispositif suivant l'une quelconque des
revendications 12 à 14 incluse, caractérisé en ce que le
circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène est connecté à un circuit de circulation de sang pour faire circuler le sang au contact avec le liquide de transport d'oxygène dans le circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène, pour délivrer les constituants sanguins acellulaires au circuit de liquide de transport d'oxygène, ou pour recevoir ou décharger les constituants aqueux acellulaires du liquide de transport d'oxygène du circuit de liquide de transport d'oxygène, le circuit de circulation de sang comprenant un dispositif de circulation de sang (76) pour faire circuler le sang le long et autour du circuit de circulation de sang, un dispositif de séparation de plasma (68) pour séparer le sang circulant le long et autour du circuit de circulation de sang en une fraction de plasma sanguin acellulaire et une fraction contenant les cellules sanguines, qui contient les cellules du sang et une certaine quantité de plasma sanguin, et un dispositif de désaération (48) pour désaérer le sang circulant le long et autour du circuit de circulation de
sang.
16. Dispositif suivant la revendication 15, caractérisé en ce que les dispositifs du circuit de circulation de sang sont disposés en séquence, séquence dans laquelle le dispositif de circulation de sang (76) est suivi successivement par le dispositif de séparation de plasma (68) et le dispositif de désaération (48), le dispositif de circulation de sang (76) étant conçu pour faire circuler le sang le long et autour du circuit de circulation de sang dans la direction dans laquelle les dispositifs de circuit de circulation de sang se suivent
mutuellement dans ladite séquence.
17. Dispositif suivant la revendication 15 ou la revendication 16, caractérisé en ce que la connexion entre le circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène et le circuit de circulation de sang est une connexion entre le circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène et le dispositif de séparation de plasma (68) du
circuit de circulation de sang.
18. Procédé pour cultiver des cellules vivantes, caractérisé en ce qu'il comprend la perfusion d'un liquide qui est un liquide de transport d'oxygène et qui comprend, au moins en partie, un constituant semisynthétique ou synthétique de transport d'oxygène, à travers une matrice (18) d'une matière en mousse à cellules ouvertes comportant un intérieur poreux dans lequel des cellules vivantes sont ancrées, les cellules absorbant l'oxygène et les substances nutritives du liquide et le liquide absorbant le dioxyde de
carbone et les autres produits du métabolisme des cellules.
19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que le liquide de transport d'oxygène comprend un constituant aqueux sous forme de plasma sanguin, la perfusion du liquide à travers la matrice (18) étant effectuée par la circulation du liquide le long et autour d'un circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène et à travers la matrice (18) , procédé qui comprend l'étape de régulation de la température de la matrice (18) et du liquide de transport d'oxygène, pour maintenir la température de la matrice (18) et du liquide de transport d'oxygène dans un intervalle désiré de valeurs.
20. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape d'élimination de la biomasse du liquide de transport d'oxygène circulant le long et autour du circuit de liquide de transport d'oxygène et le
déchargement de la biomasse séparée pour son élimination.
21. Procédé suivant la revendication 19 ou la revendication 20, caractérisé en ce qu'il comprend la séparation du liquide de transport d'oxygène circulant le long et autour du circuit de liquide de transport d'oxygène en une phase aqueuse et une phase contenant un constituant semisynthétique ou synthétique de transport d'oxygène, la phase aqueuse étant pratiquement dépourvue de tels constituants de transport d'oxygène, le procédé comprenant le maintien de la phase séparée contenant le constituant semi-synthétique ou synthétique dans le circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène et l'introduction de la phase aqueuse séparée dans un circuit de circulation de sang connecté au circuit de circulation
de liquide de transport d'oxygène.
22. Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement de sang humain, procédé comprenant l'étape consistant à séparer le sang du circuit de circulation de sang en une fraction de plasma et une fraction contenant des cellules, la fraction de plasma étant introduite dans le liquide de transport d'oxygène dans le circuit de circulation de liquide de transport d'oxygène, et la fraction contenant les cellules étant
retenue dans le circuit de circulation de sang.
23. Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce que la séparation de la fraction de plasma et de la fraction contenant les cellules l'une de l'autre est effectuée au moyen d'une barrière semiperméable (70) à travers laquelle la fraction de plasma passe et qui empêche
le passage des cellules sanguines à travers elle.
24. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 18
à 23 incluse, caractérisé en ce que les cellules vivantes sont choisies dans le groupe consistant en des hépatocytes porcins, des hépatocytes humains, des hépatocytes de babouin et leurs mélanges, les cellules traitant le sang en soumettant le sang à
une fonction hépatique synthétique.
25. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que la quantité de cellules hépatiques de la matrice (18) à travers laquelle le liquide de transport d'oxygène est perfusé est capable d'assurer au moins 20 % de la fonction hépatique essentielle requise par un patient humain adulte, de l'oxygène étant fourni au liquide de transport d'oxygène par un dispositif d'oxygénation, des substances nutritives étant fournies au liquide de transport d'oxygène par le plasma sanguin, le dioxyde de carbone étant éliminé du liquide de transport d'oxygène par le dispositif d'oxygénation, et les métabolites cellulaires étant éliminés du liquide de transport d'oxygène par le plasma sanguin, à des vitesses respectives qui sont suffisantes pour la perfusion du liquide de transport d'oxygène à travers la matrice afin de maintenir la viabilité et l'activité métabolique des cellules pendant
une période d'au moins trois jours.
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