FR2796841A1

FR2796841A1 - Nouveau procede de production de melanges effervescents et les comprimes qui en resultent

Info

Publication number: FR2796841A1
Application number: FR9909790A
Authority: FR
Inventors: Jean Francois Boyer; Gerard Thomas
Original assignee: LIPHA SAS; LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1999-07-28
Filing date: 1999-07-28
Publication date: 2001-02-02
Anticipated expiration: 2019-07-28
Also published as: FR2796841B1

Abstract

L'invention se rapporte au domaine de l'industrie pharmaceutique ou alimentaire. Elle a pour objet un procédé amélioré de réalisation de granulés effervescents comportant les étapes d'humidification ménagée d'un mélange formé d'au moins un acide organique et d'au moins un carbonate alcalin ou alcalino-terreux sans opération de séchage, de granulation et de calibrage des grains, caractérisé en ce que l'évaporation de l'eau est obtenue grâce à la réaction exothermique des acides sur l'agent formateur de gaz carbonique. Le granulé ainsi obtenu sert à la réalisation de comprimés effervescents ayant de bonnes qualités mécaniques.

Description

NOUVEAU PROCEDE DE PRODUCTION DE MELANGES EFFERVESCENTS ET LES COMPPJNIES OUI EN RESULTENT La présente invention concerne un nouveau procédé pour réaliser des produits effervescents contenant notamment des principes actifsà usage pharmaceutique ou alimentaire. Elle a plus particulièrement pour objet un procédé amélioré de fabrication de mélanges ou de comprimés effervescents renfermant un ou plusieurs constituantsà usage pharmaceutique ou alimentaire.

Les produits effervescents sont obtenus en très grande majorité par le mélangeà sec d'une substance acide et d'une substance carbonatée de sorte que leur mise en contact avec l'eau entraîne un dégagement du gaz carbonique qui constitue la manifestation normale de l'effervescence.

On sait que la production de produits effervescents et notamment de comprimés est obtenue par deux modes de fabrication très différents.

La première technique fait intervenir un mélangeà sec d'acide(s) organique(s) (en général l'acide citrique et/ou l'acide tartrique) avec un carbonate alcalin ou alcalino-terreux, source de gaz carbonique, en formulation teRe qu'au contact de l'eau, il se dégagera du gaz carbonique, responsable de l'effervescence.

Pour pouvoir être directement compressible, il convient le plus souvent d'ajouter des excipients permettant d'obtenir une cohésion suffisante. Ceux-ci permettent de pouvoir comprimer le mélange sur une presse classique.

La dureté des comprimés obtenus par cette technique est souvent médiocre. Qui plus est, ces comprimés sont très volumineux et sont mal perçus par ceux qui en consomment en raison de leur aspect et de leur fragilité.

Les acides organiques et les carbonates alcalins ou alcalino-terreux étant de qualité granulornétrique spéciale, leur coût d'achat est plus élevé, et notablement supérieurà celui des qualités standard.

La seconde technique viseà remédierà ces inconvénients. Elle fait appelà la granulation. On sait, en effet, que la granulation d'une poudre par voie humide augmente l'aptitudeà la compression et permet d'obtenir, après séchage, un granulé présentant une forte cohésion. Les comprimés obtenusà partir de ce granulé présentent un aspect et une dureté très supérieursà ceux des comprimés obtenus par mélangeà sec.

Le couple effervescent composés d'acides organiques et de carbonates alcalins ou alcalino-terreux constitue la majorité (de l'ordre de 45à 90%) du mélange. Etant donné qu'il s'agit de composés minéraux, le solvant de granulation est généralement constitué d'une solution aqueuse (eau déminéralisée, solution de mouillant) ou d'une solution hydro-alcoolique.

Malheureusement, la présence d'eau amorce la réaction des carbonates alcalins ou alcalino- terreux avec les acides organiques.

Afin de maîtriser cette réaction, il convient soit: 1. de réaliser une humidification ménagée par une très faible quantité d'eau 2. de sécher le mélange soit en lit d'air fluidisé obtenu par soufflage d'air chaud, ce qui bloque la réaction; soit en étuve après étendage du granulé sur des plateaux; 3. de calibrer ensuite le granulé obtenu afin d'obtenir un mélange homogène (répartition des actifs) et fluide afin de garantir une bonne régularité de remplissage des matrices lors de la compression; soit, de réaliser une granulation séparée des carbonates alcalino-terreux ou alcalins et des acides organiques.

Ces granulés subissent les traitements des phases1 - 2- 3 décrites ci-dessus avant d'être mélangéspour la compression.

Actuellement, toutes ces techniques nécessitent des opérations longues qui se traduisent soit, par des coûts de production élevés, soit par des investissements importants ou sophistiqués (Brevet FR 2685 199 AI, Brevet WO 84/0 2468).

La présente invention a pour objet de réaliser un procédé de fabrication par granulation ménagée ne nécessitant pas d'équipement spécifique et garantissant des temps réduits de production.

Ce procédé est particulièrement avantageux car les quantités d'eau utilisées et le temps d'expositionà des températures ne dépassant pas65 'C sont très faibles, et ceci constitue une nette amélioration pour les principes actifs instablesà l'humidité ouà la chaleur.

L'invention consisteà mettre en route la granulation par addition d'une très faible quantité d'eau ou de solvants aqueux, et notamment d'eau purifiée.

Cette très faible quantité d'eau qui joue le rôle de catalyseur, déclenche la réaction chimique entre les acides organiques (acide citrique ou tartrique) et les carbonates alcalins ou alcalino-terreux, produisant ainsi des citrates (ou tartrates) ainsi que du gaz carbonique et de l'eau.

On réalise cette réaction dans un mélangeur-granuleur (type Fielder ou Lôdige) dans lequel est placé le mélange effervescent formé d'un ou plusieurs carbonate(s) alcalins ou alcalino-terreux et d'acide(s) organique(s ainsi que les autres excipients et principes actifs. On pulvérise sur ce mélange, mis en rotation par l'hélice principale, un solvant aqueux (formé d'eau ou de solution de mouillant). La réaction chimique initialement déclenchée par l'apport externe d'eau va se poursuivre d'elle-même car elle est génératrice au fur età mesure d'eau.

La quantité d'eau introduite pour déclencher la réaction chimique est très réduite et se situe en général en dessous de0, 1% et en particulier entre0,05 et 0,02% en poids.

La réaction chimique exothermique, d'abord lente, s'accélère progressivement. La mise en route d'un couteau démotteur à l'intérieur du mélangeur, après l'arrêt de la pulvérisation, favorise cette réaction. Progressivement, la température du mélange augmente pour atteindre une température de l'ordre de 40'Cà 65'C. La réaction s'arrête par suite de l'évaporation de l'eau présente dans le mélange en raison de l'apport calorifique produit par la réaction chimique et par l'action mécanique du mélangeur-granulateur.

On laisse ensuite refroidirà température ambiante le mélange laissé sous agitation lente dans un local traité en air déshumidifié.

L'opération proprement dite dure environ de 20à 30 minutes et permet d'obtenir un granulé régulier prêtà être comprimé.

Les liaisons chimiques existant entre le(s) carbonate(s) alcalino-terreux ou alcalins et les acide(s) ou composé(s) organique(s) (citrate acide de sodium par exemple) procurent au mélange des propriétés physiques permettant la compressibilité. Les comprimes ont des duretés supérieuresà 8 à 10 KN et présentent des temps de dissolution très courts (inférieursà 2 minutes). Ces caractéristiques rendent plus aisée l'utilisation par les consommateurs.

Ce procédé est applicable pour la réalisation des mélanges effervescents contenant un ou plusieurs principes actifs.A titre d'exemple, on citera les paramètres réalisés pour une formule contenant du sulfate de sodium, du phosphate monosodique et du carbonate monosodique. L'invention permet de mettre en #uvre, de manière efficace, un procédé de fabrication permettant: # d'éliminer la phase de séchage séparé, # de réduire le temps de fabrication et les opérations de manutention améliorant ainsi la productivité et facilitant le travail des opérateurs, # de s'affranchir de l'opération de calibrage du granulé, d'économiser de l'énergie, d'améliorer la stabilité des substances chimiques thermosensibles ou hydrosensibles. Selon une deuxième variante, l'invention permet de mettre en #uvre les excipients et le mélange effervescent. Les substances chimiques qui ne supporteraient pas les traces d'humiditéou des temps d'exposition trop longsà la chaleur (essences, arômes... ), peuvent être alors ajoutées au granulé ainsi obtenu, sans nuireà la compressibilité du mélange final, lorsque ces substances sont en proportions réduites.

Selon l'invention, le composant acide est un acide ou un mélange d'acides organiques.E peut également être un selà réaction acide comme un monocitrate, un monotartrate, un monoglutamate, un monoadipate, un monophosphate, un sulfate acide, un bisulfate ou encore, une résine échangeuse d'ions sous forme acide.

La nature du principe actif que l'on peut incorporer au mélange effervescent peut être très variée. Ce peut être un principe alimentaire, nutritif aromatique colorant ou édulcorant. Ce peut être aussi un principe actif pharmaceutique soluble ou insoluble dans l'eau, tel qu'une vitamine, un antibiotique, un antiseptique, un diurétique, un agent régulateur du rythme cardiaque, un bronchodilatateur, un eupnéique, un phlébotonique, un antitussif, un agent antalgique et/ou un agent anti-inflammatoire.

Le composant générateur de gaz carbonique peut être un bicarbonate ou un carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux ou de métal ferreux. On citeraà cet égard le bicarbonate de sodium, de potassium oud'ammonium; le carbonate de potassium, de lithium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, le carbonate ferreux ou ferrique, le carbonate de strontium et similaires. La nature chimique du carbonate ou bicarbonate, sa structure cristalline, sa solubilité dans l'eau, sont des facteurs importants qui conditionnent la réactivité du mélange. Selon une troisième variante, le procédé selon l'invention permet de fabriquer un mélange effervescent en grande quantité (doncà des coûts réduits). Ce mélange, servant de base, est ensuite ajouté aux autres composants préalablement granulés selon les procédés classiques utilisés pour fabriquer tout type de comprimés.

On procède ensuiteà l'étape de compression en ajoutant si nécessaire des adjuvants de compression et/ou des agents liants et/ou des agents lubrifiants.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée

Exemple <SEP> 1 <SEP> -. <SEP> Fabrication <SEP> de <SEP> comprimés <SEP> effervescents <SEP> anti-acides <SEP> (variante <SEP> 1)
<tb> 1 <SEP> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 60,00 <SEP> kg
<tb> 2 <SEP> Acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 16,00 <SEP> kg
<tb> 3 <SEP> Acide <SEP> tartrique <SEP> 16,00 <SEP> kg
<tb> 4 <SEP> Phosphate <SEP> monosodique <SEP> 5,40 <SEP> kg
<tb> 5 <SEP> Sulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> anhydre <SEP> 2,20 <SEP> kg
<tb> 6 <SEP> Arôme <SEP> orange <SEP> 0,73 <SEP> kg
<tb> 7 <SEP> Eau <SEP> purifiée <SEP> 0,05 <SEP> kg Dans un mélangeur granulateur on introduit les composants1, 2,3, 4 et5. On procède au mélange (hélice principale et couteau démotteur: vitesse 2) pendant deux minutes. Sur le mélange en rotation (sans couteau démotteur), on pulvérise de l'eau purifiéeà l'aide d'une pompe péristaltique; temps d'addition: deux minutes environ.On poursuit l'opération de granulation (environ quinze minutes) avec le couteau démotteur jusqu'à ce que le mélange atteigne une température de60'C. On arrête ensuite le couteau démotteur et on laisse sous agitation lente (hélice principale) jusqu'à refroidissementà température ambiante. On vidange le granulé après avoir ajouté l'arôme. On met en conteneur afin de procéder, dans un local dont l'air est déshumidifié, à la compression du mélange ainsi obtenu.

Les comprimés obtenus dans cet exemple présentent une dureté en sortie de machine comprise entre10 et 12 KN et se déposent dans l'eau en moins d'une minute.

Exemple <SEP> 2 <SEP> : <SEP> Fabrication <SEP> de <SEP> comprimés <SEP> effervescents <SEP> de <SEP> Paracétamol <SEP> (variante <SEP> 2)
<tb> 1 <SEP> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 5,315 <SEP> kg
<tb> 2 <SEP> Acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 1,530 <SEP> kg
<tb> 3 <SEP> Acide <SEP> tartrique <SEP> 1,530 <SEP> kg
<tb> 4 <SEP> Paracétamol <SEP> en <SEP> poudre
<tb> contenant <SEP> 4 <SEP> % <SEP> de <SEP> PVP <SEP> 1,625 <SEP> kg
<tb> 5 <SEP> Eau <SEP> purifiée <SEP> 0,004 <SEP> kg Dans un mélangeur granulateur, on introduit le bicarbonate de sodium, l'acide tartrique et l'acide citrique anhydre. On procède au mélange (hélice principale et couteau démotteur : -vitesse 2) pendant deux minutes. Sur le mélange en rotation (sans le couteau démotteur), on pulvérise l'eau purifiéeà l'aide d'une pompe péristaltique; temps d'addition: deux minutes environ, puis on met enma che le couteau démotteur à vitesse 2. On poursuit l'opération de granulation jusqu'à ce que le mélange monte en température. On arrête le couteau démotteur et on introduit dans le mélangeur le Paracétamol. On laisse sous agitation lente (hélice principale) jusqu>à refroidissementà température ambiante. On vidange le granulé.On met en conteneur afin de procéder, dans un local dont l'air est déshumidifié,à la compression du mélange ainsi obtenu.

De la même façon les comprimés ainsi obtenus présentent en sortie de machine une dureté comprise entre9 et11 kg et se dissolvent dans l'eau en 2 minutes.

Exemple <SEP> 3 <SEP> Fabrication <SEP> de <SEP> comprimés <SEP> effervescents <SEP> d'acides <SEP> aminés <SEP> (variante <SEP> 3)
<tb> 1 <SEP> Aspartate <SEP> d'Arginine <SEP> 28,600 <SEP> kg
<tb> 2 <SEP> Glycine <SEP> 14,300 <SEP> kg
<tb> 3 <SEP> Aspartam <SEP> 0,285 <SEP> kg
<tb> 4 <SEP> Saccharinate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 142 <SEP> kg
<tb> 5 <SEP> Colorant <SEP> 0,021 <SEP> kg
<tb> 6 <SEP> Eau <SEP> purifiée <SEP> Qs
<tb> 7 <SEP> Alcool <SEP> isopropylique <SEP> Qs
<tb> 8 <SEP> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 23,000 <SEP> kg
<tb> 9 <SEP> Acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 14,300 <SEP> kg
<tb> 10 <SEP> Acide <SEP> tartrique <SEP> 14,300 <SEP> kg
<tb> 11 <SEP> Eau <SEP> purifiée <SEP> 0,026 <SEP> kg
<tb> 12 <SEP> Arôme <SEP> 5,140 <SEP> kg Dans un mélangeur granulateur, on introduit les composants1 à 5. On procède au mélange (hélice principale et couteau démotteur: vitesse 2) età la granulation avec le mélange eau-alcool. Après granulation et séchage, on procède au calibrage du granulé ainsi obtenu (granulé I). Dans le mélangeur granulateur, on procèdeà la granulation du mélange constitué des composants8 à 10 selon le procédé décrit dans l'exemple1 (granulé H). On procède enfin au mélange des granulés1 et H avec l'arôme avant de réaliser la compression.

La dureté des comprimés est de l'ordre de10 kg et leur temps de délitement est voisin de 2 minutes.

Le procédé de l'invention peut s'appliquerà de nombreux autres principes actifs comme par exemple l'acamprosate ou le naphtidrofuxyl.

Les granulés selon l'invention offrent la possibilité de réaliser des comprimés effervescents renfermant tout type de médicament et présentant des qualités mécaniques très satisfaisantes.

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication de compositions effervescentes, caractérisé en ce que, dans un mélangeur-granuleur, on pulvérise une quantité réduite d'un solvant aqueux formé d'eau ou d'une solution de mouillant sur un mélange effervescent constitué d'un ou plusieurs carbonate(s) alcalin(s) ou alcalino-terreux et d'un ou plusieurs acide(s) organique(s) afin d'amorcer la réaction exothermique entre le ou les carbonate(s) et le ou les acide(s) organique(s) s'arrêtant par suite de l'-évaporation de l'eau présente dans le milieu. 2. Procédé selon la revendication1, caractérisé en ce que la quantité d'eau introduite dans le mélangeur-granulateur est inférieureà 0, 1 % et en particulier entre0,05 et 0,02% en poids. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications1 à 2, caractérisé en ce que l'eau utilisée pour le solvant aqueux est de l'eau purifiée, 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications1 à 3, caractérisé en ce que l'évaporation de l'eau présente dans le milieu est obtenue par l'apport calorifique produit par la réaction chimique et par l'action mécanique du mélangeur-granulateur. 5. Procédé selon l'une des revendications1 à 4, caractérisé en ce que l'on effectue les opérations de granulation et d'é-#aporation de l'eau résiduelle. 6. Procédé selon l'une des revendications1 à 5, caractérisé en ce que l'on effectue les opérations de granulation par mélange et par humidification ménagée du mélange, ce qui provoque une élévationde la température du mélange. 7. Procédé selon l'une des revendications1 à 6, caractérisé en ce que le mélange et l'humidification du mélange entraînent une élévation de température pouvant aller jusqu'à 650C. 8. Procédé selon la revendication1 à 7, caractérisé en ce que l'on met en Ceuvre ensuitele refroidissement du mélange sous agitation lente et dans un local traité en air déshumidifié. 9. Procédé selon l'une des* revendications1 à 8, dans lequel on procèdeà l'étape supplémentaire de compression en ajoutant si nécessaire des adjuvants de compression et/ou des agents liants et/ou des agents lubrifiants. IO.Procédé selon l'une des revendications1 à 9, dans lequel on incorpore au granulé préalablement réalisé, un ou plusieurs principes actifs de nature alimentaire ou pharmaceutique. 1 I.Procédé selon l'une quelconque des revendications1 à 10, caractérisé en ce que l'appareil de mélange utilisé pour la mise en oeuvre du procédé est un mélangeur-granulateur équipé d'une hélice principale et d'un couteau démotteur. 12.Compositions effervescentes produites selon le procédé défini dans l'une quelconque des revendications1 à 11.