FR2649610A1

FR2649610A1 - Composition cosmetique ou pharmaceutique et notamment dermatologique contenant de l'ampc ou ses derives en liposomes

Info

Publication number: FR2649610A1
Application number: FR8909551A
Authority: FR
Inventors: Patrice Andre; Gerard Redziniak; Pierre Perrier
Original assignee: Parfums Christian Dior SA
Current assignee: Parfums Christian Dior SA
Priority date: 1989-07-13
Filing date: 1989-07-13
Publication date: 1991-01-18
Anticipated expiration: 2009-07-13
Also published as: FR2649610B1; WO1991000726A1

Abstract

L'invention concerne une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique à usage topique. Cette composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, contenant de l'adénosine 3', 5' cyclique monophosphate AMPc ou l'un de ses dérivés caractérisée en ce que l'AMPc ou l'un de ses dérivés, tel que ses sels ou ses dérivés acylés, notamment des dérivés mono- ou di-butyryle, ses sels avec des composés basiques, minéraux ou organiques, est au moins en partie incorporée dans des phases lamellaires lipidiques hydratées ou dans des liposomes. La composition selon l'invention présente une activité anti-inflammatoire, anti-allergique, anti-séborrhéique, anti-cellulitique particulièrement intéressante.

Description

Composition cosmétique ou pharmaceutique et notamment dermatoLog;- que contenant de l'AMPc ou ses dérivés en liposomes.

La présente invention concerne essentiellement des compositions cosmétique ou pharmaceutique et notamment dermatologique contenant de t'AMPc ou ses dérivés en liposomes.

Malgré son rôle très important en biologie, l'AMPc est peu utilisé car il présente deux inconvénients majeurs.

D'une part, L'activité de l'AMPc est réduite par les phosphodiestérases présentes dans les organismes vivants et qui la détruisent par hydrolyse enzymatique. Pour surmonter cet inconvénient, on a proposé L'ajout d'inhibiteurs de phosphodiestérases comme Les bases xanthiques, tel les que La théophylline ou La caféine.

D'autre part, l'AMPc ne pénètre que très faiblement Les cellules, ce qui limite également son activité.

Cependant, Les solutions qui ont été proposées jusqu'à présent, pour surmonter les difficuLtés d'utilisation de l'AMPc se sont avérées insuffisantes, ce qui explique la très faiblie utilisation de l'AMPc, et le recours systématique soit à des dérivés de ce composé, soit à des agents complémentaires comme les inhibiteurs de phosphodiestérases. Par exempte, le document FR-A-2077725 décrit des compositions cosmétiques destinées à L'entretien physiologique de -la peau humaine et de ses annexes utilisant de l'AMPc ou ses dérivés. De même Le document EP-A-0260697 décrit l'utilisation d'AMPc ou de ses dérivés dans une composition pour La prévention des cheveux gris ou pour La recoloration des cheveux gris.Par ailleurs, le document FR-A-2390159 décrit des liposomes incorporant divers principes actifs, en particulier un médicament, une protéine, une enzyme, une hormone, une vitamine ou un marqueur (page 4, lignes 5 à 8). Dans Le document Front. Matrix
Biol., volume 6, pages 193-205 de Karger, à Balle, 1978, Cehovic décrit L'activité inhibitrice de l'AMPc sur les réactions inflam- matoires de la peau chez l'animal, seule ou combinée avec La théophylline comme inhibiteur de phosphodiestérase.

Le document EP-A-195496 décrit également L'emploi de xanthines, en tant qu'inhibiteurs de phosphodiestérases pour le traitement des maladies de la peau hyperprolifératives (Rev., page 5, ligne 7).

On observera ainsi que L'état de la technique antérieure notamment résultant de Cehovic, propose l'emploi de l'AMPc et surtout de ses dérivés, seuls ou combinés à des inhibiteurs de phosphodiestérase tels que des xanthines dans la préparation de compositions cosmétiques. Ainsi, aucun document ne décrit des
Liposomes contenant de l'AMPc pour utilisation par voie topique.

La présente invention a pour but de résoudre le probLème technique consistant en la fourniture de nouvelles compositions cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique à usage topique à base d'AMPc à activité potentialisée.

Les auteurs de la présente invention ont mené des recherches poussées et mis en évidence de façon tout à fait innatendue, un effet de potentialisation de L'activité de l'AMPc, lorsque celle-ci est incorporée dans des phases lamellaires lipidiques hydratées ou dans des liposomes, notamment dans le cas de L'acti- vité anti-inflammatoire ou antiallergique de l'AMPc. En outre, il a été découvert une nouvelle activité intéressante de l'AMPc qui consistent en une activité anti-séborrhéique. En outre, ces améliorations d'activités sont remarquables sur l'AMPc lui-meme, de sorte qu'il n'est pas nécessaire d'utiliser des dérivés considérés habituellement comme nécessaires car étant plus actifs que l'AMPc.

Ainsi, la présente invention fournit une composition cosmétique ou pharmaceutique et notamment dermatologique à usage topique contenant de L'adénosine-3',5'-cyclique-monophosphate (AMPc), ou l'un de ses dérivés, caractérisé en ce que l'AMPc ou l'un de ses dérives, tels que ses sels ou ses dérivés acylés, notamment ses dérivés mono- ou di-butyryle, ses sels avec des composés basiques, minéraux ou organiques, est incorporé au moins en partie dans les phases lamellaires lipidiques hydratées ou dans des liposomes.

Selon un mode de réalisation particulier, la composition cosmétique ou dermatologique à usage topique précité, est une composition cosmétique ou dermatologique topique à activité régulatrice des sécrétions sébacées (dite : activité sébo-régulatrice).

Selon un autre mode de réalisation particulier de
L'invention, la composition cosmétique ou dermatologique topique est une composition cosmétique ou dermatologique topique à activité anti-allergique.

Selon un autre mode de réalisation particulier de
L'invention, la composition cosmétique ou dermatologique topique précitée est une composition cosmétique ou dermatologique à activité anti-inflammatoire.

Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, La composition cosmétique ou dermatologique topique précitée est une composition cosmétique ou dermatologique à activité anti-cellulitique.

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention,
La composition cosmétiqueou dermatologique topique précitée est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un inhibiteur de phos phodiestérase, notamment un flavonoide ou une xanthine, en particulier la caféine, La théophylline, L'aminophylline ou un extrait végétal contenant des xanthines comme des extraits de plantes, en particulier de cola, des catechines, etc...

L'inhibiteur de phosphodiestérase peut être mis dans la phase hydrophile ou dans la phase hydrophobe des phases Lamellaires lipidiques hydratées ou des Liposomes selon son affinité. En particulier, le dérivé éthylène diamine de La théophylline ou aminophylline permet la dissolution en phase hydrophile de la théophylline. En général, L'inhibiteur de phosphodiestérase sera utilisé en quantité équivalente ou supérieure à la quantité d'AMPc correspondante.

Selon une autre caractéristique particulière des compositions selon L'invention, celles-ci sont caractérisées en ce qu'elles comprennent en outre un autre principe actif complémentaire.

Cette combinaison avec d'autres substances actives est particulièrement avantageuse, soit pour obtenir une potentialisation, soit pour éliminer un effet secondaire indésirable de Ladite substance, tel qu'un effet irritant.

En particulier, il est avantageux d'inclure dans les compositions selon l'invention de la vitamine A acide.

L'incorporation de l'AMPc ou de l'un de ses dérivés dans les phases Lamellaires Lipidiques hydratées ou dans les Liposomes peut être réalisée selon les techniques de préparation connues, décrites par exemple dans le document FR-A-2521565, éventuellement en combinaison avec le document FR-A-2534587.

Dans ces compositions selon l'invention, la proportion en poids d'AMPc ou de l'un de ses dérivés, par rapport au poids total de La composition peut varier dans une large gamme de valeurs. Les proportions préférées sont des proportions comprises entre 0,01% et 5% en poids, par rapport au poids total de La composition cosmétique ou dermatologique.

L'AMPc ou ses dérivés sont incorporés dans la phase aqueuse ou dans La phase lipidique des phases lamellaires lipidiques hydratées ou des liposomes, selon leur caractère plus ou moins hydrophile ou lipophile. Par exempLe, on pourra utiliser le sel de sodium de l'AMPc pour son incorporation dans la phase aqueuse.

Dans La présente description et les revendications, le terme~ "lipidiques" dans l'expression "phases lamellaires lipidiques" couvre toutes les substances comprenant une chaine carbonée dite grasse, comportant généralement plus de cinq atomes de carbone, cette substance étant habituellement dénommée "lipide".

Selon l'invention, on utilise à titre de lipide pour former soit des phases Lamellaires lipidiques, soit le Liposome précité, des limpides amphiphiles, c'est-à-dire constitués de molécules possédant un groupe hydrophile indifféremment ionique ou non-ionique et un groupe lipophile, ces lipides amphiphiles étant susceptibles de former des phases lamellaires Lipidiques en présence d'une phase aqueuse.

En particulier, parmi ces Lipides, on peut citer : les phospholipides, Les phosphoaminolipides, les glycolipides, les alcools gras polyoxyéthylenés, les esters de polyols éventuellement polyoxyéthylénés. De telles substances sont par exemple constituées par les phospholipides d'oeuf ou de soja, une phosphatidylcholine, une phosphatidylserine, une sphyngomyéline, un cérébroside ou un stéréate de polyglycérol oxyéthyléné.

On peut préparer ces phases lamellaires lipidiques-hydratées ou liposomes de la manière suivante :
Etape 1-A
On dissout dans un solvant organique à point d'ébullition relativement bas, par exemple inférieur à 1000C, à La pression atmosphérique, tel que du dichlorométhane etlou du méthanol, un ou des lipides amphiphiles comme par exemple des phospholipides de soja, hydrogénés ou non.

On peut en outre dissoudre une substance hydrophobe tel qu'un stérol comme le cholestérol ou le B-sitostérol, un Lipide porteur de charges électriques (dicétylphosphate) et avantageusement un antioxydant comme l' -tocophérol ou le BHT.

Etape 1-B
Dans La solution organique préparée selon l'étape 1-A, on ajoute le cas échéant l'AMPc ou le dérivé d'AMPc que l'on souhaite incorporer dans la phase Lipidique, si celui-ci présente un caractère Lipophile.

La quantité exprimée en moles de substances hydrophobes dans la solution organique des étapes 1-A ou 1-B ne doit généralement pas être supérieure à La quantité de lipides amphiphiles, et de préférence elle ne doit pas être supérieure à 0,5 fois cette quantité.

Etape 2
Séparément, on prépare une solution aqueuse contenant un sel d'AMPc ou un dérivé d'AMPc hydrophile, en dissolvant ces produits dans L'eau ou de préférence dans une solution aqueuse appropriée telle qu'une solution tampon du type tampon phosphate
PBS.

Etape 3-A
Le mélange obtenu à la fin de l'étape 1-A ou de L'étape 1-B précitées est introduit dans un ballon rotatif, et évaporé par chauffage au bain-marie, éventuellement sous pression réduite.

Après évaporation du solvant organique, le film lipidique déposé sur les parois est repris sous agitation par de L'eau ou par une solution aqueuse appropriée telle qu'une solution tampon du type tampon phosphate PBS, si on a utilisé le mélange obtenu à a
L'étape 1-B.

Par contre, on reprend le film lipidique par la solution aqueuse obtenue à la fir de l'étape 2, si on a utilisé directement
Le mélange obtenu à l'étape 1-A.

De préférence, la quantité d'eau ou de solution aqueuse est au moins égale, en poids, à 8 fois la quantité de lipides contenue dans ce ballon.

On obtient ainsi une suspension de liposomes, qui peut être ensuite homogénéisée par un moyen approprié, comme par exemple des ultrasons.

Etape 3-B
Selon une variante de réalisation du procédé de préparation des compositions selon l'invention contenant de l'AMPc dans des phases lamelLaires Lipidiques hydratées ou des liposomes, on utilise le procédé décrit dans le document EP-B1-0087993, comprenant l'atomisation du mélange obtenu à la fin de L'étape 1-A ou de L'étape 1-B, suivie de la dispersion de la poudre lipidique ainsi obtenue dans une quantité prédéterminée d'eau ou d'une solution aqueuse de substances à encapsuler, en particulier celle obtenue à L'étape 2.

On obtient ainsi des phases lamellaires lipidiques hydratées ou une suspension de Liposomes, selon que Selon a choisi de disperser la poudre lipidique dans peu ou beaucoup de mi lieu aqueux, ainsi qu'il est exposé dans le document européen précité.

La dispersion de phases lamellaires lipidiques hydratées ou de liposomes peut ensuite être homogénéisée, par exemple selon le procédé décrit dans le document EP-B1-0107559.

Etape 4 (éventuelle)
Eventuellement, la dispersion des phases lamellaires
Lipidiques hydratées ou tes suspensions de liposomes obtenues à l'étape 3-A ou 3-B ci-dessus, peuvent être gélifiées, par exemple par mélange avec un gel préparé séparément, comme un gel de polymère vinylique.

D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention aparaitront plus clairement à La lecture de la description explicative qui va suivre, faite en référence à plusieurs exemples de L'invention donnés uniquement à titre d'illustration et qui ne sauraient par conséquent en aucune façon en limiter la portée. Dans ces exemples, Les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire.

EXEMPLE 1
Etape A : Préparation d'une solution aqueuse contenant l'AMPc.

On porte 85 g d'eau distillée à pH 11,6 par addition de soude molaire. On y dissout ensuite 1 g d'AMPc, puis on revient à pH = 7 en ajoutant de l'acide chlorhydrique molaire, et on ajoute de L'eau distillée qsp 96 g.

Etape B : Préparation d'une composition liposomale selon L'invention, contenant de L'AMPc.

On prépare une composition sous forme Liposomale ayant une teneur en AMPc de 1%, de la façon suivante à La solution aqueuse contenant l'AMPc préparée à L'étape A, on ajoute 4 g de poudre lipidique obtenue par Le procédé d'atomisation décrit dans le document EP-B1-0087993, (et décrit succintement à
L'étape 3-B précitée) et qui comprend 9 parties en poids de phospholipides de soja (ALcolec F 100) pour une partie en poids de ss-sitostérol.

On disperse ensuite La poudre lipidique sous agitation mécanique dans Ladite solution aqueuse au moyen par exemple d'un homogénéiseur du type ultraturax t pendant 40 min.

Cette dispersion est alors suivie d'une homogénéisation effectuée soit par ultrasonication, par exemple au moyen d'un appareil dénommé LABSONIC 151 pendant 10 min environ à 200 W et à 40C, soit par passage dans un homogénéiseur sous pression du type MICRO-FLUIDIZER# # (4 passages pour une pression de 45 000 kPa et une température de 40C), afin d'obtenir des liposomes dont la taille est comprise entre 100 et 150 nm.

On obtient ainsi une composition Liposomale contenant 1% d'AMPc, qui peut être utilisée telle qu'elle, pour constituer des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, ou en combinaison avec d'autres agents actifs et/ou excipients, comme cela sera exemplifié plus loin.

EXEMPLE 2
Conformément à la procédure décrite à l'exemple 1, on prépare une composition Liposomale contenant 0,4 X en poids d'AMPc.

Exemple 3
Préparation d'une suspension Liposomale gélifiée contenant 0,252 d'AMPc
A 25 g de La suspension liposomale à 1 % en AMPc préparée à l'exemple 1, on mélange 75 g d'un gel de Carbopol 940 # préparé comme indiqué ci-dessous.

La composition du gel est la suivante : Nipagine M# : 0,15 g
Carbopol 940 t : 0,80 g Germall II# : 0,20 g
NaOH en pastilles : 0,35 g eau distillée qsp 100 g.

La préparation du gel consiste à mélanger tout d'abord
La Nipagine M # avec 90 g d'eau à 800C, puis ensuite on rajoute le
Carbopol 940 70 C, puis le Germall II z à 300C, puis la soude à 250C (jusqu'à pH = 7) et on complète avec l'eau jusqu'à 100 %.

Exemple 4
Préparation d'une suspension liposomale gélifiée contenant de l'AMPc et de L'aminophylline
La composition de cette suspension est la suivante phospholipides de soja 0,9 g p-sitostérol 0,1 g
AMPc 0,1 g aminophylline 0,4 g
Carbopol 940 # 0,6 g soude 0,2625 g Nipagine M z 0,1125 g Germall II# 0,15 g eau distillée qsp 100 g
On prépare séparément : une solution aqueuse d'AMPc selon l'étape A de l'exemple 1, et une solution aqueuse d'aminophylline en dissolvant ce produit dans L'eau à pH 7.

On réunit ensuite ces deux solutions, puis on y disperse la poudre Lipidique composée de lécithine et de ss-sitostérol et on opère comme à L'étape B de l'exemple 1.

La suspension Liposomale homogénéisée obtenue est ensuite gélifiée comme à L'exemple 3.

On obtient ainsi une composition liposomale gélifiée contenant 0,1% d'AMPc et 0,4% en aminophylline.

Exemple 5
Préparation d'une suspension Liposomale gélifiée contenant de l'AMPc et de la caféine
On procède comme à l'exemple 4 si ce n'est qu'on utilise 0,4 g d'AMPc au Lieu de 0,1 g, et 0,4 g de caféine au lieu de
L'aminophylline.

Au besoin, pour solubiliser La caféine dans l'eau, il peut etre nécessaire de chauffer jusqu'à environ 80 ou 900C.

Exemple 6
Préparation d'une suspension liposomale gélifiée contenant de l'AMPc et de la vitamine A acide
On dissout,dans 60 ml de dichlorométhane, 8 g de phospholipides de soja et 0,1 g de vitamine A acide en présence d'un antioxydant Li-pophile, par exemple 0,006 g d'α-tocophérol.

La solution obtenue est atomisée à 650C, comme indiqué à
L'étape 3-B du procédé général décrit plus haut.

La poudre fine obtenue est dispersée dans 89,9 g d'une solution aqueuse contenant 2 g d'AMPc, praparée selon L'étape A de
L'exemple 1. Cette dispersion est ensuite homogénéisée comme indiqué à L'étape B de l'exemple 1.

De préférence, la suspension homogénéisée de liposomes obtenue est gélifiée par addition à quantités égales d'un sel de Carbopol 940à à à 0,8% préparé comme indiqué à l'exemple 3.

On obtient ainsi une composition liposomale gélifiée contenant 1X d'AMPc et 0,05X de vitamine A acide.

Cette composition peut être utilisée telle quelle en dermatologie, par exemple pour traiter l'acné, ou bien elle peut entrer dans la composition d'une formule cosmétique comme indiqué plus Loin.

EXEMPLE 7
Evaluation de l'activité antiatlergique des compositions selon l'invention
On réalise L'étude de l'action d'une composition gélifiée selon l'invention sur un érythème provoqué par injection d'histamine.

On utilise des cobayes qui sont les animaux standards reconnus pour des études de cette nature. Ces cobayes sont de souche Hartley fournis par Charles River Laboratories, Inc.

Wilmington, Massachussets, U.S.A. de sexe mâte et femelle, pesant au début entre 300 et 600 g auxquels on fait subir une période d'acclimatation d'au minimum 4 jours, disposes en cages numérotées indiquant le sexe et le niveau de dose.

Les animaux sont nourris ad libitum avec le même aliment, les aliments et L'eau étant vérifiés pour ne pas contenir d'agent contaminant. L'histamine utilisée sous forme dichlorhydrate est fournie par Sigma Milwaukee, Wisconsin sous la référence 15F-0169.

Avant d'effectuer l'essai, le dos de chaque animal est tondu. Les poils restant sont enlevés en utilisant un appareil dépilatoire commercial. Aprés un nettoyage soigneux des parties épilées, la zone dorsale de chaque animal est divisée en 6 sites d'essai et marqués en utilisant un marqueur de laboratoire noir.

Après au minimum deux heures, une injection sous-cutanée est réalisée à chacun des 6 sites comme suit :
Les sites n 1 à 5 reçoivent une injection d'histamine à la dose de 100 g/0,05 ml. Le site n 6, site témoin, reçoit une injection de 0,05 ml de solution saline normale.

Immédiatement après L'injection, chaque site est traité par un produit, excpeté Les sites n 1 et n 6 qui ne sont pas traités.

Les sites n 2 à n 5 sont traités respectivement par les produits A à D produit A : suspension liposomale gélifiée selon L'invention conte
nant 0,25t d'AMPc (exemple 3).

produit B : suspension Liposomale gélifiée préparée selon exemple
3 3 et de même composition, exceptée qu'elle ne contient
pas d'AMPc.

produit C : solution gélifiée d'AMPc préparée à partir de 25 g
d'une solution aqueuse d'AMPc à 1% selon L'étape A de
L'exemple 1, mélangés à 75 g de gel identique à celui
préparé dans L'exemple 3.

produit D : dont la composition ne diffère de celle du produit C
que par l'absence d'AMPc.

De manière à minimiser les variations de site à site, en ce qui concerne La réactivité de la peau, L'administration des différents produits a été réalisée en alternant Les sites d'essai.

Immédiatement après l'administration de l'histamine, Les produits ont été appliqués topiquement (0,1 ml/site) et massés doucement au doigt.

30 min après l'application, le produit d'essai restant est enlevé doucement avec un tissu. Les sites d'essai sont évalués 30, 60, 120 et 240 min et 24 h suivant L'application topique.

On évalue tous Les sites d'essai conformément à La méthode suivante
Erythème
O = pas d'érythème 1 = La peau apparaît rose 2 = Rouge, érythème bien défini 3 = Rouge foncé, érythème modéré à sévère 4 = Rouge foncé, érythème sévère allant jusqu'à une Légère forma
tion de lésions ouvertes.

La moyenne des notations pour chaque site est répertoriée au tableau 1.

On observe notamment, si on calcule la moyenne arythmétique des notations sur 24 heures, que : Les liposomes AMPc selon L'invention (produit A) sont nettement le meilleur inhibiteur de réaction érythémateuse à l'histamine.

Les liposomes gélifiés ne contenant pas d'AMPc (produit
B), correspondent à la même moyenne que celle de l'érythème non traité.

- La solution gélifiée d'AMPc (produit C) n'inhibe pas beaucoup plus cette réaction que l'excipient lui-même.

Les résultats sont également répertoriés sous forme de courbe à La figure 1 annexée pour une représentation visuelle plus aisée.

Par ailleurs, il a été observé, lors d'une autre expérimentation qui n'est pas rapportée ici, que les liposomes AMPc selon l'invention donnent également de meilleures résultats sur l'inhibi- tion de l'érythème à l'histamine que l'hydrocortisone, couramment utilisée pour contrer les réactions allergiques, ce qui est totalement surprenant pour L'homme de L'art.

TABLEAU I
Test anti-allergique
Evaluation de la réaction érythémateuse
(selon la notation de O à 4)
Durée après application
de produit moyenne
60 min 120 min 240 min 24 h témoin 0 0 0 0 0 liposome AMPc gélifié 1,8 1 0,2 0 0,75 (produit A)
Liposome gélifié (produit B) 2,3 1,6 0,6 0 1,125
AMPc en gel (produit C) 1,9 1,8 0 0 0,925 gel (produit D) 1,9 1,8 0,2 0 0,975 érythème non traité 2,2 1,7 0,4 0,2 1,125
EXEMPLE 8
Evaluation de l'activité sébo-régulatrice des compositions selon
L'invention
On mesure L'activité régulatrice des sécrétions- sébacées (activité sébo-régulatrice) de peaux grasses suite à L'application bi-quotidienne d'un produit selon l'invention pendant 3 semaines consécutives.

La méthode de mesure consiste à l'emploi d'un appareil, appelé sébumètre, qui permet d'évaluer par spectrophotométrie la quantité de sébum prélevé à la surface de La peau suite à
L'application d'un film dépoli sur le front pendant 30 s.

Pour réaliser cette étude d'activité sébo-régulatrice, on utilise le produit de L'exemple 3, contenant 0,25X d'AMPc en
Liposomes en gel, en comparaison avec des liposomes vides, c'est-à-dire ne contenant pas d'AMPc, en gel.

Chaque produit est testé sur 10 personnes à peau grasse, le produit étant appliqué deux fois par jour (matin et soir) en hémi-facial pendant trois semaines consécutives. Le traitement est précédé d'une semaine sans traitement dite semaine témoin.

Les mesures sont faites deux fois par semaine, à un jour d'intervalle, régulièrement pendant trois semaines consécutives en plus de la semaine témoin.

Le détail est le suivant : J1 : mesure avant tout traitement
J2 : mesure avant tout traitement
J3 : 1ère mesure de la 1ère semaine de traitement
J4 : 2ème mesure de la 1ère semaine de traitement
J5 : 3ème mesure de la 2e semaine de traitement
J6 : 4ème mesure de la 2e semaine de traitement
J7 : Sème mesure de la 3e semaine de traitement
J8 : 6ème mesure de La 3e semaine de traitement
La mesure est répétée pour chaque temps (J1 à J8) 6 fois sur 6 emplacements voisins au niveau du front (soit S1 - S2 - S3
S4 - S5 - S6).

Ces résultats sont ensuite moyennés pour donner une valeur unique de sécrétion sébacée pour un temps donné, soit :
S1 + S2 + S3 + S4 + S5 + S6
S
6
Les résultats seront respectivement répertoriés au tableau II pour le produit de L'invention de l'exemple 3 et au tableau III pour Le produit comparatif liposomes "vides" en gel.

On peut constater à partir de ces tableaux que le produit de L'invention de l'exemple 3 montre une très nette efficacité sébo-régulatrice sur peaux grasses dans Le sens d'une diminution des sécrétions sébacées, suite à L'application continue de ce produit contenant de l'AMPc en liposomes, alors que dans Le cas du produit de comparaison ne contenant pas d'AMPc, aucune régulation de la sécrétion sébacée n'est constatée, de sorte que ce produit ne présente pas de propriété sébo-régulatrice.

TABLEAU II
Effet de la composition selon l'invention (exemple 3) sur la sébogénèse
COTE NON TRAITE COTE TRAITE FACTEUR t de
STUDENT - t = - 1,94 SUGNIFICATIVITE
Moyenne Ecart type Moyenne Ecart type
J1 170,97 37,66 185,53 28,79 - 1,94 S
J2 179,97 36,08 181,40 28,54 - 0,19 NS
J3 190,20 51,18 169,93 42,26 + 4,18 S
J4 183,10 60,00 167,57 48,36 + 1,78 NS (limite)
J5 190,45 54,86 177,93 42,84 + 1,77 NS (limite)
J6 186,31 28,32 163,43 35,02 + 3,28 S
J7 199,75 40,83 186,75 23,42 + 1,88 S
J8 190,37 51,17 178,12 48,00 + 1,59 NS TABLEAU III
Effet des liposomes "vides" engel, sur la sébogénèse
COTE NON TRAITE COTE TRAITE FACTEUR t de
STUDENT SIGNIFICATIVITE
Moyenne Ecart type Moyenne Ecart type
J1 144,53 37,29 150,38 40,01 - 0,59 NS
J2 152,93 60,37 150,43 51,41 + 0,28 NS
J3 152,80 45,35 133,37 35,86 + 1,90 S
J4 170,03 27,91 164,57 26,26 + 0,66 NS
J5 152,77 25,59 144,77 34,76 + 1,50 NS
J6 153,88 41,63 143,50 49,15 + 1,37 NS
J7 142,60 30,49 137,98 39,38 + 0,43 NS
J8 142,78 38,85 147,98 56,97 + 0,50 NS
EXEMPLE 9
Test anti-inflammatoire
L'activité anti-inflammatoire est évaluée par application de produit d'essai sur un érythème induit par des ultraviolets.

On utilise également des cobayes Hartley fourni par
Buckberg lab Animals, Tomkins Cove, New York, sexes mâle et femelle pesant entre 300 et 450 g sélectionnés par sexe, poids du corps et bonne santé apparente mis en cages numérotées indiquant le sexe et le niveau de dose.

Pour réaliser L'essai, le dos de chaque animal subit une épilation au moyen d'un appareil épilatoire commercial, suivi d'une épilation à la crème qui n'est laissée en contact de la peau que 30 min au maximum. Ensuite on nettoie soigneusement la peau épilée.

Après deux heures minimum, tes cobayes sont exposés à une Lampe ultra-violette pendant 4 ou 5 min à une distance de 15 cm. La peau dorsale est couverte avec un écran en bakélite hémi-cylindrique contenant 4 trous de 1,5 cm de diamètre orientés symétriquement. De façon à minimiser des'variations de site à site des réactions cutanées, l'administration des produits d'essai est réalisée en alternant sur les sites d'essai.

Immédiatement à la suite de l'exposition ultra-violette, les produits d'essai sont appliqués topiquement (0,1 ml par site) et doucement massés au doigt.

Trois autres applications du produit d'essai sont effectuées à 60 min, 120 min et 180 min après la 1ère application. Les sites d'essai sont évalués 60, 120, 180 et 240 min et 24 h suivant la première application topique. Un site de contrôle négatif (non traité) est inclu pour chaque animal. Avant chaque lecture, on prend soin d'enlever le produit résiduel avec un tissu.

Tous les résultats sont répertoriés au tableau IV selon
L'échelle d'évaluation de l'érythème suivant
Erythème 0 = aucun érythème 1 =la paroi apparait rose (légèrement perceptible) 2 = rouge, érythème bien défini 3 = rouge foncé, érythème modéré à sévère 4 = rouge foncé, érythème sévère allant jusqu'à une légère formation de Lésions ouvertes.

Les produits d'essai sont les suivants - produit A : composition selon L'invention (exemple 4) constituée
d'une suspension liposomale gélifiée contenant de
l'AMPc à 0,1X et de L'aminophylline à 0,4X.

- produit B : solution gélifiée d'AMPc à 0,1X et d'aminophylline à
0,4%, de meme composition que le produit A, excepté
qu'aucune poudre lipidique n'a été dispersée dans la
solution aqueuse.

- produit C : solution gélifiée d'aminophylline à 0,4%, de meme
composition que le produit B, si ce n'est qu'elle ne
contient pas d'AMPc.

Les résultats sont répertoriés au tableau IV ci-apres :
TABLEAU IV
Inhibition de L'érythème induit par rayon
ultra-violet sur des cobayes
(aPplications multiples)
Temps (min) Produit A Produit B Produit C Non traité
après exposition (témoin)
U.V.

60 1,8 1,8 1,8 2,0
120 0,8 1,2 1,6 1,3
180 0,7 1,2 1,6 1,2
240 1,0 1,0 1,4 ,1,2
24 heures 0,5 1,2 1,2 1,2
Ces résultats montrent un effet inhibiteur très net de L'érythème induit par les UV pour le produit A (produit selon l'invention), alors que les deux autres produits testés ne présentent qu'une faible activité en comparaison avec le résultat du site non traité (site témoin).

Ces résultats sont également représentés à la figure 2 sous forme de courbes, pour une représentation visuelle plus aisée.

On donne maintenant ci-après divers exemples de formulation de compositions cosmétiques ou dermatologiques selon t'invention, à titre illustratif et non limitatif.

EXEMPLE 10
Produit anti "coup de soleil".

Solution liposomique à 0,4% d'AMPc .............. 25% suivant exemple 2)
Gel de Carbopol glycérine ............................. 70%
Acide hyaluronique ............................... 0,1%
Conservateurs .......................................... 0,2%
Parfums ................................................ 0,1%
Eau q.s.p. ............................................. 100%
EXEMPLE 11
Produit anti-allergique et crème pour peau sensible.

Solution liposomique titrant 1% d'AMPc ............ 25% (suivant exemple 1)
Huile de vaseline ..................................... 10%
Base autoémulsionnable ............................. 5%
Conservateur, parfums, eau q.s.p. ................... 100%
EXEMPLE 12
Mousse anti-séborrhéique.

Solution liposomique contenant 1% d'AMPc .............. 25% suivant exemple 1)
Gel de carbopol neutralisé à la soude .................. 0,4%
Glycol ................................................. 5,0%
Propulseur isobutane/propane .................. 4,0%
Eau, conservateur et parfums q.s.p. ................... 100%
EXEMPLE 13
Gel amincissant.

Eau glycériné stabilisée .............................. 60%
Substances gélifiantes ............................. 0,6%
Parfum et soluvilisant ................................ 1,2%
Solution liposomique comprenant 0,4X d'AMPc et 0,4% de caféine (suivant l'exemple 5) ................. 25%
Extrait de ruscus .................................. 10%
Excipient aqueux q.s.p. ............................ 100%
EXEMPLE 14
Emulsion Légère anti-ride.

Solution liposomique contenant 1% d'AMPc et 0,05% d'acide rétinoîque (suivant L'exemple 6) ... 25%
Excipient émulsionné huile dans eau q.s.p. ...... 100%

Claims

REVENDICATIONS 1. Composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, contenant de l'adénosine 3', 5' cyclique monophosphate (AMPc) ou l'un de ses dérivés caractérisée en ce que l'AMPc ou l'un de ses dérivés est au moins en partie incorporée dans des phases Lamellaires lipidiques hydratées ou dans des liposomes.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que Le dérivé de l'AMPc est un sel, notamment un sel avec un composé basique, minéral ou organique, ou un dérivé acylé, notamment un dérivé mono ou di-butyryle.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, à activité anti-allergique.
4. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, à activité sébo-régulatrice.
5. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, à activité anti-cellulitique.
6. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, à activité anti-inflammatoire.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la concentration totale de l'AMPc dans les compositions cosmétiques ou dermatologiques selon L'invention est comprise entre 0,001X et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre, un agent inhibiteur de phosphodiestérase, notamment un ftavonoide, une catéchine, une xanthine, comme La caféine, La théophylline ou un extrait de plante contenant de telles substances, en particulier un extrait de Cola.
9. Composition selon L'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un principe actif complémentaire, en particulier La vitamine A acide, de préférence à une concentration comprise entre 0,0001X à 0,1X.