FR2607719A1 - Microcristaux comportant a titre de substance active des ginkgolides et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
Microcristaux comportant a titre de substance active des ginkgolides et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDFInfo
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE UN PROCEDE DE PREPARATION DE MICROCRISTAUX D'UNE SUBSTANCE INSOLUBLE DANS L'EAU PRESENTANT UNE AFFINITE POUR LES PHOSPHOLIPIDES, CARACTERISE EN CE QUE : A) ON EVAPORE UNE SOLUTION DE PHOSPHOLIPIDES ET DE LADITE SUBSTANCE, ET B) ON REMET LE FILM OBTENU APRES EVAPORATION EN SUSPENSION DANS UNE SOLUTION AQUEUSE PAR AGITATION VIGOUREUSE.
Description
La présente invention concerne des microcristaux cart- portant à titre de substance active des ginkgolides.
Les plus connus des ginkgolides sont les ginkgolides A, B, C et M qui sont utiles en thérapeutique pour le traitement et la prévention des maladies provoquées par le PAF-acdther comme cella est décrit dans le brevet
Belge 901915. Parmi ces composés le ginkgolide B s'est révélé entre particulièrement intéressant.
Belge 901915. Parmi ces composés le ginkgolide B s'est révélé entre particulièrement intéressant.
et est très peu soluble ; ceci constitue un inconvénient
lorsque l'on veut l'incorporer dans certaines compositions
pharmaceutiques en particulier des compositions injectables.
lorsque l'on veut l'incorporer dans certaines compositions
pharmaceutiques en particulier des compositions injectables.
De plus, il est intéressant d'avoir à sa disposition des
compositions pharmaceutiques capables de convoyer la sub
stance active jusqu'aux sites d'activité et d'accrottre
ainsi la spécificité de la substance active tout en rédui
sant dans la mesure du possible les effets indésirables.
compositions pharmaceutiques capables de convoyer la sub
stance active jusqu'aux sites d'activité et d'accrottre
ainsi la spécificité de la substance active tout en rédui
sant dans la mesure du possible les effets indésirables.
La présente invention vise à résoudre les problèmes énoncés ci-dessus et pour ce faire propose une nouvelle forme cristalline appelée "microcristaux".
Plus particulièrement, il s'agit d'un procédé de préparation de microcristaux d'une substance insoluble dans l'eau présentant une affinité pour les phospholipides, caractérisé en ce que a) on évapore une solution de phospholipides et de ladite substance, et b) on remet le film obtenu après évaporation en suspension dans une
solution aqueuse par agitation vigoureuse.
solution aqueuse par agitation vigoureuse.
Dans ce procédé, il faut entendre par "substance insoluble dans l'eau" une substance peu ou pas soluble dans l'eau et par "substance présentant une affinité pour les phospholipides" un composé chimique plus particulièrement capable d'interagir avec les phospholipides par voie chimique ou par voie physique.
Dans le cas particulier évoqué précédemment, les substances insolubles en cause seront choisies parmi les ginkgolides et leurs dérivés et plus particulièrement il s'agira du ginkgolide B. De même, le phospholipide sera plus particulièrement la phosphatidylcholine, bien que celle-ci puisse être utilisée en combinaison avec d'autres éléments connus, par exemple dans la préparation des liposomes, à savoir le cholestérol ou la stéarylamine.
Dans le procédé selon la présente invention, le rapport molaire entre le ou les phospholipides et la substance à traiter est de préférence inférieur à 2/1 et doit de préférenceêtre voisin du rapport molaire 1/1 (c'est-à-dire compris entre 0,8 et 1,2 par exemple).
Pour remettre le film obtenu à l'étape b en suspension, ceci peut être effectué par diverses techniques connues, mais il est intéressant de pouvoir utiliser le traitement aux ultrasons.
Ce procédé permet d'obtenir des microcristaux de taille homogène et qui, dans le cas des exemples qui seront décrits ci-après, présentent une grandeur de l'ordre de 500 nm.
La présente invention concerne bien entendu également les microcristaux obtenus par ce procédé ou un procédé qui en dérive.
Bien que l'on préfère utiliser parmi les ginkgolides, le ginkgolide
B, il est possible également d'utiliser des dérivés tels que les monoacétates, les triacétates, les dérivés tétrahydro ou acétylés.
B, il est possible également d'utiliser des dérivés tels que les monoacétates, les triacétates, les dérivés tétrahydro ou acétylés.
La présente invention concerne, en outre, des compositions pharmaceutiques liquides qui contiennent comme principe actif des microcristaux tels que décrits précédemment, ces compositions pouvant être notamment injectables ou pulvérisables.
D'autres caractéristiques et avantages de l'inven- tion apparaîtront à la lecture de la description et des exemples en référence aux dessins annexés sur lesquels - la figure 1 représente le pourcentage d'incorporation
de ginkgolide B dans les microcristaux en fonction de
la quantité de ginkgolide B engagée, à différents pH - la figure 2 illustre la variation de poids de souris
auxquelles on a injecté une préparation de microcristaux
contenant du ginkgolide B.
de ginkgolide B dans les microcristaux en fonction de
la quantité de ginkgolide B engagée, à différents pH - la figure 2 illustre la variation de poids de souris
auxquelles on a injecté une préparation de microcristaux
contenant du ginkgolide B.
Le ginkgolide B a été incorporé dans des micro
cristaux (MLV) composes de phosphatidylcholine (PC), de
cholestérol (Ch) et de stéarylamine (SA).
cristaux (MLV) composes de phosphatidylcholine (PC), de
cholestérol (Ch) et de stéarylamine (SA).
EXEMPLE 1
Préparation de microcristaux à pH 7,4
a) EL;naration
Les microcristaux sontcomposés de phosphatidylcholine (Lipid Products - South Nutfield - NR REDHILL SY
England), de cholestérol (Sigma grade 99 + %) et de stéarylamine (Koch - Light Labs ltd) dans un rapport 4/3/1.
Préparation de microcristaux à pH 7,4
a) EL;naration
Les microcristaux sontcomposés de phosphatidylcholine (Lipid Products - South Nutfield - NR REDHILL SY
England), de cholestérol (Sigma grade 99 + %) et de stéarylamine (Koch - Light Labs ltd) dans un rapport 4/3/1.
50 wmoles (39,25 mg) de phosphatidylcholine (PC), 37,5 moles (14,51 mg) de cholestérol (Ch) et 12,5 moles (3,37 mg) de stéarylamine (SA) sont dissous dans 10 ml de chloroforme-méthanol (4 : 1 en volume) dans un ballon de 500 ml. Le ginkgolide B dissous dans le méthanol y est ajouté et le solvant est évaporé sous vide à l'aide d'un évaporateur rotatif à une température de 300C. Le film est repris dans 10 ml de chloroforme et ré-évaporé pour obtenir un film lipidique uniforme dans le ballon.
Les nicrocristaux sont forme par addition de 4 ml de tampon phosphate pH 7,4, 0,15 M en NaCl et agitation vigoureuse au vortex pendant 5 min.
puis laissés sous azote pendant 16 heures.
Quatre préparations ont été effectuées
A. microcristaux sans ginkgolide B
B. microcristaux + 2 moles de ginkgolide B
C. microcristaux + 5 umoles de ginkgolide B
D. microcristaux + 10 moles de ginkgolide B.
A. microcristaux sans ginkgolide B
B. microcristaux + 2 moles de ginkgolide B
C. microcristaux + 5 umoles de ginkgolide B
D. microcristaux + 10 moles de ginkgolide B.
b) Purification
Les microcristaux contenant le ginkgolide B sont séparés du ginkgolide B par filtration rapide sur Séphadex
G-50 (2 ml).
Les microcristaux contenant le ginkgolide B sont séparés du ginkgolide B par filtration rapide sur Séphadex
G-50 (2 ml).
Une seringue de 2 ml est remplie de Séphadex G-50 médium (Pharmacia). 0,4 ml de la préparation de microcristaux y sont appliqués. La seringue placée dans un tube de verre est centrifugé 10 minutes à 50 g (centrifugeuse HETTICH) puis 3 minutes à 1 000 g. Les mini-colonnes de Séphadex sont éluées 7 fois par 0,4 ml tampon phosphate pH 7,4 et centrifugées. Sur les 8 fractions, on dose à l'ABBOTT la teneur en cholestérol et en phospholipides totaux.
La première fraction éluée permet de récupérer environ 85 % de la phosphatidycholine et du cholestérol engagés et ce dans un rapport compris entre 1,2 et 1,6 (valeur théorique 1,33).
c) Dosage du ginkgolide
La quantité de ginkgolide B associée aux microcristaux est déterminée par la différence entre la quantité totale engagée de ginkgolide B et celle que l'on retrouve dans le surnageant des préparations après centrifugation pendant 60 minutes à 10 000 RPM (centrifugeuse SORVALL = 12 000 g).
La quantité de ginkgolide B associée aux microcristaux est déterminée par la différence entre la quantité totale engagée de ginkgolide B et celle que l'on retrouve dans le surnageant des préparations après centrifugation pendant 60 minutes à 10 000 RPM (centrifugeuse SORVALL = 12 000 g).
Les surnageants ont été dilués 2, 4, 8 et 16 fois par un mélange méthanol-eau (20 : 80) et analysés par HPLC.
Les conditions de l'analyse sont les suivantes - colonne = en verre de 100 x 3 mm (CPtm SPHER C185 ij de
CHROMPACK) - solvant = mélange méthanol / eau (30 : 70 en volume) - débit = 1 ml/minute à la température ambiante - détecteurs = UV à 220 nm (PYE-UNICAM).
CHROMPACK) - solvant = mélange méthanol / eau (30 : 70 en volume) - débit = 1 ml/minute à la température ambiante - détecteurs = UV à 220 nm (PYE-UNICAM).
Le tableau I donne pour chaque échantillon la quantité de ginkgolide B associée aux microcristaux.
<tb> <SEP> préparation <SEP> engage <SEP> surnageant <SEP> associée <SEP> aux <SEP> microcris- <SEP> Rapport <SEP>
<tb> de <SEP> microcris- <SEP> taux <SEP> notaire <SEP>
<tb> <SEP> taux <SEP>
<tb> <SEP> Gingkolide <SEP> Gingkolide <SEP> Gingkolide <SEP> Gingkolide <SEP> PC <SEP> PC/G
<tb> <SEP> (p9) <SEP> ( g) <SEP> (LIS) <SEP> ( moles) <SEP> ( moles <SEP>
<tb> <SEP> A <SEP> o <SEP> o <SEP> o <SEP> o <SEP> 50 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> B <SEP> 849 <SEP> 434 <SEP> 415 <SEP> 0,98 <SEP> 50 <SEP> 51,1
<tb> <SEP> C <SEP> 2122 <SEP> 754 <SEP> 1368 <SEP> 3,23 <SEP> 50 <SEP> 15,5
<tb> <SEP> D <SEP> 8 <SEP> <SEP> 4245 <SEP> 1864 <SEP> 2381 <SEP> 5,62 <SEP> 50 <SEP> 8,9
<tb>
Le tableau I indique qu'en augmentant la quantité de ginkgolide B, il.n'y appas saturation des microcristaux et que ceux ci peuvent incorporer jusqu'à une molécule de ginkgolide B pour neuf molécules de phosphatidylcholine.
<tb> de <SEP> microcris- <SEP> taux <SEP> notaire <SEP>
<tb> <SEP> taux <SEP>
<tb> <SEP> Gingkolide <SEP> Gingkolide <SEP> Gingkolide <SEP> Gingkolide <SEP> PC <SEP> PC/G
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<tb> <SEP> A <SEP> o <SEP> o <SEP> o <SEP> o <SEP> 50 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> B <SEP> 849 <SEP> 434 <SEP> 415 <SEP> 0,98 <SEP> 50 <SEP> 51,1
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<tb> <SEP> D <SEP> 8 <SEP> <SEP> 4245 <SEP> 1864 <SEP> 2381 <SEP> 5,62 <SEP> 50 <SEP> 8,9
<tb>
Le tableau I indique qu'en augmentant la quantité de ginkgolide B, il.n'y appas saturation des microcristaux et que ceux ci peuvent incorporer jusqu'à une molécule de ginkgolide B pour neuf molécules de phosphatidylcholine.
Le tableau II donne les pourcentages d'incorporation du ginkgolide B dans les microcristaux par rapport à la quantité totale de ginkgolide B engagée.
<tb> <SEP> Ginkgolide <SEP> B
<tb> de <SEP> microcristaux <SEP> quantité <SEP> engagée <SEP> X <SEP> incorporation <SEP> incorporation
<tb> <SEP> ( g) <SEP> ( g/mg <SEP> ( g) <SEP> (ll9/mg <SEP> PC)
<tb> <SEP> A <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP>
<tb> <SEP> B <SEP> 849 <SEP> 48,9 <SEP> 10,6
<tb> <SEP> C <SEP> 2122 <SEP> 64,4 <SEP> 34,9
<tb> <SEP> D <SEP> 4245 <SEP> 56,1 <SEP> 60,7
<tb>
Sur la figure 1 est représentée la courbe d'incorporation du ginkgolide B c'est-à-dire le pourcentage d'incorporation du ginkgolide B dans lesmicrocristaux (en pourcentage en poids) en fonction de la quantité totale de substance engagée dans la réaction en g et ce à divers pH.
<tb> de <SEP> microcristaux <SEP> quantité <SEP> engagée <SEP> X <SEP> incorporation <SEP> incorporation
<tb> <SEP> ( g) <SEP> ( g/mg <SEP> ( g) <SEP> (ll9/mg <SEP> PC)
<tb> <SEP> A <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP>
<tb> <SEP> B <SEP> 849 <SEP> 48,9 <SEP> 10,6
<tb> <SEP> C <SEP> 2122 <SEP> 64,4 <SEP> 34,9
<tb> <SEP> D <SEP> 4245 <SEP> 56,1 <SEP> 60,7
<tb>
Sur la figure 1 est représentée la courbe d'incorporation du ginkgolide B c'est-à-dire le pourcentage d'incorporation du ginkgolide B dans lesmicrocristaux (en pourcentage en poids) en fonction de la quantité totale de substance engagée dans la réaction en g et ce à divers pH.
EXEMPLE 2
Préparation des icrocflstaix à pH 6,5
Le ginkgolide B a été incorporé dans les microcristaux
MLV à pH 6,5 (tampon phosphate 0,15 M) suivant la même procédure qu'à pH 7,4, mais en augmentant la quantité de ginkgolide B.
Préparation des icrocflstaix à pH 6,5
Le ginkgolide B a été incorporé dans les microcristaux
MLV à pH 6,5 (tampon phosphate 0,15 M) suivant la même procédure qu'à pH 7,4, mais en augmentant la quantité de ginkgolide B.
Le tableau III donne les pourcentages d'incorporation du ginkgolide B dans les microcristaux et la figure 1 en illustre les résultats.
TABLEAU III
Quantité de Quantité de Pourcentage
Ginkgolide B Ginkgolide B d'incorporation engagée (g) associée (g) (%)
2 122 1 824 86
4 245 3 694 87
8 500 5 695 67
Le pourcentage maximum d'incorporation atteint 87 %.
Quantité de Quantité de Pourcentage
Ginkgolide B Ginkgolide B d'incorporation engagée (g) associée (g) (%)
2 122 1 824 86
4 245 3 694 87
8 500 5 695 67
Le pourcentage maximum d'incorporation atteint 87 %.
EXEMPLE 3
Préparation des microcristaux à pH 5,9
Les microcristaux contenant le ginkgolide B sont préparés à partir de 0,20 mmoles de PC, 0,15 mmoles de Ch, 0,05 mmoles de SA, et 0,6 mmoles de ginkgolide B.
Préparation des microcristaux à pH 5,9
Les microcristaux contenant le ginkgolide B sont préparés à partir de 0,20 mmoles de PC, 0,15 mmoles de Ch, 0,05 mmoles de SA, et 0,6 mmoles de ginkgolide B.
a) Préparation
Après formation du film lipidique dans le ballon de 500 ml par évaporation du solvant (chloroforme-méthanol), les microcristaux sont obtenus par addition de 10 ml de tapon acétate 0,15 M pH 5,9 ou pH 6,0 et agitation rigoureuse au
Vortex pendant 30 minutes puis sonication 3 x 10 sec. à 50 Watt (BRANSON sonificator). Les microcristaux contenant le ginkgolide B sont laissés pendant 2 heures sous azote.
Après formation du film lipidique dans le ballon de 500 ml par évaporation du solvant (chloroforme-méthanol), les microcristaux sont obtenus par addition de 10 ml de tapon acétate 0,15 M pH 5,9 ou pH 6,0 et agitation rigoureuse au
Vortex pendant 30 minutes puis sonication 3 x 10 sec. à 50 Watt (BRANSON sonificator). Les microcristaux contenant le ginkgolide B sont laissés pendant 2 heures sous azote.
b) Purification
La préparation de microcristaux est séparée du ginkgolide
B non incorporé par tamissage moléculaire sur une colonne de Sépharose 6B (Pharmacia) contenant 50 ml de gel. Des fractions de 6,2 ml sont recueillies, la colonne étant éluée par du tampon acétate pH 5,9.Les microcristaux sortent dans les fractions 3, 4 et 5 correspondant au volume mort de la colonne.
La préparation de microcristaux est séparée du ginkgolide
B non incorporé par tamissage moléculaire sur une colonne de Sépharose 6B (Pharmacia) contenant 50 ml de gel. Des fractions de 6,2 ml sont recueillies, la colonne étant éluée par du tampon acétate pH 5,9.Les microcristaux sortent dans les fractions 3, 4 et 5 correspondant au volume mort de la colonne.
c) Dosage
La teneur en gingkolide B des différentes fractions a été déterminée par HPLC après avoir cassé les microcristaux à l'aide de triton X-100.
La teneur en gingkolide B des différentes fractions a été déterminée par HPLC après avoir cassé les microcristaux à l'aide de triton X-100.
A 0,25 ml de chaque fraction, on ajoute 0,75 ml de Triton X-100 à 5 %(en poids). Le mélange est chauffé 1 minute à 700C puis refroidi. La solution qui devient limpide est injectée à l'HPLC en utilisant les conditions décrites précédemment.
Le cholestérol (Ch) et les phospholipides totauw (phosphatidylcholine : PC) ont été dosés b l'ABBOTT.
Les fractions 3, 4 et 5 contiennent 47 mg de ginkgolide B (soit 69,4 % de la quantité engagée) et 133 mg de PC (85 %) et 52,3 mg de Ch (90 %).
Le rapport PC/Ch est de 1,30 (rapport théorique: 1,33).
Des essais ont été effectués avec différentes proportions de ginkgolide B.
Le tableau IV donne les pourcentages d'incorporation du ginkgolide B dans les microcristaux en fonctionde la quantité totale de substance engagée tandis que la figure 1 en illustre les résultats.
Quantité de Quantité de
Ginkgolide B Gingkolide B Pourcentage d'inengagée (g) associée aux corporation (%)
microcristaux (g)
O O O
100 29 29
250 95 -38
1 000 400 40
2 122 1 400 66
4 245 3 694 87
8 500 7 395 87
EXEMPLE 4
Essais de toxicité
La préparation de ginkgolide B dans les microcristaux
a été inoculée en intraveineuse à 3 souris OCDI.
Ginkgolide B Gingkolide B Pourcentage d'inengagée (g) associée aux corporation (%)
microcristaux (g)
O O O
100 29 29
250 95 -38
1 000 400 40
2 122 1 400 66
4 245 3 694 87
8 500 7 395 87
EXEMPLE 4
Essais de toxicité
La préparation de ginkgolide B dans les microcristaux
a été inoculée en intraveineuse à 3 souris OCDI.
A la dose de 141 mg/kg (soit 5,0 mg- en gingkolide
B injecté), la perte de poids a été de 13 % au jour 4.
B injecté), la perte de poids a été de 13 % au jour 4.
Aux doses plus faibles de 80 et 39 mg/kg, la perte de poids
a été moindre (4,5 % et 1,3 96 ) .
a été moindre (4,5 % et 1,3 96 ) .
La figure 2 illustre le poids des souris (en
gramme) pendant les 10 jours qui suivent l'injection.
gramme) pendant les 10 jours qui suivent l'injection.
La solubilité de ginkgolide B dans l'eau d 200C
est d'environ 119 sslg/ml, dans la préparation décrite à
pH 5,9, le ginkgolide a été solubilisé à 3,4 mg/ml. Cette
concentration n' est probablement pas optimale et en centrifu
geant les microcristaux contenant le ginkgolide B et en les re
suspendant dans un volume plus petit de tampon, cette con
centration peut être augmentée certainement de 3 à 4 fois.
est d'environ 119 sslg/ml, dans la préparation décrite à
pH 5,9, le ginkgolide a été solubilisé à 3,4 mg/ml. Cette
concentration n' est probablement pas optimale et en centrifu
geant les microcristaux contenant le ginkgolide B et en les re
suspendant dans un volume plus petit de tampon, cette con
centration peut être augmentée certainement de 3 à 4 fois.
Enfin, la préparation par voie intra-veineuse ne
présente pas d'effet durable sur le poids des souris en
expérimentation.
présente pas d'effet durable sur le poids des souris en
expérimentation.
EXEMPLE 5
Préparation de microcristaux à pH 5,9
Les microcristaux sont préparés selon un schéma voisin de celui décrit à l'exemple l. Toutefois, on n'utilise pas de cholestérol et de stéarylamine.
Préparation de microcristaux à pH 5,9
Les microcristaux sont préparés selon un schéma voisin de celui décrit à l'exemple l. Toutefois, on n'utilise pas de cholestérol et de stéarylamine.
A 10 ml de PC (7,85 mg/ml) dans le méthanol/chloroforme (4-1 en volume) on ajoute 50 ml de Ginkgolide B (0,85 mg/ml) dans le méthanol.
On évapore sous vide le solvant à 30"C.
Le film est repris par 50 ml de tampon acétate 0,15 M pH 5,9 puis soumis aux ultrasons 5 minutes avec une puissance de 100 W.
On obtient ainsi des microcristaux de Ginkgolide B ayant une taille sensiblement homogène de l'ordre de 500 nm.
Claims (16)
- REVENDICATIONSsolution aqueuse par agitation vigoureuse.I ) Procédé de préparation de microcristaux d'une substance insoluble dans l'eau présentant une affinité pour les phospholipides, caractérisé en ce que a) on évapore une solution de phospholipides et de ladite substance, et b) on remet le film obtenu après évaporation en suspension dans une
- 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport molaire entre le ou les phospholipides et la substance est inférieur à 2/l.
- 3) Procédé selon l'une des revendications l et 2, caractérisé en ce que le phospholipide est la phosphatidylcholine.
- 4) Procédé selon l'une des revendications l à 3, caractérisé en ce que la substance en cause est choisie parmi les ginkgolides et leurs dérivés.
- 5) Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la solution de phospholipides est une solution de chloroforme/méthanol.
- 6) Procédé selon l'une des revendications l à 5, caractérisé en ce que l'agitation vigoureuse dans l'étape b) est obtenue par traitement aux ultrasons.
- 7) Procédé selon l'une des revendications l à 6, caractérisé en ce que le rapport molaire phospholipide/substance insoluble dans l'eau est voisin de 1.
- 8) Microcristaux obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications I à 7.
- 9) Microcristaux selon la revendication 8, caractérisés en ce que la substance insoluble est choisie parmi les ginkgolides et leurs dérivés et que le phospholipide est la phosphatidylcholine ou ses dérivés.
- 10) Microcristaux selon la revendication 9, caractérisés en ce ce que la substance insoluble est le Ginkgolide B.
- 11) Microcristaux d'une substance insoluble dans l'eau et présentant une affinité pour les phospholipides et au moins un phospholipide.
- 12) Microcristaux selon la revendication 11, caractérisés en ce qu'il s'agit d'un composé choisi parmi les ginkgolides et leurs dérivés.
- 13) Microcristaux selon la revendication 12, caractérisés en ce qu'il s'agit de microcristaux de Ginkgolide B et de phosphatidylcholine dans un rapport molaire de 1/1.
- 14) Composition pharmaceutique liquide, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif des microcristaux selon l'une des revendications 8 à 13.
- 15) Composition pharmaceutique liquide selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée sous forme injectable.
- 16) Composition pharmaceutique liquide selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée sous forme pulvérisable.
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8617116A FR2607719B1 (fr) | 1986-12-05 | 1986-12-05 | Microcristaux comportant a titre de substance active des ginkgolides et compositions pharmaceutiques les contenant |
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