FR2530490A1 - Procede de preparation de nouveaux catalyseurs contenant du rhodium et leur application - Google Patents

Abstract

PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX CATALYSEURS STABLES POUR L'HYDROGENATION HOMOGENE, INCLUANT LA REACTION D'UN SEL OU COMPLEXE DE RHODIUM AVEC UNE HYDRAZINE, OU UN DES SELS, EVENTUELLEMENT EN PRESENCE D'UN EXCES DE PHOSPHINE TERTIAIRE, AUSSI BIEN QUE LEUR APPLICATION EN QUANTITES TRES REDUITES DANS DES PROCEDES AMELIORES POUR L'HYDROGENATION STEREOSELECTIVE DES 6-DEOXY-6-DEMETHYL-6-METHYLENETETRACYCLINES AINSI QUE POUR LA DEHALOGENATION ET L'HYDROGENATION STEREOSELECTIVE SIMULTANEES DES 11A-CHLORO-6-DEOXY-6-DEMETHYL-6-METHYLENETETRACYCLINES, DE FACON A OBTENIR DES A-6-DEOXY-TETRACYCLINES AYANT DES RENDEMENTS ET PURETES ELEVES.

Description

La présente invention concerne un procédé pour la préparation de nouveaux

catalyseurs de rhodium, stables et

homogènes, ainsi que leur application dans un nouveau procé-

dé amélioré pour préparer les a-désoxytétracyclines à partir des 6-désoxy6-diméthyl-6-méthylènetétracyclines Plus par- ticulièrement, les nouveaux catalyseurs sont utilisés dans l'hydrogénation stéréo-spécifique du groupe 6-méthylène de la 6-désoxy-6-diméthyl-6-méthylène-5- hydroxytétracycline et

de son analogue lla-halo pour obtenir la -6-désoxy-5-hydro-

xytétracycline (doxycycline), iaquelle est récupérée du mélange réactionnel sous forme de p-toluènesulfonate avec un

rendement presque stoechiométrique.

Une autre caractéristique de la présente invention est -que la quantité du catalyseur sous forme de métal, plus

particulièrement le rhodium, nécessaire pour réaliser l'hy-

drogénation du groupe méthylène exocyclique est considéra-

blement réduite par rapport à l'enseignement des publica-

tions antérieures Il en résulte donc un procédé très écono-

mique. Les catalyseurs homogènes comme groupe général sont connus depuis longtemps, notamment les sels de métaux solubles depuis le début de ce siècle L'utilisation des métaux de transition bloqués en d avec des ligands donneurs organiques, expliqués par exemple par Wilkinson et al. "Journal of the Chemical Society" ( 1966), 1711-1732, a

ouvert le chemin aux catalyseurs ayant un comportement cata-

lytique considérablement spécifique.

Le but principal de cette invention a été de trou-

ver des catalyseurs pour l'hydrogénation du groupe 6-

méthylène exocyclique sus-mentionné permettant d'utiliser des quantités minimales du catalyseur, tout en fournissant des rendements élevés aussi bien que des puretés optiques

des a-6-désoxytétracyclines, qui sont des agents antibac-

tériens bien connus.

La littérature antérieure de cette hydrogénation étant très vaste, nous ne reporterons ici que les extraits des diverses méthodes publiées dignes d'intérêt Un des 4. points communs à toutes ces méthodes est le problème de la coproduction des épimères B-6 La présence de ces épimères, lesquels sont en effet dépourvus d'utilité clinique, exige l'utilisation des techniques de purification afin d'obtenir un produit pur. Avant 1972, il n'était enseigné que l'utilisation des catalyseurs hétérogènes, qui étaient non-spécifiques et fournissaient des rendements entre 8 et 64 % Ainsi, l'épimère a de la 6-désoxy-5-hydroxytétracycline a été isolé

pour la première fois sous forme pure-et décrit dans le bre-

vet américain N 3 200 149, déposé en 1960 On utilisait du rhodium sur support de carbone 5 % avec un rendement de 24 % en poids/ poids, 'contaminé par une quantité égale de B

6-désoxy-5-hydroxytétracycline L'épimère désiré était puri-

fié par distribution contrecourante.

Le brevet américain N 3 444 198 démontrait que l'utilisation du palladium sur support de carbone à 5 % en présence d'un poison de catalyseur, tel que le sulfure de quinoline, pourrait améliorer la raison de l'épimère a par rapport à l'épimère 3 Cependant, le rendement était bas et

la nécessité de purification subsistait.

Le brevet britannique N 1 360 006 démontrait que l'utilisation d'un mélange d'hydrazine et de palladium sur support de carbone, donnait une spécificité améliorée de l'épimère a désiré lorsque le procédé se déroulait à partir

de l'intermédiaire lla-chloro.

Un autre exemple est donné dans le brevet allemand N 2 136 621 qui revendique l'utilisation du nickel de Raney. En plus, d'autres brevets ont été déposés, tels que les brevets américains N 3-397 231, 3 795 707 et 4 061 676, dont le but était de trouver des nouvelles techniques

de purification Ces procédés-étaient parfois longs et com-

pliqués, et démontrent clairement la mauvaise qualité des

produits obtenus à partir des procédés connus.

Le brevet américain N 4 207 258 (priorité

Z 53-0490

italienne de 1972) était le premier à décrire l'utilisaticr

d'un catalyseur homogène, o l'hydrogénation des 6-désoxy-6-

diméthyl-6-méthylènetétracyclines se réalisait en preésence

d'un complexe de rhodium avec des ligands de phosphines ter-

tiaires, arsines ou stibines Les exemples décrivent autant des rendements élevés qu'une stérec-sp 6 cificité améliorée, quoique la teneur en épimère Bétait d'environ 5 % En plus, la quantité représentative du catalyseur était 0,22 partie par partie de la tétracycline de départ ou 0, 024 partie de

rhodium métal par partie de la tétracycline de départ.

Le brevet américain No 3 962 331 (priorité ita-

lienne de 1973) a étendu le prccédé ci-dessus à la déshalo-

génation réductive et hydrogénation simultanée du groupe

méthylène exocyclique d'une lla-chloro-6-désoxy-6-diméthyl-

6-méthylènetétracycline Cependant, la teneur de l'épimère B

était encore 5 % environ Dans le cas de la tla-chloro-6-

désoxy-6-diméthyl-6-méthylène-5-hydroxytétracycline, environ 0,003 parties de rhodium étaient utilisées par chaque partie

du produit de départ.

Le brevet français N 2 216 268 (priorité améri-

caine de 1973) divulgait l'utilisation du même catalyseur et l'analyse par chromatographie liquide de haute pression d'un exemple représentatif démontrait que la raison de l'épimèrec par rapport à l'épimère 3 était 92: 8 Dans cet exemple, le -25 catalyseur nécessaire contenait 0,13 parties de rhodium par

chaque partie de la 6-désoxy-6-dimnéthyl-6-méthylène-5-

hydroxytétracycline à hydrogéner.

Le brevet américain N ' 3 954 862 (déposé pour la

première fois en 1973) décrivait l'hydrogénation de la 6-

désoxy-6-diméthyl-6-méthylènetétracycline en présence de metal de rhodium, une phosphine tertiaire et un prom Oteur choisi d'un acide fort ou chlorure stanneux Ainsi, ce

procédé préparait le catalyseur, décrit dans le brevet amé-

ricain N 4 207 258, dans le milieu reactionnel en partînt de métal de rhodium et acide fort ou chlorure stanneux, au

lieu du chlorure de rhodium équivalent Les exemples repre-

úentatifs démontraient que i'épimire indésiré se formait dans des quantités variant -de 1 % à 5 % Normalement, on utilisait 0,1 à 0,01 parties de rhodium par chaque partie de

la 6-désexy-6-diméthyl-6-riethylène-5-hydroxytétracycline.

L'utilisation de 0,0 l 9 parties fournissait du produit contenant encore 45 % du produit de départ, et même en y ajoutant 0,019 parties additionnelles et continuant avec l'hydrogénation, 15 % du matériel de départ restait encore

dans le produit.

Le brevet américain N 3 907 890 (déposé en 1974) décrivait l'utilisation d'octocarbonyle de cobalt, triphénylphosphine et acide chlorhydrique Tandis que cela n'est pas une hydrogénation, compte tenu qu'aucun hydrogène n'est ajouté au mélange réactionnel en soi, la réaction fournissait des quantités variables de l'épimère B-de 17 % à

environ 0,5 %.

En outre, le rendement stoechiométrique présentait une variation entre 54 % et 72 % En conclusion, on peut constater

que le procédé donne des variations considérables de rende-

ment et de pureté.

Le brevet américain N 4 001 321 utilisait comme catalyseur de dicarboxylato(triphénylphosphine)rhodium (II) ou le dicarboxylato(triphénylphosphine substituée)rhodium (II), en général 0,01 parties de rhodium par chaque partie

de la 6-désoxy-6-diméthyl 6-méthylène-5-hydroxytétracycline.

Cependant le produit demeurait contaminé par 2-3 % de l'épimère Finalement, le brevet américain N 3 962 131 (déposé en 1975) utilisait un catalyseur inconnu préparé par l'action d'une mole de trichlorure de rhodium avec deux moles d'acétate de sodium, et finalement avec de la triphénylphosphine Toutefois, il n'y avait pas d'analyse de rhodium sur le catalyseur obtenu, mais les calculs indiquaient, basés sur la supposition que le catalyseur contenait tout le rhodium utilisé initialement, que 0,003 parties environ étaient nécessaires pour chaque partie de 6-désoxy-6-diméthyl-6-méthylène-5-hydroxytétracycline. Aucune analyse chromatographique n'étant indiquée, la teneur

de l'épimère B est inconnue.

Ainsi, on peut facilement conclure qu'il faudrait

trouver des catalyseurs remplissant les conditions sui-

vantes: 1 Utilisation de moins de 0,001 parties par chaque partie de la tétracycline à hydrogéner; 2 Rendement élevé du produit hydrogéné;

3 Aucune formation ou seulement formation négli-

geable de l'épimère 5 indésiré.

On a décidé de combiner les avantages d'un com-

plexe soluble de rhodium avec celles de l'hydrazine, indiqué dans le brevet britannique NI 1 360 006 Comme on pourra vérifier, on a atteint ce but avec succès En plus, on doit souligner que les catalyseurs de la présente invention offrent des avantages importantes pas -seulement dans le champ des tétracyclines mais aussi dans d'autres champs qui

exigent la catalyse homogène stéreo-spécifique.

Malheureusement, les catalyseurs de la présente invention n'ont pas été analysés structurellement da au fait que, quoique dans la plupart des cas ils soient cristallins, les cristaux ne sont pas suffisamment larges pour être

observés par cristallographie de rayons X Toutefois, d'au-

tres techniques analytiques ont été appliquées, qui permet-

tent d'établir leur nouveauté avec certitude -

On peut préparer ces catalyseurs de plusieurs mé-

thodes Ainsi, on peut faire réagir un complexe de rhodium avec une hydrazine, ou bien on peut faire réagir un sel de rhodium avec une hydrazine ou un de ses sels, éventuellement

en présence d'une phosphine tertiaire.

Dans le premier cas, le complexe de rhodium est

celui o le rhodium est complexé avec une phosphine ter-

tiaire Cette phosphine tertiaire a la structure générale-

P R 1 R 2 R 3, o R 1 et R 2 sont -des groupes phényle, phényle substitué ou diméthylamine, et R est un groupe phényle, phényle substitué, alkyle, aralkyle, benzyle ou diméthylamine Les phosphines tertiaires qu'on préfère sont

tri-phénylphosphine et tris-(diméthylamino)-phosphine.

Ainsi, les complexes de rhodium qu'on préfère sont

tris(triphénylphosphine)chlororhodium (I) et tri tris-

(diméthylamino)-phosphine chlororhodium (I).

L'hydrazine à faire réagir avec le complexe a la structure générale R' R' N N R' 3 R' 4, o R'1

1 2 3 4 '1

est un groupe alkyle, phényle ou benzénesulfonyle inférieur ou hydrogène, et R'2 t R'3 et R' sont des groupes alkyles inférieurs ou hydrogènes, à condition que lorsque R' est un groupe phényle ou benzènesulfonyle, R'2 R' et R' ne peuvent être que hydrogène L'hydrazine

3 R'4

qu'on préfère est l'hydrazine proprement dite, de préférence

sous forme d'hydrate.

L'hydrazine est normalement présente en excès, dépendant du nombre de moles du rhodium présent, cet excès

signifiant qu'il est légèrement au-dessus d'equimolaire jus-

qu'à un excès molaire 100 fois supérieur On préfère utiliser 3 moles d'hydrazine par chaque mole du rhodium, bien qu'un excès de 50 moles/mole fournit également des

catalyseurs utiles.

La préparation peut être réalisée en présence d'une phosphine tertiaire, de préférence celle qui est présente dans le complexe du rhodium de départ L'addition d'un tel composé à la réaction est basé sur les enseignements du brevet américain N 3 463 830, o les complexes de palladium et platine avec des phosphines tertiaires sont réduits en présence d'hydrazine et d'un excès de phosphine tertiaire à la valence zéro des complexes de palladium, platine et phosphine tertiaire Le même brevet indique aussi que l'omission dans la réaction de l'excès de phosphine tertiaire conduit à la préparation des complexes de phosphine tertiaire, palladium et platine, insaturés co-ordinativement à la valence zéro Ainsi, la présente invention couvre aussi la préparation des nouveaux catalyseurs, soit en présence, soit en absence de la phosphine tertiaire additionnelle, laquelle peut être présente jusqu'à 20 moles par mole du rhodium présent dans la réaction En général, la quantité préférée se situe entre

3 et 15 moles/mole.

Le milieu réactionnel peut être choisi d'un alcool inférieur, lequel englobe aussi des glycols et des 2thers cycliques Les solvants préférés sont, en général, le méthanol, éthanol, propanol, propane-2-ol, butanol, 2-méthyl-propane-2-ol, éthane-1,2-diol et tétrahydrofuranne, avec du méthanol, l'éthanol, le propane-2-ol et le butanol

étant les solvants spécialement préférés.

La réaction est réalisée entre O C et 100 C, la température de choix étant entre la température ambiante et

C En général, la réaction peut être réalisée à la tempé-

rature ambiante, bien que comme il serait normal de l'espé-

rer,elle se déroule plus rapidement à des températures éle-

vées La réaction peut être observée visuellement dans la mesure o la couleur initiale du mélange réactionnel est pourpre et celle des catalyseurs de la présente invention va du jaune jusqu'au marron en passant par l'orange, y inclus orange Ainsi, on peut facilement déterminer la durée de la

réaction, laquelle est dépendante de la température En gé-

néral, elle se situe entre quelques minutes et deux heures.

Tandis que les catalyseurs peuvent être préparés selon la

description ci-dessus, on préfère utiliser une atmosphère

inerte, comme l'azote.

Lorsque la réaction est considérée achevée, on

peut isoler les catalyseurs par des méthodes conventionnel-

les bien connues des techniciens Normalement, la méthode choisie comprend l'addition d'un solvant organique miscible

o les catalyseurs sont insolubles et avec lequel les cata-

lyseurs ne réagissent pas, suivi par filtration et lavage avec le même solvant organique Le solvant organique préféré est l'éther diisopropylique Dans certains cas il peut bien

arriver qu'un catalyseur de la présente invention soit inso-

luble dans le milieu réactionnel, et dans ce cas-là il peut être obtenu tout simplement par filtration et lavage Les

catalyseurs sont ensuite séchés à la température ambiante.

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Une autre caractéristique inventive de cette mé-: thode de préparation est que les catalyseurs peuvent être prépares et utilisés sans isolation Ainsi, on mélange le complexe de rhodium et la phosphine tertiaire avec une ,hydrazine dans un solvant approprié, éventuellement en pré- sence de phosphine tertiaire, et cn agite à la température

appropriée jusqu'à ce que le changement de la couleur indi-

que que la réaction est achevée Ensuite, la 6-désoxy-6-

diméthyl-6-méthylène-5-hydroxytétracycline ou l'analogue lla-chloro, sont ajoutés et,:selon les besoins, de nouvelles

quantités de solvant et de phosphine tertiaire sont addi-

tionnées Ce mélange est donc hydrogéné par la méthode habi-

tuelle afin d'obtenir le produit désiré.

La deuxième méthode de préparation des catalyseurs est à partir d'un sel de rhodium, une hydrazine, ou un de

ses sels, et une phosphine tertiaire dans un mélange de sol-

vants appropriés Le sel de rhodium est, de préférence, le trichlorure de rhodium sous forme de trihydrate L'hydrazine a la formule générale de R'1 R 2 N O N R' R', o R'2 R' R'3 et R' sont comme définis ci-dessus, et est de

R 2 3 4

préférence l'hydrazine proprement dite, phénylhydrazine,

benzènesulfonylhydrazine, NN-diméthylhydrazine, N,N'-dimé-

thylhydrazine et tétraméthylhydrazine et leurs sels Tout particulièrement, on préfère l'hydrate d'hydrazine ou le

dihydrochlorure d'hydrazine.

L'hydrazine est généralement présente dans un

excès basé sur la quantité du rhodium dans la réaction, géné-

ralement mais pas obligatoirement environ 10 moles/mole de rhodium. La phosphine tertiaire, ayant la formule générale P R 1, R 2, R 3, o R 1, R 2 et R 3 sont comme définis ci-dessus,

est de préférence triphénylphosphine ou tris-(diméthylamino)-

phosphine En général, la phosphine est présente en excès par rapport à la quantité molaire du rhodium présent, une

variation d'environ 1 à 2,5 moles/mole étant particulière-

ment préférée.

Le milieu réactionnel est constitué par un mélange d'eau et d'un solvant organique, lequel est inerte dans la réaction Dans ce cas, "inerte dans la réaction" signifie qu'il ne réagit chimiquement avec le catalyseur obtenu, ceci excluant la substitution d'un ligand de liaison co-ordina- tive, laquelle, conformément connu par les techniciens, est

extrêmement facile dans ce type de molécule Ainsi, le sol-

vant organique peut être choisi parmi une cétone di-alkyle inférieur, telle que l'acétone et butane-2-one, un alcool inférieur, lequel couvre aussi des glycols, tels que le méthanol, éthanol, propanol, propane-2-ol, butanol, 2-méthylpropane-2-ol et éthane-1,2-diol, un éther, tel que le tétra hydrofuranne et dioxanne, un nitrile organique, tel que l'acétonitrile ou un amide di-alkyle inférieur, telle que le diméthylformamide L'acétone est le solvant organique

spécialement préféré.

La réaction est réalisée entre O C et la tempéra-

ture de reflux du milieu; la gamme optimale se situe entre

C et 80 C La durée de la réaction est généralement d'en-

viron 1 heure à environ 5 heures, bien que la durée habi-

tuelle de la réaction soit environ 3 heures Tandis que les

catalyseurs peuvent être préparés selon la description

ci-dessus, on préfère utiliser une atmosphère inerte, soit l'azote. Dans ce procédé, le catalyseur est habituellement insoluble dans le mélange réactionnel, et ainsi il peut être obtenu par des méthodes conventionnelles simples, i e par

filtration On pourra observer dans certains cas qu'un cata-

lyseur de la présente invention est soluble dans le mélange réactionnel, et le cas échéant il sera convenable l'addition d'un solvant miscible o le catalyseur est insoluble Le solvant ne doit pas réagir avec le catalyseur ainsi formé,

un exemple préféré de ces solvants étant l'éther di-iso-

propylique Après la filtration, le catalyseur est habituel-

lement lavé avec un solvant organique, de préférence

di-9thyl éther, suivi par séchage à la température ambiante.

Une autre méthode qui constitue une autre caracté-

ristique inventive de la présente invention est qu'un sel de rhodium, tel que le trichlorure trihydrate de rhodium, peut être réagi avec une hydrazine, dans l'absence de phosphine tertiaire additionnelle L'hydrazine, de préférence

l'hydrazine proprement dite, sous forme d'hydrate, est pré-

sente en excès, en général de l'ordre de 10 moles/mole du rhodium présent En ce qui concerne la méthode antérieure de préparation, le milieu réactionnel est constitué par eau et un solvant organique, lequel peut être choisi parmi un des

suivants: une cétone di-alkyle inférieure; un alcool infé-

rieur; un éther; un nitrile organique; ou un amide di-

alkyle inférieur, conformément ci-dessus mentionné.

L'acétone est le solvant préféré.

De nouveau, la gamme optimale de la température se situe entre 500 C et 80 'C, et la durée de la réaction entre

environ 1 à environ 5 heures, la durée préférée étant envi-

ron 3 heures Les nouveaux composés peuvent être obtenus de façon semblable à celles décrites antérieurement, comme par

filtration au cas o le composé est insoluble dans le mélan-

ge réactionnel, ou par addition d'un solvant organique o le

catalyseur est insoluble, suivi par filtration Naturelle-

ment, le solvant ne doit réagir d'aucune façon avec le pro-

duit, le solvant préféré étant l'éther di-isopropylique.

On pourra vérifier que ces composés nécessitent la

présence d'une phosphine tertiaire de façon à être des cata-

lyseurs dans la réaction d'hydrogénation.

Bien entendu, n'importe quelle quantité de rhodium éventuellement présente dans les eaux-mères de préparation de quelqu'un des catalyseurs ci-dessus peut être facilement

récupérée, pratiquement sans perte, par des méthodes conven-

tionnelles, et recyclée.

Conformément déjà mentionné, les structures de ces

nouveaux catalyseurs n'ont pas été établies -par cristallo-

graphie de rayons X, du à l'insuccès d'obtenir des cristaux avec une grandeur raisonable Toutefois, on a réussi à les

analyser par d'autres techniques.

Une différence importante entre les catalyseurs de

la présente invention et ceux de l'art antérieure est f cur-

nie par la spectrométrie infrarouge Le catalyseur de

Wilkinson, tris(triphénylphosphine) chlororhodium (I), mon-

tre des pics aux positions suivantes: ,80 (s); 6,00 (s); 6,76 (m); 7,00 (m); 7,65 (m); 8,45 (m); 8,65 (m); 8,94 (m); 9,20 (m); 9,73 (ms); ,20 (s); 13,50 ( 1, b); 14,40 ( 1, b) microns o s, m, 1, signifient des pics courts, moyens et longs,

respectivement, et b signifie large.

Les catalyseurs de la présente invention ont des pics moyens-large à environ 6,3 microns L'observation des spectres comparatifs montre que ce pic n'apparait pas dans

le catalyseur de Wilkinson.

Les analyses simples du catalyseur ont montré, en effet, une différence significative comme prévu Ainsi, la teneur de l'azote, dépendant du catalyseur en question, et

en excluant ceux contenant de la tris-(diméthylamino)-

phosphine, a varié de 2 % jusqu'à environ 6 %, la majorité

ayant 4 % On a dû prendre des soins extrêmes avec ces analy-

ses car quelques de ces catalyseurs sont sensibles à l'oxy-

gène, ce qui a été démontré par le changement de la couleur vers marron En général, les teneurs du rhodium étaient de

l'ordre de 10 % à 18 %, normalement environ 14 %.

A partir des divers résultats obtenus on a déduit

que les catalyseurs ont la formule générale -

(P R R ') (R 1 RN N R' R'4)y Rhz Clz

( P RR 23)X(R 1 2 3 43

o la présence des atomes z de rhodium dans chaque molécule couvre la formation possible des composés di ou

trimétriques.

Toutefois, la formule générale postulée n'a pas encore été confirmée par cristallographie de rayons X, ainsi

on pourrait conclure qu'elle est erronée La présente inven-

tion se refère aux produits obtenus par les méthodes décri-

tes ici et leur application, conformément décrite ci-après, et pas à une nomenclature particulière ou à une structure possible. 1 Z

La présente invention concerne aussi la prépara-

tion des désoxytétracyclines par hydrogénaticn d'un compo-

sé de la formule:

CH H, N( CH 3)2

H\,V

CONH 2

H O O

dans laquelle R 1 est hydrogène ou un groupe hydroxyle, R hydrogène, chlore, dans un solvant inerte dans la réaction,

en présence d'un complexe de phosphine tertiaire-hydrazino-

chlororhodium comme catalyseur, préparé selon la description

ci-dessus. La pression n'est pas déterminante; elle peut varier entre la pression atmosphérique et au-dessus, la gamme préférée étant de 4 à 10 kg/cm 2 L'hydrogénation est réalisée à une température variant d'environ 60 C jusqu'à C A des températures plus basses, la réaction est lente

et au-dessus de 100 C il y a décomposition.

La durée de la réaction dépend de la quantité du catalyseur utilisee ainsi que du type d'hydrogénation Une durée satisfaisante est d'enr viron 3 à 10 heures, mais on

peut également obtenir des bons résultats ainsi que des ren-

dements élevés, meme après 16 heures d'hydrogénation; Le produit de départ est ajouté sous forme de sel

d'acide d'addition, comme le chlorhydrate, mais on peut éga-

lement utiliser d'autres sels dacide d'addition à condition

que l'acide ne soit pas un poison de catalyseur.

On peut préparer la 6-méthylène-5-oxytdtracycline (methacycline; MOT) par n'importe quelle des rméthodes

connues mais elle ne peut pas contenir des impuretés les-

quelles actueront ccmme poison de catalyseur.

L'hydrogénation doit être arrêtée lorsque la: vi-

tesse de consommation de l'hydrogène diminue d'une façon marquée Lorsque l'hydrogénation est achevée, le mélange réactionnel, contenant presque exclusivement l'épimère, ne contient pas de produit de départ inaltéré ou seulement des vestiges; la quantité des sous-produits ou des produits de dégradation est négligeable, et l'épimère B est moins de

1 %, habituellement est environ 0,1 %.

On a observé que l'addition d'une petite quantité

de l'ordre de 0,01 à 0,06 mole/mole d'une phosphine tertiai-

re (de préférence celle contenue dans le catalyseur utilisé) au mélange réactionnel, avant de commencer l'hydrogénation, augmente la vitesse de la consommation d'hydrogène, facilite l'achèvement de la réaction et augmente le rendement jusqu'à 100 % La quantité de la phosphine tertiaire est critique et

* un excès au-dessus de la quantité indiquée diminuera le ren-

dement La quantité optimale de la phosphine tertiaire addi-

tionnelle peut être facilement déterminée pour un certain

lot de catalyseur à travers quelques essais.

La pureté du mélange réactionnel ainsi obtenu est telle que la doxycycline peut être cristallisée directement

du dit mélange réactionnel par addition d'un excès d'acide-

p-toluènesulfonique, à condition que le solvant dans le mé-

lange réactionnel soit un non-solvant pour le sel p-toluène-

sulfonate de doxycycline ainsi formé; un tel solvant est,

de préférence, le méthanol La pureté aini obtenue est supé-

rieure à 99 %, calculée sur la base sèche.

La doxycycline p-toluènesulfonate peut ensuite

être transformée directement dans le chlorhydrate hemi-

éthanolate hemihydrate par des méthodes conventionnelles

avec un rendement presque stoechiométrique.

Une autre caractéristique inventive de la présente invention est que la quantité de rhodium nécessaire pour

obtenir une complète hydrogénation est considérablement re-

duite par rapport à la quantité utilisée dans les procédés antérieurs.

Table I fait la comparaison de la quantité du cata-

lyseur, rendements et puretés des exemples plus représenta-

tifs des procédés antérieurs avec ceux de la présente inven-

tion. Cette table démontre que la présente invention

dépasse pas seulement les procédés antérieurs en ce qui con-

cerne le rendement et pureté, mais aussi la quantité de rhodium nécessaire pour hydrogéner une certaine quantité de 6-méthylène- oxytétracycline est réduite de 4 à 1000 fois par rapport à l'enseignement antérieur de l'art Etant donné que

le rhodium est un métal noble extrêmement cher, cette réduc-

tion représente une amélioration inattendue et importante,

laquelle, ensemble avec le rendement presque stoechiomé-

trique, conduit à une diminution considérable des coûts de

fabrication. En outre, on a trouvé que la présente invention

peut être aussi utilisée pour transformer les lla-halo-6-

désoxy-6-diméthyl-6-méthylènetétracyclines dans les O 6-

désoxytétracyclines dans une seule réaction par déshalogéna-

tion en lla et réduction simultanée du groupe 6-méthylène.

Les rendements et la pureté sont très élevés et les résul-

tats obtenus démontrent l'amélioration considérable par

rapport aux procédés antérieurs de l'art.

La chlorométhacycline, préparé selon le brevet

américain N 3 849 49 i, est un produit de départ particu-

lièrement approprié pour la présente invention.

Pour réaliser la réaction, on suspend une lla-

halo-6-désoxy-6-diméthyl-6-méthylènetétracycline, de préfé-

rence 1 la-chloro 6-désoxy-6-dimgthyl-6-méthylene-oxyté-

tracycline p-toluènesulfonate, dans du méthanol dans un appareil conventionnel d'hydrogénation de basse pression en acier inoxydable, suivi par l'addition, avec agitation, d'un catalyseur de phosphine tertiaire-hydrazino-chloro-rhodium

et une quantité additionnelle de phosphine tertiaire et l'hy-

drogénation à environ 60 C jusqu'à 90 C et à une pression

entre 4 et 10 kg/cm 2 jusqu'à ce que la vitesse de consomma-

tion de l'hydrogène diminue d'une façon marquee On refroi-

dit le mélange réactionnel jusqu'à environ 45 C et on y ajoute un excès d'acide p-toluànesulfonique On le laisse refroidir sous agitation jusqu'à atteindre une température d'environ O C après 2 à 3 heures, on agite pendant une heure additionnelle, on le filtre et on lave-avec du méthanol et de l'acétone La a-6-désoxyoxyt 6 tracyline p-toluènesulfonate ainsi obtenue a une pureté supérieure à 99 % et ne contient

aucune quantité détectable de l'épimère B par chromatogra-

phie sur papier circulaire.

La quantité de la phosphine tertiaire addition-

nelle à être ajoutée ne peut pas dépasser 1 mole/mole, autre-

ment le rendement diminuerait considérablement.

Table II fait la comparaison de la présente inven-

tion avec l'état de l'art pour transformer la lla-chloro-6-

désoxy-6-diméthyl-6-méthylène-5-oxytétracycline dans -6-

désoxyoxytétracycline. Les résultats montrent clairement la supériorité

inattendue des nouveaux complexes de phosphine tertiaire-

hydrazino-chlororhodium comme catalyseurs dans l'hydrogéna-

tion pas seulement en ce qui concerne les rendements et la

pureté mais aussi en réduisant la quantité du rhodium néces-

saire pour compléter l'hydrogénation par rapport aux procé-

dés antérieurs de l'art -

Les exemples qui suivent sont donnés à titre illus-

tratif et ne limitent d'aucune façon la portée de la présen-

te invention.

EXEMPLE 1

A) Catalyseur On ajoute du chlorotris(triphénylphos-

phine) rhodium (I) ( 3,00 g; 3,24 mmoles) à de l'hydrate d'hydrazine ( 0, 48 ml; 9,88 mmoles) dans de l'éthanol à 95 % ( 60 ml) Le mélange est refluxé pendant 25 minutes sous atmosphère d'azote, et on observe un changement de couleur du poupre jusqu'à orange Le solide cristallise quand on le

refroidit, et puis il est filtré, lavé avec de l'éther iso-

propylique, séché, livrant 140 g de produit On obtient des quantités additionnelles de produit à partir des eaux-mëres, par addition de l'éther di-isopropylique et concentration à

T A BLE I

Quantit 9 de rho Rendefiientstoi Teneur eni Pure tte cii Brve Emle dium utîliséepar chioimtriqu Le POIL Ijti NQ kg6-methylènedu produit a-6 Z N 36 %Produit _______ ______ _____ ______ Oxytc HIC 1 isolé Z de départ Z 4 207 258 2 19540 mg 75 0 N S N S N S 99 3 ( 2) Bievet fratnçais 3 21252 mg 90 6 N S N S N S N S. 22 1626 E 5 2125 mg 892 N S 0 6 O N S. 9 556 rng 68 2 81 74 0 81 5 77 81 74 Brevet E n A 3 1962 mg 80 0 81 0 * 1 6 *N S Nl S. 3 954 862 8 19459 mg N 1 82 0 * 2 0 16 i 1 N I.

9 2 x 19459 ing N I 95 0 2 0 O N 1.

Brevet E U A. 4 001 321 1 9369 mg 95 0 93 0 2 0-3 0 *N S 93 0 Brevct E U A 2 Moins que 98 8 N,S N S N S 9 2 21 962 131 3332 4 mg ( 3) Brevet E ( A 4

3 907 890 5 O 75 2 98 0 2 0 0 98 0

Priienre 2 344 5 mg 90 0 99 5 0 45 vestiges 99 5 inv'ntion RB f 620 6 mg 99 1 99 89 O O 99 89 N.S. N I. ( 1) ( 2) ( 3) ( 4) Valeurs dans le

Pas indiqué.

Pas isolé

mélange réactionnel.

Plus 3 % de substance inconnue.

Par la méthode U V.

Teneur de Rh pas indiquée; limite possible calculée de l'Exemple 1.

N'utilise pas Rh mais carbonyle de cobalt.

C> 1 c O CD T AMB L E il

Valeurs dans le mélange réactionnel.

N.S Pas indiqué.

Quantité de rho Rendemnwt ZW Ui Teneur en rt d ditiut i 1 isein chioiie tri le ________ podi Jo 1 *kerniIekg lia-c M orcdu procuiii 6 i prodiui t >IOT bise isolé de 6 ar brevet E U A i 4889 rng 70 1 95 0 5 0 *vestiges 98 9 3 Li,62 '331 légers 2 r, * anc a is 7 21752 îrg 78 89 N S 1 5-2 *N S 89 0 2216268 14 2159 mg 8 I2 N S N S N S. flievet E 1 n A. 3 954 862 17 2140 mg 86 7 59 9 1 330 59 9 3 A 346 1 mg 84 2 99 9 q O 0 99 8 Prose nte 2 378 4 mg 90 7 99 6 0 3 O Q 9 6 invention 229-14 6 mg 85 9 99 65 O Vestiges 99 65 c.,' L, (A basse température Le spectre en U V montre un pic large à 6,3 microns L'analyse simple montre que le produit contient

16,95 % de rhodium et 4,25 % d'azote.

B) Hydrogénation: Le catalyseur obtenu à partir de l'exemple 1 A ( 25 mg) dans du méthanol ( 20 ml) est introduit, sous agitation, dans un appareil à hydrogénation en acier

inoxydable contenant 6-désoxy-6-diméthyl-6-méthylène-5-hydro-

xytétracycline chlorhydrate (MOT HC 1; 7,38 g; 15,41 mmoles) et de la triphénylphosphine ( 0,1 g; 0,38 mmoles) dans du méthanol ( 40 ml) Après l'avoir purgé avec de l'azote, on ajoute de l'hydrogène sous une pression de 8 kg/cm 2, et on chauffe le mélange jusqu'à 89 C Après 5 h 30 m la consommation baisse, et 1 heure plus tard, on le refroidit Le mélange réactionnel est filtré par un filtre G 4 en verre, et ensuite on ajoute, sous agitation, de l'acide p-toluènesulfonique ( 3,30 g; 19,16 mmoles) On ne détecte aucun B -épimère ou du

produit de départ L' a-6-désoxyoxytétracycline p-toluène-

sulfonate ainsi formée est filtrée, lavée avec de l'acétone et séchée Le produit, qui fournit 9,65 g, a les valeurs analytiques suivantes: Humidité 3,13 % par la méthode de Karl Fischer, rendement 98,4 % et pureté 99,8 % calculé sur une base anhydre On ne détecte aucun 8-épimère ou substance de départ par chromatographie sur papier circulaire (Papier "Schleicher & Sch Ull" Nr 2045 B, 265 mm, réf N 381 804; phase stationnaire: 100 ml de l'acide citrique 0,1 M et ml de phosphate disodique anhydre 0,2 M mélangés de façon à fournir un tampon avec p H 3, 5; phase mobile: nitrométhane:

chloroforme: pyridine 20:10:3).

EXEMPLE 2

On répète l'Exemple l B, mais en utilisant 15 mg du catalyseur au lieu de 25 mg L'a-6-désoxyoxytétracycline p-toluènesulfonate fournit 8,57 g Rendement 90 % Le produit contient 0,45 % du -épimère et des vestiges du produit de

départ.

EXEMPLE 3

A) On introduit le catalyseur obtenu à partir de

l'Exemple 1 A ( 15 mg) dans du méthanol ( 20 ml) dans un hydro-

génateur en acier inoxydable contenant de la lla-chloro-6-

désoxy-6-diméthyl-6-méthylène-5-hydroxytétracycline p-

toluènesulfonate ( 10,0 g; 15,41 mmoles) et de la triphényl-

phosphine ( 4,00 g; 15,25 mmoles) dans du méthanol ( 40 ml).

Ensuite on balaye de l'azote et on le remplit avec hydrogène jusqu'à la pression de 9,2 kg/cm 2 et à 88 C Après 9 h 30 m, on le refroidit et on filtre le mélange réactionnel On ajoute de l'acide p-toluènesulfonique ( 3,30 g; 19,16 mmoles) au

filtrat et on agite le mélange pendant 2 heures Les cris-

taux obtenus sont lavés et filtrés L' a-6-désoxyoxytétra-

cycline p-toluènesulfonate ainsi obtenue pèse 8,0 g, ce qui correspond à un rendement de 84,2 % On n'a détecté aucun

B -épimère ou substance de départ dans le produit par chro-

matographie sur papier circulaire.

B) La répétition de l'Exemple 3 A sus-indiqué, en uti-

lisant 10 mg du même catalyseur, donne un rendement en a-6-

désoxyoxytétracycline p-toluènesulfonate de 7,82 g ou 82,3 %.

EXEMPLE 4

A) Catalyseur: On répète les conditions de l'Exemple 1 A, mais en agitant le mélange réactionnel pendant 90 minutes à la température ambiante ( 28 C) Le rendement de la première fraction de couleur orange est de 1,63 g La concentration des eaux-mères sous vide et à basse température fournit 1,22 g additionnels Le spectre

infrarouge montre un pic large à 6,3 microns.

B) Hydrogénation: Le mélange réactionnel, préparée selon la méthode susindiquée ( 0,50 ml), est utilisé comme catalyseur dans le procédé d'hydrogénation décrit dans l'Exemple l B L'a-6-désoxyoxytétracycline ptoluènesulfonate isolée pesait 8,82 g, ce qui représente un rendement de 92,8 % On n'a détecté aucun 5-épimère ou substance de départ

par chromatographie sur papier circulaire.

Ensuite, on dilue les eaux-mères dans un volume d'eau équivalent et on ajoute de l'acide sulfosalicylique ( 4,0 g; 18,33 mmoles) On obtient ainsi 0,83 g additionnels de doxycycline sulfosalicylate, qui contient 10 % environ du

e -épimère.

EXEMPLE 5

A) Catalyseur:-On repète les condition Is de l'Exeriple 4 A, en utilisant du méthanol comme solvant, et une durée de réaction de 20 minutes Le solide filtré est marron clair et la première fraction pèse 1,40 g L'addition de i'éther di- isopropylique, suivi de concentration, founit deux autres fractions dans un total de 1,59 g Or détecte un pic large à 6, 3 microns dans le spectre infrarouge L'analyse simple montre que la première fraction contient 15,53 % de rhodium

et 2,52 % d'azote.

B) Hydrogénation Le mélange réactionnel sus-indiqué

( 0,5 ml) est utilisé comme catalyseur dafis le procédé d'hy-

drogénation décrit dans l'Exemple 3 A La doxycycline p-

toluènesulfonate ainsi obtenue pèse 8,27 g, ce qui repré-

sente un rendement de 87,1 % Le pouvoir rotatoire en

méthanol contenant de l'acide chlorhydrique 1 % est -77,5 .

EXEMPLE 6

A) Catalyseur: On répète les conditions de l'Exemple 4 A, en utilisant propane-2-ol comme solvant Dans ce cas, on agite le mélange pendant 45 minutes avant de filtrer le pro-_ duit orange Le rendement de la première fraction est de 64 %

poids/poids, et on obtient en plus 30 % poids/poids par l'ad-

dition de l'éther isopropylique, concentration et filtra-

tion Le spectre infrarouge montre la présence d'un pic lar-

ge à 6,30 microns.

B) Hydrogénation: On répète le procédé d'hydrogéna-

tion décrit dans l'Exemple l B, en utilisant le catalyseur obtenu cidessus ( 25 mg) L'c-6-désoxyoxytétracycline isolée

sous la forme de p-toiuënesulfonate p Zse 8,83 g et ses va-

leurs analytiques sont les suivantes: Humidité 0,11 % par Karl-Fischer, rendement 92,82 % et pureté 99,9 %, calculés sur

une base anhydre.

EXEMPLE 7

,On ajoute le catalyseur obtenu dans l'Exemple 6 A

( 25 mg) dans du méthanol ( 20 ml) à la 6-désoxy-6-diméthyl-

6-méthylène-5-hydroxytétracycline chlorhydrate ( 7,38 g; ,41 mmoles) dans du méthanol ( 40 ml), introduite dans un

hydrogénateur en acier inoxydable L'hydrogénation et l'iso-

lement sont effectués par la méthode indiquée dans l'exemple

1 B.

L' a -6-désoxyoxytétracycline p-toluènesulfonate ainsi obtenue pèse 8,17 g et ses valeurs analytiques sont les suivantes: Humidité 2,18 % par KarlFischer, rendement

84,1 % et pureté 99,2 %, calculés sur une base anhydre.

EXEMPLE 8

A) Catalyseur: L'utilisation de n-butanol sous les conditions spécifiées dans l'exemple 4 A, et une durée de réaction de 20 minutes, fournit un produit orange pesant 1,43 g On obtient une deuxième fraction par les méthodes conventionnelles L'analyse simple montre que le produit

contient 18,32 % de rhodium et 6,21 % d'azote.

B) Hydrogénation: On introduit le catalyseur obtenu ci-dessus ( 25 mg) dans du méthanol ( 20 ml) dans un hydrogé

nateur en acier inoxydable contenant la 6-désoxy-6-diméthyl-

6-méthylène-5-hydroxytétracycline chlorhydrate ( 7,38 g; ,41 mmoles) et de la triphénylphosphine ( 0,25 g; 0,95 mmoles) dans du méthanol ( 40 ml) L'hydrogénation et l'isolement sont effectués par la méthode indiquée dans

l'Exemple l B.

L'a-6-désoxyoxytétracycline p-toluènesulfonate ainsi obtenue pèse 9,95 g et ses valeurs analytiques sont les suivantes: Pertes à la dessication 5, 32 %, rendement 99,14 % et pureté 99,89 %, calculés sur une base anhydre On ne détecte aucun 6 -épimère ou substance de départ par chromatographie sur

papier circulaire.

EXEMPLE 9

On chauffe un mélange de chlorotris(triphénylphos-

phine)rhodium (I) ( 1,00 g; 1,08 mmoles) avec de l'hydrate d'hydrazine ( 2,50 ml; 51,4 mmoles) dans n-butanol ( 40 ml)

pendant 25 minutes à 90 C L'addition de l'éther di-isopro-

pylique au mélange réactionnel refroidi, fournit 0,25 g d'un solide jaune On peut obtenir d'autres fractions par

l'addition d'une quantité supplémentaire d'éther di-isopro-

pylique.

EXEMPLE 10

On refluxe simultanément dans de l'éthanol ( 20 ml) du chlorotris(triphénylphosphine)rhodium (I) ( 1,00 g; 1,08 mmoles) et de l'hydrate d'hydrazine ( 0,16 ml; 3,29 mmoles), pendant 20 minutes La couleur change de rouge à jaune A ce moment précis, on y ajoute de la triphénylphosphine ( 3,00 g;

11,44 mmoles) et on continue le reflux pendant plus 20 mi-

nutes Apres avoir refroidi jusqu'à la température ambiante, on filtre le produit marron Le spectre infrarouge de ce

produit montre un pic large à 6,30 microns.

EXEMPLE Il

A) Catalyseur: On chauffe jusqu'à 650 C de la phényl-

hydrazine ( 0,32 ml; 3,25 mmoles) avec du chlorotris(tri-

phénylphosphine)rhodium (I) ( 1,00 g; 108 mmoles) dans de

l'acétonitrile ( 20 ml), pendant 25 minutes sous une atmos-

phère d'azote On refroidit la solution, on la dilue dans l'éther diisopropylique et on obtient un solide beige par filtration Le rendement est de 25 % poids/poids, mais les eaux-mères contiennent plus de -produit Encore une fois, le

spectre infrarouge montre un pic à 6,30 microns.

B) Hydrogénation: On répète l'Exemple l B, en utili-

sant le catalyseur obtenu sous 11 A ci-dessus ( 25 mg) L'a -6désoxyoxytétracycline p-toluènesulfonate ainsi obtenue pèse 8,33 g, ce qui correspond à un rendement de 87,6 % Ce

produit-ne contient aucune substance de départ ou le e-épi-

mère par chromatographie sur papier ciculaire.

EXEMPLE 12

A) Catalyseur: On dissout du rhodium trichlorure ( 1,00 g; 3,80 mmoles) par chauffage dans l'eau ( 5,0 ml) à

C pendant 1 heure Sous une atmosphère d'azote on y ajou-

te, pendant plus de 20 minutes, une solution de triphényl-

phosphine ( 1,95 g; 7,43 mmoles) dans de l'acétone ( 25,0 ml).

Apres avoir agité pendant 10 minutes supplémentaires, on y ajoute de l'hydrate d'hydrazine ( 1,90 ml; 39,09 mmoles), on refluxe le mélange pendant 3 heures, et ensuite on l'agite à C pendant 1 heure Le solide cristallin est filtre, lavé

avec un peut d'acétone et, finalement, avec de l'éther di-

éthylique, fournissant 1,05 g d'un solide orange Le spectre infrarouge montre un pic large à 6,30 microns, et l'analyse simple indique la présence de 12,43 % de rhodium et 2,61 % d'azote. B) Hydrogénation: On introduit le catalyseur obtenu

ci-dessus ( 17 mg) dans du méthanol ( 13,5 ml) dans un hydro-

génateur en acier inoxydable contenant de la 6-désoxy-6-di-

méthyl-6-méthylène-5-hydroxytétracycline chlorhydrate

( 5,00 g; 10,44 mmoles) dans du méthanol ( 27 ml) On hydro-

gène le mélange pendant 6 h 30 m à 88 C sous une pression com-

prise entre 8 et 9,2 kg/cm 2 On ajoute de l'acide p-toluène-

sulfonique ( 2,23 g; 12,95 mmoles) au mélange réactionnel filtré, lavé avec de l'acétone et séché Le produit pèse ,4 g, ce qui correspond à un rendement de 83,9 % Il con- tient des vestiges du B-épimère par chromatographie sur papier circulaire Ensuite, on disssout les eaux-mères dans

un volume équivalent d'eau et on y ajoute de l'acide sulfo-

salicylique ( 4,0 g; 18,33 mmoles) On obtient une quantité additionnelle de doxycycline' sulfosalicylate ( 0,47 g), qui contient 8 % environ du 8épimère et 2 % environ du produit

de décomposition.

EXEMPLE 13

On répète l'Exemple 12 B, mais on ajoute de la tri-

phénylphosphine ( 68 mg; 0,26 mmoles) au mélange réactionnel

avant l'hydrogénation L'a-6-désoxyoxytétracycline p-toluène-

sulfonate ainsi obtenue pèse 5,36 g ou 83,3 %o Elle contient des vestiges du 8-épimère La seconde récolte, obtenue sous

la forme de sulfosalicylate, pèse 0,7 g et contient 4 % envi-

ron du -épimère.

EXEMPLE 14

On dissout du rhodium trichlorure trihydrate ( 0,50 g; 1,90 mmoles) dans de l'eau ( 2,5 ml-) par chauffage à

C pendant 1 heure Ensuite, on y ajoute pendant 20 minu-

tes, sous une atmosphère d'azote, une solution de triphényl-

phosphine { 0,73 g; 2,78 mmoles) 'dans de l'acétone ( 12,5 ml).

Or agite le mélange pendant 10 minutes, et ensuite on y ajoute de l'hydrate d'hydrazine ( 0,95 ml; 19,55 mmo Ies) On refluxe le mélange pendant 3 heures et après or agite à 45 CC pendant 1 heure Le produit jaune est obtenu par filtration, lavé d'aboxd avec une petite quantité d'acétone et ensuite

avec de l'éther diéthylique Le rendement est de 58 %.

EXEMPLE 15

A) Catalyseur: On chauffe, sous agitation, du rhodium trichlorure trihydrate ( 0,5 g; 1,90 mmoles) dans de l'eau ( 2,5 ml} pendant 1 heure à 70 C, et on y ajoute peix à peu de l'hydrate d'hydrazine ( 0,8962 ml; 18,44 mioles) dans

de l'acétone ( 9,24 ml) Après avoir refluxé pendant 3 heu-

res, on le refroidit et on filtre les cristaux obtenus.

B) Hydrogénation: L'hydrogénation est effectuée par

la méthode décrite dans l'Exemple l B, en utilisant le cataly-

seur obtenu ci-dessus ( 25 mg) L'a-6-d 6 soxyoxytétracycline

p-toluènesulfonate ainsi obtenue pèse 7,96 g, ce qui corres-

pond à un rendement de 83,8 % Elle contient 1,5 % environ du -épimère Ensuite, on dilue les eaux-mères dans un volume équivalent d'eau et on y ajoute de l'acide sulfosalicylique ( 4,0 g; 18,33 mmoles) On obtient une quantité additionnelle de doxycycline sulfosalicylate ( 1,55 g) qui contient 93 %

environ de l' ?-épimère et 7 % du 3-épimère.

EXEMPLE 16

On répète l'Exemple 15 B, mais on n'ajoute aucune

triphénylphosphine au mélange réactionnel de l'hydrogéna-

tion Il n'y a pas de consommation d'hydrogène et la 6-désoxy-6-diméthyl-6méthylène-5-hydroxytétracycline reste

inaltérée.

EXEMPLE 17

A) Catalyseur: On répète l'Exemple 12 A, en substi-

tuant la phénylhydrazine ( 3,85 ml; 39,1 mmoles) par l'hydra-

te d'hydrazine Le produit jaune/orange ainsi obtenu pèse 2,10 g et le spectre infrarouge montre -Un pic large à 6,30 microns.

-

B) Hydrogénation: On répète l'Exemple l B, en utili-

sant le catalyseur obtenu ci-dessus ( 25 mg), obtenant un

rendement de 8,50 g de l'a-6-désoxyoxytétracycline p-toluène-

sulfonate, ce qui correspond à un rendement de 89,4 %.

EXEMPLE 18

A) Catalyseur: On dissout du rhodium trichlorure trihydrate ( 0,50 g; 1, 90 mmoles) dans de l'eau ( 2,5 ml) par

chauffage à 70 C pendant 1 heure, et après on y ajoute, pen-

dant 20 minutes, une solution de triphénylphosphine ( 0,98 g;

3,74 mmoles) dans du butane-2-one ( 12,5 ml) On agite le mé-

lange pendant 10 minutes sous une atmosphère d'azote On y ajoute de l'hydrazine benzènesulfonyle ( 3,37 g; 19,57 mmoles) et on agite le mélange à 67 C pendant 3 heures et à 45 C pendant 1 heure, sous une atmosphère d'azote On obtient

0,93 g d'un produit orange par filtration du mélange réac-

tionnel refroidi Le spectre infrarouge montre -un pic à 6,30 microns. B) Hydrogénation: Le catalyseur obtenu ci-dessus

* ( 25 mg) est utilisé pour répéter l'Exemple l B L'c-6-désoxy-

oxytétracycline p-toluènesulfonate ainsi obtenue pèse 8,57 g, ce qui représente un rendement de 90 % On ne détecte aucun

-épimère ou substance de départ par chromatographie sur pa-

pier circulaire.

C) Hydrogénation: On introduit le catalyseur obtenu

ci-dessus ( 25 mg) dans du méthanol ( 20 ml) dans un hydrogéna-

-teur en acier inoxydable contenant de la lla-chloro-6-

désoxy-6-diméthyl-6-méthylène-5-hydroxytétracycline p-toluè-

nesulfonate ( 10,0 g; 15,41 mmoles) et de la triphénylphos-

phine ( 4,00 g; 15,25 mmoles) dans du méthanol ( 40 ml) On y balaye de l'azote et on le remplit avec de l'hydrogène

jusqu'à une pression de 9 kg/cm 2 à 88 C Après 6 h 30 m, on re-

froidit l'hydrogénateur et on filtre le mélange réactionnel.

On ajoute de l'acide p-toluènesulfonique ( 3,3 g; 19,16 mmo-

les) au filtrat et on agite pendant 2 heures Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec de l'acétone et séchés L'a -6-désoxyoxytétracycline ptoluènesulfonate ainsi obtenue pèse 8,27 g, ce qui représente un rendement de 87,0 % On ne

détecte aucun O -épimère ou substance de départ par chroma-

tographie sur papier circulaire.

EXEMPLE 19

On dissout du rhodium trichlorure trihydrate ( 0,50 g; 1,90 mmoles) dans de l'eau ( 2,5 ml) par chauffage à C pendant 1 heure On y ajoute, pendant 20 minutes, sous une atmosphère d'azote, une solution de triphénylphosphine ( 0,975 g; 3,72 mmoles) et du di-chlorhydrate d'hydrazine ( 2,05 g; 19,53 mmoles) dans de l'acétone ( 12,5 ml) Apres

avoir agité pendant 10 minutres, on refluxe le mélange pen-

dant 3 heures Au fur et à mesure que ce mélange refroidi, un produit cristallise Apres l'avoir filtré, on le lave avec une petite quantité de l'acétone et, finalement, avec de l'éther diéthylique, tout en obtenant un rendement de

1,05 g.

EXEMPLE 20

On dissout du rhodium trichlorure trihydrate ( 0,50 g; 1,90 mmoles) dans de l'eau ( 2,5 ml) par chauffage à C pendant 1 heure On y ajoute, pendant 20 minutes, sous une atmosphère d'azote, une solution de triphénylphosphine ( 0,975 g; 3,72 mmoles) dans du méthanol ( 12,5 ml) Apres

avoir agité pendant 10 minutes, on ajoute de l'hydrate d'hy-

drazine ( 0,95 ml; 19,55 mmoles), et on refluxe le mélange, sous une atmosphère d'azote, pendant 3 heures Au fur et à mesure que le mélange refroidi, le sodide cristallise On l'obtient par filtration, lavage avec une petite quantité de méthanol et, finalement, avec de l'éther diéthylique Le

solide orange pèse 0,57 g.

EXEMPLE 21

A) Catalyseur: On ajoute de l'hydrate d'hydrazine

( 8 1; 0,16 mmoles) à une suspension de chlorotris(triphényl-

phosphine) rhodium (I) ( 50 mg: 0,05 mmoles) dans du méthanol ( 10 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant quelques minutes jusqu'à vérifier un changement de

couleur du mélange réactionnel.

B) Hydrogénation 'On ajoute sans isolement le cata-

lyseur obtenu ci-dessus à de la lla-chloro-6-désoxy-6-

diméthyl-6-méthylène-5-hydroxytétracycline p-toluènesulfo-

nate ( 20,0 g; 30,81 mmoles) et à de la triphénylphosphine ( 8,00 g; 30, 50 mmoles) dans du méthanol ( 105 ml) Ensuite, on hydrogène ce mélange a une température comprise entre 87 C et 88,50 C, sous une pression de 8 kg/cm 2, pendant 6 heures On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 45 C

et on y ajoute, sous agitation, de l'acide p-toluènesulfo-

nique ( 6,7 g; 38,91 mmoles) On continue l'agitation pendant plus 2 heures et on refroidit le mélange jusqu'à O C Après on le filtre, lave avec du méthanol ( 2 x 5,5 ml) et de

l'acétone ( 2 x 5,5 ml) et on sèche L'E-6-désoxyoxytétracy-

cline p-toluènesulfonate ainsi obtenue pèse 17,23 g, ce qui correspond à un rendement de 90,7 % La teneur en e-épimère est de 0,3 % et-on ne détecte aucune substance de départ, par chromatographie liquide de haute pression (colonne: Bondapak "Waters" CN ref PN 84042 S/N; solvant: 80 % du tétrahydrofuranne, 20 % d'un mélange contenant 80 % de l'eau et 20 % de l'acide acétique dans EDTA 0,001 M; taux du flux:

2,5 ml/min; détection: U V 268 nm; 1,0 AUFS; papier -

mm/min).

EXEMPLE 22

A) Catalyseur: On ajoute de l'hydrate d'hydrazine ( 0,08 ml; 1,65 mmoles) à du chlorotris(triphénylphosphine) rhodium (I) ( 0,5 g; 0,54 mmoles) dans du propane-2-ol et on refluxe pendant 25 minutes Ensuite, on refroidit le mélange et on le filtre Le catalyseur ainsi obtenu contient 14,1 %

de rhodium.

B) Hydrogénation: On répète l'Exemple 18 C, en uti-

lisant le catalyseur obtenu ci-dessus ( 25 mg) L'E-6 désoxy-

oxytétracycl-ine p-toluènesulfonate isolée pèse 8,02 g, ce qui représente un rendement de 84,4 % On ne détecte aucun -épimère ou substance de départ par chromatographie sur

papier circulaire.

253 0490

EXEMPLE 23

A) Catalyseur: On chauffe, sous une atmosphère d'a-

zote, du rhodium trichlorure trihydrate ( 0,5 g; 1,90 mmoles) à 70 C pendant 1 heure, dans de l'eau ( 2,5 ml) Ensuite, on y ajoute de la triphénylphosphine ( 0,975 g; 19,55 mmoles)

dans du butane-2-one ( 12,5 ml) et après l'hydrate d'hydra-

zine ( 0,95 Ml; 3,72 mmoles) Après avoir refluxé pendant 3 heures, on agite à 45 C pendant 1 heure, on refroidit le

mélange et on filtre, lave et sèche les cristaux obtenus.

B) Hydrogénation: On répète l'Exemple 18 C, en utili-

sant le catalyseur obtenu ci-dessus ( 25 mg), et on obtient 8,04 g de l'a6-désoxyoxytétracycline p-toluènesulfonate, ce qui correspond à un rendement de 84,6 % On ne détecte aucun S-épimère et aucune substance de départ par chromatographie

sur papier circulaire.

EXEMPLE 24

A) Catalyseur: On ajoute, sous agitation, une solu-

tion méthanolique d'hydrate-d'hydrazine ( 0,6 ml d'une solu-

tion contenant 0,394 ml/100 ml) à du dhlorotris(triphényl-

phosphine) rhodium (I) ( 15 Mg; teneur en Rh 11,0 %) dans du méthanol ( 20 ml) On continue l'agitation pendant quelques

minutes jusqu'à l'apparition d'un changement de couleur.

B) Hydrogénation: On introduit, sous agitation, le mélange réactionnel obtenu ci-dessus dans un hydrogénateur

en acier inoxydable contenant de la lla-chloro-6-désoxy-6-

diméthyl-6-méthylène-5-hydroxytétracyciine p-toluènesulfo-

nate ( 10,0 g; 15,41 mmoles) et de la triphénylphosphine ( 4,00 g; 15,25 mmoles) dans du méthanol ( 40 ml) On y balaye de l'azote et on réalise l'hydrogénation sous une pression de 9,2 kg/cm 2 à 88 C pendant 9 heures Apres cela, on le refroidit et filtre Ensuite, on y ajoute de l'acide

p-toluènesulfonique ( 3,3-g; 19,16 mmoles), on agite le mé-

lange pendant 2 heures et on le filtre L'u-6-désoxyoxyté-

tracycline p-tolunesulfonate ainsi formée pèse 8,16 g, ce qui représente un-rendement de 85,9 % On ne détecte aucun -épimère et on trouve des vestiges de substance de départ

par chromatographie sur papier circulaire.

Claims (11)

REVENDICATIONS

1 Procédé de préparation des nouveaux catalyseurs de rhodium stables pour l'hydrogénation homogène, qui inclue la

réaction d'un sel ou d'un complexe de rhodium avec une hydra-

zine ou un de ses sels, et leur application. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le complexe de rhodium et de la phosphine tertiaire,

dont la formule est P R R 2 R 3, o R 1 et R 2 sont des grou-

pes phényle, phényle substitué ou diméthylamino, et R est un groupe phényle, phényle substitué, alkyle, aralkyle, benzyle ou diméthylaminô, se fait réagir avec une hydrazine ou un de ses sels, dont la formule R' Ru 2 N N R'3 R'4

o R'1 est un groupe alkyle inférieur, phényle ou benzène-

sulfonyle ou hydrogène, et R' R' et RI sont des groupes

2 3 4

d'alkyle inférieur ou hydrogène, à condition que lorsque R' est un groupe phényle ou benzènesulfonyle, R 2, R'3 et

R'4 ne peuvent être que hydrogène, éventuellement en pré-

sence d'un excès de la phosphine tertiaire définie

ci-dessus,dans un solvant organique, à une température com-

prise entre 00 C et la température de reflux du milieu jusqu'à ce que la réaction s'achève, moment o le catalyseur déjà mentionné est isolé par l'addition d'un non-solvant

miscible, suivie par filtration.

3 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le complexe à faire réagir avec l'hydrazine est

chloro tris(triphénylphosphine)rhodium (I) ou chloro-tri-

tris-(diméthylamino)-phosphine rhodium (I)o 4 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en

ce que l'hydrazine est l'hydrazine proprement dite, de pré-

férence sous la forme du monohydrate.

Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique peut être un alcool inférieur, tel que le méthanol, éthanol, propanol, propane-2-ol, butanol, 2 _méthyl-propane-2-ol, ou un éther cyclique, tel

que le tétrahydrofuranne.

6 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de rhodium se fait réagir avec une hydrazine ou un de ses sels, dont la formule est R' R'2 N N R'3 R 4, o R'1, R'2 R 3, R'4 sont conformément décrit ci-dessus, en présence d'une phosphine tertiaire, dont la formule est P R 1 R 2 R 3, o R 1, R 2 et R 3 sont conformément décrit ci-dessus, dans un mélange d'un solvant organique, lequel est inerte dans la réaction, et de l'eau, à une température entre 20 C et la température de reflux du milieu, pendant 1

à 5 heures, après ce que l'obtient le catalyseur déjà men-

tionné par filtration, ou addition d'un non-solvant, suivie

par filtration.

7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le sel de rhodium est le rhodium trichlorure, sous la

forme de son trihydrate.

8 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en

ce que l'hydrazine est l'hydrazine proprement dite, phényl-

hydrazine, benzènesulfonylhydrazine, N,N-diméthylhydrazine, N,N'diméthylhydrazine ou tétraméthylhydrazine, ou un de

leurs sels.

9 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en

ce que l'hydrazine est présente dans un excès stoechiomé-

trique. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la phosphine tertiaire est la triphénylphosphine ou

la tris-(diméthylamino)-phosphine.

11 Procédé selon-la revendication 6, caractérisé en ce que chaque mole de rhodium présent, on utilise entre 1 et

2,5 moles de la phosphine tertiaire.

12 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant organique peut être une cétone di-alkyle inférieure, telle que l'acétone, le butane-2-one; un alcool inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le propane-2-ol; un éther, tel que le têtrahydrofuranne, dioxanne; un nitrile organique, tel que l'acétonitrile ou

une amide di-alkyle inférieure, telle que le diméthylfor-

mamide.

13 Nouveau procédé amélioré d'hydrogénation homogène pour la préparation des a -6-désoxytétracyclines, tout en fournissant des rendements et pureté élevés, à partir d'une 6-désoxy-6-diméthyl-6-méthylènetétracycline ou un de ses sels, en présence ou absence d'une phosphine tertiaire, ou à

partir d'une lla-chloro-6-désoxy-6-diméthyl-6-méthylèneté-

tracycline, ou un de ses sels, en présence d'une phosphine tertiaire par hydrogénation catalytique, caractérisé en ce que le catalyseur est un nouveau catalyseur, préparé selon la revendication 1, et ensuite l'0-6désoxytétracycline pure formée est récupérée directement du mélange réactionnel sous la forme d'un p-toluènesulfonate cristallin par addition

d'un excès de l'acide p-toluènesulfonique.

14 Procédé selon la revendication 13, caractérisé en

ce que par chaque partie du substrat à hydrogéner, la quan-

tité de rhodium métal dans le catalyste, nécessaire à la réalisation de l'hydrogénation, est inférieure à 0,0007 parties.