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"Catalyseurs contenant du rhodium, leur preparation et leur application". La présente invention est relative aux composes
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(p-hydrazine-N :N)-bis [bis (triphenyiphosph ! ne) ch) ororhodium ( !)] et dichlorure de di( -hydrazine-N1:N2)-bis[bis-triphénylphosphine)rhodium (1)], qui sont des catalyseurs d'hydrogénation homogènes
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et à leur application dans l'hydrogénation du groupe méthylène exocyclique de sels d'addition d'acide de la 6-déméthyl-6-désoxy-6méthylène-5-hydroxytétracyclique (méthacycline) pour la préparation de 1"'0 (-6-désoxy- 5-hydroxytétracycline (doxycycline).
La doxycycline est un agent antibactérien à large spectre, ayant une application étendue dans le traitement de nombreuses infections chez l'homme aussi bien que chez les animaux.
L'hydrogénation du groupe méthylène exocyclique de la méthacycline
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peut produire deux épimères. L'épimère o (-6 est de la doxycycline, tandis que t'epimere ss-6 est dépourvu d'intérêt clinique. C'est ainsi qu'il est important que l'hydrogénation ne produise pas simultanément cet épimère 13-6. En fait, la Pharmacopée Britannique de 1980 a établi une limite pour la teneur en épimère 3-6 dans la doxy-
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cycline, qui est de 2 %.
Dans la technique antérieure, la doxycycline a été décrite pour la première fois en 1960 dans le brevet américain n"3. 200. 149. A partir de ce moment, un grand nombre de procédés ont été décrits concernant sa préparation et tous ces procédés montraient que la modification du système catalytique permettait d'obtenir soit des rendements supérieurs soit un produit plus pur.
Dans le domaine de la catalyse hétérogène, les brevets américains no 444.198, 3.849.491, 3.954.862 et 4. 597. 904 et la publication de Chemical Abstracts 86,89476 f (1977) du brevet hongrois ne 12.042 décrivent tous des procédés de préparation améliorés de la doxycycline et de ses analogues.
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La première utilisation d'une catalyse homogène a été décrite dans le brevet américain n 4.207.258 (priorité italienne de 1972), dans lequel le catalyseur était un complexe de rhodium avec des ligands de phosphine tertiaire, d'arsine et de stibine. Le brevet américain n 3. 962. 331 a élargi le champ de ce procédé à
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la déshalogénation réductive et ä l'hydrogénation simultanées dlune 11 a-halométhacycline. Le brevet français nO 2. 216. 268 décrivait plus tard l'utilisation du même catalyseur.
Depuis lors, d'autres brevets sont apparus, tels que les brevets américains nO 3. 907. 890, 4. 001. 321 et 3. 962. 131, décrivant tous des variantes du système catalytique et revendiquant des rendements et une stéréospécificité améliorés.
Les premiers catalyseurs d'hydrogénation homogène du type complexes de rhodium-hydrazine-phosphine tertiaire ont été décrits dans le brevet américain n"4. 550. 096. On les préparait soit en faisant réagir un sel de rhodium, d'une manière spécifique du trichlorure de rhodium, avec une phosphine tertiaire et une hydrazine, soit en faisant réagir un complexe de rhodium, tel que le tris- (triphénylphosphine) chlororhodium, avec une hydrazine. Ces complexes ont permis la préparation de doxycycline contenant moins de 1 % de l'épimère ss-6 indésirable, avec un rendement élevé et en utilisant une quantité de rhodium sensibtement inférieure à celle décrite dans le cadre de la technique antérieure.
Ces complexes se sont révélés être des catalyseurs très satisfaisants pour l'hydrogénation de la méthacycline, en particulier si Pon incorpore un excès d'une phosphine tertiaire dans le melange d'hydrogénation comme promoteur.
Les formules et structures chimiques exactes des catalyseurs de ce brevet américain n'ont pas été décrites dans te brevet, mais les analyses élémentaires rapportées ont montré une variabilité quelque peu significative dans la composition élémentaire, indiquant des modifications de constitution.
On a à présent constaté qu'en modifiant les conditions de réaction utilisées dans ce brevet américain, on peut obtenir de nouveaux catalyseurs très satisfaisants qui ont des structures
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bien définies. n est avantageux, compte tenu de considérations d'ordre générat, de pouvoir utiliser des catalyseurs de formule et de structure connues de façon précise, ces nouveaux catalyseurs se révélant en outre très efficaces pour l'hydrogénation de la métha- cycline sans la nécessité d'ajouter un excès quelconque de phosphine tertiaire.
Suivant la présente invention, on prévoit un procédé pour la préparation d'un complexe de rhodium et d'hydrazine, contenant de Ja triphénylphosphine et du chlore, utilisable comme catalyseur d'hydrogénation homogène, qui comprend la réaction de tris- (triphenytphosphine) chiororhodtum avec de l'hydrazine ou de l'hydrate d'hydrazine dans du méthanol sous une atmosphère inerte, l'agitation du mélange de réaction à la température ambiante ou son chauffage au reflux et ensuite la récupération du complexe solide du mélange, ce procédé étant caractérisé en ce que l'on réalise la réaction en l'absence d'oxygène en utilisant du méthanol dégazé, en obtenant ainsi soit (a) un complexe de formule 1 :
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dans laquelle Ph représente un groupe phényle, torsque chaque mole de tris (triphénylphosphine) chlororhodium est mise en réaction avec au moins une demi-mote d'hydrazine avec agitation à la température ambiante jusqu'à précipitation de celui-ci du mélange, soit (b) un complexe de formule 11 :
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dans laquelle Ph représente un groupe phényle, lorsque pour chaque mole de tris(triphénylphosphine)chlororhodium au moins une mole
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d'hydrazine est utilisée, le mélange de réaction étant agité à la température ambiante pendant une période prolongée ou chauffe au reflux, cette étape étant suivie d'un repos à la température ambiante pendant au moins 12 heures afin de former des cristaux du complexe.
l'invention comprend les nouveaux composés catalytiques de formule I et formule 11 en tant que tels, et également un procédé pour l'hydrogénation stéréospécifique catalytique d'un sel d'addition d'acide de la 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthytène-5hydroxytétracycline pour la préparation de l'o (-6-désoxy-5-hydroxy- tétracycline, dans lequel l'hydrogénation est réalisée à une température se situant entre 60 C et tOO"C, à une pression de 1 à 10 kg/cm* jusqu'à ce que la réaction soit achevée, suivie de l'isolement du composé ainsi forme par des processus connus, ce procédé étant caractérisé en ce que l'on utilise un catalyseur préparé par le procédé
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de l'invention.
Dans le procédé de l'invention utilisé pour préparer les nouveaux catalyseurs, le tris(triphénylphosphine)chlororhodium doit être fraîchement préparé et stocké et manipulé sous une atmosphère inerte. La préparation et l'isolement des complexes doivent être réalisés sous une atmosphère inerte avec l'exclusion totale d'air et dans des milieux de reaction dégazés, suivis d'un séchage sous une atmosphère inerte ou sous vide. Après une purification éventuelle, les complexes obtenus sont d'une composition uniforme et de formules bien définies, constituant de nouveaux composés, n'ayant jamais été décrits jusqu'à présent.
Suivant la présente invention, on obtient un catalyseur de la formule 1 en faisant réagir, sous une atmosphère inerte à Ja température ambiante pendant une durée allant jusqu'à 4 heures, une mole de tris(triphénylphosphine)chlororhodium avec au moins une demi-mole d'hydrazine dans du méthanol dégazé, cette étape étant suivie d'un isolement et d'un séchage sous une atmosphère inerte ou sous vide.
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La même réaction peut être réalisée, avec les mêmes précautions en ce qui concerne l'exclusion d'air, à la température ambiante pendant une période prolongée ou à la température de reflux, et suivie d'un repos à la température ambiante pendant au moins 12 heures, par exemple 1 à 2 jours, avec au moins une
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mole d'hydrazine, en donnant des cristaux du catalyseur de la formule 11.
Les deux formules ont été établies de façon non équivoque par l'analyse élémentaire, ainsi que par la spectroscopie infrarouge et de résonance magnétique nucléaire, et dans le second cas par la cristallographie de rayons X.
On notera que ces deux structures tombent dans le cadre de la structure générale donnée dans le brevet américain nO 4. 550. 096.
Les catalyseurs lorsqu'ils sont préparés dans les conditions décrites ci-dessus, sont totalement actifs dans l'hydro-
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genation de la mgthacycline en doxycycline. De plus, il n'est pas nécessaire d'ajouter un excès de triphénylphosphine pour obtenir un rendement presque stoechiométrique de l'O(-épimère requis.
Le complexe bis(triphénylphosphine)hydrazinométhoxyrhodium
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a été décrit dans la demande de brevet européen nO 85 305 045. 8 (n de publication 0 187 436). Ce composé est le résultat d'une réaction secondaire de l'hydrazine et du tris(triphénylphosphine)chlororhodium, le méthanol utilisé comme solvant prenant directement part à la réaction.
C'est ainsi que la préparation de l'un quelconque de ces trois composés ne dépend que des paramètres physiques de la réaction. Sur cette base, ies composes de structures 1 et U sont en équilibre dans le mélange de réaction obtenu à partir du tris- (triphénylphosphine)chlororhodium et de l'hydrazine. La proportion
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précise de chaque composé est essentiellement contrôlée par les paramètres physiques existant dans le mélange.
On suppose que la structure monomère :
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est également en équilibre dans le mélange de réaction, bien que celle-d n'ait pas été isolée jusqu'à présent.
Les conditions de préparation des catalyseurs de la présente invention sont illustrées dans les Exemples I et 2. On peut faire reagir le tris (triphenylphosphine) ch ! ororhodium et l'hydrazine dans la proportion moléculaire correspondant à leurs formules respectives, mais il est avantageux d'utiliser un excès d'hydrazine de manière à obtenir le rendement maximal en rapport avec le complexe de rhodium coûteux.
L'hydrazine peut être utilisée sous la'forme de base anhydre ou de monohydrate. On a vérifié que la base anhydre permet des temps de réaction plus courts.
Pour obtenir les meilleurs résultats dans la prépa- ration du composé de formule !, on mélange du tris (triphénylphosphine)chlororhodium (t mote) et de t'hydrate d'hydrazine (3 rnoles) dans du méthanol dégazé sous une atmosphère d'azote. Apres agitation pendant quelques heures, le solide jaune précipite et est filtré et séché sous vide.
Lorsque Pon chauffe au reflux du tris (triphényl- phosphine) chlororhodium (I mole) et de l'hydrate d'hydrazine (3 moles) dans du méthanol dégazé sous une atmosphère d'azote, dans un appa-
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reillage approprié, et qu'on les laisse au repos à la température ambiante, qu'on les filtre et qu'on les sèche sous vide, il se forme des cristaux jaune5 du composé de formule 11. Par contre, tout refroidissement, de préférence réalisé après une concentration, favorise l'isolement d'un solide jaune de formule 111.
Les complexes des formules I et 11 sont stables pendant au moins un mois, pour autant qu'its soient conservés sous
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azote à des températures réduites. Après cette période, on a quelque fois observé une activité catalytique légèrement diminuée. Par conséquent, ces complexes doivent être de préférence fraîchement préparés pour obtenir les meilleurs résultats d'hydrogénation. Ou bien, on peut les préparer immédiatement avant utilisation et les utiliser ensuite sans isolement en les ajoutant au mélange de réaction d'hydrogénation, en obtenant ainsi également de bons résultats.
Comme dejà indiqué, les complexes d'hydrazino- rhodium de la présente invention sont d'une manière générale des catalyseurs d'hydrogénation stéréospécifiques homogènes, efficaces.
Toutefois, la présente invention concerne spécifiquement leur appli- cation dans l'hydrogénation du groupe méthylène exocyclique de la 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-hydroxytétracycline présente
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dans le mélange de réaction d'hydrogénation sous la forme d'un sel d'addition d'acide, de manière à obtenir de 1'0 < -6-désoxy-5-hydroxy- tétracycline dans un rendement presque stoechi ométrique.
On peut préparer la méthacycline de départ par Pun quelconque des procédés connus, tels que celui décrit dans le brevet américain nO 3. 849. 491, mais elle ne doit pas contenir d'impuretés qui peuvent agir comme inhibiteur de catalyseur.
Bien que les nouveaux complexes catalysent l'hydrogénation de la méthacycline base, la vitesse est tellement lente que la durée d'hydrogénation ne permet pas d'atteindre les rendements obtenus lorsque 1'0n utilise un sel d'addition d'acide.
La vitesse d'hydrogénation augmente en fonction de la température. On peut utiliser des températures allant de la température ambiante jusqu'à 95OC, mais pour obtenir les meilleurs rendements et la meilleure stéréospécificité, la gamme de températures réactionnelles optimale doit se situer entre 85"C et environ 90 C. A 95OC, les rendements sont légèrement inférieurs à ceux, par exemple, à 88OC. En dessous de 85OC, le système catalytique commence a etre sensible à la présence éventuelle de certaines impuretés ä Petat de traces, qui peuvent perturber la vitesse d'hydrogénation.
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Dans Je contexte de t'hydrogénation de sels d'addition d'acide de méthacycline pour la préparation de doxycycline, la présente invention comporte plusieurs avantages lorsque la gamme de températures pendant l'hydrogénation est de 850C ä environ 90 C.
Tout d'abord, il n'est pas nécessaire d'utiliser
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des pression d'hydrogène extremement élevées. On a constaté que des pressions de I kg/cm2 à 10 kg/cm'permettaient d'assurer la conversion totale du substrat de méthacycline en une période se situant entre 6 et environ 10 heures. D'une façon caractéristique, I'hydrogénation est réalisée à 88-89OC à une pression d'hydrogène de 7 à 9 kg/cm2 et est totale après une durée de 6 1/2 ä 7 heures.
En second lieu, Ja quantité de rhodium nécessaire à obtenir une conversion totale est de t'ordre de 0, 0003 partie en poids de rhodium par rapport au substrat de sel d'addition d'acide de méthacycline.
La préparation laborieuse des catalyseurs sous des conditions strictement inertes, peut être facilitée par leur préparation dans du méthanol dégazé sous une atmosphère d'azote immédiatement avant utilisation, suivie d'une addition au melange de réaction d'hydrogénation, après quoi l'hydrogénation effective est réalisée.
La transformation du sel d'addition d'acide de méthacycline en doxycycline en utilisant les catalyseurs de la présente invention, donne une pureté supérieure à 95 % dans le mélange de réaction, teile qu'analysée par chromatographie liquide ä haut rendement.
Contrairement aux catalyseurs du brevet américain n 4.550.096, les catalyseurs de la présente invention lorsqu'ils sont préparés, séchés et conservés sous une atmosphère strictement inerte, exercent une activité totale sans qu'il soit nécessaire d'ajouter un excès de phosphine tertiaire, d'une manière plus spécifique de la triphénylphosphine, au mélange d'hydrogénation de manière à obtenir les meilleurs rendements.
Une explication de ceci est que l'on pensait que les catalyseurs préparés suivant le procédé du brevet américain
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n 4.550.096 étaient stables et qu'en fait ils exerçaient une activité catalytique très élevée, même lorsqu'ils étaient conservés pendant
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de longues périodes de temps parce qu'ils étaient ensuite utilisés es en présence d'un excès contrôlé de phosphine tertiaire. On pense a présent que les catalyseurs préparés suivant le procédé décrit dans le brevet américain n 4.550.096 s'oxydent lentement, mais la présence de l'excès de phosphine tertiaire dans le mélange de réaction d'hydrogénation, permet une substitution de la partie oxydée de la phosphine tertiaire, en regénérant ainsi le système catalytique de départ.
Ainsi qu'on l'a mentionné précédemment, le catalyseur est le plus avantageusement préparé immédiatement avant utilisation. C'est ainsi que t'on ajoute de l'hydrate d'hydrazine (0, 5 à 4 moles) tout en agitant à du tris (tripheny) phosphine) chtororhodium (1 mole) dans du méthanol dégazé dans un récipient en verre, sous une atmosphère d'azote. Lors de l'addition de l'hydrazine, la couleur rouge initiale tourne au jaune. On agite le mélange de réaction pendant une durée allant de quelques minutes à deux heures, et on le transfère
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ensuite dans l'hydrogénateur contenant le sei d'addition d'acide de méthacyeline dans du méthanol à 50 C, sous azote.
Ensuite, on purge à nouveau le recipient de reaction avec de l'azote, ensuite avec de l'hydrogène, le récipient etant fina-
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lement pressurisé à 8 kg/cm'avec de l'hydrogène. On chauffe le mélange de réaction à 880C sous agitation, et on maintient 1 la température à 88C : t. 20C jusqu'à ce que la vitesse de consommation d'hydrogène ralentisse fortement, ce qui se produit après environ 6 à 7 heures. A ce moment, le mélange de réaction contient presque exclusivement de I'0(-6-désoxy-5-hydroxytétracycline.
La pureté du mélange de réaction ainsi obtenu est teile que la doxycycline peut être directement cristallisée dans le mélange de réaction en ajoutant un exces d'acide p-toluènesulfonique, suivi d'un refroidissement, en donnant du p-toluènesulfonate de doxycycline avec une pureté d'environ 99 %.
Les nouveaux catalyseurs se sont montrés plus efficaces que le système catalytique de Wilkinson.
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Pour élucider le comportement des catalyseurs de triphénylphosphine-hydrazino-chlororhodium, ainsi que le véritable rôle de l'hydrazine présente dans le complexe, on a réalisé une étude poussée sur ce système catalytique.
Suivant le brevet américain nO 4.. 550. 096, on peut préparer des catalyseurs de triphénylphosphine-hydrazino-chlororhodium "in situ" par l'addition de trichlorure de rhodium, de triphénylphosphine et d'hydrate d'hydrazine au mélange de réaction d'hydrogénation froid, suivie d'un chauffage, après quoi on réalise l'hydrogénation effective.
Par conséquent, on réalise une serie d'hydrogénations parallèles, en utilisant du chlorhydrate de méthacycline en présence du catalyseur préparé "in situ", dans la proportion molaire d'une mole de trihydrate de trichlorure de rhodium et d'une mole de tri-
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phénylphosphine, sans l'addition d'hydrate d'hydrazine, et avec l'addition d'une et de deux moles d'hydrate d'hydrazine.
Tandis qu'en l'absence d'hydrate d'hydrazine, il ne se forme que 60, 87 % d'épimère 0 (, avec 12, 49 % d'épimère 13 et 14, 59 % de produits de dégradation, on a vérifié qu'en présence d'hydrate d'hydrazine, la formation d'épimère α augmentait sensiblement :
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<tb>
<tb> RhCl3.3H2O <SEP> Ph3P <SEP> NH2NH2.H2O <SEP> épimère <SEP> épimère <SEP> MOT <SEP> Produits <SEP> de
<tb> αss <SEP> dégradation
<tb> % <SEP> % <SEP> % <SEP> %
<tb> Expér. <SEP> 1 <SEP> mole <SEP> 1 <SEP> mole <SEP> 0 <SEP> 60,87 <SEP> 12,44 <SEP> 11,74 <SEP> 14,95
<tb> 1
<tb> Expér. <SEP> 1 <SEP> mole <SEP> 1 <SEP> mole <SEP> 1 <SEP> mole <SEP> 82,86 <SEP> 5,93 <SEP> 5,75 <SEP> 5,46
<tb> 2
<tb> Expér.
<SEP> 1 <SEP> mole <SEP> 1 <SEP> mole <SEP> 2 <SEP> moles <SEP> 92,91 <SEP> 2,2 <SEP> 4,56 <SEP> 0,33
<tb> 3
<tb>
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Comme on peut le voir d'après ces valeurs, le système catalytique de triphénylphosphine-hydrazino-chlororhodium contient un composé actif formé de seulement une mole de triphénylphosphine et de deux moles d'hydrazine pour chaque mole-atome de rhodium, à la différence du Systeme catalytique de Wilkinson, qui doit contenir au moins deux moles de triphénylphosphine pour chaque mole-atome de rhodium pour être efficace.
Dans des expériences d'hydrogénation parallèles avec le système catalytique de rhodium-hydrazine et le catalyseur de Wilkinson bien connu, en utilisant du deutérium à Ja place d'hydrogène, on a analysé les produits par spectrométrie de masse. On a constaté que la doxycycline obtenue avec le système contenant de l'hydrazine contenait sensiblement moins de deutérium que la doxycycline obtenue en utilisant le catalyseur de Wilkinson. Cette différence montre que l'hydrazine prend part activement dans l'hydrogénation catalytique.
Ces résultats montrent t'effet positif du ligand d'hydrazine dans le système catalytique de Ja présente invention.
Les exemples suivants servent à illustrer la présente invention, sans en limiter le cadre de quelque façon que ce soit.
Exemples I) Preparation de ( -hydrazine-N1:N2)-bis[bis(triphénylphosphine)-
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chlororhodium (1) ]
On introduit du tris (triphénylphosphine) chlororhodium (0, 50 g ; 0, 54 mmole) dans un ballon à deux cols. On agite le solide sous vide pendant 30 minutes et ensuite sous une atmosphère d'azote.
On ajoute du méthanol dégazé et séché (50 mi) et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute une solution méthanolique d'hydrate d'hydrazine (15 ml d'une solution méthanolique d'hydrate d'hydrazine contenant 5, 91 mg/mi ; 1, 77 mmole) et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. 11 se forme un précipite jaune, que I'on sépare par filtration et sèche sous vide.
Le spectre de RMN des protons montre un signal complexe centre'sur b 7, 55 (protons du noyau phényle) et un large pie à 5 J, 8 (protons d'hydrazine). Le spectre infrarouge montre un
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doublet à 3180 cm" (écartement N-H), une bande à 305 cm' (écartement Rh - CO, ainsi que des bandes indicatrices de triphenylphosphine.
Analyse élémentaire : C : 63, 31 % H : 4, 81 % N : 2, 73% P : 9, 15% C72H64C12N2P4Rh2 requiert : C : 63, 6 & % H : 4, 75% N : 2, 06% P : 9, 12% Une préparation répétée en utilisant de l'hydrate d'hydrazine Cl ml ; 20, 57 mmoles) donne le même produit après agitation à la température ambiante pendant 1 heure.
2) Préparation de dichlorure de di( -hydrazine-N1:N2)-bis[bis(triphényl-
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phosphine) rhodium (1) 1
On introduit du tris (triphénylphosphine) chlororhodium (1, 05 g ; 1, 13 mmote) dans un ballon à deux cols. On agite le solide sous vide pendant 30 minutes et ensuite sous une atmosphère d'azote. On ajoute du méthanol dégazé et séché (170 ml) et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute une solution méthanolique d'hydrate d'hydrazine (30 ml d'une solution méthanolique contenant 5,91 mg/ml; 3,54 mmoles). On chauffe au reflux le mélange de réaction pendant 2 heures. Après un repos pendant la nuit, des cristaux jaunes se déposent, qui sont filtrés et séchés sous vide.
Un seul cristal aux dimensions approximatives de 0, 3 mm x 0, 15 mm x 0, 1 mm est placé dans un tube capillaire en verre à fines parois et scellé sous une atmosphère d'argon. Les résultats concernant l'unité cellulaire et l'intensité sont obtenus en utilisant un diffractomètre Enraf-Nonius CAD4, suivant des processus standards. Les détails des caractéristiques expérimentales sont les suivants :
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Resultats cristaiiographiques : [CHgNPRhMCt. CHOH, P. M. = 1422, 02, mcr1Oc1inique, groupe spatial P21/n, a = 15, 009 (3) A, b = 13, 294 (2) , c = 18, 391 (4) Ä, 108, 9 (1)'., V = 3471, 9 A, Z = 3 1 2, De = 1, 36 g. cm' u (Mo-K () = 6, 14 cm' Recolte des résultats :Les résultats sont récupérés pour 1,5 # # # 21 à la température ambiante, 291 K et sont corrigés empiriquement pour t'absorption.
On mesure 3716 intensités, dont 1805 sont observées [I > 1,5 #(1)] et utilisées dans l'analyse.
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La structure est résolue par la méthode de l'atome lourd et est corrigée par la méthode des moindres carrés. Compte tenu du petit nombre de résultats observés, la structure est corrigée suivant l'approximation anisotropique, mais avec les groupes phényle traités comme des corps rigides. Aucun hydrogène n'est localisé d'une façon sOre sur les atomes d'azote de l'hydrazine, ni y est inclus. La valeur R finale est de 0, 06.
On a constaté que Je complexe contenait un cation
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dimère dans lequel deux unités de (Ph-P) Rh etaient tiees par deux motécules d'hydrazine de pontage, comme indiqué dans la formule
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11 : 2+ H2 H ? ePh 3p 11 Rh 1-111'N-N Rh"", p p h 3 PhgP N--N -3 Rh" : Rh Ph3P. N -N PPhJ H H H2 H2 (r I)
Les centres de rhodium ont fa configuration plane carrée attendue, les distances Rh-P et Rh-N étant normales. Le cycle Rh2N4 central présente une conformation en chaise, compatible a sä nature centrosymetrique.
3. Hydrogénations comparatives en presence et absence d'hydrazine A. Rapport mofaire-Rh : PPh, = 1/1
On met en suspension du chlorhydrate de méthacycline (4,0 g; 8,35 mmoles) dans du méthanol (60 ml) et on ajoute du trihydrate de trichlorure de rhodium (200 mg ; 0, 75 mmole) et de la triphénylphosphine 096, 5 mg ; 0, 75 mmole). Le melange est ensuite hydrogéné pendant 6 heures à une pression d'hydrogène de 8 kg/cm2 et ä une temperature de 80 C dans un réacteur à haute pression en acier inoxydable, conventionnel.
A la fin de la réaction, on analyse par chromatographie liquide à haut rendement un échan- tillon du melange de réaction, ce qui donne :
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epimere c < = 60, 87 % épimère ss =12, 44% méthacycline = H, 74 % autres = 14, 95 % B. Rapport motaire-Rh/PPhjNHNH = l/t/l
On répète l'expérience décrite dans A ci-dessus mais avec l'addition de 0,95 ml d'une solution 0,814 M d'hydrate d'hydrazine dans du méthanol (0,77 mmole de NH2NH2). Une chromatographie liquide à haut rendement du mélange de réaction brut donne :
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épimère o (= 82, 86 % épimère ss = 5, 93 % méthacycline = 5, 75 96 m e autres = 5, 46 96 C.
Rapport molaire - Rh/PPh/NHzNHZ = 1/1/2 On répète l'expérience telle que décrite dans A ci-dessus mais avec l'addition de t, 9 mi d'une solution 0,814 M d'hydrate d'hydrazine dans du méthanol (1, 33 immole de NH2NH2). Une chromatographie liquide à haut rendement du mélange de réaction brut donne :
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épimère 0 = 92, 91 96 épimère ss = 2, 2 % méthacycline = 4, 56 % autres = 0, 33 % 4. Hydrogénation de méthacycline en utilisant un catalyseur non isolé
On ajoute du tris (triphénylphosphine) chlororhodium (15,0 mg; 0,016 m,mole) et une solution méthanolique d'hydrazine (124 111 d'une solution 0,4 M; 0,050 mmole) à du méthanol (60 ml) dans une atmosphère d'azote avec agitation.
On ajoute du chlorhydrate de méthacycline (7,38 g; 15,41 mmoles), et on transfère le mélange dans un réacteur à haute pression en acier inoxydable, conventionnel, qui est chargé à une pression de 8 kg/cm2 avec de l'hydrogène, que l'on fait ensuite réagir à 88 C pendant 6 1/2 heures.
On ajoute ensuite de l'acide p-toluènesulfonique (3, 3 g) et on agite le me ! ange a 0"C pendant 2 heures. Le p-toluène-
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sulfonate de doxycycline obtenu par filtration et séchage à 350C pèse 8, 84 g et a une pureté de 98, 9 %.
5. Hydrogénation de methacyctine en utiHsant du (p-hydrazineN :N)-bis [bis (trtphenytphosphine) chiororhodium (I)] Du (tJ-hydrazine-N:N)-bis [bis (tr ! pheny ! phosphine)- chlororhodium (1)] (11 mg; 0,0081 mmole; 0,0162 mmole de rhodium), tel que préparé dans l'Exemple t, est ajouté à une suspension de chlorhydrate de méthacycline (7, 25 g ; 15, 14 mmoJes) dans du méthanol
EMI15.2
(59 mt) et le mélange est hydrogéné à une pression de g kg/cm2 pendant 6 1/2 heures a 88"C. Ensuite, on ajoute de l'acide p-toluènesulfonique (3, 3 g) et on agite le mélange à 0 C pendant plusieurs heures. La production de p-toluènesulfonate de doxycycline est de 8, 45 g, ce qui correspond à un rendement de 90, 5 %, produit qui a une pureté de 99, 0 %.
11 doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.