FR2511365A1 - Derives tauriniques a activite antilipemique et choleretique, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
DERIVES DE LA TAURINE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R ET R REPRESENTENT UN RESIDU ACYLIQUE DE L'ACIDE NICOTINIQUE, TANDIS QUE R PEUT AUSSI REPRESENTER UN RESIDU -CH -CH-O-R OU R A LA SIGNIFICATION PRECISEE CI-DESSUS. CES DERIVES SONT UTILES EN THERAPEUTIQUE NOTAMMENT POUR LEUR ACTIVITE ANTILIPEMIQUE ETOU CHOLERETIQUE.
Description
L'invention a pour objet une série de dérivés de la taurine de formule
générale (I):
CH 2-CH 2-0-R
CH 2-N
CH 2-O
R'
CH 2-53 H
(I) dans laquelle R et R' représentent un résidu acylique de l'acide nicotinique,
tandis que R' peut aussi représenter un résidu -CH 2-CH 2-0-R o R a la signi-
fication précisée ci-dessus.
L'invention concerne en outre des procédés pour la préparation des
composés de formule (I) L'un de ces procédés consiste à traiter la monoétha-
noltaurine (II) ou la diéthanoltaurine (III), avec un dérivé activé (IV) (halogénure, ester, anhydride mixte) de l'acide nicotinique, selon le schéma représenté ci-dessous:
/ CH 2-CH 20 H
CH -N
12 H
CH 2-SO 3 H
(II)
CH 2-CH 20 H
CH -N 12 \
CH 2-CH 20 H
CH 2-SO 3 H
(III)
CH 2-CH 20-R
CH 2-N
+ 2 R-X R
CH 2-503 H
(IV)
CH 2-CH 20-R
+ 2 R-X CH 2-N
CH 2-CH 0-R
CH 2-SO 3 H
(IV) dans lequel R a la signification indiquée plus haut, tandis que X représente un atome d'halogène (normalement du chlore), ou bien un résidu alcoxy (méthoxy, éthoxy), ou bien un résidu alcoxy-carbonyloxy (normalement un résidu
-0-C 0-0 C 2 H 5).
Les réactions dont il s'agit sont conduites dans les conditions géné-
ralement adoptées pour les acylations de composés à caractère alcoolique et/ou
2 '511365
aminique Ainsi, dans le cas le plus fréquent, dans lequel X représente un atome de chlore, l'acylation est effectuée en présence d'une base tertiaire,
comme la triéthylamine ou la pyridine.
Suivant un autre procédé de préparation, on fait réagir un composé de formule (V) avec le chlorhydrate (ou autre sel) d'une f -acyloxy éthylamine de formule génrale (VI), en présence d'un accepteur d'acidité, par exemple d'éthylate de sodium; le produit intermédiaire (VII) ainsi obtenu peut donc
être acylé au niveau de l'atome d'azote avec un dérivé activé (IV).
De manière analogue, des composés de formule (V) peuvent être amenés à réagir avec un chlorhydrate (ou autre sel) d'une di- -acyloxy) éthylamine
(VIII) en présence d'un accepteur d'acide, par exemple d'éthylate de sodium.
Le procédé est illustré par le schéma suivant:
H 2-Y
I
CH 25 03 Na (V)
+ HC 1 H N-CH CH OR
C 2 H 5 O Na (VI)
CH 2-NH-CH 2 CH 20 R
CH 25 03 Na (VII) RX (IV) (IV)
/ CH 2 CH 20 R
| 222
CH 2-N\
R CH 2 SO 3 Na (I) ou bien: (V) + H Cl NH(CH 2 CH 20 R)2
(VIII)
C 2 H 5 O Na dans laquelle est un groupe
CH 2-N(CH 2 CH 2 OR)2
CH 2 SO 3 Na (I) R et X ont les significations déjà précisées, tandis que Y partant, par exemple chlore, brome, O-tosyle, etc Enfin, les composés de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par réaction du sel sadique de la taurine avec un composé de formule générale (IX), suivant le schéma;
C 2 H 2 NH 2 CHX CH 2 N(CH 2 CH 2 OR)2
j + 2 1 CH 2 SQ 3 Na CH 20 R CH 25 03 Na
(IX) (I)
dans lesquelles R et X ont les significations précisées ci-dessus.
Les exemples qui suivent illustrent la méthode de l'invention, sans
toutefois la limiter.
Exemple CO N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy) éthyl-taurine (formule I, avec R = R'=) a) N-( 2-hydroxy)éthyl-taurine (formule II) Une solution de 315 g de bromoéthane sulfonate de sodium (Organic Synthesis, vol Coll II, p 558) et de 450 g d'éthanolamine dans 2 litres d'eau est chauffée à 6070 C pendant 30 minutes On distille alors dans le vide l'eau et l'éthanolamine en excès, et on fait dissoudre le résidu dans 250-270 ml d'eau On ajoute 2,2 litres d'acide chlorhydrique concentré et on garde la solution en frigorifique pendant 15-20 heures On filtre à la pompe
le chlorure de sodium précipité et on reconcentre la solution jusqu'à l'ob-
tention d'une huile visqueuse, qui est diluée avec 60 ml d'eau; on ajoute
alors de l'éthanol (environ 500 ml) pour précipiter le produit de la réaction.
Après une nuit au réfrigérateur, la précipitation est à peu près complète.
On filtre à la pompe le produit obtenu; on obtient environ 130-140 g de subs-
tance cristalline possédant un point de fusion de 180-183 C. Analyse élémentaire: Calculé %: C = 28,40; H = 6,60 Trouvé %: C = 28,70; H = 6,70 b) N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy) éthyl-taurine g de N-( 2-hydroxy) éthyl-taurine, obtenus comme ci-dessus, sont introduits dans 100 ml de pyridine; lentement et sous agitation, on ajoute
alors 75 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle finement pulvérisé.
La température s'élève spontanément, mais ne doit pas dépasser 80-85 C Lorsque la température commence à descendre, on chauffe la solution pendant une heure à 80-85 t C, et ensuite on refroidit La solution visqueuse est diluée avec ml d'éthanol, on amène le p H à 3,5 par addition d'acide chlorhydrique
concentre, on ajoute encore 500 ml d'éthanol et on laisse reposer la solu-
tion au froid Après 24 heures, on filtre à la pompe le produit désiré; on obtient environ 50 g de N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine, dont le point de fusion est de 175-176 C Le produit peut êtrepurifié par dissolution dans une très petite quantité d'eau et reprécipitation dans l'éthanol. L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: Calculé %: C = 50,65; H = 4,52 Trouvé %: C 50,82; H = 4,48
Les données de spectroscopie dans l'infrarouge et de résonance magné-
tique nucléaire confirment la nature du produit obtenu,
Exemple 2
N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy) éthyl-taurine
Une solution de 220 g de sel sodique de la taurine, de 90 g d'hydroxy-
de de baryum et de 70 g d'oxyde d'éthylène dans 900 ml d'eau sont maintenus pendant 96 heures à 10 C, après quoi on précipite avec H 2504 dilué tout le
baryum, on filtre et concentre sous pression réduite jusqu'à environ 200 ml.
On ajoute 1,8 1 de H Cl concentre, on filtre le chlorure de sodium précipité et on évapore à pression réduite jusqu'à consistence sirupeuse Par addition d'alcool éthylique, on obtient un précipité, point de fusion 180-183 C,
identique au produit obtenu au point a) de l'exemple 1.
En opérant sur un tel produit comme déjà décrit au point b) de l'ecemple 1, on obtient le N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine, point
de fusion 175-176 C, identique à celle obtenue au point b) de l'exemple 1.
Exemple 3
N-(nicotinoyl)-N-( 2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine
Un mélange de 98 g de chlorhydrate de cholamine, de 2 1 de diméthoxy-
éthane et de 180 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle est laissé à la température ambiante pendant une nuit sous agitation On élimine l'excès de H Cl par un courant d'azote, ensuite on évapore à pression réduite et on redissout dans 3 1 d'alcool éthylique anhydre; on ajoute 140 g d'éthylate de sodium dans 1 litre d'alcool absolu, et ensuite 210 g de bromoéthanesulfonate sodique; on ajoute encore 170 g de KI et on laisse à la température ambiante
pendant 120 heures.
On évapore à pression réduite, on ajoute 750 ml de pyridine et ensuite, lentement et sous agitation, 180 g de chlorhydrate de chlorure de nocotinoyle, en refroidissant la masse de manière qu'elle ne dépasse pas 80 C On chauffe pendant 1,5 heure, ensuite on refroidit, on dilue avec 0,5 1 d'éthanol, on acidifie avec HC 1 concentré, jusqu'à un p H de 3,5 et on ajoute encore 2,5 1 d'éthanol On filtre le produit, point de fusion 174-176 C, identique à la N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy) éthyltaurine obtenue suivant l'exemple 1.
Exemple 4
N-(nicotinoyl)-N-( 2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine 44 g d'oxyde d'éthylène dans 200 ml de tétrachlorure de carbone sont additionnés, à la température de O C, de 180 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle par petites doses On laisse sous agitation pendant six heures, ensuite on évapore le solvant à pression réduite et on reprend avec 1 litre de diméthoxyéthane; on ajoute 150 g de sel sodique de la taurine et 1,5 g d'iodure de potassium, ensuite on laisse sous agitation pendant 96 heures à la température ambiante On évapore sous pression réduite, on ajoute lentement et
sous agitation 750 ml de pyridine, ensuite 180 g de chlorhydrate de chlo-
rure de nicotinoyle par petites doses On chauffe à 80 C pendant 2 heures, on refroidit, on ajoute 0,5 1 d'éthanol, on acidifie avec HC 1 concentre, jusqu'à un p H de 3,5 et on ajoute encore 2,5 1 d'éthanol Après quelques heures de repos, on filtre le produit précipité, point de fusion 175-176 C,
identique au produit obtenu dans l'exemple 1.
Les composés selon l'invention sont caractérisés par d'intéressantes propriétés pharmacologiques Ces propriétés sont décrites, à titre d'exemple,
l'un des composés selon l'invention.
Propriétés pharmacologiques de la N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy)éthyltaurine (Composé A) Toxicologie Traitement à 180 jours Des rats des deux sexes ont été traités par voie orale pendant 180 jours avec 200 mg/kg de A On n'a pas constaté de mortalité ni de variations
significatives dans la courbe pondérale de croissance par rapport aux contrô-
les. Pharmacologie Activité vasodilatatrice
Le composé A a été contrôlé par rapport au mélange de N-hydroxyéthyl-
taurine + acide niconitique; avec l'acide niconitique; avec l'hexanicotinate
de méso-inositol; avec le tartrate de 3-pyridilcarbinol.
L'activité vasodilatatrice a été évaluée en administrant les produits
par voie endopéritonéale aux doses indiquées au tableau 1.
11365
Test de Ia vasodilation de la conjonctive oculaire du cobaye (J Pharmacol 21,
192-1969).
Chaque point est la moyenne de 10 mesures.
Les résultats montrent que le composé A possède une activité supérieure comparée aux pyridilcarbinol soit comme nombre de réponses, soit comme durée.
Il est à remarquer que le mélange de N-hydroxy-éthyltaurine et d'acide nicoti-
nique n'a aucune activité, mettant ainsi en évidence une différence pharma-
cocinétique. Activité cholértique L'activité du composé A a été évaluée par comparaison avec celle de la
N-hydroxyéthyltaurine, de l'acide nicotinique, du mélange de ces deux compo-
sés, de l'acide -( 1-hydroxy-4-phényl-cyclohéxyl) butyrique, qui est un
hépatoprotecteur connu (composé C).
L'administration des différents produits a été effectuée par voie intraveineuse à la dose Les rats ont été première heure, ensuite mesuré pour tage. la deuxième
de 100 mg/kg.
"incannullés" le volume de bile étant mesuré à la traités par les produits et le volume de bile étant
heure de façon à déterminer la variation de pourcen-
TABLEAU I
* t lps e;X Effet Produit mg/kg Rponses positives temps D d'apparition Dure
( 0,1 O O O
(
A 1,0 80 90 120
( 10,0 100 96 120
i Mélane 10,0 O O O 7 Mé 1 ange t Acide 10,0 O O O nicotinique 25,0 20 i, 25,0 2 Jl 50,0 80 180 87
I, X
|Meso-inositol 0,1 O O O hexanicotiné 1 O O l 1,0 000
,0 100 81 87
3-Pyridil 0,1 O O i carbinol 1,0 o 4
L 1020 100 57 120
a N-hydroxy 6thyltaurine + acide nicotinique
11365
D'après le tableau 2, on met en évidence l'apparition de 1 ' activité cholérétique du composé A pratiquement absente dans les composants individuels
et dans le mélange mécanique aux mêmes doses.
Par comparaison avec le composé C, on a une moindre augmentation du volume biliaire, mais une égale augmentation du résidu sec, ce qui représente le produit non comme un hydrocholérétique mais un véritable cholérétique. Dans ce cas également la pharmacocinétique du produit est différente
de celle des composants.
TABLEAU 2
Protection dans l'intoxication hépatique avec CC 14 à froid Administration orale de 5 m I/kg d'une solution à 20 % de C C 14 dans l'huile et ensuite 5 heures à 4 C En même temps que le CC 14, on administre 500 mg/kg du composé A Test de BSF dans le sang Moyenne de 20 animaux par
groupe Par rapport aux contrôles on a une réduction de 16 %.
Action antilipémique Des rats Wistar ont été traités pendant 50 jours avec diète de Morris ou diète de Handler En même temps que la diète, ils recevaient chaque jour par
voie orale 200 mg/kg de composé A ou de choline; Les contrôles recevaient seule-
ment la diète A la fin du traitement, ils ont été examinés au niveau: a) du sérum: cholestérol total, lipides totaux et béta-lipoprotéines b) de la bile:
sécrétion de BSF.
Les résultats indiqués dans le tableau 3 sont exprimés comme variation Composé Volume bile ml/h Variation Résidu sec Variation a a amg/h a I h 2 h % Ih 2 h %
N-hydroxy-
N-hydroxy 0,82 0,72 12,2 29,1 26,0 10,9 éthyl taurine tinique Mélange 0, 83 0,88 + 6,0 30,0 29,1 4,2
A 0,75 1,14 + 52,0 25,7 35,3 + 40,0
C 0,60 1,14 + 90,0 23,5 32,7 + 39,1
de pourcentage par rapport aux contrôles Chaque point est la moyenne de
animaux -
TABLEAU 3
L'action antilipémique apparaît évidente avec les
qui indique entre autres une bonne absorption.
Pharmacocinétique diètes utilisées, ce
Aucune expérimentation spécifique n'a été effectuée, mais il est possi-
ble de tirer des déductions sûres d'après les tests pharmacologiques.
1) Les tests dans les diètes montrent que le produit est absorbé par voie orale par le fait qu'il agit soit sur les fractions lipidiques du sérum,
soit sur la sécrétion biliaire du BSF.
2) L'activité cholérétique après administration intraveineuse met en
évidence une nette différence entre l'activité du produit A et celle des compo-
sants individuels, ainsi que du mélange mécanique de ceux-ci dans lespropor-
tions stoechiométriques dans lesquelles ils se trouvent dans le produit.
Aussi bien les composants que le mélange sont nettement dépourvus d'action cholérétique, tandis qu'elle apparaît nettement dans le produit Il est évident que si le produit s'hydrolysait de suite dans ses composants
cette activité serait nulle.
Ceci permet d'affirmer que si la scission se fait, c'est à un niveau
tel que cela modifie de toutes façons le profil pharmacologique.
3) L'action vasodilatatrice par voie endopéritonéale met en évidence
une nette différence entre le composé A et l'acide nicotinique.
a) A 10 mg/kg le composé A donne 100 % de réponse positives, tandis Paramètres Diète de Morris Diète de Handler A Choline A Choline a) Sérum Cholestérol total 14,3 22,9 26,9 21,1 Lipides totaux 17,0 + 2,3 19,6 + 44, 2 Beta-Lipoprotéine 34,3 + 89,8 28,9 ) Bile
BSF + 23,5 2,8 + 36,0 39,5
2 S 1 1365
que l'acide nicotinique donne O % à 10 mg/Kg et seulement 80 % à 50 mg/kg.
b) Le temps d'apparition est également différent l'acide nicotini-
que a un temps d'apparition double par rapport à A. c) La durée d'activité est également différente A a une durée de 120 minutes à I mg/kg: l'acide nicotinique 87 minutes à 50 mg/kg.
Il est clair que si l'activité de A était due à la libération immédia-
te d'acide nicotinique on ne pourrait pas observer ces différences On peut en conclure donc que par des voies d'administration différentes
le comportement de A se différencie clairement de celui des composants.
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