FR2486943A1 - - Google Patents

Abstract

A.NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE 1, 3-THIAZOLIDINE-4-YL CARBOXYLIQUE. B.CES DERIVES REPONDENT A LA FORMULE GENERALE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) C.PRODUITS POSSEDANT UNE ACTIVITE ANTIBACTERIENNE CONTRE LES INFECTIONS MICROBIENNES CHEZ L'HOMME, L'ANIMAL ET LES PLANTES.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 1,3-

thiazolidin-4-yl-carboxylique de formule générale I (O) )10 dans laquelle dans laquelle: R représente l'hydrogène, un groupe (Ci 4) alkyle, aralkyle, phényle, phényle

substitué par un atome d'halogène ou un groupe mithoxy, formyle, acyle ou tri-

méthylsilyle; R' représente l'hydrogène, un cation organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable, un groupe (Cl 4)alkyle, 2,2,2trichloroéthyle,acétonyle, benzyle,

benzyle substitué par un groupe nitro ou méthoxy, phényle, nitrophényle, benz-

hydryle ou triméthylsilyle; R' peut également représenter un radical susceptible de fournir une activation 2O- métabolique in vivo choisi parmi l'acêtoxyméthyle, le pivaloyloxyméthyle,le phtalidyle, le benzoyloxyméthyle, le 5-indanyle, un groupe de formule -GH-0-C-OClHe ou un groupe de formule -CH2NH-l-R" dans lequel R" désigne un groupe (C1 4) alkyle, (C) cycloalkyle ou aryle;

n peut être zéro ou 1.

Des valeurs caractéristiques prises par le radical R outre celles déjà illustrées ci-dessus sont choisies parmi les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, benzyle, trityle, acétyle, propionyle, trifluoroacétyle, benzoyle,

benzoyle substitué par un à trois groupes hydroxy, méthyle, méthoxy, halo, a-

mino et nitro, benzyloxycarbonyle, tert. butoxycarbonyle ou un radical prove-

nant d'un amino acide naturel.

Des exemples typiques mais non limitatifs des cations organiques ou minéraux représentés par le radical R' sont les cations sodium, potassium, calcium et magnésium; des cations dérivant de bases organiques telles que, par exemple, la dibenzylamine, la N,N-dibenzyléthylènediamine, la glucamine, la

N-méthylglucamine, l'hexaméthylanetétramine, le 2-amino-2-hydroxyméthyl-1, 3-

propanediol, l'argininolyme, la lysine, la proline, la carnitine; ou des cations

d'aluminium, de zinc ou d'argent.

Par la présence de l'atome de carbone assymétrique en position -4 du noyauthiazolidine, le composé de formule I peut exister dans l'une des configurations D- ou L- ou comme composé racémique. En conséquence, l'invention englobe toutesces possibilités, cependant la configuration Lest celle qui

est préférée.

Un autre objet de l'invention est également représenté par les

sels des composés de formule I, dans lesquels l'atome d'azote du noyau thia-

zolidine possède un caractère basique, avec des acides pharmaceutiquement ac-

ceptables, tels que l'acide citrique, ascorbique, maléique, acétique, chlor-

hydrique, nitrique, bromhydrique ou sulfurique.

Un autre objet de l'invention est constitué par les compositions

pharmaceutiques à usage humain ou vétérinaire, ou les formulations pestici-

des à usage agricole contenant à titre d'ingrédient actif un ou plusieurs des

composés de formule I ci-dessus, ou un de leur sel d'addition d'acide pharma-

ceutiquement acceptable.

On a à présent découvert de façon surprenante que les composés de formule I selon l'invention sont fortement résistants aux pénicillinases lorsqu'ils sont testés selon la méthode décrite par GROVE et coll., "Assay methods of antibiotics, A Laboratory Manual, Med. Encyclop. Inc., 1955,7",ou LORIAN V., "Antibiotics and chemotherapeutic agents in clinical and laboratory practice, C.C. Thomas Publ.,1966,242". Ils se sont également révélés actifs

contre divers agents pathogènes, tels que des bactéries gram-positives et gram-

négatives, aérobies et anaérobies, y compris les souches produisant duelactamase.

Plus particulièrement les composés de formule I sont actifs con-

tre les bactéries gram-positives telles que, par exemple, Staphylococcus aureus,

Diplococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Bacil-

lus subtilis et Sarcina lutea, ainsi que contre les bactéries gramnégatives telles que, par exemple, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Shigella sonnet,

Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae et Sal-

3O

monella typhimurium.

Les composés de formule I selon l'invention présentent aussi une activité remarquable contre divers agents pathogènes responsables d'infections chez les végétaux, comme: Pseudomonas Syringae, responsable de la bactériose des fruits de citrus et des lilas; Pseudomonas phaseolicola trouille avec auréole des haricots); Pseudomonas aliicola (moisissure bactérienne des oignons); Pseudo- monas savastandi (croute des oliviers); Pseudomonas marginata (croute des

glaïeul); Xantomonas phaseoli (mildiou bactérien des haricots); Pectob. caroto-

vorum (verrues des pommes de terre et moisissure bactérienne des rhizomes d' iris); Erwinia amilovora ( nécrose des branches de verger); Erwinia carotovora

(moisissure bactérienne des carottes); Corynebacterium flaccum-faciens (bac-

térien des haricots); Penicillum sp. (moisissure bactérienne des bulbes et céréales). A titre d'exemple représentatif mais non limitatif, on indique

dans le tableau suivant l'activité du sel de sodium de l'acide thiazolidin-

carboxamido pénicillanique ( composé de formule I dans Iaqlelle R = H; R' =Na; n = 0) contre deux souches; cette activité est exprimée en concentration d'

inhibition minimum ( C.I.M.).

Tableau 1

Souche C.I.M. (mcg/ml) Sarcina lutea ATCC 9341 0,2 Escherichia coli ATCC 10536 0,4 - _ Par conséquent, les nouveaux composés qui sont l'un des objets de la présente invention, peuvent être administrés aux animaux à sang chaud, y compris l'homme, par voie orale, parentérale ou topique pour combattre les septicémies, méningites, endocardites; infections des voies respiratoires, gastroentériques et génitourinaires et de la peau; infectionsdes oreilles,dunezetdela gorge; infections des os; infections endoabdominale et endopleuricale.Ils peuvent également être employés dans l'asepsie de la peau avant les injections

ou les interventions chirurgicales; ainsi que pour la désinfection des instru-

ments chirurgicaux.

Les formes de dosage pharmaceutique qui conviennent pour l'admi

nistration orale sont, par exemple, les comprimés, capsules, pilules, compri-

més enduits de sucre, sirops; les suspensions, gouttes, élixirs et granulés.

Les formes de dosage pharmaceutique convenables pour l'emploi topique sont essentiellement représentées par les onguents, crêmes,embrocations, collyres

et lotions.

Toutes les formulations pharmaceutiques mentionnées ci-dessus, sont préparées de manière connue dans l'art et contiennent, en même temps que

l'ingrédient actif, lubrifiant, diluant, excipient et agents édulcorants ain-

si que les additifs pharmaceutiquement acceptables couramment employés.

Pour leur propriété phytopharmaceutique, les composés selon

l'invention pcuvent être utilisés sous diverses formes d'administration, com-

me par exemple, des solutions aqueuses contenant ou non des additifs supplé-

mentaires tel que, notamment, talc ou argile; des poudres, comprenant les préparations atomisées; des pulvérisations, à la fois liquides et solides; des suppositoires, comprenant des formulations à dégagement lent; des granulés, comprenant des formulations à dégagement lent; les formes absorbées sur des

matériaux inertes ou des résines échangeusesd'ions; des capsules et des pré-

parations microencapsulées. Toutes ces-formes d'administration sont bien fa-

milières aux techniciens, hommes de l'art dans ce domaine.

Par conséquent, les composés de la présente invention peuvent aussi Utre utilisés de façon intéressante pour la préservation des produits

alimentaires tels que, par exemple, les fruits de citrus ou les pommes de ter-

re; ainsi, contrairement à un tas de substances communément employées, comme le bis-phényl, ils sont des agents antibiotiques efficaces qui exercent une

très faible toxicité.

Les composés de l'invention peuvent être préparés par différents procédés. Ainsi, par exemple, le groupe amino du composé de formule II

(O)

H2N 3

O % OOR' ('

dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus, est acylé avec un composé N-acylant convenable dérivé d'un acide de formule III

_ *

R-N- -Q, COOH

l I dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. Les groupes protecteurs, s'il y en a, doivent pouvoir s'éliminer facilement dans des conditions douces. Un exemple typique de groupe protecteur est le radical benzyloxycarbonyl.De telles réactions d'acylation sont bien connues dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines (voir, par exemple, Flynn, Cephalosporinsand penicyllins Academic Press, 1972). De même, les produits de départ de formules II et

III sont connus des techniciens de l'art. Le choix des agents d'acylation dé- -

pendra évidemment de la nature chimique des substituants R et R', selon les

techniques et principes classiques.

Les composés N-acylant dérivés du composé de formule III ci-des-

sus sont, par exemple, les halogénures ou ceux obtenus par la réaction du composé III avec le carbodiimide ou l'azothydrure; de préférence, on utilise un anhydride et, avantageusement, un anhydride mixte préparé in situ par

réaction avec l'éthyl- ou l'isobutyl-chlorocarbonate ou le chlorure de piva-

loyle. Le choix des conditions et du solvant de réaction, qui dépend essentiellement de l'agent de N-acylation choisi, est une tâche familière pour l'homme de l'art. A titre d'exemple, si l'agent d'acylation est un anhydride

mixte, on effectue la réaction dans un solvant organique choisi parmi l'acéta-

te d'éthyle, le diméthylformamide, le diéthyl éther, le tétrahydrofurane, le

dioxane, le chlorure de méthylène ou des solvants inertes analogues; la tem-

pérature se situe entre environ - 40 C et environ la température ambiante et,

de préférence elle est comprise entre - 20 et - 30 C.

Une autre méthode avantageuse pour préparer les composés de for-

mule I consiste à faire réagir les composés de formule lI et III cidessus avec le tétrachlorure de silicium, selon la demande de brevet Italien N.29445 A/77. Les composés de l'invention peuvent être isolés au moyen des techniques connues dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines comme, par

exemple, la cristallisation, la lyophilisation ou le séchage par pulvérisation.

Un procédé d'isolation convenable comprend l'absorption sur un matériau chi-

miquement inerte ou activé, comme notamment les résines échangeusesd'ions; ce procédé peut être particulièrement utile quand le dérivé obtenu doit être

utilisé cdcrame nourriture pour les animaux ou comme dérivé phytopharmaceuti-

que. Les exemples suivants sont donnés pour une meilleure illustration de l'invention mais ne doivent pas constituer une limitation à l'invention

elle même. L'acide 6-amino-pénicillanique sera désigné ci-après par 1' abré-

viation 6-APA.

EXEMPLE 1

Sel de sodium de l'acide 6-(1,3-thiazolydine-4-yl)-carboxamidopénicillanique

( composé de formule I dans laquelle R = H; R' = Na; n = zéro).

On met en suspension dans 250 ml de chlorure de méthylène 13,3

grammes (0,01 mole) d'acide 1,3-thiazolidine-4-yl-carboxylique, en mainte-

nantla température à -15 C, puis on ajoute lentement 12,0 grammes (0,1 mole)

de chlorure de pivaloyle afin de maintenir la température au dessous de 10 C.

On laisse le mélange au repos pendant 30 minutes, puis on refroidit à 20 C puis on ajoute rapidement une solution de 31,7 grammes (0,1 mole) de sel de triéthylamine de 6-APA dans 500 ml de chlorure de méthylène. Au cours de 1' addition, on maintient la température à environ -10 C. Après repos pendant 1 heure à -10 C et trois heures sans aucun refroidissement externe, on ajoute 1,0 gramme de charbon et 2,0 grammes de Dicalite, puis on filtre l'ensemble au moyen d'une pompe à eau sur un filtre recouvert de Dicalite. On évapore

le filtrat limpide sous vide au bain-marie à 40 C et on lave deux fois le ré-

sidu cireux jaunâtre par décantation avec 50 ml de cyclohexane puis on le re-

prend avec 200 ml d'acétone et on agite la suspension résultante pendant deux heures. Après élimination des sels formés par filtration, on ajoute le filtrat

à une solution lM de selde sodium de l'acide 2-éthyl-hexanoique dans l'acé-

tone et on agite la suspension résultante pendant trois heures. On recueille le précipitat formé par filtration avec une pompe à eau, on lave trois fois avec ml d'acétone (3x25 ml) et on sécheSOusvide. On obtient 20,0 grammes d'un produit blanc soluble dans l'eau. L'analyse C.C. M. (Chromatographie sur Couche Mince) de ce produit s'effectue en déposant sur la même plaque le 6-APA et l'acide 1,3-thiazolidine-4-yl- carboxylique comme composésde référence et elle donne une tache unique avec une valeur Rf différente) de celles des composés de référence. A cet effet, on prépare des solutions à 1% dans un tampon phosphate O,1M à pH 7 du produit final et des composés de référence et on dépose 300 jl

de chacune de ces solutions sur une plaque de Silicagel F 254 (Merck); le sys-

tème éluant est un mélange (v/v) 30/10O10 de n-butanol/acide acétique/eau;

on visualise les chromatogrames avec de la lumière UV (A= 254nm) et la nin-

hydrine.

EXEMPLE 2

Acide 6-(l1,3-thiazolydine-4-yl-)carboxamido-pénicillanique phtlidyl ester ( composé de formule I dans laquelle R = H; R' = phtlidyl n = O) On met en suspension 19,0 grammesdu composé de l'exemple l dans ml de diméthylformamide anhydre refroidi à 2 C et on ajoute la suspension

résultante à 11,5 grammes de 3-bromophtalide dissous dans 20 ml de diméthyl-

formamide anhydre.On garde le mélange résultant à température ambiante pendant trois heures, on élimine le diméthylformamide sous vide à basse température

et on cristallise le résidu obtenu à l'aide d' isopropanol-acétate d'éthyle.

Les analyses I.R. et R.M.N. du précipité obtenu confirment la structure désirée.

EXEMPLE 3

Acide 6-(l1,3-thiazolydine-4-yl)-carboxamido-pénicillanique pivaloyloxyméthyl ester ( composé de formule I dans laquelle R = H; R' = pivaloyloxyméthyl; n = O) On verse dans 1 litre d'acétone 88,4 grammes du composé de 1' exemple 1 et on ajoute au mélange résultant d'abord 41,5 ml de chlorure de pivaloyloxyméthyle puis 25 ml d'une solution aqueuse d'iodure de sodium à 25%. Après reflux sous agitation pendant 6 heures, on évapore le solvant sous vide, on lave le résidu obtenu trois fois par décantation avec 100 ml de

diéthyl éther (3 x 100ml) et enfin on sèche à 50 C dans une étuve.

Les spectres I.R. et R.M.N. sont en accord avec la structure voulue; l'analyse C.C.M. ( plaque de Silicagel F254 (Merck); système éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/1 (v/v); visualisation: lumière UV (A 254 nm)

et vapeurs d'iode) confirme la pureté substantielle du composé obtenu.

EXEMPLE 4

Acide 6-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)-L-1,3-thiazolydine-4-ygcarboxamido-

pénicillanique 2,2,2-trichloroéthyl ester ( composé de formule I dans laquelle R - C13CCH2-0-CO; R' - C13C-CH2-; n - O) On met en suspension 22, 8 millimoles du composé de lÂexemple 1 dans 100 ml d'acétone, préalablement séchée sur tamis moléculaire. A cette

suspension, on ajoute 48 millimoles de pyridine, on agite la suspension résul-

tante sur un bain de glace afin d'atteindre une température de réaction d'en-

viron 0 C, puis on ajoute l'ensemble goutte à goutte à 0 C à 45,6 millimoles de chlorocarbonate de 2,2,2-trichloroéthyle dissous dans 60 ml d'acétone. On laisse toute la nuit à 0 C, on retire par filtration toute partie insoluble du mélange de réaction,on lave le précipité sur le filtre avec de l'acétone

qui est ajoutée aux liqueurs mères,on agite vigoureusement la solution d'acé-

tone et on l'ajoute à environ 50 ml d'eau, ainsi un solide commence à cristal-

liser. On agite encore la solution eau/acetone pendant trois heures jusqu'à cristallisation complète,puis on filtre, on lave le précipité obtenu à l'eau

et on sèche à des températures inférieures à 40 C.

Les spectres I.R. et R.M.N. confirment la structure attendue.

L'analyse C.C.M. ( système éluant: benzène/acétate d'éthyle = 2/1 (v/v); visua-

lisation avec des vapeurs d'iode) confirme la pureté substantielle du composé obtenu.

EXEMPLE 5

Acide 6->N-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)- L-1,3-thiazolidine-4-ylcarboxa-

mido-pénicillanique 2,2,2-trichloroéthyl ester, S-oxyde ( composé de formule I dans laquelle R - C 13C-CH20-CO-; R' = C13C-CH2-; n = 1) On traite dix millimoles du composé de l'exemple 4, en agitant

à OO C, avec 50 ml de chloroforme et on ajoute goutte à goutte le mélange ré-

sultant à une solution de 11 millimoles d'acide 3-chloroperbenzolque à 85% dans 25 ml de chloroforme. On garde le mélange à 0 C pendant 2 heures et on l'extrait ensuite avec 50 ml d'une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate

de sodium et avec 50 ml d'eau. On sache la solution chloroformique ainsi trai-

tée sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore enfin à siccités us vide

à une température inférieure à 40 C.

Les spectres I.R. et R.M.N. confirment la structure désirée.

L'analyse C.C.M. ( système éluant: benzéne/acétate d'éthyle = 2/1 (v/v); visua-

lisation avec des vapeurs d'iode) confirme la pureté substantielle du composé

obtenu.

EXEMPLE 6

Acide 6-(N-acétyl-l1,3-thiazolydine-4-yl)-carboxamido pénicillanique ( composé de formule I dans laquelle R = CH2CO; R' = H; n = O) On met en suspension dans 25 ml d'acétone anhydre 4,0 grammes d'acide N-acétyl-l,3thiazolidine-4-yl)-carboxylique, on ajoute la suspension résultante en agitant à 2,3 grammes de triéthylamine (TEA) et on refroidit le mélange à -10 C. A cette température, on ajoute lentement goutte à goutte 2,75 grammes de chlorure de pivaloyle dispersés dans 10 ml d'acétone anhydre, et à la fin de l'addition, on verse une goutte de méthylmorpholine dans le

flacon de réaction. Après 20 minutes, on ajoute rapidement une solution préa-

lablement préparée de,5,0 g de 6-APA dans 5 ml d'eau et 10 ml d'acétone à

2,3 g de TEA, en maintenant la température à -10 C. On laisse réagir le mélan-

ge ainsi obtenu pendant 2 heures ce qui permet à la température de s'élever à des valeurs ambiantes, on élimine le solide formé par filtration, on le lave sur le filtre avec 20 ml d'acétone et on évapore la solution d'acétone limpide sous vide à une température n'excédant pas 40 C. On recueille un résidu huileux, qui est repris avec 100 ml d'eau, on extrait deux fois la phase aqueuse avec ml (2 x 40 ml) de diéthyl éther et on évacue les extraits d'éther. On amène la phase aqueuse à pH 2 au moyen d'-acide--hlorhydrique aqueux à 10%, puis on extrait trois fois avec 50 ml (3 x 50 ml) d'acétate d'éthyle. Apres séchage des extraits organiques sur sulfate de sodium et évaporation du solvant sas vide à une température non supérieure à 40 C, on obtient 4,0 grammes d'un composé possédant la structure désirée, comme confirmé par l'analyse R.M.N. effectuée dans CDC13 en utilisant TMS comme standart interne: S= 115 (s, 6H, CH3 gem.) 6 = 2f05 (s, 3H, CH3-CO) = 315 (m, 2H, CH2-S) = 42 (s, lH, CH-COOH) 6= 414 (q, 2H, CH-N) = 4t8 (m, 1H, CH-CO-NH) := 5,2 (m, 1H, CH- NH) &= 7t2 (d, 1H, NH) = 8PO (s, 1H, COOH)

s = singulet; d = doublet; q = quartet; m = multiplet; gem. = géminés.

EXEMPLE 7

Acide 6-(N-pivaloyl-l,3-thiazolydin-4-yl)-carboxamido-pénicillanique ( composé de formule I dans laquelle R = (CH3)3C-CO; R' = H; n = O) On met en suspension dans 50 ml d'acétone 10,0 grammes d'acide N-pivaloyl-l,3thiazolidine-4-yl-carboxylique, on ajoute la suspension résul tante à 4, 56 g de TEA, en maintenant la température à -10 C. A cette même température, on ajoute lentement une solution de 5,5g de chlorure de pivaloyle dans 25 ml d'acétone anhydre. On laisse le mélange de réaction au repos pendant minutes, puis on l'ajoute rapidement à une solution préalablement préparée de 10,0 g de 6-APA dans 10 ml d'eau et 20 ml d'acétone et à 4,6 g de TEA, à une température de 0 C. Après repos pendant deux heures, en laissant la température s'élever de O C à la température ambiante, et en laissant encore deux heures à température ambiante il se forme un solide qui est éliminé par filtration, lavé sur le filtre avec 20 ml d'acétone et la solution d'acétone limpide est évaporée sous vide à une température n'excédant pas 40 C. On recueille un résidu huileux, qui est repris avec 100 ml d'eau, on extrait deux fois la

phase aqueuse avec 50 ml (2 x 50 ml) de diéthyl éther et on évacueles dits ex-

traits d'éther. On porte la phase aqueuse, diluée encore avec 100 ml d'eau, à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux à 10% et on extrait trois fois avec ml (3 x 50 ml) d'acétate d'éthyle. On recueille les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à une température non supérieure à C. On reprend le résidu obtenu avec du diisopropyl éther en agitant jusqu'à transformation complète du matériau gommeux en une substance cristalline solide qui, au bout de deux heures, est filtrée, lavée avec 20 ml de diisopropyl

éther et séchée dans l'air. Rendement: 9,0 g.

L'analyse de C.C.M. (Silicagel plaque F 254; système éluant:

acétate d'éthyle/acétone/acide acétique glacial/eau = 5/2/1/1 (v/v); visuali-

sation: vapeurs d'iode) donne uretache unitaire avec Rf= 0,68.

L'analyse R.M.N. dans CDC13 en utilisant TMS comme standard in-

terne est en accord avec la structure désirée.

= 1P3 (s, 9H, t-butyl) = 1t6 et 1p72 (s, 6H, CH3 gem.) 6= 3?2 (a, 2H, SCH2) 6= 4r3 (s, 1H, CH-COOH) /N - = 4P5 et 5pO (2d, 2H, CH2) = 5t2 (t, 1H, CH-CONH) 6 = 56 (m, 2H, CH-CH) 6= 6r3 (s, 1H, COOH) 6u =8 d2 (d,1H, NH)

s = singulet; d= doublet; t = triplet; m = multiplet; gem. = géminé.

Claims (9)

REVENDICATIONS

1- Nouveaux dérivés de l'acide 1,3-thiazolidine-4-yl-carboxylique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I (o) if"n 1' * s COOR ' (I) dans laquelle: R représente l'hydrogène, un groupe (C1 4) alkyle, aralkyle, phényle,phényle

substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthoxy, formyle, acyle ou trimé-

thylsilyle; R' représente l'hydrogène, un cation minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, un groupe (C1 4)alkyle, 2,2,2trichloroéthyle, acétonyle, benzyle,

benzyle substitué par un groupe nitro ou méthoxy, phényle, nitrophényle, ben-

zhydryle ou triméthylsilyle; 2O

R' peut aussi représenter un radical capable de fournir une activation métabo-

lique in vivo choisi parmi l'acétoxyméthyle, le pivaloyloxyméthyle, Ie phta-

lidyle, le benzoyloxyméthyle, le 5-indanyle, un groupe de formule -CH-O-COC2H5 o3 ul ou un groupe de formule -CH2NH- -R" dans laquelle R" désigne un groupe (C14) alkyle, (C5 6)cycloalkyle ou aryle; n peut être zéro ou 1; l'atome de carbone du noyau 1,3-thiazolidine peut avoir la L- ou peut exister sous forme racémique;

et leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.

2- Composé selon la revendication 1, caractérisé

l'hydrogène et n est zéro.

3- composé selon la revendication 1, caractérisé

gène, R' un atome de sodium et n est zéro.

4- Composé selon la revendication 1, caractérisé

gène, R' le phtalidyle et n est zéro.

- Composé selon la revendication 1, caractérisé

drogène, R' le pivaloyloxyméthyle et n est zéro.

6- Composé selon la revendication 1, caractérisé configuration D- o en ce que R et R' représentent

en ce que R désigne l'hydro-

en ce que R désigne l'hydro-

en ce que R représente l'hy-

en ce que R représente le

2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, R' le trichloroéthyle et n est zéro.

7- Composé selon la revendicationl, caractérisé en ce que R désigne le 2, 2,2-

trichloroéthoxycarbonyle, R' le trichloroéthyle et n est 1.

8- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est l'acétyle,

R' l'hydrogène et n est zéro.

9- composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le pivaloyle,

R' l'hydrogène et n est zéro.

- Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide 1,3-thiazolidine4-

yl-carboxylique possédant une activité antibactérienne et répondant à la for-

mule générale (O) O -0

(I)

S 0 COOR'

dans laquelle R, R', n et l'atome de carbone marqué avec l'astérisque ont la même signification que dans la revendication 1, et de leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale (O) 1 il

/ G-3

(II)'

H2N H H3

O OO0R'

dans laquelle R' et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé N-acylant dérivé d'un acide de formule

R-N COOH

< S) (III)

dans laquelle R et l'atome de carbone marqué d'un astérisque ont la même si-

gnification que dans la revendication 1.

11- Compositions pharmaceutiques à usage humain, vétérinaire et agricole, ca-

ractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif, une quantité

efficace d'un ou plusieurs des composés tels que revendiqués dans la revendi-

cationl,en mélange avec un support pharmaceutiquement acceptable.