NO812427L - Antibiotisk virksomme cephalosporinforbindelser. - Google Patents
Antibiotisk virksomme cephalosporinforbindelser.Info
- Publication number
- NO812427L NO812427L NO812427A NO812427A NO812427L NO 812427 L NO812427 L NO 812427L NO 812427 A NO812427 A NO 812427A NO 812427 A NO812427 A NO 812427A NO 812427 L NO812427 L NO 812427L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- zero
- group
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 54
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 3
- -1 methoxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylene tetramine Natural products C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 claims description 3
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 3
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 239000000590 phytopharmaceutical Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N (6r,7s)-7-azaniumyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([NH3+])[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 241000588701 Pectobacterium carotovorum Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=CS1 RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHVBVQOFJAHRY-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N1CCSC1C(O)=O IJHVBVQOFJAHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBOICUCFKNPNND-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N1CSCC1C(O)=O QBOICUCFKNPNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000919811 Collyria Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000660443 Encyclops Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 1
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001508691 Martes zibellina Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000002725 Olea europaea Nutrition 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000145542 Pseudomonas marginata Species 0.000 description 1
- 241000589613 Pseudomonas savastanoi pv. phaseolicola Species 0.000 description 1
- 241000589615 Pseudomonas syringae Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 240000004922 Vigna radiata Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 239000003090 pesticide formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical class OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1,3-tiazolidin-4-yl-karboksylsyrederivater med den generelle formel I
hvor
R betyr hydrogen, (C-^-C^) alkyl, aralkyl, fenyl, fenyl substituert med et halogenatom eller en metoksygruppe, formyl, acyl, trimetylsilyl;
R<1>betyr hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt uorganisk eller organisk kation, (C^C^)alkyl, 2,2,2-trikloretyl, acetonyl, benzyl, benzyl substituert med nitro eller metoksy, fenyl, nitrofenyl, benzhydryl eller trimetylsilyl;
R' kan også være en rest som kan gi metabolsk aktivering
in vivo valgt fra acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, ftalidyl, benzoyloksymetyl, 5-indanyl, en gruppe med formel
eller en gruppe med formel hvor R'' står for (C^-C^) alkyl, (C5~C6)cykloalkyl eller aryl; A betyr hydrogen, halogen, N,, OH, NH0; eller et kvartærnært N-atom, spesielt
(og i dette tilfellet er R' en nega-
tiv ladning); eller en O-CO-Nh^gruppe; eller en gruppe med formel OR'' ', O-COR''', NH-CO-R'"' eller SR''1, hvor R''' er (C^-C^)alkyl, aryl, substituert aryl eller en heterocyklisk gruppe som kan ha lavere alkylgrupper;
n kan være null eller 1.
Karakteristiske betydninger for resten R ved siden av de allerede ovenfor illustrerte er metyl, etyl, isopropyl, benzyl, trityl, acetyl, propionyl, trifluoracetyl, benzoyl, benzoyl substituert med en til tre hydroksygrupper, metyl, metoksy, halogen, amino og nitrogrupper, benzyloksykarbonyl, tert.-butoksykarbony1 eller en rest avledet fra en naturlig aminosyre.
Typiske, men ikke begrensende eksempler på uorganiske eller organiske kationer som er angitt gjennom resten R<1>er natrium, kalium, kalsium og magnesiumkationer; kationer avledet fra organiske baser såsom f.eks. dibenzylamin, N,N-dibenzyletylen-diamin, glukamin, N-metylglukamin, heksametylentetramin, 2-amino-2-hydroksymety1-1,3-propandiol, arginin, lysin, prolin, karnitin; eller aluminium, sink eller sølvkationer.
Typiske betydninger for R''' ved siden av de ovenfor allerede illustrerte er metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl; fenyl eller benzyl; imidazol-2-yl, 1, 2 , 3^-triazol-5-yl, l-metyl-1,2, 3,4-tetrazol-5-yl, tiazol-2-yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-y1, 1,2,3,4-tiatriazol-5-yl, oksazol-5-yl, 3-metylisoksazol-5-yl, 1,2,4-oksadiazol-5^yl, pyrazinyl. På grunn av det asymmetriske karbonatomet i 4-stilling i tia-zolidinringen kan forbindelsen med formel I foreligge i en D- og L-konfigurasjon eller som en racemisk forbindelse. Følgelig omfatter oppfinnelsen alle disse muligheter, selv om hele L-kohfigurasjonen er den foretrukne. . r,n videre gjenstand for oppfinnelsen er også saltene av forbindelsene med formel I, hvori nitrogenatomet i tiazolidin-kjernen har basisk karakter, med farmasøytisk akseptable sy-rer, f.eks. sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, eddiksyre, saltsyre, salpetersyre, hydrogenbromid og svovelsyre.
En annen gjenstand for oppfinnelsen er de farmasøytiske bland-inger for human eller veterinærmedisinsk bruk, eller pesti-cide formuleringer for jordbruksformål som inneholder som aktiv bestanddel en eller flere av forbindelsene med formel I ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Det er nå overraskende funnet at forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen er meget bestandige overfor penicillina- ser når de prøves ifølge den metode som er beskrevet av GROVE et al., Assay methods of antibiotics, A Laboratory Manual, Med. Encyclop. Inc., 1955, 7, eller i henhold til LORIAN V., Antibiotics and chemotherapeutic agents in clinical and laboratory practice, CC. Thomas Publ., 1966, 242. De har også vist seg å være aktive mot forskjellige patogene organismer, f.eks. gram-positive og gram-negative, aerobe og anaerobe bakterier, innebefattet (3-laktamase produserende stammer.
Spesielt er forbindelsene med formel I aktive mot gram-posi-'tive bakterier såsom f.eks. Staphylococcus aureus, Diplococ-cus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus fae-calis, Bacillus subtilis og Sarcina lutea, samt gramnegative bakterier såsom f.eks. Escherichia coli, Proteus mirabilis, Shigella sonnei,Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aerugi-nosa, Haemophilus influenzae og Salmonella typhimurium.
Forbindelsene méd formel I utviser også en bemerkelsesverdig aktivitet mot forskjellige patogene organismer som er ansvar-lige for infeksjoner på planter, f.eks. Pseudomonas syringae, som er ansvarlig for bacteriosis hos citrusfrukter og syriner; Pseudomonas phaseolicola (fettsyke på bønner).; Pseudomonas aliicola (bakterielt angrep på løk); Pseudomonas savastandi (skabb på oliventrær); Pseudomonas marginata (skabb på sabel-lilje); Xantomonas phaseoli (bakteriell meldugg på bønner); Pectobacterium carotovorum (stump på poteter og bakterielle angrep på iris rhizomes); Erwinia amilovora (necrose på eple-grener); Erwinia carotovora (bakterielt angrep på gulerøtter); Corynebacterium f laccum^-faciens (bakterielt angrep på bønner) ; Penicillum sp. (soppangrep på blomsterløk og knoller).
Som et representativt men ikke begrensende eksempel angis at 7- (N-pivaloyl-1,3-tiazolidin-4-yl) -karboksamido-^cef alosporan-syre (forbindelse med formel I hvori R = (CH-^^C-CO, R' = H, A= O-CO-CH^, n = null) har en antibakteriell aktivitet (mot gram-positive bakterier) tilsvarende også noen ganger bedre enn cephaloridin og cephaleksin. En annen forbindelse med formel I, 7-(N-pivaloyl-1,3-tiazolidin-4-yl)karboksamido)-3-[ ( 5-metyl-l ,3 , 4-tiadiazol.-2-yl-tio)metyl] -3-cephem-4-karbok sylsyre (R = (Cr^^C-CO, R' = H,
n = null)
er mot gram-positive bakterier minst like aktiv som cephaleksin, men gir ingen resistens, mens cephaleksin in-duserer resistens på S. Aureus stammer i en dose på 25 mcg/ml.
Følgelig kan de nye forbindelser som er en av gjenstandene for foreliggende oppfinnelse gis til varmblodige dyr innebefattet mennesker av en oral, parenteral eller topisk vei for å bekjempe septikjemi, meningitt, endocarditt, infeksjoner i luftveier, fordøyelseskanal eller urinveiskanal og på huden, øre-,nese-,halsinfeksjoner; 'infeksjoner av ben; endoabdominale<p>g endopleuriale infeksjoner. De -kan også anvendes for å gjøre huden aseptisk før injeksjoner eller kirurgiske inngrep, samt for desinfeksjon av kirurgiske in-strumenter.
De egnede farmasøytiske doseringsformer for oral administrer-ing kan f.eks. være tabletter, kapsler, piller, sukkerover-trukne tabletter, syrups, suspensjoner, dråper, eliksirer- og granulater. Farmasøytiske doseringsformer som er egnet for topisk bruk er hovedsakelig salver, kremer, linimenter, collyria og lotions.
Alle de ovenfor nevnte farmasøytiske formuleringer fremstilles som tidligere kjent og inneholder sammen med den aktive bestanddel smøremiddel, fortynningsmiddel, eksipient og søtnirigsmidler samt vanlig brukte farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
P.g.a. sine phytofarmasøytiske egenskaper kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i forskjellige administrerings-former, som et eksempel vandige løsninger som inneholder eller ikke inneholder ytterligere tilsetningsmidler såsom f.eks. talkum eller leire, pulvere, innebefattet atomiserte preparater; sprays, både flytende og faste; suppositorier innebefattet formuleringer med langsom avgivning; granulater innebefattet formuleringer med langsom avgivning; former absor-bert på inerte materialer eller ionebytterharpikser; kapsler og mikroinnkapslede preparater. Alle disse administrerings-former er velkjente for en fagmann. Følgelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også anvendes for preservering av næringsmidler såsom f.eks. sitrusfrukter eller poteter, etter-som de, i motsetning til mange vanlige anvendte substanser, f.eks. bis-fenyl, er virksomme antibiotiske midler med meget lav toksisitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ad forskjellige veier. Således kan.f.eks. amino-gruppen i en forbindelse med formel II hvor R', A og n er som ovenfor angitt, acyleres med et egnet N-acyleringsreagens avledet fra en syre med formel III
hvor R er som forut angitt. Beskyttelsesgruppene, hvis slike foreligger, må være lette å fjerne under milde betingelser. Et typisk eksempel på en beskyttelsesgruppe er ben-zyloksykarbonylresten. Slike acyleringsreaksjoner er velkjente på området penicilliner og cephalosporinér (se f.eks. Flynn, Cephalosporins and penicyllins, Academic Press, 1972). Også utgangsmaterialene med formel II og III er kjente for en fagmann. Valget av ac_yleringsreagenser vil åpenbart av-henge av den kjemiske natur og substituentene R og R', ifølge de vanlige teknikker og prinsipper.
De N-acylerende reaktanter som er avledet fra forbindelsen med formel III ovenfor er f.eks. halogenidene eller slike som oppnås gjennom omsetning av III med karbodiimidet eller aci-det; fortrinnsvis anvendes et anhydrid og med fordel et
blandet anhydrid fremstilt in situ ved omsetning med etyl-eller isobutylklorkarbonat, eller pivaloylklorid.
Valget av løsningsmiddel og betingelser for reaksjoner, hvilket hovedsakelig avhenger av det valgte N-acyleringsmid-del, er et familiært spørsmål for fagmannen. Som et eksempel kan reaksjonen, hvis acyleringsm iddelet er et blandet an*-hydrid, utføres i et organisk løsningsmiddel valgt blant etylacetat, dimetylformamid, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid eller■analoge inerte løsningsmidler; temperaturen kan ligge mellom ca. -40°C og romtemperatur og fortrinnsvis ligger den mellom ca. -20 og -30°C.
En videre fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I er å omsette forbindelsene med formel II og III ovenfor med silisiumtetraklorid ifølge itali-ensk patentansøkning nr. 29445 A/77. Forbindelsene kan iso-leres ved hjelp av velkjente teknikker innenfor området penicilliner og cephalosporiner såsom f.eks. gjennom krystalli-sering, liofylisering eller spraytørking. En egnet isoler-ingsmetode er absorpsjon på kjemisk inert eller aktivert materiale, som f.eks. ionebytterharpikser, og denne fremgangsmåte kan være spesielt anvendelig når det erholdte derivat må brukes som for for dyr eller phytofarmasøytika.
De følgende eksempler er gitt i illustrerende hensikt men
er ikke på noen måte ment å begrense oppfinnelsens omfang.
7-amino^cefalosporansyre vil i det følgende bli angitt med forkortelsen 7-ACA; 7-amino^desacetoksycephalosporansyre med forkortelsen 7-ADCA.
EKSEMPEL 1
7-( 1, 3- tiazolidin— 4- yl)- karboksamido- desacetoksycephalo-sporansyre natriumsalt (forbindelse med formel I hvori R =
H; R<1>= Na; A = H; n = 0)
25,0 gram 7-ADCA oppslemmet i 185 ml metylenklorid avkjølt til -40°C ble under kraftig røring tilsatt 13,0 gram n-pro-pylamin idet man passet på at temperaturen ble holdt på. ca. -2<5>°C. Etter 30 minutter ved denne temperatur ble 26 g trimetylklorsilan langsomt helt inn i reaksjonskolben, og ved slutten av tilsetningen, var temperaturen mellom -5°C og 0°C. Etter røring i 30 minutter og kjøling "til^10°C ble 18,5 g N,N-dimetylanilin og 87,5 g hydroklorid av 7,3-tiazolidin-4-y1-karboksylsyreklorid raskt tilsatt, hvorunder temperaturen fikk stige til omgivelsestemperatur. Den resulterende blanding ble rørt i 2 timer ved romtemperatur, tilsatt 500 ml vann, rørt 30 minutter for fullstendig å fjerne trimetylsi-lylgruppen og forsiktig bragt til pH 7-7,5 med vandig 10% natriumhydroksyd.
Den lavere organiske fase ble skilt fra, den øvre organiske fase ble ekstrahert med 100 ml metyl-isobutylketon og 100 ml dietyleter, behandlet med avfargingskull (forut vasket med saltsyre og vann) og filtrert under vakuum på Dicalite 438 . Den derved erholdte løsning ble lyofilisert hvorved man fikk et hvitt pulver. I.R. og N.M.R. analyse er i overensstemmelse med den ønskede struktur. T.L.C. (Tynnsjiktkromato-grafi) analyse viste at forbindelsen var i det vesentlige ren.
EKSEMPEL 2
7-( l, 3- tiazolidin- 4- yl)- karboksamido- cephalosporansyre nat-riumsalt (forbindelse med formel I hvor R=H; R<1>= Na; A
-0-COCH3; n = 0)
29,5 gram 1, 3-tiazolidin-4-^y 1-karboksylsyre blé oppslemmet i 200 ml aceton og under røring ble 24,2 g trietylamin tilsatt. Blandingen ble så avkjølt til -20°C og ved denne temperatur tilsatt en løsning av 24,0 g pivaloylklorid i 40 ml
aceton. Etter at denne temperatur ble holdt i 3 0 minutter, ble en forut fremstilt løsning av 54,4 g 7-ACA og 24,2 g trietylamin i 400 ml kloroform, avkjølt til -10°C helt i reaksjonskolben og det hele fikk reagere 30 minutter ved -10° C, 1 time ved 0°C og 3 timer uten noen utvendig kjøling. Løsningsmiddelet ble dampet av under vakuum ved en temperatur ikke over 40°C, og den erholdte rest ble tatt opp i 200 ml vann som inneholdt 10% natriumhydrogenkarbonat. Den derved erholdte blanding ble rørt kraftig og bragt til pH 1-1,5 med vandig 15% saltsyre, først ekstrahert med 100 ml dietyleter som ble kastet, og deretter med 300 ml etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket 2 ganger med 100 ml (2 x 100 ml) vann, tørket over natriumsulfat, deretter ble løsnings-middelet fordampet i vakuum ved en temperatur ikke over 4 0°C. Man fikk en rest som ble behandlet med 200 ml vann, forsiktig gjort nøytral med vandig 10% natriumhydroksyd, uløselige materialer ble filtrert fra denne vandige løsning og filtratet ble lyofilisert og ga således det ønskede produkt. I.R. og N.M.R. analyse er i overensstemmelse med den ønskede struktur. TLC-analyse [Kiselgel F 254 plate (Merck).; elueringssystem: n-butanol/eddiksyre/vann = 30/10/10 (v/v);
synliggjøring: UV-lys (X = 254 nm) og joddamper] viste at forbindelsen var i det vesentlige ren.
EKSEMPEL 3
7-( l, 3- tiazolidin- 4- yl) - karboksamido-^- cephalosporansyre heksa-metylentetraaminsalt (forbindelse med formel I hvor R = H;
R' = heksametylentetraaminkationet; A = -O-COCH^; n = 0)
1000 gram av forbindelsen som erholdtes som beskrevet i eksempel 1 før behandling med vann og natriumhydroksyd ble oppslemmet i 5 liter vann og den resulterende suspensjon ble under røring tilsatt en omtrent ekvimolar mengde av heksa-mety lentetraamin , hvorved pH hadde en verdi på 7-7,5.. Den resulterende løsning ble filtrert fra uløselig stoff, og
det erholdte filtrat ble spraytørket hvilket ga et hvitt, vannløselig pulver som var egnet for veterinær bruk, enten som sådant eller i blanding med integrert for eller drikke-.
vann, for profylakse eller behandling av infeksjoner som for-årsakes av patogene organismer som er sensitive overfor anti-biotikumet .
Det erholdte pulver kan med fordel også anvendes i formuleringer for phytofarmasøytika, alene eller sammen med vanlige anvendte tilsetningsmidler• Den følgende blanding som må fremstilles før bruk viste seg å være spesielt effektiv: forbindelse ifølge eksempel 3: 1 del; såpe: 1 del; petroleum: 1 del; vann: 100 deler. Anvendes ved nebulisering. EKSEMPEL 4 ( 7-( l, 3- tiazolidin- 4- yl)- karboksamido)-( 3-( 5- metyl- l, 3, 4-tiadiazol- 2- y 1- tio ). mety 1) - 3 - cephem- 4 - karboksyl sy re (forbindelse med formel I hvor R = H; R' = H;
En suspensjon av 0,1 mol av forbindelsen fra eksempel 2 i 1000 ml 0,1 M fosfatpuffer (pH 6,4) ble i små porsjoner under røring tilsatt 0,11 mol 2-mety1-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol og 0,15 mol NaHCO^idet man passet på at boblingen ikke ble for kraftig. Den erholdte blanding ble oppvarmet til 50-60 C, holdt på denne temperaturen i 6 timer, i hvertfall inntil den acetylerte forbindelse var forsvunnet, deretter ble den avkjølt og vasket to ganger med 200 ml (2 x 200 ml) metyl-isobutylketon. Etter at pH. forsiktig var bragt til 2,5-3,5 fikk man en felling som etter noen timer ble filtrert, vasket med vann og tørket ved en temperatur ikke over 4 0°C. I.R.
og N.M.R. analyse er i overendsstemmelse med den ønskede struktur. T.L.C. analyse (Kiselgel F 254 plate; elueringssystem: n-butanol/eddiksyre/vann = 30/10/10 (v/v); synlig-gjøring: UV-lys (X-=254 nm) og jodazid] viste at forbindelsen var i det vesentlige ren.
EKSEMPEL 5
( 7-( 1, 3- tiazolidin- 4- yl)- karboksamido)-( 3-( 5- metyl- l, 3, 4-tiadiazol- 4- yl- tio) metyl)- 3- cephem- 4- karboksylsyre N- metyl-glukaminsalt (forbindelse med formel I hvor R = H; R' =
1
N-metylglukaminkationet; A =
n = 0) 1 mol av forbindelsen fra eksempel 4 ble oppslemmet i 1000 ml vann og under kraftig røring og kontinuerlig kontroll av pH tilsatt 1 mol N-metylglukamin i porsjoner, ihvertfall inntil en pH verdi på 7-7,5. Den erholdte løsningen ble filtrert på et steriliserings- og de-pyrogeneringsfilter, filtratet ble lyofilisert ved kjent teknikk hvorved man fikk tittelforbindelsen som et sterilt og pyrogenfritt pulver for intramuskulær injeksjon i veterinærpraksis.. EKSEMPEL 6 3-( pyridiniometyl)- 7-( l, 3- tia2olidin- 4- yl)- karboksamido- 3-cephem-4-karboksylat (forbindelse med formel I hvor R = H; R1 = negative ladning; A
n = O)
En løsning av 180 g av forbindelsen fra eksempel 2 i 500 ml vann ble under kraftig røring tilsatt 100 ml pyridin og deretter 100 g kaliumtiocyanat i små porsjoner. Den resulterende blanding ble bragt til pH 6,5 med 85% fosforsyre og oppvarmet under røring i 6 timer ved 60°C. Etter kjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med Amberlite LA-1® (som det tilsvarende acetat) og oppslemmet
i 25% metyl isobutylketon. Tre behandlinger med 1 liter hver gang ble utført. Den således behandlede vandige løsning ble igjen ekstrahert 3 ganger med 200 ml metyl-isobutylketon (3
x 200 ml) og ble til slutt lyofilisert hvorved man fikk et
hovedsakelig hvitt pulver. I.R. og N.M.R. analyse er i overensstemmelse med den ønskede struktur. TLC analyse [Kiselgel F-254 plate; elueringssystem: etylacétat/eddiksyre = 60/20 (v/v), mettet med vann; synliggjøring: U.V.-lys = 254 nm) og joddamper] viste at forbindelsen var hovedsakelig ren.
EKSEMPEL 7
7-[( N- pivaloyl)- 1, 3- tiazolidin- 4- yl]- karboksamido- cephalosporansyre (forbindelse med formel I hvor R = (CH^)^C-CO;
R' = H; A = -0-C0CH3; n = 0)
10,0 gram N-pivaloy1-tiazolidinkarboksylsyre ble oppslemmet i 50 ml aceton, og deretter ble 4,65 g trietylamin tilsatt. Etter kjøling til -15°C ble suspensjonen tilsatt 5,5 g pivaloylklorid i 25 ml aceton idet man passet på at temperaturen ikke steg over -10°C. Etter ferdig tilsetning ble to dråper 4-metyl-morfolin tilsatt, og blandingen fikk stå ved -15°C
i 20 minutter, og deretter ble en forut fremstilt løsning av 12,5 g 7-ACA i 10 ml vann, 20 ml aceton og 5,0 g TEA av-kjølt til -10°C raskt helt i reaksjonskolben. Den resulterende blanding fikk reagere 4 timer, og kjølebadet ble fjernet etter to timer hvorved temperaturen fikk stige til -20°C, så ble 2,0 g Dicalite^ tilsatt og det "hele ble filtrert under vakuum. Man fikk en rest som ble vasket med 20 ml aceton og 5 ml vann, den erholdte løsning ble filtrert fra alt uløselig
stoff og inndampet til tørrhet i vakuum ved en temperatur
ikke over 40°C. Den erholdte rødlige olje ble oppslemmet i 100 ml vann, den vandige dispersjon ble to ganger ekstrahert med 50 ml (2 x 50 ml) dietyleter, eterekstraktene ble kastet og den vandige fase bragt til pH 1 ved hjelp av vandig 10% saltsyre. Den resulterende emulsjonen ble to ganger ekstra- ■ hert med 100 og 50 ml henholdsvis av etylacetat. De organiske faser ble slått sammen, vasket med 50 ml av. en mettet løs-ning natriumklorid, tørket over natriumsulfat og bragt til tørrhet i vakuum ved en temperatur ikke over 4 0°C. Man fikk et krystalinsk fast stoff som.ble filtrert, vasket med 10 ml dietyleter og tørket i luft. Utbytte: 10 g av titte.lforbind-elsen. Smp.: 148-50°C. TLC analyse ga en enhetlig flekk
med Rf verdi = 0,53 [Kiselgelplate F 254; elueringssystem: etylacetat/aceton/iseddik/vann = 5/2/1/1 (v/v); påvisning: joddamper]. Forbindelsens struktur ble bekreftet gjennom N.M.R. analyse i CDC13ved bruk av TMS (trimetylklorsilan) som intern standard.
1,3 (s, 9H, tert.-butyl)
6= 2,2 (s, 3H, CH3~CO)
6 = 3,2-3,7 (m, 4H, S-CH2) 6 = 3,55 (s, 1H, CH-CO) 6 = 4,3-5,3 (m, 5H, CH2
d= 5,8 (m, 1H, CH-NH)
= 7,8 (d, 1H, NH)
s = singlet ; d = doublet; m = multiplet.
EK SEMPEL 8
3-(( 5- metyl- l, 3, 4- tiadiazol- 2- yl- tio) metyl)- 7-( N- pivaloyl-1, 3- tiazolidin- 4- yl)- karboksamido- 3- cephem- 4- karboksylsyre (forbindelse med formel I hvor R = (CH-,) ,C-CO; R' - H; A =
n = 0)
10,0 gram N-pivaloyl-1,3-tiazolidin-4-yl-karboksylsyre ble oppslemmet i 50 ml aceton sammen med 4,65 g trietylamin, den resulterende oppslemming avkjølt til -15°C og deretter dråpe-vis tilsatt en løsning av 5,5 g pivaloylklorid i 25 ml aceton. 2 dråper 4-metylmorfolin ble også tilsatt. Etter 20 minutters henstand ved -15°C ble en forut fremstillet løs-ning av 15,5 g 7-amino-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl-tio)-metyl]-ZN.<3->cephem-4-karboksylsyre i 10 ml vann og 20 ml aceton raskt helt i reaksjonskolben, hvorved temperaturen steg til 0°C og pH ble bragt til 8,5 ved hjelp av trietylamin. Den resulterende blanding fikk stå to timer ved 2°C og i løpet av 2 ytterligere timer fikk temperaturen stige til 20°C. Det dannede uløselige stoff ble fjernet ved fil-trering, vasket på filter med 10 ml aceton, de sammenslåtte acetonløsninger ble fortynnet med 100 ml vann og 2 ganger ekstrahert med 100 ml ( 2 x 100 ml) av en 1/1 (v/v) blanding av etylacetat/dietyleter. Den vandige fasen ble bragt til pH 3 ved hjelp av vandig 10% saltsyre, ekstrahert tre ganger med 50 ml (3 x 50 ml) av etylacetat, etylacetatfasen vasket med 50 ml av en vandig mettet løsning av NaCl, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum ved en temperatur ikke over 40°C. Den erholdte rest ble tatt opp i 50 ml dietyleter hvorved man fikk et krystallinsk fast stoff som ble filtrert, vasket med 20 ml dietyleter og tørket i luft. Utbytte: 6,5 g av tittelforbindelsen. Smp.: 158-60°C.
TLC analyse ga en enhetlig flekk med Rf verdi = 0,49 [Kisel gel F 254 plate; elueringssystem: etylacetat/aceton/iseddik/ vann = 5/2/1/1 (v/v); påvisning = joddamper].
Forbindelsens struktur ble bekreftet gjennom N.M.R. analyse i CDC-13ved bruk av TMS (trimetylklorsilan) som intern standard.
£= 1,3 (s, 9H, tert.-butyl)
■5 = 2,1 (s, 3H, CH3)
6= 2,75 (s, 2H, CH2-.S-heterocyklo)
6= 3,0-3,8 (m, 5H, CH2~SN+ CH-CONH)N
cT= 4,3-5,2 (m, 3H, CH2<+>CH )"
6' = 5,8 (m, 1H, CH -NH) S S
6= 7,3 (s, 1H, COOH)
S= 7,9 (d, 1H, NH)
s = singlet; d = doublet; m = multiplet.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med for-melen I
hvor:
R betyr hydrogen, (C^ -C^ )alkyl, aralkyl, fenyl, fenyl substituert med et halogenatom eller en metoksygruppe, formyl, acyl, trimetylsilyl; .
R' betyr hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt uorganisk eller organisk kation, (C-^-C^ ) alkyl, 2 , 2 , 2-trikloretyl, acetonyl, benzyl, benzyl substituert med nitro eller metoksy, fenyl, nitrofenyl, benzhydryl eller trimetylsilyl;
R <1> kan' også være en rest som kan gi metabolsk aktivering. in vivo valgt fra acetoksymetyl, pivaloyloksymety1, ftalidyl, benzoyloksymety1, 5-indanyl, en gruppe med formel
eller en gruppe med formel -CH2 -NH-Cii- <R>'' hvor0 R'' står for (C1-Ci}) alkyl, (C5-Cg) cykloalkyl eller aryl;
A betyr'hydrogen,
halogen,
N3 ,0H, NH2 ; eller et kvartærnært
N-atom, spesielt
(og i dette tilfellet er R' en negativ ladning); eller en O-CO-NH2 gruppe; eller en gruppe med formel OR'11, 0-COR'' <1> , NH-CO-R <1> '' eller SR'' <1> , hvor R''' er (C^ -C4 )alkyl, aryl, substituert aryl eller en heterocyklisk gruppe som kan ha lavere alkylgrupper;
n kan være null eller 1,
- det asymmetriske C-atom (+) på tiazolidinoringen foreligger i D- eller L-konfigurasjon eller i racemisk form,
karakterisert ved at forbindelser med
formel II
hvor R <1> , A og n er som ovenfor angitt, acyleres på amino-gruppen med forbindelser med formel ill
hvor R er som forut angitt og Y er et halogenatom, en alkok-sygruppe eller en rest av et homogent eller blandet anhydrid,
eller en annen åpenbart aktiverende gruppe, oy at, når R = (CH^l^Si, denne gruppe hydrolyseres etter acyleringsreak-sjonen, og eventuelt erstattes med en annen R-gruppe som er forskjellig fra H og (CH3 )3 Si.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling, av forbindelser med formel I hvor R = H, R <1> = H, A=H, n = null, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialér.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R = H, R' = Na, A-H, n = null, karakterisert ,- ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R H, R <1> = H, A = 0-CO-CH3 , n = null, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R = H, R'. = Na, A = 0-CO-CH , n= null, 3 karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R = H, R <1> = heksametylentetramin-kation, n = null, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbind-' eiser med formel I hvor R = K, R' = H,
n = null, karakterisert
ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R = H, R <1> = N-metylglukaminkation,
n = null, karakterisert
ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R = H, R' = en negativ ladning,
n = null, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R = (CH3 )3 C-CO, R' = H, A = 0-C0-CH3, n = null, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R = (CH3 )3 C-CO-, R' = H, A =
n = null, karakterisert ved ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23455/80A IT1148888B (it) | 1980-07-15 | 1980-07-15 | Composti antibiotici |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO812427L true NO812427L (no) | 1982-01-18 |
Family
ID=11207252
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO812428A NO812428L (no) | 1980-07-15 | 1981-07-14 | Antibiotisk virksomme tiazolidinforbindelser. |
| NO812426A NO812426L (no) | 1980-07-15 | 1981-07-14 | Antibiotisk virksomme forbindelser. |
| NO812427A NO812427L (no) | 1980-07-15 | 1981-07-14 | Antibiotisk virksomme cephalosporinforbindelser. |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO812428A NO812428L (no) | 1980-07-15 | 1981-07-14 | Antibiotisk virksomme tiazolidinforbindelser. |
| NO812426A NO812426L (no) | 1980-07-15 | 1981-07-14 | Antibiotisk virksomme forbindelser. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4405618A (no) |
| JP (3) | JPS5740489A (no) |
| AR (3) | AR227926A1 (no) |
| AU (3) | AU7256981A (no) |
| BE (3) | BE889629A (no) |
| CA (1) | CA1173435A (no) |
| DE (3) | DE3127555A1 (no) |
| DK (3) | DK314981A (no) |
| ES (3) | ES8300336A1 (no) |
| FR (3) | FR2486944A1 (no) |
| GB (3) | GB2086374B (no) |
| IT (1) | IT1148888B (no) |
| NL (3) | NL8103345A (no) |
| NO (3) | NO812428L (no) |
| PH (2) | PH16969A (no) |
| SE (3) | SE8104310L (no) |
| ZA (3) | ZA814584B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3239365A1 (de) * | 1982-10-23 | 1984-04-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4071529A (en) * | 1971-06-02 | 1978-01-31 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid |
| FR2100769B1 (no) * | 1971-06-16 | 1974-09-27 | Merck & Co Inc | |
| JPS4947385A (no) * | 1972-03-09 | 1974-05-08 | ||
| DE2353584A1 (de) * | 1973-10-25 | 1975-05-07 | Bayer Ag | Penicilline, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittal |
| NZ176206A (en) * | 1973-12-25 | 1978-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporins |
| US3907787A (en) * | 1974-02-22 | 1975-09-23 | American Home Prod | 7-(2-Thioxo-4-thiazolidinecarboxamido)cephalosporanic acids and the corresponding S-ethers |
| JPS5119765A (en) * | 1974-08-09 | 1976-02-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminochiazoorujudotaino seizoho |
| US3971776A (en) * | 1975-02-19 | 1976-07-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thio-β-lactam penicillins |
| JPS5946237B2 (ja) * | 1976-04-02 | 1984-11-10 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| US4322347A (en) * | 1978-04-03 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives |
-
1980
- 1980-07-15 IT IT23455/80A patent/IT1148888B/it active
-
1981
- 1981-07-01 US US06/279,454 patent/US4405618A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-01 US US06/279,425 patent/US4389407A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-01 US US06/279,456 patent/US4387096A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-02 PH PH25858A patent/PH16969A/en unknown
- 1981-07-02 PH PH25857A patent/PH16897A/en unknown
- 1981-07-03 GB GB8120694A patent/GB2086374B/en not_active Expired
- 1981-07-03 GB GB8120695A patent/GB2086375B/en not_active Expired
- 1981-07-03 GB GB8120693A patent/GB2086883B/en not_active Expired
- 1981-07-03 AU AU72569/81A patent/AU7256981A/en not_active Abandoned
- 1981-07-03 AU AU72567/81A patent/AU7256781A/en not_active Abandoned
- 1981-07-03 AU AU72568/81A patent/AU7256881A/en not_active Abandoned
- 1981-07-07 ZA ZA814584A patent/ZA814584B/xx unknown
- 1981-07-07 ZA ZA814586A patent/ZA814586B/xx unknown
- 1981-07-07 ZA ZA814582A patent/ZA814582B/xx unknown
- 1981-07-09 CA CA000381453A patent/CA1173435A/en not_active Expired
- 1981-07-10 SE SE8104310A patent/SE8104310L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-07-10 FR FR8113696A patent/FR2486944A1/fr active Granted
- 1981-07-10 AR AR286036A patent/AR227926A1/es active
- 1981-07-10 FR FR8113697A patent/FR2486945A1/fr active Granted
- 1981-07-10 SE SE8104309A patent/SE8104309L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-07-10 AR AR286034A patent/AR229589A1/es active
- 1981-07-10 AR AR286035A patent/AR230641A1/es active
- 1981-07-10 FR FR8113695A patent/FR2486943B1/fr not_active Expired
- 1981-07-10 SE SE8104308A patent/SE8104308L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-07-11 DE DE19813127555 patent/DE3127555A1/de not_active Withdrawn
- 1981-07-11 DE DE19813127488 patent/DE3127488A1/de not_active Withdrawn
- 1981-07-11 DE DE19813127489 patent/DE3127489A1/de not_active Withdrawn
- 1981-07-13 JP JP56109908A patent/JPS5740489A/ja active Pending
- 1981-07-13 JP JP56109910A patent/JPS5740491A/ja active Pending
- 1981-07-13 JP JP56109909A patent/JPS5740490A/ja active Pending
- 1981-07-14 NO NO812428A patent/NO812428L/no unknown
- 1981-07-14 NL NL8103345A patent/NL8103345A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-07-14 ES ES503933A patent/ES8300336A1/es not_active Expired
- 1981-07-14 NL NL8103350A patent/NL8103350A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-07-14 ES ES503932A patent/ES8203904A1/es not_active Expired
- 1981-07-14 NL NL8103346A patent/NL8103346A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-07-14 NO NO812426A patent/NO812426L/no unknown
- 1981-07-14 ES ES503931A patent/ES503931A0/es active Granted
- 1981-07-14 NO NO812427A patent/NO812427L/no unknown
- 1981-07-15 DK DK314981A patent/DK314981A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-07-15 BE BE2/59262A patent/BE889629A/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-07-15 BE BE2/59263A patent/BE889630A/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-07-15 BE BE2/59261A patent/BE889628A/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-07-15 DK DK314781A patent/DK314781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-07-15 DK DK314881A patent/DK314881A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4421912A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DE2727753C2 (no) | ||
| US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
| SE437522B (sv) | (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)-acetamido/-3-(substituerad tiometyl)-cefalosporinsyra samt legre alkanoylalkyl estar/etrar derav | |
| HU195512B (en) | Process for production of derivatives of cef-3-em-4-carbonic acid substituated in 3 positions by dicyclic piridium-methil group | |
| US4012379A (en) | 7-Acetoacetamidocephem compounds | |
| JPS62294615A (ja) | 抗菌剤 | |
| US4226864A (en) | 7-Substituted aminoacetamido oxadethiacephalosporins | |
| US4921851A (en) | Cephem compounds, their production and use | |
| DE3686749T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide. | |
| NO812427L (no) | Antibiotisk virksomme cephalosporinforbindelser. | |
| SU1418329A1 (ru) | 7-Ациламидоцефалоспорины,про вл ющие антибактериальные свойства | |
| US3776907A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(1,2,3-thiadiazol-4-or 5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| BE823861A (fr) | Derives de cephalosporine | |
| US4683227A (en) | Antibiotic derivatives of 7β-[2-(thiazol-4-yl)acetamide]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids and compositions and method of use thereof | |
| US4342758A (en) | Allylsulfoxide enzyme inhibitors | |
| Numata et al. | NEW CEPHALOSPORINS WITH 7-ACYL GROUPS DERIVED FROM β-KETOACIDS II. FURTHER MODIFICATIONS OF 7-(3-OXOBUTYRYLAMINO)-CEPHALOSPORINS | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| EP0249170A2 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
| US3813391A (en) | 7-(beta-(o-aminomethylphenyl)propion-amido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| Essery et al. | 3-Acylthiomethyl cephalosporins | |
| US4379924A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3687948A (en) | 7-{8 D-(a-AMINO-a-PHENYLACETAMIDO){9 -3-(4-METHYL-1,3-OXAZOL-2-YLTHIOMETHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID AND SALTS THEREOF | |
| US3823141A (en) | 7-(o-aminomethyl-p-hydroxy-phenylacetamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |