NO812426L - Antibiotisk virksomme forbindelser. - Google Patents

Description

! Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1 f 3-tiazolidin-4Tyl-^ karboksylsyrederivater med den generelle formel I

hvor

R betyr hydrogen, (C-^_^)alkyl, aralkyl, fenyl, fenylsubstitu-ert med et halogenatom eller en metoksygruppe, formyl, acyl, trimetylsily1;

R' betyr hydrogen, et farmasøytisk fordragelig uorganisk eller organisk kation, ( C-L_4)alkyl, 2,2,2-trikloretyl, acetonyl,, benzyl, benzylsubstituert med nitro eller metoksy, fenyl, nitrofenyl, benzhydryl eller trimetylsilyl;

R' kan også bety en rest som kan gi en metabolsk aktivering

in vivo valgt fra acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, fthalidyl, benzoyloksymetyl, 5-indanyl, en gruppe med formel

eller en gruppe med formel

hvor R" betyr (C1_4) alkyl, (C^g) cykloalkyl eller

aryl; n kan være null eller 1.

Karakteristiske betydninger for resten R ved siden av de allerede ovenfor nevnte er metyl, etyl, isopropyl, benzyl, trityl, acetyl, propionyl, trif luoracetyl, benzoyl, benzoyl-^-substituert med en til tre hydroksygrupper, metyl, metoksy, halogen, amino og nitrogrupper, benzyloksykarbonyl, tert. butoksykarbonyl eller en rest avledet fra en naturlig amino-syre .

Typisk, men ikke begrensende eksempler på de uorganiske eller organiske kationer som angis ved resten R' er natrium, kalium, kalsium og magnesium kationer;- kationer avledet fra organiske baser så som f.eks. dibenzylamine, N,N-dibenzyletylendiamin, glukamin, N-metylglukamin, heksametylentetramin, 2-amino-2-hydroksymetyi-1,3-propandiol, arginin, lysin, prolin, karnitin; eller aluminium, sink. eller sølvkationer.

Fordi det asymmetriske karbonatom er tilstede i 4-stilling i tiazolidinringen kan forbindelsen med formel I foreligge

i enten D- eller L-konfigurasjon eller som en racemisk blanding. Følgelig omfatter oppfinnelsen alle disse muligheter, selv om L-konfigurasjonen er foretrukket.

En videre gjenstand for oppfinnelsen er saltene av forbindelsene med formel I, hvori nitrogenatomet i tiazolidin-kjernen har basisk karakter, med farmasøytiske akseptable syrer, f.eks. sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, eddikk-syre, saltsyre, salpetersyre, hydrogenbromid og svovelsyre.

Ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er de farmasøytiske blandinger for human eller veterinærmedisinsk bruk, eller pestiside formuleringer for jordbruksformål som inneholder som aktiv bestanddel en eller flere av forbindelsene med formel I ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt derav.

Det er nå overraskende funnet at forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen er meget bestandig mot penicillinaser i undersøkelser ifølge den metode som er beskrevet av Grove et al., Assay methods of antibiotics, A Laboratory Manual. Med.Encyclop. Inc., 1955, 7 eller ifølge Lorian V., Antibiotics and chemotherapeutic agents in clinical and laboratory practice, CC. Thomas Publ., 1966, 242. De har også vist seg å være aktive mot forskjellige patogene organismer, f.eks. gram-positive og gram-negative, aerobe og anaerobe bakterier, innbefattet (3-laktamase produserende stammer.

Nærmere bestemt er forbindelsene med formel I aktive mot gram-positive bakterier så som f.eks. Staphylococcus aureus, Diplococcus pheumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Bacillus subtilis og Sarcina lutea samt gram-negative bakterier så som f.eks. Escherichia coli, Proteus mirabilis, Shigella sonnei, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aerguinosa, Haemophilus influenzae og Salmonella typhi-murium.

Forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse viser også en bemerkelsesverdig aktivitet mot forskjellige patogene organismer som er ansvarlige for infeksjoner hos planter, f.eks.: Pseudomonas syringae, som er ansvarlig for bacteriosis hos citrusfrukter og syriner; Pseudomonas phaseolicola (fettsyke på bønner); Pseudomonas aliicola (bakterielt angrep på løk); Pseudomonas savastandi (skabb på oliventrær); Pseudomonas marginata (skabb på sabellilje); Xantomonas phaseoli (bakteriell meldugg på bønner); Pectobact-erium carotovorum (stump på poteter og bakterielle angrep på iris rhizomes); Erwinia amilovora (necrose på eplegrener); Erwinia carotovora (bakterielt angrep på gulerøtter); Coryne-bacterium flaccum-faciens (bakterielt angrep på bønner);

Penicillum sp. (soppangrep på blomsterløk og knoller).

Som et representativt, men ikke begrensende eksempel, angis

i den følgende tabell aktiviteten til- tiazolidin-karboksamido penicillansyre natriumsalt (forbindelse med formel - I hvor R = H; R' = Na; n=0) mot to stammer; og denne aktivitet er uttrykt som minimumsinhiberende konsentrasjon (M.I.C.)

Følgelig kan de nye forbindelser som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse gis til varmblodige dyr, innbefattet mennesker, ad oral, parenteral eller topisk vei for bekjemp-else av septicaemiae, meningitt, endocarditt; infeksjoner i luftveiene, fordøyelses- og urinveiene og på huden; øre-, nese-, halsinfeksjoner; infeksjoner i bensubstans; endo-abdominale og endopleurikale infeksjoner. De kan også anvendes for å gjøre hud aseptisk før injeksjon eller kirurgiske inngrep; samt for desinfeksjon av kirurgisk verktøy.

De farmasøytiske doseringsformer som er egnet for oral admini-strering kan f.eks. være tabletter, kapsler, piller, sukker-overtrukne tabletter, siruper; suspensjoner, dråper, eleksi-rer og granulater. Farmasøytiske doseringsformer egnet for topisk bruk er hovedsakelig representert ved salver, kremer, linimenter, collyria og lotions.

Alle de ovenfor nevnte farmasøytiske formula fremstilles

på kjent måte og inneholder sammen med den aktive bestanddel smøremiddel, fortynningsmiddel, eksipient og søtningsmiddel samt de vanlige anvendte farmasøytisk fordragelige tilsetnings-midler.

Som fytofarmasøytika kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i forskjellige administreringsformer, som et eksempel vandige løsninger som inneholder eller ikke inneholder ytterligere additiver så som f.eks. talkum eller leire, pulvere, innbefattet atomiserte preparater; sprays, både flytende og faste; suppositorier innbefattet formuleringen med langsom avgivelse; granulater innbefattet formuleringer med langsom avgivelse; formene absorbert på inerte materialer eller ione-bytter harpikser; kapsler og mikroinnkapslede preparater. Alle disse administreringsformer er velkjente

for fagmannen.

Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også anvendes for preservering av næringsmidler så som f.eks. citrusfrukter eller poteter; fordi de, i motsetning

til mange vanlige brukte substanser, f.eks. bisfenyl,

er virksomme antibiotiske midler som har en meget lav toksiv sitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved forskjellige metoder. Således acyleres f.eks. aminogruppen i en forbindelse med formel II

hvor R<1>er som ovenfor angitt, med en formålstjenlig Nx-acyl-eringsreaktant avledet fra en syre med formel III

hvor R er som ovenfor angitt. Beskyttelsesgruppene, om slike foreligger, må være lette å fjerne under milde betingelser. Typisk eksempel på en beskyttelsesgruppe er benzyloksy-karbonylresten. Slike acyleringsreaksjoner er velkjente.på området penicilliner og cefalosporiner (se f.eks. Flynn, Cephalosporins and penicyllins, Academic Press, 1972). Også utgangsmaterialene med formel II og III er kjente for en fagmann. Valget av acyleringsreagenser vil åpenbart avhenge av substituéntene R og R' s kjemiske egenskaper, ifølge de vanlige teknikker og prinsipper.

N-acyleringsreaktanter som avledes fra forbindelsen med formel III ovenfor, er f.eks. halogenidene som oppnås gjennom omsetning av III med karbodiimid eller azid; fortrinnsvis anvendes et anhydrid og med fordel et blandet anhydrid fremstilt in situ med omsetning med etyl- eller isobutyl-klorkarbonat eller pivaloyl klorid.

Valget av løsningsmidlet for reaksjonen og betingelsene, hvilket hovedsakelig avhenger av det valgte N-acylerings-'reagens, er en velkjent sak for en fagmann. Hvis f.eks. acyleringsmidlet er et blandet anhydrid, kan reaksjonen ut-føres i et organisk løsningsmiddel valgt blant etylacetatfdimetylformamid, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid eller analoge inerte løsningsmidler, tempera-^turen kan ligge mellom ca. 440°C og ca. romtemperatur, og fortrinnsvis ligger den mellom ca. 420° og t30°C.

En ytterligere fordelaktig, fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I er å omsette forbindelsene med formel II og III ovenfor med silisium tetraklorid ifølge italienskpatentsøknad nr. 29445 A/77. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan isoleres gjennom velkjente teknikker på området penicilliner og cefalosporiner så som f.eks. krystallisering lyofilisering eller spraytørking. En egnet isolasjonsmetode er absorpsjon på kjemisk inerte eller aktivert materiale, som f.eks. ionebytterharpikser, og denne metode kan være særlig nyttig når det erholdte deri-vat må brukes som f6r for dyr eller som fytofarmasøytika.

De følgende eksempler skal bedre illustrere oppfinnelsen, men må på ingen måte anses som en begrensning av denne. 6-amino-penicillansyre vil i det følgende være angitt med 6-APA.

EKSEMPLER

Eksempel 1

6- ( 1, 3- tiazolidin- 4- yl). - karboksamidOTpenicillansyre natrium salt (forbindelse med formel I hvor R = H; R' = Na; n = null)

13,3 gram (0,01 mol) 1,3-tiazolidin-4-yl-karboksylsyre ble oppslemmet i 250 ml metylénklorid, mens temperaturen ble holdt ved t15°C, og deretter 12,0 g'(Q,l mol) pivaloylklorid langsomt tilsatt for å holde temperaturen under t10°C. Blandingen fikk stå i 30 min. ble så avkjølt til -r20°C og r.askt tilsatt en løsning av 31,7 g (0,1 mol) trietylaminsalt 6-APA i 500 ml metylénklorid. Under tilsetningen ble temperaturen holdt på ca. flO°C. Etter 1 times henstand ved 410°C

og tre timer uten noen utvendig kjøling, ble 1,0 g karbon og

Cr)

2,0 g Dicalite^tilsatt, så ble det hele filtrert med en Cr) vannpumpe på et filter dekket av Dicalite . Filtratet ble inndampet under vakuum på et vannbad ved 4 0°C og den voksak-tige, gule rest ble to ganger vasket ved dekantering med 50 ml cyklohexan, så ble den tatt opp i 200 ml aceton og den resulterende oppslemming rørt i to timer. Etterat de dannede salter var fjernet ved filtrering, ble filtratet satt til en 1M-løsning av 2-etyl-hekansyre natriumsalt i aceton, og denne resulterende oppslemming rørt i 3 timer. Den dannede felling ble isolert ved vannpumpefiltrering, vasket 3 ganger med 25 ml aceton (3 x 25 ml) og tørket i vakuum. 20,0 g hvitt vannløselig produkt erholdtes. TLC (tynn sjiktkromatografi) analyse av dette produktet utført ved på samme plate å sette 6-APA og 1,3-tiazolidin-4-yl-karboksylsyre som referanse-forbindelser gav en. enhetlig flekk med en Rf verdi som var forskjellig fra referanseforbindelsens. For dette formål ble 1% løsninger i pH7 0,1 M fosfatbuffer av sluttproduktet og referanseforbindelsene fremstilt og 300 ul av hver av disse løsningene ble satt på en kiselgel F 254 plate (Merck); og elueringssystemet var en 30/10/10 blanding (v/v) av ni-butanol/ eddikksyre/vann; og kromatogramene ble synliggjort med UV-lys

( = 254 nm) og ninhydrin.

Eksempel 2

6-( l, 3- tiazolidin- 4- yl)- karboksamido- penicillansyre ftalidyl ester (forbindelse med formel I hvor R = H;

R' = ftalidyl; n = 0)

19,0 g av forbindelsen fra eksempel 1 ble oppslemmet i 50 ml vannfritt dimetylformamid avkjølt til 2°C og den resulterende suspensjon ble tilsatt 11,5 g 3-bromftalid oppløst i 20 ml vannfritt dimetylformamid. DEn resulterende blanding ble holdt ved romtemperatur i 3 timer. Dimetylformamidet fjernet under vakuum ved lav temperatur og den erholdte rest krysal— lisert fra isopropanoletyl acetat. I.R. og N.M.R.analyse av det erholdte utfelte produkt er i overensstemmelse med den ønskede struktur.

Eksempel 3

6-( 1, 3- tiazolidin- 4- yl)- karboksamido- penicillansyre piyaloyl-oksymetyl ester(forbindelse med formel I hvor R' = H; R' = pivaloyloksymetyl; n = 0.

88,4 g av forbindelsen fra eksempel 1 ble helJet ill aceton og den resulterende blanding ble tilsatt 41,5 ml pivaloyloksymetyl klorid og deretter 25 ml av en vandig 25%_ løsning av natriumjodid. Etter tilbakeløpskoking under røring i 6

timer ble løsningsmidlet.fordampet i vakuum; den erholdte'

rest vasket 3 ganger ved dekantering med 100 ml dietyleter

(3 x 100 ml) og til slutt tørket ved 50°C i ovn.

I w R. og N.M.R. spektra er i overensstemmelse med den ønskede struktur; TLC-analyse [Silicagel F 254 plate (Merck); elueringssystem: cykloneksan/etylacetat = 1/1 (v/v); synliggjøring: UV-lys (\ = 254 nm) og joddamper] bekreftet at det erholdte, produkt var i det vesentlige rent.

Eksempel 4

6- [ N- (2, 2<,>2- trikloretoks<y>karbon<y>l) x-L --lf 3- tlazolidinT4- yi]T, karboksamid- penicillansyre 2, 2, 2- trikloretyl ester (forbindelse med formel I hvor R = C13CCH2-OtCO; R' C13C--CH2-; n = 0)

22,8 millimol av forbindelsen fra eksempel 1 ble oppslemmet i 100 ml aceton, som forut var tørket på molekularsiler.

Denne oppslemming ble tilsatt 48 millimol pyridin, den re su It-terende oppslemming ble rørt i et isbad for å nå en reaksjons-temperatur på ca. 0°C, så ble det hele dråpevis ved 0°C tilsatt 45,6 millimol 2,2,2-trikloretyl-klorkarbonat oppløst i 60 ml aceton. Etter henstand natten over ved 0°C ble reaksjonsblandingen filtrert fra alt uløselig materiale, fellingen ble vasket på filter med aceton som ble tilsatt moderlutene,. acetonløsningen ble kraftig rørt og tilsatt ca. 50 ml vann, hvorved et fast stoff begynte å krystallisere. Vann/aceton-løsningen ble videre rørt 3 timer til fullstendig krystallisering, så ble den filtrert, den erholdte felling ble vasket med vann og tørket ved temperaturer under 4 0°C. I.R. og N.M.R. spektrene er i overensstemmelse med den ønskede struktur. TLC-analysen [elueringssystem: benzen/etylacetat = 2/1 (v/v); synliggjøring med joddamper] bekreftet at den erholdte forbindelse var i det vesentlige ren. Eksempel 5 6-[ N-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonyl)- L- l, 3- tiazolidin- 4- yl]-karboksamid- penicillansyre 2, 2, 2- trikloretyl ester, S- oksyd (forbindelse med formel I hyor R = Cl^C-Cr^-O-CO-; R' = Cl-jC-CH2-; n = 1) 10 millimol av forbindelsen fra eksempel 4 ble behandlet under røring ved 0°C med 50 ml kloroform og den resulterende blanding ble dråpevis tilsatt en løsning på 11 millimol 85% 3-klorperbenzosyre i 25 ml kloroform. ,Blandingen ble holdt ved 0°C i 2 timer og ble deretter ekstrahert med 50 ml av en vandig 5% løsning av natriumhydrogenkarbonat og 50 ml vann.

Den således behandlede kloroformløsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat dg tilsatt inndampet til tørrhet i vakuum til en temperatur lavere enn 4 0°C. I.R. og N.M.R. er i overensstemmelse med den ønskede struktur. TLC-analyse (elueringssystem: benzen/etyl acetat =2/1 (v/v); synlig-, gjøring med joddamper] bekreftet at den erholdte forbindelse var i det vesentlige ren.

Eksempel 6

6- ( N- acetyl- 1, 3- tiazolidin- 4- yl)- karboksamid penicillan syre (forbindelse med formel I hvor R = CU^. C0} R' = H; n = 0)

4,0 g n-acetyl-1,3-tiazolidin-4-yl-karboksylsyre ble oppslemmet i 25 ml vannfritt aceton, de resulterende oppslemminger under røring tilsatt 2,3 g trietylamin (TEA) og blandingen avkjølt til -10°C. Ved denne temperatur ble 2,75 g pivaloylklorid dispergert i 10 ml vannfritt aceton langsomt tilsatt dråpevis, og ved slutten av reaksjonen, en dråpe metylmorfo-lin heilt i reaksjonskolben. Etter 20 min. ble en forut fremstilt løsning ay 5,0 g 6-APA i 5 ml vann og 10 ml aceton raskt tilsatt sammen med 2,3 g TEA, mens temperaturen ble holdt på -10°C. Den derved erholdte blanding ble omsatt 2 timer mens temperaturen fikk stige til romtemperatur, det dannede faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket på filtere med 20 ml aceton og acetonløsningen inndampet under vacuum ved en temperatur ikke over 40°C. En oljeaktig rest bie oppsamlet, som ble tatt opp i 100 ml vann, den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 40 ml (2 x 40 ml) dietyleter og eterekstraktene kastet. Den vandige fasen ble bragt til pH 2 ved hjelp av 10% vandig saltsyre, og så ble den ekstrahert tre ganger ved 50 ml (3 x 50 ml) etylacetat. Etter tørking av de organiske ekstrakter over natriumsulfat og fordampning av løsningsmidlet i vakuum ved en temperatur ikke over 40°C, fikk man 4,0 g av en forbindelse med den ønskede struktur som ble bekreftet ved N.M.R. analyse utført

i CDCl^ved bruk av TMS som intern standard:

6= 1,5 (s, 6H, CH3 gem.)

tC= 2,05 (s, 3H, CH3-CO)

3 ,15 (m, 2H, CH2-S)

«iX= 4,2 (s, 1H, CH-COOH)

6=4,4 (q, 2H, CH-N)

4,8 (m,lH, CH-CO-NH)

c5= 5,2 (m, 1H, CH-NH)

&= 7,2 (d, 1H, NH)

(5 = 8,0 (s, 1H, COOH)

s = singlet; d = doblet; q = kvartett; m = mul.tiplet gem. = geminal.

Eksemepl 7

6-( N- pivaloyl- j, 3- tiazolidin- 4- yl)-karboksamido- penicillansyre (forbindelse med formel I hvor R = (CH3).3C-CO; R'.=H;

n = 0)

10,0 g N-pivaloyl-1,3-tiazolidin-4-yl-rkarboksylsyre ble oppslemmet i 50 ml aceton, den resulterende oppslemming tilsatt 4,56 g TEA, mens temperaturen ble holdt ved 410°C. Ved samme temperatur ble en løsning på 5,5 g pivaloylklorid i 25 ml vannfri aceton langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk stå 20 min., så ble den raskt tilsatt en forut fremstilt løsning av 10,0 g 6-APA i 10 ml vann og 20 ml aceton og 4,6 g TEA

ved en temperatur på 0°C. Etter henstand i 2 timer fikk temperaturen stige fra 0°C til romtemperatur, og stå 2 ytterligere timer ved romtemperatur hvorved et fast stoff oppsto, som ble fjernet ved filtrering, vasket på filteret med 20 ml aceton og acetonløsningen ble inndampet i vakuum ved en temperatur ikke over 40°C. En oljeaktig rest ble oppsamlet, som ble tatt opp i 100 ml vann, den vandige fasen ble. to ganger ekstrahert med 50 ml (2 x 50 ml) dietyleter og eterekstraktene ble

kastet. Den vandige fasen, fortynnet med ytterligere 100 ml vann ble bragt til pH 2 ved hjelp av 10% vandig saltsyre og ekstrahert 3 ganger med 50 ml (3 x 50 ml) etylacetat. De organiske faser ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og inndampet ved en temperatur ikke høyere enn 4 0°C. Den erholdte rest ble opptatt i diisopropyleter, rørt inntil fullstendig overføring av det gummiaktige materiale i en fast krystallinsk forbindelse som etter to timer ble filtrert, vasket med 20 ml diisopropyleter- og- tørket i luft. Utbytte 9,0 g. TLC-analyse [kiselgelplate F 254; elueringssystem: etylacetat/aceton/iseddikk/vann = 5/2/1/1 (v/v); synlig-gjøring: joddamper] ga en enhetlig flekk med Rf 0,68. N.M.R.analysen i CDCl^, ved bruk av TMS som intern standard var i overensstemmelse med den ønskede struktur.

§ = 1,3 (s, 9H-t-butyl)

S = 1,6 og 1,72 (s, 6H, CH3gem).

S = 3,2 (d, 2H, SCH2)

cD = 4,3 (s, 1H, CH-COOH)

S= 4,5 og 5,0 (2d., 2H, " CH^<N>)

c> = 5,2 (t, 1H, CH-CONH)

S= 5,6 (m, 2H, CH-CH)

S= 6,3 (s, 1H, COOH)

5= 8,2 (d, 1H, NH)

s = singlet; d = doblet; t = triplet; m = mul.tiplet,

gem. = geminell.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av antobiotisk forbindelse med formel I

hvor - R betyr hydrogen, C^ -C^ alkylgruppe, aralkyl, fenyl-gruppe som kan være substituert med halogenatomer eller me-toksygrupper, acyl, trimetylsilyl; - R <1> kan være hydrogen, et uorganisk eller organisk farma-søytisk akseptabelt kation, C^-C^ alkyl, 2,2,2-trikloretyl, acetonyl, benzyl som kan være nitro- eller metoksy-substituert, fenyl som kan være nitrosubstituert, benzhydryl eller trimetylsilyl; eller R <1> kan være enrest som gis en metabolsk aktivering "in vivo", så som acétoksymetyl, pivaloyloksymetyl, ftalidyl, benzoyloksymetyl, 5-indanyl eller gruppen, eller en gruppe med formel

hvor R" er en.C^-C^ alkylgruppe, en C^_Cg cykloalkylgruppe eller en aryl-gruppe; - n er 1 eller null, - det asymmetriske C-atom C^1) i tiazolidin-ringen foreligger i D- eller L-konf iguras jorten eller i racemisk form, karakterisert ved at forbindelser med formel II

hvor R <1> og n er som ovenfor angitt, acyleres på aminogrup-r pen ved forbindelser med formel III

hvor R er som ovenfor angitt og Y er et halogenatom, en al--koksygruppe eller en rest av et homogent eller blandet anhydrid, eller en annen åpenbart aktiverende gruppe, og at, når R = (CH^J^Si hydrolyseres denne gruppen etter acyleririgs-reaksjonen, og erstattes eventuelt med en annen R-gruppe som er forskjellig fra H og (CH^^Si.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender utgangsmaterialer hvor R=R'= H og ■ n = null.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R = H, R" = Na og n null.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender utgangsmaterialer hvor R = H, R <1> = ftalidyl og n = 0.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert , ved at R = H, R' = pivaloyloksymetyl og n = 0.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, k. arak. ter ir-s e r t v e d at R = Cl^OCr^-O-CO-, R' = Cl3OCH2- og n = 0.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteris sert ved atR= Cl3 C-CH2 -0-CO-, R' = Cl3OCH2- og n = 1.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakter i-r sert ved at R = Cr^CO--., R' = H og n = 0.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakte ri^ sert ved .at R = (CH3). 3OCOt-, R' = H og n = 0.