FR2464716A1 - Composition contenant un biologue de chromoglycate disodique pour la prevention ou le traitement d'etats de resorption minerale pathologiques chez les etres vivants - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UNE COMPOSITION SUSCEPTIBLE DE PREVENIR OU DE SOIGNER UN ETAT DE RESORPTION MINERALE PATHOLOGIQUE CHEZ LES ETRES VIVANTS. LA COMPOSITION SELON L'INVENTION COMPREND UN BIOLOGUE DE CHROMOGLYCATE DISODIQUE QUI EST AJOUTE NOTAMMENT CONJOINTEMENT AVEC D'AUTRES AGENTS CONNUS POUR TRAITER UN TEL ETAT DE RESORPTION ET ELLE PEUT SE PRESENTER SOUS FORME D'UNE DOSE UNITAIRE PHARMACEUTIQUE D'UN DENTIFRICE, D'UN COLLUTOIRE OU D'UN ALIMENT. CETTE COMPOSITION PERMET D'OBTENIR DES RESULTATS SATISFAISANTS TANT SUR LE PLAN PROPHYLACTIQUE QUE CURATIF.

Description

La présente invention est relative à de nou-

velles compositions utilisant des agents pharmaco-

liques connus pour le traitement de différents états ou maladies chez les animaux, ainsi qu'à l'utilisation de ces agents pharmacologiques connus dans le traitement d'états de résorption minérale pathologiques chez les animaux.

Les états de résorption minérale dont le trai-

tement est le but de la présente invention, sont des

états provenant de processus physilogiques, en particu-

lier de processus franchement pathologiques, dans les-

quels se produit une perte de structure du squelette ou dentaire. Les états de résorption minérale caractérisés

par la perte de structure dentaire englobent, par exem-

ple, la résorption superficielle et/ou inflammatoire

de la structure des racines des dents et l'ankylose den-

taire avec résorption du remplacement. La déminérali-

sation dentaire provenant de ces états est bien connue et ceu-ci sont aisément diagnostiqués par un dentiste

ou vétérinaire traitant.

Les états de résorption minérale impliquant

directement une perte de structure du squelette englo-

bent une large gamme de maladies et d'états. De plus,

certains états de résorption minérale sont une consé-

quence fâcheuse reconnue d'un grand nombre d'autres ma-

ladies et états.

Une catégorie principale d'états de résorption

minérale sont les différentes formes ou types d'ostéopo-

rose. L'ostéoporose se réfère à une raréfaction anorma-

le des dg:, à cause de l'impossibilité des ostéoUastes

iecouvrir la matrice osseuse, d'une activité ostéuclas-

tique excessive, ou bien à cause d'autres troubles de

l'équilibre ostéoblastique-ostéoclastique. La raréfac-

tion d'un os se réfère à l'état de celui-ci lorsqu'il devient ou lorsqu'il est moins dense, c'est-à-dire lorsqu'il présente une diminution de densité, mais pas de volume. Les ostéoblastes sont les cellules qui réa-

lisent la fonction de produire les os, et ils fonc-

tionnent chez les vertébrés en bonne santé en même temps que les ostéoclastes, cellules dont la fonction est

d'absorber et d'éliminer l'os.

L'ostéoporose est un état courant chez les adultes et conduit, d'une manière caractéristique, à une diminution de la densité à la fois de la matrice osseuse (le substrat, à savoir le collagène), et du

minéral osseux, à savoir le Ca10(PO4)6(OH)2 ou l'"hy-

droxy-apatite". L'ostéoporose mène d'une façon caracté-

ristique à un grand nombre de manifestations symptomati-

ques, notamment à des douleurs dorsalesetà une déforma-

tion de la colonne vertébrale.Les os de Tanimal souf-

frant deviennent également fragiles, ce qui augmente

la probabilité et les incidences de fractures. Diffé-

rents types d'ostéoporose sont connus. Voir, par exem-

ple, le Dictionnaire Médical Illustré de Dorland, 24e édition, W.B. Saunders Company, Londres (1965). Parmi les types d'ostéoporose, on trouve les ostéoporoses sénile:, attribuée au processus de vieillissement;

post-ménopausale, attribuable à la production ovarien-

ne d'oestrogène réduite après la ménopause; de non utilisation, à la suite d'une immdilisation de longue durée; et stérotde, suite à un traitement avec des stéroides antiinflammatoires. D'autres états maladifs importants dont la pathologie à long terme principale

provient d'un état de résorption minérale comme compo-

sant de celle-ci, sont la maladies de Paget, la polyar-

thrite chronique rhumatismale, et la maladiep riodon-

tale. Par exemple, la maladie de Paget est caractérisée

par une décalcification osseuse initiale et par un ramol-

lissement, suivi d'un dépbt de calcium anormal. La re-

calcification anormale mène à des os déformés et à d'au- tres conséquences désagréables. Quelque peu similaire dans son effet final, on citera l'état de résorption

minérale pathologique provenant d'une polyarthrite chro-

nique rhumatismale. Dans cet état de maladie, l'inflam-

mation des tissus synoviaux conduit à la déminéralisation des surfaces osseuses contiguës et à une minéralisation

anormale des surfaces non contiguës. L'effet à long ter-

me de cette maladie consiste, d'une manière caractéris-

tique, en une immobilisation des articulations attein-

tes à cause de la malformation progressive de la struc-

ture osseuse. Finalement, la maladie périodontale est

également caractérisée par un état de résorption miné-

rale pathologique, qui conduit à la résorption de l'os alvéolaire. L'os alvéolaire sert à supporter et à fixer

les dents et sa résorption progressive conduit au déta-

chement et à la perte ultérieure des dents touchées.

D'autres états maladifs provoquent également des états de résorption minérale dans les sturctures osseuses avec des effets défavorables résultants sur l'animal affecté. Par exemple, l'hyperparathyroldisme

conduit à la production excessive de PTH (hormone para-

thyroïdienne), =un agent connu pour stimuler l'activité

ostéoclastique. De plus, dans un grand nombre de mala-

dies néoplastiques, les néoplasmes, lors d'un contact avec les structures osseuses, provoque des états de résorption minérale pathologiques avec des conséquences pathologiques résultantes. Par exemple, un grand nombre

de types de cellules cancéreuses de mammifères sont con-

nues pour provoquer cet état pathologique.

D'autres maladies néoplastiques ont également

l'effet de provoquer un état de résorption minérale pa-

thologique dans les structures osseuses. Ces maladies provoquent des plasmacytomes, par exemple des mylomes multiples. Par exemple, cette dernière maladie est

connue pour provoquer 3a production de quantités exces-

sives de OAF (facteur d'activation d'ostéoclastes), qui conduit à une activité ostéoclastique excessive et

par conséquent à une résorption des structures osseuses.

Finalement, bien que l'état de résorption minérale ait généralement été attribué dans le passé à l'activité excessive d'ostéoclastes, à des troubles dans l'équilibre ostéoblastique-ostéoclastique, et/ou à une infiltration de tissus minéraux par des cellules

néoplastiques, l'état de résorption minérale peut éga-

lement provenir d'activités d'autres types de cellules, exclusivement ou en combinaison (comme références voir Mindy, G.R., et coll., "Direct Resorption of Bone by Human Monocytes", Science 196:1109-1111, 1977; Heersche, J.N.M., "The Mechanism of Osteoclastic Bone Resorption: A New Hypothesis", Proceedings, Mechanism of Localized Bone Loss, Eds., Horton, Tarpley, et Davis, Special Supplement to Calcified Tissue Abstracts, pp. 437-438,

1978; ainsi que Teitelbaum, S.L., et coll., "Contact-

Mediated Bone Resorption by Human Monocytes in Vitro", Proceedings, Mechanism of Localized Bone Loss, Eds.,

Horton, Tarpley, et Davis, Special Supplement to Cal-

cified Tissue Abstracts, p.443, 1978). Par conséquent,

un état de résorption minérale peut provenir d'une sé-

rie de cas ayant comme médiateur des cellules, condui-

sant à la perte de tissu osseux ou dentaire.

Un grand nombre d'agents antiostéoporotiques, c'est-à-dire des agents proposés pour le traitement ou

la prévention de l'ostéoporose, sont connus en pratique.

Ces agents sont des stéro!des anaboliques, différents

agents contenant du phosphore, la vitame D et les sub-

stances apparentées, des stéroXdes oestrogènes, et la calcitonine. De même, certains acides carboxyliques

aromatiques ont été décrits comme étant des agents anti-

ostéoporotiques intéressants. Pour des détails relatifs à ces agents antiostéoporotiques, on se référera aux brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4.125.621 et

4.101.668.

Un grand nombre de méthodes ont été rappor-

tées pour déterminer l'efficacité des agents antiostéo-

porotiques. Par exemple, on a rapporté que l'efficacité d'un agent antiostéoporotique donné quelconq2 peut être déterminée en mesurant l'effet d'un tel agent sur la production de AMP cyclique, en utilisant des cellules

osseuses isolées comme milieu d'essai suivant les métho-

des de Rodan et coll., J.B.C. 429.306 (1974) et de Rodan et coll., Science 189:467 (1975). Voir également

le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.125.621 (Exem-

ple 1) pour une description détaillée du processus.

Un moyen efficace pour examiner l'inhibition des états de résorption minérale par un agent chimique est décrit par Horton, J.E. et coll., "Inhibition of

In Vitro Bone Resorption by a Cartilage-Derived Anti-

collagenase Factor", Science 199:1342-i345 (24 mars 1978).La méthode dcbHorton et coll. détermine l'aptitude d'un agent chimique à bloquer la substance OAF, une 4.5

prostaglandine, et la libération de Ca par l'hor-

mone parathyroïdienne (stimulée par PTH) à partir d'os

de rat in vitro. La relation entre l'activité des os-

téoclastes dans la résorption osseuse et l'accélération

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des états de résorption osseuse provoquée par la sti-

mulation de PTH, in vivo et in vitro, est connue.

Voir Rasmussen, H. et coll., "The Physiologic and Cellular Basis of Metabolic Bone Disease", Williams a Williams, Baltimore, 1974, pages 144154. La techniedeHorton pour mesurer l'inhibition d'états de résorption minérale consiste à utiliser les

techniques de culture osseuse décrites par Raisz, L.G.

et coll., Endocrinoly 85:446 (1969). Les arbres de radius et de cubitus appariés provenant de foetuS de

rat agé de 19 jours sont marqués radioactivement en in-

jectant à la mère du 45Ca le jour avant la culitre. Les

arbres sont ensuite cultivés dans le milieu décrit con-

tenant (éventuellement) l'agent chimique à essayer et/ ou un agent de stimulation de la résorption osseuse

tel que PTH.

La résorption minérale de la structure osseu-

se est stimulée par l'addition de PTH/ml, à raison de

2,5 UI (Unités Internationales) toutes les 48 heures.

Les cultures sont maintenues pendant 120-144 heures et le milieu est changé toutes les 48 heures. On utilise ensuite le pourcentage de 45Ca libéré de l'os dans le

milieu de culture comme mesure de la résorption osseuse.

On détermine le degré de résorption minérale au moyen d'une pectrométrie à scintillation liquide à partir des coups par minute de radioactivité de 45Ca présents

dans le milieu de culture.

Les composés utilisés dans les nouvelles compositions et méthodes décrites dans le cadre de la présente invention, sont des agents antiallergisants, englobant eD particulier le chromoglycate disodique (DSCG) et les biologues anti-allergisants du DSCG. Les

biologues anti-allergisants du DSCG sont des bis chro-

mones anti-allergisantes apparentées au DSCG, telles que celles décrites dans le brevet des Etats-Unis

d'Amérique n 3.419.578. D'autres bis chromones anti-

allergisantes apparentées sont celles décrites dans les brevets des EtatsUnis Amérique n 3.519.852 et 3.673.218. De plus, des biologues antiallergisants du DSCG y compris leurs utilisations anti-allergisantes, sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

n 4.046.910 délivré le 6 septembre 1977. La description

relative au DSCG et aux bis chromones anti-allergisantes apparentées et leurs compositions anti-allergisantes sont incorporées dans le cadre de la présente invention par référence aux brevets des Etats-Unis d'Amérique

n 3.419.578 et 4.046.910.

Une autre classe de biologues anti-allergi-

sants du DSCG sont les benzopyrannes ati-allergisants, en particulier les composés décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4.159.273, n 3.786.071, n 3.952.104 et n 4.055.654. Parmi ces composés, le

proxicromil (FPL 57.787), à savoir l'acide 6,7,8,9-

tétrahydro-5'-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto [2,3-

6]pyranne-2-carboxylique, décrit dans l'exemple 8 du brevet des EtatsUnis d'Amérique n 4.159.273, s'avère

particulièrement intéressant. La description et les

compositions anti-allergisantes de ces benzopyrannes anti-allergisants sont incorporées dans le cadre de la présente invention, par référence aux brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4.159.273, n 3.786.071,

n 4.055.654 et N 3.952.104.

Encore une autre classe de biologues anti-

allergisants du DSCG sont les acides oxamiques anti-

allergisants ou leurs dérivés. Ces composés, en même

temps que leurs utilisations et compositions anti-aller-

gisantes, sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3.993. 679, 4.159.278, 4.095.028, 4.089.973,

4.011.337, 4.091.011, 3.972.911, 4.067.995, 3.980.660,

4.044.148, 3.982.006, 4.061.791, 4.017.538, 4.119.783,

4.113.880, 4.128.660, 4.150.140, 3.966.965, 3.963.660,

4.038.398, 3.987.192, 3.852.324, 3.368.541 et 3.836.164.

Les préparations de ces composés et de leurs compositions antiallergisantes sont incorporées dans le cadre de la présente invention, par référence aux brevets des

Etats-Unis d'Amérique susmentionnés. Un oxamate anti-

allergisant important est le lodoxamide, c'est-à-dire l'acide N,N'-(2chloro-5-cyano-m-phénylène)dioxamique sous la forme d'un sel de bis THAM, c'est-à-dire du

sel de tris(hydroxyméthyl)amino méthane.

Le DSCG et ses biologues antiallergisants et leurs utilisations antiallergisantes sont connus en pratique. Voir les différents brevets des Etats-Unis d'Amérique susmentionnés.De plus,on connaît également un grand nombre d'agents anti-ostéoporotiques. Voir les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4.125.612 et

4.101.663 pour un résumé de ces agents.

En ce qui concerne le DSCG, cet agent a été rapporté comme ne présentant aucun effet décelable sur la gingivite chez les singes, bien que l'on ait rapporté

que b DSCG inhibe la dégranulation de cellules similai-

res aux leucocytes basophiles (mast cells) des gencives chez le singe. Voir Nuki, K. et coll. "The Inhibition of Mast Cell Degranulation in Monkey Gingiva by Disodium Cromoglycate", J.Periodontal. Res. 10:282-287 (1975), et les références qui y sont citées. Deux références

d'un intérêt particuliersXt Goldhaber,P.,'Heparin Enhan-

cement of Factors Stimulating Bone Resorption in Tissue Culture", Science 147:407-408 (1965), et Shapiro, S., et Coll., "Mass Cell Population in Gingiva Affected by Chronic Destructive Periodontal Disease", Periodontics

:276-278 (1969).

La présente invention prévit plus particuliè-

rement: (1) Dans une unité posologique d'une composi- tion pharmaceutique pour empêcher ou traiter un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS) avec un ou plusieurs agents anti-ostéoporotiques connus choisis dans le groupe comprenant les stéroïdes anaboliques les stéroides oestrogènes, la vitamine D et ses métabolites, les agents contenant du phosphore, les agents contenant

du fluorure inorganique, les sels de calcium et la cal-

citonine, une quantité d'un biologue du DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques (anti-PAMIRS)

qui, en même que l'agent ou les agents anti-ostéoporoti-

ques susdits connus, constitue une unité posologi-

que efficace pour prévenir ou arrêter cet état de ré-

sorption minérale pathologique (PAMIRS);

(2) dans une unité posologique d'une composi-

tion pharmaceutique pour traiter des maladies infflama-

toires avec un stéroîde anti-inflammatoire, une quan-

tité d'un biologue du DSCG contre les états de résorp-

tion minérale pathologiques (anti-PAMIRS) qui constitue une unité posologique efficace pour prévenir ou arrêter un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS)

résultant de l'administration de ce stérotde anti-in-

flammatoire; (3) méthode pour arrêter ou prévenir un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS) chez un animal montrant ou susceptible de développer un tel état de résorption minérale pathologique (PAMIRS),

qui consiste à administrer à l'organisme de cet ani-

mal, une quantité d'un biologue du DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques (anti-PAMIRS), efficacepour traiter ou prévenir cet état de résorption minérale pathologique;

(4) dans une méthode de prévention ou de trai-

tement d'un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS) avec un ou plusieurs agents anti-ostéoporotiques connus choisis dans le groupe comprenant les stéroldes anaboliques, les stéorldes oestrogènes, la vitamine D et ses métabolites, les agents contenant du phosphore, les agents contenant du fluorure inorganique, les sels

de calcium et la calcitonine, à administrer simultané-

ment une quantité d'un biologue du DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques (anti-PAMIRS) qui,

conjointement à cet agent ou à ces agents anti-ostéopo-

rotiques connus, est efficace pour prévenir ou arrêter cet état de résorption minérale pathologique (PAMIRS); (5) dans une méthode de traitemetd'une mal-die inflammatoire avec un stérotde anti-inflammatoire, à administrer simultanément une quantité d'un biologue du

DSCG contre les états de résorption minérale pathologi-

ques(anti-PAMIRS), efficace pour prévenir ou arrêter un

état de résorption minérale pathologique (PAMIRS) ré-

sultant de ce stérolde anti-inflammatoire; (6) un dentifrice pour administration à un mammifère souffrant d'un état de résorption minérale

pathologique (PAMIRS) dentaire ou d'une maladie pério-

dontale, ou susceptible de développer un tel état ou une telle maladie, qlicontient un biologue du DSCG contre

les états de résorption minérale pathologiques(anti-

PAMIRS) en une concentration telle qu'un volume préa-

lablement déterminé de celui-ci contient une quantité de ce biologue du DSCG contre les états de résoprtion minérale pathologiques (anti-PAMIRS) efficace pour

2 4 6 47 1 6

il arrêter ou prévenir cet état de résorption minérale

pathologique (PAMIRS) dentaire ou pour arrêter ou pré-

venir un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS) secondaire à cette maladie périondontale lorsqu'on l'applique aux tissus oraux de l'animal pré- cité d'une manière ordinaire; (7) un collutoire pour administration à un mammifère souffrant d'un état de résorption minérale

pathologique (PAMIRS) dentaire ou d'une maladie pério-

dontale ou bien susceptible de développer un tel état ou ure telle maladie, qui contient un biologue du DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques en une concentration telle qu'un volume préalablement

déterminé de celle-ci, contient une quantité de ce bio-

logue du DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques (antiPAMIRS) efficace pour arrêter ou prévenir l'état de résorption minérale pathologique (PAMIRS) dentaire ou bien pour arrêter ou prévenir un

état de résorption minérale pathologique (PAMIRS) se-

condaire à cette maladie périodontale lorsqu' on l'ap-

plique aux tissus oraux du mammifère précité d'une ma-

nière ordinaire; (8) un aliment pour animal destiné à alimenter un animal souffrant d'un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS)ou susceptible de développer un tel état, qui comprend un biologue du DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques (anti-PAMIRS) en une concentration telle qu'une quantité de celui-ci, qui sera ingérée par l'animal sur un intervalle de temps préalablement déterminé, contient une quantité de ce biologue du DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques (anti-PAMIRS) efficace pour arrêter ou prévenir cet état de résorption minérale pathologique

au cours de l'intervalle de temps préalablement déter-

miné susdit; et

(9) un pré-ritélange alimentaire pour la prépa-

ration d'un aliment pour animal destiné à l'alimentation d'un animal souffrant d'un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS) ou susceptible de développer un tel état, qui comprend un biologue du DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques(anti-PAMIRS) en une concentration telle que, lorsque l'on dilue le pré-mélange alimentaire pour animal avec l'aliment pour

animal dans un rapport préalablement déterminé, une quan-

tité de ce biologue du DSCG contre lesétats de résorption minérale pathologiques (anti-PAMIRS) dans l'aliment pour animal, qui sera ingérée par l'animal sur un intervalle de temps préalablement déterminé,contient une quantité de ce biologue du DSCG contre les états de résorption

minérale pathologiques (anti-PAMIRS) au cours de cet in-

tervalle de temps préalablement déterminé, efficace pour

arrêter ou prévenir cet état de résorption minérale pa-

thologique (PAMIRS).

La présente invention est relative au traite ment d'animaux, bien que les mammifères et les volatils

domestiqués représentent is formes de réalisation par-

ticulièrement préférées de la présente invention. La forme la plus intéressante est le traitement de l'être

humain par les compositions et les méthodes de l'inven-

tion. La présente invention prévoit par conséquent des compositions et des méthodes de traitement à la fois

des êtres humains et des mammifères domestiques inté-

ressants, tels que les espèces bovine, chevaline canine et féline, ainsi que les poulets, les dindons,

des oies, les canards et d'autres volatils.

La présente invention est relative à l'arrêt ou à la prophylaxie des états de résorption minérale pathologique ou "PAMIRS". L'utiliation d'une thérapie

médicale saine requiert de n'utiliser l'agent anti-

état de résorption minérale pathologique (enti-PAMIRS) de manière rrophylactique que dans les cas ou l'animal

ou le patient est particulièrement prédisposé au d6-

veloppement d'un état de résorption minérale pathologi-

que (PAMIRS). Les conditions et les circonstances qui favorisent une telle prédisposition sont facilement

vérifiables par le densiste, le médecin ou le vétéri-

naire traitant, et sont:

(1) une thérapie à forte dose, et à long ter-

me avec un stéroide anti-inflammatoire; (2) l'ovario-hystérectomie; (3) la ménopause; (4) le grand âge; (5) les processus chirurgicaux intercepteur,

réparateur et/ou correcteur, impliquant des tissus mi-

néralisés transplantés, déformés et/ou malades;

(6) un trajet dans l'espace pendant des pé-

riodes prolongées sous des forces de gravitation réduites; (7) la dialyse rénale; et (8) une diagnose d'un état ou d'une maladie quelconque o un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS) est une conséquence possible, par exemple une

maladie périodontale.

Dans l'utilisation prophylactique de ces agents

anti-état de résorption minérale pathologique (anti-

PAMIRS), la dose efficace pour la prévention de l'état

de résorption minérale pathologique (PAMIRS) est déter-

minée par la réponse du patient ou de l'animal, ainsi qu'on le verra ciaprès dans le cadre des utilisations

thérapeutiques, et est, d'une manière générale, quel-

que peut inférieure à la dose requise pour traiter

* un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS).

Un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS) que l'on arrête ou que l'on prévient suivant la présente invention, comprend chacun des différents

états ou des différentes conditions dont question ci-

dessus, o les effets à long terme sur l'animal sont fâcheux, et par conséquent la condition o l'état

est associé à un processus pathologique direct ou in-

direct.

Un état de résorption minérale pathologique

(PAMIRS) n'est pas un état inhabituel rencontré en pra-

tique dentaire, médicaleou vétérinaire. Par conséquent, la diagnose d'un PAMIRS peut se fair aisément par le

dentiste, le médecin ou le vétérinaire traitant.

On choisi le régime posologique pour le bio-

logue du DSCG anti-état de résorption minérale patholo-

gique (anti-PAMIRS) en fonction d'une série de facteurs englobant le type, l'age, le poids, le sexe et l'état

médical du mammifère, la gravité de l'état de résorp-

tion minérale pathologique (PAMIRS) et sa durée, ainsi

que le biolgue du DSCG anti-PAMIRS que l'on administre.

Un médecin, dentiste ou vétérinaire traitant, suite à

la diagnose d'un PAMIRS, déterminera aisément et pres-

crira la quantité efficace du biologue de DSCG: anti-

PAMIRS pour arrêter le développement de l'état. En pro-

cédant de la sorte, le médecin, dentiste ou vétérinaire

utilisera, par exemple, des dosages relativement fai-

bles du biologue de DSCG anti-PAMIRS en augmentant par

la suite la dose jusqu'à ce que l'on obtienne une ré-

ponse maximale. Une telle réponse est obtenue lorsque la déminéralisation commence à diminuer et par la suite cesse pratiquement, ou bien lorsqu'elle reste au moins extrêmement réduite

Les biologues de DSCG anti-PAMIRS sont di-

vers agents anti-allergisants connus en pratique, tels que discutés cidessus. Ces substances sont le DSCG, les autres bis chromones antiallergisantes, les ben- zopyrannes anti-allergisants et les acides oxamiques

anti-allergisants ou leurs dérivés (oxamates).

Lorsque l'on utilise le DSCG comme biologue de DSCG anti-PAMIRS, on administre de préférence le composé par insufflation à un dosage de 5 à 20 mg par

patient par doseaià es dosages parentéraux équivalents.

Ce composé n'est pas actif par la voie orale pour les applications contre les états de résorption minérale pathologiques(anti-PAMIRS). Lorsque l'on utilise des dosages sensiblement supérieurs à 20 mg par patient par insufflation, la toxicité vis-à-vis de l'organisme du DSCG doit être soigneusement examinée et lesdosages

ultérieurs doivent être déterminés en évaluant le-bien-

fait du médicament par rapport à l'une quelconque de

ces manifestations toxiques. Pour les bis chromones an-

ti-PAMIRS autres que le DSCG, on utilise de préférence

l'insufflation comme voie d'administration et on déter-

mine et utilise par des méthodes connues en pratique,

un dosage efficace équivalent à la dose de DSCG ci-des-

sus. Voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.046.910 décrivant les méthodes au moyen desquelles on détermine les activités relatives, et par conséquent

les dosages relatifs, pour diverses bis chromones an-

ti-PAMIRS. On utilise par voie orale des dosages initiaux de l'oxamate ou du benzopyranne anti-PAMIRS se situant entre 0,1 et 100 mg par patient par dose. Toutefois, lorsque l'on utilise par la voie orale des dosages aussi élevés que 100 mg pat patient par dose, la toxicité

vis-à-vis de l'organisme de l'oxamate ou du benzopyran-

ne anti-PAMIRS doit être soigneusement évaluée et des dosages ultérieurs doivent être déterminés en évaluant le bienfait du médicament par rapport à l'une quelconque de.ces manifestations toxiques. On détermine et on uti-

lise au moyen de méthodes bien connues en pratique,des dosages efficaces pour les oxamates ou benzopyrannes anti-PAMIRS. Voir le brevet des EtatsUnis d'Amérique n'4.046.910 décrivantiles méthodes au moyen desquelles se déterminent les activités relatives, et par conséquent les dosages relatifs pour de tels composés en utilisant des essais sur animaux ordinaires (par exemple le PCA

chez le rat décrit dans le cadre de la présente inven-

tion).

Afin d'obteniir le résultat efficace de la présente invention, il est nécessaire d'utiliser une

voie d'administration permettant une action sur l'orga-

nisme, telle qu'indiquée ci-dessus. Les applications topiques s'avèrent particulièrement intéressantes lors,

que des effets localisés sont exercés lors d'uve absorp-

tion. C'est ainsi que dans le traitement d'un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS) secondaire à une maladie périodontale, les liquides oraux (par exemple les collutoires) ou bien les gels ou fluides visqueux oraux (par exemple les p&tes dentifrices et les gels dentifrices) sont des véhicules préférés,

Pour ce qui est des biologues du DSCG anti-

PAMIRS connus comme étant actifs par la voie orale,

la voie d'administration orale est la voie préférée.

Les voies d'administration parentérales four-

nissent l'activité désirée à la dose équivalente appro-

priée, telle que déterminée ci-dessus. C'est ainsi que la méthode de la présente invention peut se faire sous la forme d'une injection ou infusion intraveineuse, et d'une injection sous-cutanée. Non compte tenỉ de la

voie d'administration choisie, le biologue de DSCG an-

ti-PAMIRS est formulé sous une forme posologique accep- table du point de vue pharmaceutique par des méthodes

ordinaires connues dans la technique pharmaceutique.

Lorsque des poudres, des p&tes ou des gels

sont requis, le biologue de DSCG anti-PAMIRS est formu-

lé d'une façon appropriée par un mélange En de datifrices.

ordinaires. Dans le cas d'une administration par la voie

parentérale, on prépare des solutions stériles pour in-

jection ou infusion suivant des techniques aisément dis-

ponibles. Les différents agents anti-PAMIRS contenant

du carboxyle sont tous utilisés sous une forme accepta-

ble du point de vue pharmaceutique, ordinaire quelcon-

que. C'est ainsi que l'on utilise éventuellement ces

agents sous la forme d'acides libres, d'esters ou de sels.

L'utilisation du biologue de DSCG anti-état de résorption minérale pathologique (anti-PAMIRS) est réalisée, suivant une autre forme de réalisation de

la présente invention, simultanément avec d'autres for-

mes de thérapie ordinaire utilisées pour un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS). Ces autres formes de thérapie ordinaire sont, par exemple, les différentes thérapies chimiques décrites dans le brevet

des Etats-Unis d'Amérique n'4.125.621. Lorsque l'on uti-

lise des thérapies de combinaison, on obtient souvent

des effets anti-état de résorption minérale pathologi-

que (anti-PAMIRS) importants avec des dosages efficaces réduits du biologue de DSCG anti-PAMIRS utilisé dans

le cadre de la présente invention.

Suivant cette autre forme de réalisation de

la présente invention, on prévoit de nouvelles compo-

sitions pharmaceutiques pour une thérapie contre les

états de résorption minérale pathologiques (anti-PAMIRS).

Ces nouvelles compositions consistent en des combinai- sons de deux ou de plus de deux agents actifs, un de

ces agents étant constitué par un biologue de DSCG an-

ti-PAMIRS de la présente invention et le second ou les

autres agents étant constitués par les agents connus jus-

qu'à présent pour le traitement de l'ostéoporose et des états ostéoporotiques. Ces agents anti-ostéoporotiques connus jusqu'à présent sont des stéroîdes anaboliques, des stéroides oestrogènes, des sels de calcium, des fuorures inorganiques,e la calcitonine provenant de

différentes sources. On utilise avantageusement ces nou-

velles compositions pour arrêter un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS), en utilisant souvent

un dosage réduit de l'agent anti-état de résorption mi-

nérale pathologique (anti-PAMIRS)de la présente inven-

tion par rapport à celui que l'on utiliserait dans le cas o il consisterait en la seule thérapie pour arrêter ou prévenir l'état de résorption minérale pathologique

(PAMIRS).

Dans ces nouvelles compositions pharmaceuti-

ques, on utilise le biologue de DSCG anti-PAMIRS de la présente invention pour chaque dosage unitaire en une quantité égale à la quantité du biologue de DSCG anti-PAMIRS de la présente invention s'il consistait

en la seule thérapie, jusqu'à une quantité non infé-

rieure à 50% de la quantité précitée. L'autre agent ou les autres agents anti-PAMIRS ordinaires sont présents dans ces compositions aux quantités connues utulisées

dans le traitement de l'ostéoporose.

D'e plus, la présente invention prévoit égale-

ment de nouvelles compositions à base des biologues de DSCG anti-PAMIRS précités, convenant extrêmement bien suite à l'activité topique de ces agents dans le traitement des états de résorption minérale pathologi- ques (PAMIRS) dentaires. On utilise dans ces nouvelles compositions du type dentifrices et collutoires, à

l'exception du biologue de DSCG anti-PAMIRS, des in-

grédiénts ordinaires.

Ces dentifrices contiennent une quantité ef-

ficace du biologue de DSCG anti-PAMIRS telle qu'une application d'une quantité préalablement déterminée du dentifrice sur les dents et les gencives, conduit à l'effet anti-état de résorption ninérale pathologique (anti-PAMIRS) désiré. Ces dentifrices sont formulés

par les moyens ordinaires connus en pratique, et en-

globent en particulier la combinaison d'un biologue de DSCG anti-PAMIRS tel que décrit ci-dessus avec un dentifrice ordinaire (par exemple des pates dentifrices,

des gels dentifrices ou des poudres dentifrices dispo-

nibles dans le commerce). Ces dentifrices s'avèrent

particulièrement intéressants dans le traitement topi-

que des états de résorption minérale pathologiques (PAMIRS) secondaires ou suite à une maladie périodontale,

ainsi qu'on l'a décrit ci-dessus.

D'une façon similaire, la présente invention est relâive à d'autres compositions orales comprenant

le biologue de DSCG anti-PAMIRS sous la forme de solu-

tions adaptées pour descollutoires ou gargarismes. Sui-

vant ces nouvelles compositions, le biologue de DSCG

anti-PAMIRS précité est présent dans la solution de col-

lutoire ou de gargarisme ordinaire à une concentz tion telle qu'un volume préalablement déterminé du collutoire ou du gargarisme contient une quantité du biologue de

DSCG anti-PAMIRS efficace pour exercer l'effet anti-

état de résorption minérale pathologique (anti-PAMIRS)

lors du contact avec les tissus oraux.

De plus, on prévoit de nouvelles compositions contenant des stéroides anti-inflammatoires connus. Ces combinaisons représentent des véhicules préférés pour

le traitement de maladies avec des stéroîdes anti-in-

flammatoires et utilisent une quantité efficace d'un biologue de DSCG anti-PAMIRS avec une quantité ordinaire du stérolde

Les compositions susmentionnées sont de pré-

férence amenées sous une forme posologique unitaire ou

sous des formes posologiques d'emballage, o la compo-

sition est formée d'une quantité de chaque agent phar-

macologique requise pour une seule dose ou pour une sé-

rie de doses préalablement déterminées sur un certain intervalle de temps préalablement déterminé. Pour les thérapies de combinaison, le dosage unitaire ou ces dosages d'emballage peuvent par conséquent se composer d'une seule entité pharmaceutique, contenant deux agents ou bien une paire ou tout autre série de ces entités distinctes, ordonnée d'une autre façon, contenant ces agents séparément. Par conséquent, on incorpore dans le cadre des nouvelles compositions pharmaceutiques de la présente invention, les compositions qui contieidraient

des emballages contenant une série d'entités pharmaceu-

tiques distinctes disposées d'une façon ordonnée' pour l'administration de ces nouvelles compositions sur une période de temps préalablement déterminée. Par exemple,

suivant une forme de réalisation préférée de la présen-

te invention, ces nouvelles compositions comprendraient

des entités pharmaceutiques distinctes ou séparées con-

tenant des quantités très faibles ou très élevées du nouveau biologue de DSCG anti-PAMIRS un moment o

l'on commence la théraPe, avec des quantités augmen-

tant ou diminuant graduellement du biologue de DSCG anti-PAMIRS sous la forme d'entités pharmaceutiques distinctes ou séparées que l'on envisage d'utiliser pour une administration ultérieure au fur et à mesure

que la thér#ie progresse.

Finalement pour les biologues de DSCG anti-

PAMIRS mentionnés ci-dessus s'avérant: actis par la

voie orale, on les prévoit, suivant la présente inven-

tion, sous la forme d'alimats et de prémélanges ali-

mentaires contenant des quantités du biologue de DSCG anti-PAMIRS. qui, lorsqu'elles sont présentes dans l'alimentation de l'animal, sont àa une concentration S15 efficace pour exercer l'effet anti-état de résorption

minérale pathologique (anti-PAMIRS) désiré. Ces ali-

ments et prémélanges alimentaires sont réalisés par

des techniques connues et aisément disponibles, uti-

lisées notamment dans le traitement des animaux lors-

que les états de résorption minérale pathologiques

(PAMIRS) compromettent la valeur économique de l'ani-

mal. Des exemples d'états de résorption minérale pa-

thologiques (PAMIRS) qui compromettent la valeur éco-

nomique d'un animal sont la maladie périodontale chez les moutons et les chevaux, la fièvre lactée chez le bétail donnant du lait, et les maladies osseuses

chez les volatils pondant des oeufs.

C'est ainsi que la méthode de la présente invention consiste en l'administration à l'organisme d'un mammifère, d'une quantité d'un agent anti-PAMIRS efficace pour arrêter ou prévenir un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS). Les agents anti-PAMIRS

que l'on envisage d'utiliser dans le cadre de la pré-

sente invention, sont les composés connus dans la tech-

nique antérieure et décrits dans les brevets des États-

Unis d'Amérique susmentionnés.

Des exemples de bis chromons anti-PAMIRS pré-

férées sont généralement représentés par la formule I

0 R

R O

C00H - > C00H I

R3 R2 R6 Rs dans laquelle R1,R2,R3,R4, R5 et R6 représentent dé l'hydrogène, un halogène (chloro, bromo ou iodo),un

alkyle inférieur (deréférence un alkyle de 1 à 4 ato-

mes de carbone inclusivement), de l'hydroxy ou un al-

coxy inférieur (de préférence un alcoxy de 1 à 4 atomes

de carbone inclusivement).; X représente un radical po-

lyméthylenique à chatne droite ou ramifiée de 3 à 7 ato-

mes de carbone inclusivement, -CH2-CH=CH-CH2, C -CH CH-O-CH -CH2-, -CH2CO-CH2-, CH2-(o-Ph)-CH2 o o-Ph est le 1,2-phénylène, -CH2-C(CH20H)(CH2C1) -CH2-, -CH2-CH (OH) -CH2-, ou -CH2-CH (OH) -CH2 2-O- CH-H (OH) -CH2-; ainsi que les sels, les esters et les amides de ces

bis chromones.

Des bis chromones anti-PAMIRS de la présente invention. particulièrement intéressantes sont le DSCG et les diverses autres formes de sels et d'esters de celui-ci, ces composés étant incorporés ici à titre de référence au brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.419.578. On utilisera de préférence parmi les oxamates

anti-PAMIRS, les dérivés d'acide oxanilique représen-

tés par la formule II: R6 Rs 0 0

R. NH-C-C-R" I'

R,, R3 et les dérivés phénylène dioxamiques représentés par la formule III:

0R 0

00 1 1. 0

NH-C-C-R,

formules dans lesquelles l'un des radicaux R2, R3 'R4, R5et R6 représenteR de l'hydrogène ou du cyano un

Rl -C--C-NH.

I III,

R., R2

R3 formules dans lesquelles l'un des radicaux R2, R3,R4, R5 et R6 représente' de l'hydrogène ou du cyano, un second et un troisième radicauxparmi les radicaux R2,

R3, R4, R5 et R6 représentent de l'hydrogène ou un ra-

dical nitro, amino, halo(fluoro, chloro, bromo ou iodo),

alkyle (de préférence un alkyle de 1 à 4 atomes de car-

bone inclusivement), hydroxy, alcoxy (de préférence un alccxy de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement) ou

trifluorométhyle, ces radicaux étant identiques ou dif-

férents, et le restant des radicaux R2, R3, R4, R5 et

R6 représente- de l'hydrogène.

La présente invention prévoit par conséquent

une méthode d'utilisation surprenante et inattendue ain-

si que des compositions de matière appropriées et effi-

caces pour une classe d'agents pharmacologiques que l'on connaissait précédemment comme étant intérEsants

pour d'autres applications pharmaceutiques n'ayant au-

cun rapport avec les applications susmentionnées.

Les effets avantageux des biologues de DSCG anti-PAMIRS suivant la présente invention snt montrés par les résultats expérimentaux, rapportés ci-après,

qui illustrent la présente invention mais qui ne cons-

tituent en aucun cas une limitation à celle-ci.

Exemple

Inhibition d'une résorption osseuse in vi-

trotaleqen msuée parle blocage de la libération de 45Ca stimulée par PTH, à partir d'un os de rat foetal par

le lodoxamide, c'est-à-dire l'acide N,N'-(2-chloro-5-

cyano-m-phénylène)dioxamique (sous la forme de sn sel

de bis-tris(hydroxyméthyl)aminométhane).

En suivant le processus de Horton-, J.E. et coll., Science 199: 1342-1345 (1978), on détermine l'activité anti-PAMIRS du lodoxamide. Les expériences

suivantes sont réalisées.

A. On réalise des essais, dont 1E résultats

apparaissent dans le Tableau I, avec des milieux main-

tenus avec ou sans stimulation par le PTH (2 lg/ml) (colonne I du Tableau I)tavec ou sans l'oxamate présent (250 gg/ml) (colonne II du Tableau I). La quantité de calcium radioactif libéré (la libération moyenne en

%) pour les premières 48 heures (colonne IIIA du Ta-

bleau I)et pour la période entre la 49ème et la 120ème

heures (colonne IIIB du Tableau I) est ensuite rappor-

tée. Les iésultats du Tableau I montrent que l'oxamate provoque une réduction statistiquement significative de la libération de calcium radioactif sur la période de temps au cours de laquelle l'oxamate est présent

et montre l'activité anti-PAMIRS efficace du composé.

B. Une autre expérience montre l'inhibition de la libération de calcium radioactif par l'oxamate en fonction de la dose utilisée.La colonne I du Tableau II donne les différentes concentrations (gg/ml) de

l'oxamate, la colonne II donne les valeurs de référen-

ce relatives à la libération de calcium radioactif après 120 heures (pourcentage de libération moyenne),

et la colQnne III donne la libération de calcium ra-

dioactif avec stimulation par le PTH (2 gg/ml) et l'oxa-

mae.Comme on peut le voir par les résultats donnés dans le Tableau II, l'oxamate provoque une diminution de la libération de calcium radioactif dépendante de

la dose utilisée.

Tableau I

I II III

Stimulant Temps de présence Moyenne (en %) de l'oxamate (hres) de 45Ca libéré

A B

0-48 hres 49-120 hres _ Sans 0-48 11,64 3,63

PTH 29,04 41,49

Sans 49-120 8,95 1,99

PTH 36,77 26,98

Sans sans 10,03 3,82

PTH 37,93 37,64

Tableau II

I II

III Libération de 45Ca (moyenne en 5%) Oxamate(ig/ml) Référence (pas d'oxamate ni de PTH) avec oxamate et PTH 7,11 8,62 8,50 9,89 9,05 8,71

50

Sans 42,64 ,86 53,87 64,31 74,51 77,44

Claims (10)

REVENDICATIONS

1. Composition pharmaceutique, sous la forme d'une dose unitaire, pour empêcher ou traiter un état de résorption minérale pathologique (PAMIRS), contenant un ou plusieurs agents anti-ostéoporotiques connus choisis dans le groupe comprenant les stéroides anaboliques, les stéroides oestrogènes, la vitamine D et ses métabolites, les agents contenant du phosphore, les agents contenant du fluorure inorganique, les sels de calcium et la calcitonine, cette composition pharmaceutique étant caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité d'un biologue de DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques qui, conjointement à cet agent ou à ces agents anti-ostéoporotiques connus, constitue une dose unitaire efficace pour empêcher ou arrêter cet état

d'absorption minérale pathologique.

2. Composition pharmaceutique, sous la forme

d'une dose unitaire, pour le traitement de maladies inflamma-

toires avec un stéroide anti-inflammatoire, cette composition étant caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité d'un biologue de DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques, qui constitue une dose unitaire efficace pour empêcher ou arrêter un état de résorption minérale pathologique résultant de l'administration de ce

stéroide anti-inflammatoire.

3. Composition pour arrêter ou prévenir un état de résorption minérale pathologique chez un animal montrant ou susceptible de développer un tel état de résorption minérale pathologique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité d'un biologue de DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques, efficace pour traiter ou

prévenir cet état de résorption minérale pathologique.

4. Composition pour empêcher ou traiter un état de résorption minérale pathologique avec un ou plusieurs agents anti-ostéoporotiques connus choisis dans le groupe comprenant les stéroides anaboliques, les stéroîdes oestrogènes, la vitamine D et ses métabolites, les agents contenant du phosphore, les agents contenant du fluorure inorganique, les sels de calcium et la calcitonine, cette composition étant caractérisée en ce qu'elle contient en outre une quantité d'un biologue de DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques qui, conjointement à cet agent ou à ces agents anti-ostéoporotiques connus, est efficace pour empêcher ou arrêter cet état de résorption

minérale pathologique.

5. Composition pour le traitement d'une maladie inflammatoire avec un stéroide anti-inflammatoire, cette composition étant caractérisée en ce qu'elle contient en outre une quantité d'un biologue de DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques, efficace pour empêcher ou arrêter un état de résorption minérale pathologique résultant

de ce stéroide anti-inflammatoire.

6. Dentifrice pour l'administration à un

mammifère souffrant d'un état de résorption minérale patholo-

gique dentaire ou d'une maladie périodontale, ou prédisposé au développement d'un tel état ou d'une telle maladie, ce dentifrice étant caractérisé en ce qu'il contient un biologue de DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques en une concentration telle qu'un volume préalablement déterminé de celui-ci contient une quantité de ce biologue de DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques, efficace pour arrêter ou prévenir cet état de résorption minérale pathologique, ou bien pour arrêter ou prévenir un état de résorption minérale pathologique secondaire à cette maladie périodontale, lorsqu'on l'applique aux tissus oraux

du mammifère d'une manière ordinaire.

7. Collutoire ou gargarisme pour l'administra-

tion à un mammifère souffrant d'un état de résorption

minérale pathologique dentaire ou d'une maladie pério-

dontale ou prédisposé au développement d'un tel état ou d'une telle maladie, ce collutoire ou gargarisme contenant un biologue de DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques en une concentration telle qu'un volume préalablement déterminé de celui-ci contient une quantité de ce biologue de DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques, efficace pour arrêter ou empêcher cet état de résorption minérale pathologique ou bien pour arrêter ou empêcher un état de résorption minérale pathologique secondaire à cette maladie périodontale, lorsqu'on l'applique aux tissus oraux du mammifère de manière ordinaire.

8. Aliment pour animal destiné à alimenter un animal souffrant d'un état de résorption minérale pathologique ou prédisposé au développement d'un tel état, cet aliment étant caractérisé en ce qu'il comprend un biologue de DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques en une concentration telle qu'une quantité de celui-ci, qui sera ingérée par l'animal sur un intervalle de temps préalablement déterminé, contient une quantité de ce biologue de DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques, efficace pour arrêter ou prévenir cet état de résorption minérale pathologique au cours de cet intervalle

de temps préalablement déterminé.

9. Prémélange alimentaire pour la préparation d'un aliment pour animal destiné à l'alimentation d'un animal souffrant d'un état de résorption minérale pathologique ou prédisposé au développement d'un tel état, ce prémélange alimentaire étant caractérisé en ce qu'il comprend un biologue de DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques en une concentration telle, lorsque l'on dilue le prémélange alimentaire pour animal avec un aliment- pour animal dans un rapport préalablement déterminé, qu'une quantité de ce biologue de DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques dans cet aliment pour animal qui sera ingéré par l'animal sur un intervalle de temps préalablement déterminé, contient une quantité de ce biologue de DSCG contre les états de résorption minérale

pathologiques au cours de cet intervalle de temps préalable-

ment déterminé, efficace pour arrêter ou empêcher cet état de

résorption minérale pathologique.

10. Composition suivant l'une quelconque des

revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le biologue de

DSCG contre les états de résorption minérale pathologiques

est le DSCG, le lodoxamide ou le proxicromil.