FR2371M

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Info

Publication number: FR2371M
Application number: FR913756A
Authority: FR
Original assignee: Rhone Poulenc SA; Societe des Usines Chimiques Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1962-08-13
Filing date: 1962-10-29
Publication date: 1964-04-03
Also published as: AT242142B; ES290157A1; LU43902A1; CH412909A; FR1405217A; NL296359A; BE636091A; DK103187C; GB1005893A

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTERE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.y. n° 913.756 N° 2.371 M

Classification internationale : A 61 & — C 07 d

Nouveaux dérivés de la quinoléine.

Société dite : SOCIÉTÉ DES USINES CHIMIQUES RHÔNE-POULENC résidant en France (Seine).

Demandé le 29 octobre 1962, à 15h 20% à Paris.

Délivré par arrêté du 2 mars 1964.

(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [5.S.M.], n° 14 de 1964.)

(Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n" 906.819, déposée le 13 août 1962.)

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de ia quinoléine, leurs sels, et les médicaments qui les contiennent.

Ces nouveaux composés répondent à la formule générale :

(ch2)„->

w n

dans laquelle :

À représente un radical hydrocarboné aliphatique divalent, à chaîne droite ou ramifiée, contenant 2 à 6 atomes de carbone,

B représente une liaison simple ou un radical -A' -NH-, dans lequel l'atome d'azote est rattaché au noyau de la quinoléine et A' représente un radical hydrocarboné aliphatique divalent, à chaîne droite ou ramifiée, contenant 2 à 6 atomes de carbone et éventuellement identique à A,

R et R', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxyle en position -5, -6, -7 ou -8 du noyau de la quinoléine,

Ri et R'i, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle,

Les radicaux alcoyles ou alcoyloxyles énumérés ci-dessus ayant au plus 4 atomes de carbone,

(I)

W

n

L'indice n est égal à 2 ou 3.

De plus, le noyau hétérocyclique de formule générale :

7—(cha)n—^

N<f

)n-

(II)

peut être substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles ayant au plus 4 atomes de carbone.

Lorsqu'il y a un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques dans les radicaux A et/ou A', les composés correspondants de formule générale (I) peuvent exister sous des formes stéréoisomères. Ces différentes formes d'un même produit font également partie de la présente invention.

Les nouveaux composés de formule générale (I) peuvent être préparés par exemple par oxydation des composés de formule générale :

-(ch8)„-

nh-

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AA

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n

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65 2191 0 73 199 3

Prix du fascicule : 2 francs

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dans laquelle À, B, R, R', Ri, R'i et n sont définis comme précédemment et le noyau hétérocyclique de formule (II) est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles ayant au plus 4 atomes de carbone.

Cette oxydation est réalisée à une température voisine de la température ambiante au moyen d'eau oxygénée ou de peracides organiques, tels que l'acide perbenzoïque ou l'acide peracétique. Il est particulièrement avantageux de faire agir l'eau oxygénée sur le composé de formule générale (III) en solution dans l'acide acétique.

L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre comment les produits selon l'invention peuvent être préparés :

Exemple 1. — À une solution de 28,95 g de méso bis [(chloro-7 quinolyl-4) amino-4 pentyl]-l,4 pipé-razine dans 250 cm3 d'acide acétique, on ajoute 20 cm3 d'eau oxygénée à 110 volumes. Le mélange réactionnel est abandonné une nuit à température ambiante puis versé dans 1500 cm3 de lessive de soude 4N. Une gomme précipite, que l'on lave abondamment à l'eau puis reprend dans 500 cm3 d'acétone bouillante. La gomme se concrète en un produit cristallisé blanc qui est essoré et séché. On obtient 31,7 g d'une base impure fondant à 202°. Cette base est dissoute dans 300 cm3 d'éthanoi. On ajoute à la solution obtenue 57 cm3 d'éther chlorhydrique 4,6N. Un produit cristallise que l'on essore et sèche. On obtient ainsi 36,4 g de tétra-chlorhydrate de méso bis [(chloro-7 quinolyl-4) amino-4 pentyl]-l,4 pipérazine, di N-oxyde, fondant vers 244°.

On peut préparer d'une façon analogue :

Le tétrachlorhydrate de bis [(chloro-7 quinolyl-4) amino-2 propyl]-l,4 pipérazine, di N-oxyde, fondant à 2540;

Le [(chloro-7 quinolyl-4) amino-2 pentyl]-l (chloro-7 quinolyl-4)-4 pipérazine, di N-oxyde, fondant à 140°.

Les nouveaux composés de formule générale (I) et leurs sels présentent des propriétés chimio-thérapeutiques intéressantes : ils sont particulièrement actifs comme antimalariques.

Pour l'emploi thérapeutique, il est fait usage des nouveaux dérivés de la quinoléine soit à l'état de bases soit à l'état de sels d'addition pharmaceu-tiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux, tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates et phosphates ou organiques, tels qu'acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, salicylates et méthylène - bis - § - hydroxynaphtoates.

De tels sels d'addition avec les acides peuvent être préparés par application de méthodes connues. Ainsi, ils peuvent être préparés par action d'un acide sur un composé de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther, une cétone ou l'eau; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par fîltration ou décantation.

Les compositions pharmaceutiques renferment les composés de formule générale (I) ou l'un de leurs sels d'addition à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage; ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale ou parentérale.

Les compositions solides pour administration orale les plus fréquentes sont les comprimés, les pilules, les poudres ou les granulés. Dans ces compositions un produit actif de formule (I) ou l'un de ses sels est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que le saccharose, le lactose ou l'amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

Les compositions liquides pour administration orale les plus fréquentes sont les émulsions pharmaceutiquement acceptables, les solutions, les suspensions, les sirops et les élixirs contenant des diluants inertes, tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, produits sucrants ou parfums.

Les compositions suivant l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que du beurre de cacao ou de la suppo-cire.

Les doses à utiliser dépendent de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement : elles sont généralement comprises entre 0,1 et 1,5 g de produit actif par jour.

Les exemples suivants, donnés à titre non-limi

tatif, illustrent des compositions pharmaceutiques selon l'invention.

Exemple 2. — On prépare des comprimés ayant la composition suivante :

Tétrachlorhydrate de méso bis [(chloro-7 quinolyl-4) amino-4 pentyl]-l,4 pipérazine, di N-oxyde 200 mg

Amidon 155 mg

Lévilite 30 mg

Stéarate de magnésium 15 mg

Exemple 3. — On prépare des capsules en acéto-phtalate de cellulose contenant chacune 200 mg de [(chloro-7 quinolyl-4) amino-2 pentyl]-l (chloro-7 quinolyl-4)-4 pipérazine, di N-oxyde.

Exemple 4. — Comprimés entériques : on prépare

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d'abord des comprimés de forme lenticulaire ayant la composition des comprimés de l'exemple 2 puis on les recouvre par pulvérisation au pistolet d'un vernis ayant la composition suivante :

Acétophtalate de cellulose 5 g

Acide palmitique 1 g

Éthanol à 95 0 GL 50 cm3

Acétate d'éthyle q.s.p. 100 cm3

résumé

La présente invention a pour objet :

1° A titre de médicaments nouveaux utilisables comme antimalariques :

a. Les dérivés de la quinoléine de formule générale :

(CHa)n-

NH-

M

T

N

dans laquelle :

A représente un radical hydrocarboné aliphatique divalent, à chaîne droite ou ramifiée, contenant 2 à 6 atomes de carbone;

B représente une liaison simple ou un radical -A' -NH-, dans lequel l'atome d'azote est rattaché au noyau de la quinoléine et A' représente un radical hydrocarboné aliphatique divalent, à chaîne droite ou ramifiée, contenant 2 à 6 atomes de carbone et éventuellement identique à A;

R et R', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxyle en position -5, -6, -7 ou -8 du noyau de la quinoléine;

Ri et R'i, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle;

Les radicaux alcoyles ou alcoyloxyles énumérés ci-dessus ayant au plus 4 atomes de carbone;

Le symbole n est égal à 2 ou 3;

Le noyau hétérocyclique : /—(CHa)n-

— N<

\

'}N—

étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles ayant au plus 4 atomes de carbone, y compris, lorsque les chaînes A et/ou A' contiennent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, les formes stéréoisomères des composés correspondants;

b. Les sels d'addition des composés selon a.

2° Les compositions pharmaceutiques solides, semi-solides ou liquides, pour usage par voie orale, rectale ou parentérale, contenant un ou plusieurs des composés mentionnés sous 1°.

Société dite :

SOCIÉTÉ DES USINES CHIMIQUES RHÔNE-POULENC

AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ

Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.

Documents illustrant l'état de la technique en la matière :

— Brevet belge n° 612.207.

Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15e).