FI94864B - Menetelmä adrenergisinä aineina käytettävien 6- tai 7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-1,4-bentsoksatsiinien valmistamiseksi - Google Patents

Description

5 94864

Menetelmä adrenergisinä aineina käytettävien 6- tai 7- (2-imino-2-imidatsolidiini)-1,4-bentsoksatsiinien valmistamiseksi

Keksinnön tausta 1. Keksinnön ala Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 6- tai 7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-1,4-bentsoksatsiinien valmistamiseksi, jotka 10 ovat tehokkaita α-adrenergisinä aineina, ja jotka ovat erityisesti käyttökelpoisia glaukooman ja munuais- ja ruoansulatuskanavan häiriöiden hoitoon, verisuonia supistavina aineina sekä afj- ja a2-reseptorien välittämien muiden sairauksen ja tilojen hoitoon. Lisäksi tämä keksintö kohdistuu menetelmiin 15 farmaseuttisten formulaatioiden tai koostumusten valmistamiseksi, jotka sisältävät keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä. Edelleen keksintö kohdistuu tällaisten formulaatioiden ja koostumuksen antoon silmänsisäisen paineen alentamiseksi tai ylläpitämiseksi (anti-glaukooma) ja verisuonia supistavina 20 aineina, esimerkiksi kontrolloimaan silmän verenvuotoa nisäkäslajeilla, mukaan lukien ihmiset.

2. Tekniikan tason lyhyt kuvaus a-adrenergiset aineet ovat tekniikan tasolla tunnettuja. Kun 25 α,-agonisteihin tiedetään kuuluvan yhdisteitä, joilla on verisuonia supistavaa aktiivisuutta ja jotka ovat siten käyttökelpoisia silmänsisäisen verenvuodon kontrolloinnissa, a2-agonisteihin tiedetään kuuluvan yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia silmänsisäisen paineen alentamiseen (anti-glau-30 koomavaikutus), munuaisten virtauksen lisäämiseen (diureet-teja) ja ruoansulatuskanavan nesteenkuljetusnopeuden muutta-miseen (ripulilääkkeet) .

Julkaisussa otsikolla "Heteroaromatic Analogues of the 35 alpha2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine" J. Med.

Chem. 32 (1989) 1627-1630. Chapleo et al., kuvataan 6-(2-imino-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsok- • · 2 94864 satsiini- ja 7-(2-imino-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiiniyhdisteitä osittaisina a2-agonistei-na.

5 US-patenttijulkaisussa 3 890 319 kuvataan (2-imidatsolidin-2-yylisubstituoituja kinoksaliineja sydän/verisuoni-järjestelmän säätelijöinä.

US-patenttijulkaisussa 4 515 800 kuvataan 2-(trisubstituoitu 10 fenyyli-imino)imidatsoliiniyhdisteitä [tunnetaan myös 2-(trisubstituoitu anilino)-1,3-diatsasyklopenteeni-(2-)yhdisteinä] farmaseuttisissa koostumuksissa, edullisesti silmätipoissa glaukooman hoitoon.

15 US-patenttijulkaisussa 4 587 257 kuvataan 2-(trisubstituoitu fenyyli-imino)imidatsoliiniyhdisteitä, jotka voivat kontrolloida silmän verenvuotoa; US-patenttijulkaisussa 3 636 219 kuvataan 2-(substituoitu fe-20 nyyliamino)-tiatsoliineja ja imidatsoliineja, joilla on anti-kolinergistä aktiivisuutta.

Keksinnön yhteenveto Tämä keksintö käsittää menetelmän seuraavan kaavan l mukais-25 ten yhdisteiden valmistamiseksi /—\

HN NH

\ f4 R.

4

Kaava 1 ti 1 »iti i i 4 im . i ««· 3 94864 jossa: R2 on riippumattomasti H tai alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiiltä, R2 on riippumattomasti H tai alempi alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiltä, tai kaksi symbolia R2 ovat yhdessä karbonyylihappi; 5 R} on H, alempi alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiltä, O, OH ja 0R7, jossa R7 on alempi alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiltä, tai R3 on COH tai CORe, jossa R8 on alempi alkyyli, jossa on 1 -6 hiiltä; R4 ja R5 ovat riippumattomasti H, Br, Cl tai alempi alkyyli, 10 jossa on 1 - 6 hiiltä, alempi alkenyyli tai alempi alkynyy-li, sillä ehdolla, että kun ryhmät R2 ovat karbonyylihappi tai H, niin R4 ja Rs eivät molemmat voi olla vety; R6 on vety, Br, Cl tai alempi alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiltä, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli, ja 15 Rs- ja (2-imidatsolin-2-yyli)aminosubstituentit on yhdistetty vastavuoroisesti yksinomaan 1,4-bentsoksatsiiniytimen 6-ja 7-asemiin.

Toisessa näkökannassa tämä keksintö koskee kaavan 1 mukais-20 ten yhdisteiden käyttöä silmänsisäisen paiuneen alentamiseen tai ylläpitoon antamalla suoraan nisäkkään silmään farmaseuttista koostumusta, joka sisältää tehokkaan määrän yhtä tai useaa kaavan 1 mukaista yhdistettä. Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, tai täsmällisemmin farmaseuttiset koostumukset, 25 jotka sisältävät yhtä tai useaa tällaista koostumusta, ovat erityisen käyttökelpoisia hoitamaan nisäkkään, esimerkiksi ihmisen silmiä, jotka kärsivät glaukoomasta. Tässä suhteessa tämä keksintö koskee myös farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät yhtä tai useaa kaavan 1 mukaista yhdistettä se-30 koitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen tai väliaineen kanssa.

Kolmannessä näkökannassa tämä keksintö koskee myös yhden tai usean, kaavan 1 mukaisen yhdisteen käyttöä sekoitettuna 35 sopivien farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden tai väliaineiden kanssa, verisuonia supistavina aineina nisä-, käs(-, esimerkiksi ihmis)lajissa, ja erityisesti aineina 94864 4 silmänsisäisen verenvuodon kontrolloimiseksi.

Edelleen muissa näkökannoissa tämä keksintö koskee yhden tai usean, kaavan 1 mukaisen yhdisteen käyttöä sekoitettuna 5 sopivien farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden tai väliaineiden kanssa aineina munuaisten virtauksen lisäämiseksi (diureetteina) ja aineina kontrolloimaan nesteiden erittymistä ruoansulatuskanavaan (ripulilääkkeinä).

10 Kuten alla tiedetään, jotkin edellä mainituista terapeuttisista vaikutuksista johtuvat aj-adrenergistyyppisestä biologisesta aktiivisuudesta, kun taas muut edellä mainituista vaikutuksista johtuvat a2-tyyppisestä biologisesta aktiivisuudesta. Joillain keksinnön muakisista yhdisteistä on sekä 15 otj- että a2-tyyppistä biologista aktiivisuutta, ja muut ovat selektiivisesti a2-tyyppisiä aineita.

Yleiset suoritusmuodot Määritelmät 20 Käsitteet "esteri" ja "amidi" tässä käytettäessä viittaavat kattaen mihin hyvänsä yhdisteeseen, joka kuuluu näiden käsitteiden määritelmään orgaanisessa kemiassa klassisesta käytettynä.

, 25 Käsite "alkyyli" viittaa tässä käytettynä, mukaan lukien, « suoraketjuiset ja haaroittuneet alkyyliryhmät, samoin kuin sykloalkyyliryhmät. Käsitteeseen "alempi alkyyli", ellei muuta mainita erityisesti, luetaan mukaan suoraketjuinen alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiltä, haaroittunut alkyyli, jossa 30 on 3 - 6 hiiltä, ja sykloalkyyli, jossa on 3 - 6 hiiltä.

Samalla lailla käsitteisiin "alkenyyli" ja "alkynyyli" luetaan mukaan suoraketjuiset - ja haaroittuneet - samoin kuin sykloalkenyyli- ja -alkynyyliryhmät, vastaavasti, joissa on 35 2-6 hiiltä kun ketjut ovat suoraketjuisia, ja 3 - 6 hiil tä, kun ketjut ovat haaroittuneita tai syklisiä.

• * 5 94864

Farmaseuttisesti hyväksuyttävä suola voidaan valmistaa mistä hyvänsä keksinnön mukaisesta yhdisteestä, jossa on funktionaalisuutta, joka voi muodostaa sellaisen suolan, esimerkiksi happo- tai amiinifunktionaalisuutta. Farmaseuttisesti 5 hyväksyttävä suola voi olla mikä hyvänsä suola, joka säilyttää emäyhdisteen aktiivisuuden eikä aikaansaa mitään haitallista tai epäsuotuisaa vaikutusta kohteelle, jolle sitä annetaan eikä yhteydessä jota sitä annetaan.

10 Tällainen suola voidaan johtaa mistä hyvänsä orgaanisesta tai epäorgaaniosesta haposta tai emäksestä. Suola voi olla yhden- tai monenarvoinen ioni. Erityisen kiinnostavia happo-funktion ollessa kyseessä ovat epäorgaaniset ionit, natrium, kalium, kalsium ja magnesium. Orgaanisia amiinisuoloja voi-15 daan tehdä amiineilla, erityisesti ammoniumsuoloja kuten mono-, di- ja trialkyyliamiinit tai etanoliamiinit. Suoloja voidaan muodostaa myös kofeiinilla, tyrometamiinilla ja vastaavilla molekyyleillä. Kun läsnä on riittävän emäksinen typpi voidakseen muodostaa happoadditiosuoloja, tällaisia 20 voidaan muodostaa minkä hyvänsä epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai alkylointireagenssien, kuten metyylijodidin kanssa. Edullisia suoloja ovat ne, jotka on muodostettu epäorgaanisilla hapoilla kuten suolahapolla, rikkihapolla tai fosforihapolla. Voidaan myös käyttää mitä hyvänsä yksin-25 kertaisista orgaanisista hapoista kuten mono-, di- tai tri-': happo.

Edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, kaavan 1 suhteen, ja 1,4-bentsoksatsiiniytimen 2-aseman substituent-30 tien (Rx) suhteen ovat ne, joissa Ra on vety. (tavanomainen asemien numerointi 1,4-bentsoksatsiiniytimessä kuvataan tämän kuvauksen selvyyden vuoksi kaavassa 2.) •« 6 94864 :ό6* 8 1

Kaava 2 1,4-bentsoksatsiiniytimen 3-aseman substituenttien (R2) suh-5 teen, tämän keksinnön mukaisissa edullisissa yhdisteissä R2 on joko vety, tai kaksi R2-ryhmää edustavat yhdessä okso-funktiota. Ts. keksinnön mukaiset edulliset yhdisteet ovat joko 2,3-dihydro-l,4-bentsoksatsiineja, jotka ovat substitu-oimattomia 2- ja 3-asemissa, tai ne ovat 2,3-dihydro-3-okso-10 1,4-bentsoksatsiineja, jotka ovat substituoimattomia 2-ase- massa.

N-substituenttien suhteen (R3) keksinnön mukaisten 1,4-bent-soksatsiinien 4-asemassa R3 on edullisesti H, alempi alkyy-15 li, jossa on 1 - 6 hiiltä; vielä edullisemmin R3 on H tai CH3.

Substituentti (R4) keksinnön mukaisten 1,4-bentsoksatsiinien ·. 5-asemassa on edullisesti vety, bromi tai alempi alkyyli- 20 tai alkenyyliryhmä; alemmista alkyyli- ja alkenyyliryhmistä edullisia ovat ne, joissa on 1 - 3 hiiltä (kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, 2-propyyli ja allyyli).

Keksinnön mukaisten yhdisteiden bentsoksatsiiniytimen 6- ja 25 7-asemista toinen on substituoitu 2-imino-2-imidatsoli- diiniryhmällä, kuten rakennekaavassa 1 esitetään, ja toinen on edullisesti substituoitu vedyllä, bromilla tai alemmalla alkyylillä, jossa on 1 - 3 hiiltä, tai alemmalla alkenyylil-lä, jossa on 3 hiiltä.

30 • < 7 94864

Keksinnön mukaisten yhdisteiden bentsoksatsiiniytimen 8-asema on edullisesti substituoitu vedyllä, bromilla, alemmalla alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiltä, tai alemmalla alkenyyliryhmällä, jossa on 3 hiiltä (allyyliryhmä).

5

Vielä edullisempia keksinnön mukaisia yhdisteitä joissa, kaavaan 1 viitaten, 6- tai 7-asemassa on 2-imino-2-imidatso-lidiinisubstituentti, hiili 3-asemassa on substituoimaton tai on substituoitu oksolla, typpi 4-asemassa on joko subs-10 tituoitu metyylillä tai on substituoimaton, ja joissa ei molekyylissä ole muuta substituenttia 1,4-bentsoksat-siiniytimen 5-, 6-, 7- ja 8-asemissa.

Vaihtoehtoisesti erityisen edullisia keksinnön mukaisia 15 yhdisteitä ovat ne, joissa kaavaan 1 viitaten 6- tai 7-asemassa on 2-imino-2-imidatsolidiinisubstituentti, hiili 3-asemassa on substituoimaton tai on substituoitu oksolla, typpi 4-asemassa on joko substituoitu metyylillä tai on substituoimaton, ja jossa 1,4-bentsoksatsiiniytimen 5-, 6-, 20 7- ja 8-asemissa on yhteensä 1-3 substituenttia bromin, tai alemman alkenyyliryhmän muodossa, jossa on 3 hiiltä.

Tässä suhteessa edullisia ovat monobromiyhdisteet, joissa bromi on 5-, 6-, 7- tai 8-asemassa, dibromiyhdisteet, joissa bromit ovat 5- ja 6-asemissa, 5- ja 7-asemissa tai 6- ja 8-. 25 asemissa. Samalla lailla edullisia ovat myös mono-alempi C-alkyyli- ja -alempi C-alkenyyliyhdisteet, joissa alkyyli-tai alkenyyliryhmä on joko 5-, 6-, 7- tai 8-asemassa. C-dialkyyli- tai C-dialkenyyliyhdisteistä edullisia ovat ne, joissa alkyyli- tai alkenyyliryhmät ovat 5- ja 7-asemissa.

30

Silmänsisäisen paineen ylläpitämiseksi nisäkässilmässä, ja erityisesti tällaisen paineen alentamiseksi kuten glaukooman hoitamiseksi ihmisillä, jotka kärsivät tästä tilasta, keksinnön mukaisia yhdisteitä (taio niiden seoksia tai suoloja) 35 annetaan silmään sekoitettuna silmälääketieteellisesti hyväksyttävän väliaineen kanssa. Voidaan käyttää mitä hyvänsä sopivaa, esimerkiksi tavanomaista silmälääketieteellisesti » 8 94864 hyväksyttävää väliainetta. Väliaine on silmälääketieteelli-sesti hyväksyttävä, jos sillä ei ole oleellisesti pitkäaikaista tai pysyvää haitallista vaikutusta silmään, johon sitä annetaan. Esimerkkejä silmälääketieteellisesti hyväk-5 syttävistä väliaineista ovat mm. vesi (tislattu tai dei-onisoitu), suolaliuos ja muut vesipohjaiset väliaineet. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat edullisesti liukoisia väliaineeseen, jota niiden antoon käytetään niin, että yhdisteet annetaan silmään liuoksen muodossa. Vaihtoehtoisesti 10 voidaan käyttää aktiivisen yhdisteen tai yhdisteiden (tai näiden suolojen) suspensiota sopivassa väliaineessa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet (tai näiden seokset tai suolat) annetaan silmälääketieteellisesti hyväksyttävässä väliai-15 neessa riittävässä konsentraatiossa niin, että silmään vapautetaan tehokas määrä aktiivista yhdistettä tai yhdisteitä. Edullisesti silmälääketieteelliset, terapeuttiset liuokset sisältävät yhtä tai useaa keksinnön mukaista yhdistettä konsentraatiossa alueella noin 0,0001 - noin % (paino/tila-20 vuus) ja edullisemmin noin 0,05 - noin 0,5 % (paino/tila-vuus).

Mitä hyvänsä menetelmää lääkkeiden antamiseksi suoraan nisäkkään silmään voidaan käyttää antamaan hoidettavaan sil-25 mään nykyisin käyttökelpoisen yhdisteen tai yhdisteitä.

: Käsitteellä "antamaan suoraan” tarkoitetaan sulkemaan pois ne yleiset systeemiset lääkkeenantomallit, esimerkiski injektion suoraan potilaan verisuoniin, oraalisen annon ja vastaavat, jotka antavat tulokseksi yhdisteen tai yhdistei-30 den systeemisen saatavuuden. Ensisijainen vaikutus nisäkkäällä tuloksena nykyisin käyttökelpoisen yhdisteen tai yhdisteiden suorasta annosta nisäkkään silmään on edullisesti silmänsisäisen paineen aleneminen. Edullisemmin nykyisin käyttökelpoista yhdistettä tai yhdisteitä lisätään paikalli-35 sesti silmään tai injisoidaan suoraan silmään. Erityisen hyödyllisiä tuloksia saadaan, kun yhdiste tai yhdisteet : annetaan paikallisesti silmään.

• «

A

si : ms Kiiti Min : 9 94864

Paikalliset silmälääketieteelliset valmisteet, esimerkiksi silmätipat, geelit tai voiteet ovat edullisia johtuen lisäyksen helppoudesta, annoksen jakelun helppoudesta ja vähäisemmistä systeemisistä sivuvaikutuksista kuten sydänve-5 risuonten liiallisesta paineesta. Esimerkinomainen paikallisesti käytettävä silmälääketieteellinen formulaatio esitetään alla taulukossa I. Lyhenne q.s. tarkoittaa määrää, joka on riittävä tuloksen aikaansaamiseen tai tilavuuteen 100 %.

Taulukko I

10 Valmistusaine Määrä (paino/tilavuus-%)

Keksinnön mukainen noin 0,0001 - noin 1,0 yhdiste, esimerkiksi esimerkin 31 yhdiste Säilöntäaine 0 - 0,10 15 Väliaine 0-40

Toonisuudensäätöaine 0-10

Puskuri 0,01 - 10 pH-arvon säätöaine q.s. pH 4,5 - 7,5

Hapetuksenestoaine tarpeen mukaan 20 Puhdistettu vesi tarpeen mukaan 100 %:iin

Edellä taulukossa I kuvatussa silmälääketieteellisessä valmisteessa voidaan käyttää erilaisia säilöntäaineita. Edullisia säilöntäaineita ei-rajoittavasti ovat mm. bentsalkonium-25 kloridi, klooributanoli, timerosali, fenyylimerkuriasetaatti ja fenyylimerkurmitraatti.

Samalla lailla tällaisissa silmälääketieteellisissä valmisteissa voidaan käyttää erilaisia edullisia välaineita. Näitä väliaineita ovat ei-rajoittavasti mm. polyvinyylialkoholi, 30 povidoni, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, poloksameerit, karboksimetyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa ja puhdistettu vesi.

Toonisuudensäätöaineita voidaan lisätä tarpeen ja sopivuuden 35 mukaan. Niitä ovat ei-rajoittavasti suolat, erityisesti nat- riumkloridi, kaliumkloridi, mannitoli ja glyseroli, tai muu ,: silmälääketieteellisesti hyväksyttävä toonisuudensäätöaine.

• · 10 94864

Voidaan käyttää erilaisia puskureita ja tapoja pH-arvon säätämiseksi mikäli tulokseksi saatu valmiste on silmälääke*· tieteellisesti hyväksyttävä. Niinpä puskureita ovat ei-ra-joittavasti mm. asetaattipuskurit, sitraattipuskurit, fos-5 faattipuskurit ja boraattipuskurit. Näiden formulaatioiden pH-arvon säätämiseen voidaan käyttää happoja ja emäksiä tarpeen mukaan.

Samalla lailla silmälääketieteellisesti hyväksyttäviä hape-10 tuksenestoaineita ovat ei-rajoittavasti natriummetabisul-fiitti, natriumtiosulfaatti, asetyylikysteiini, butyloitu hydroksianisoli ja butyloitu hydroksitolueeni.

Muita täyteainekomponentteja, joita voidaan sisällyttää 15 taulukossa I kuvattuun esimerkinomaiseen silmälääketieteel-liseen valmisteeseen, ovat kelatoivat aineet, joita voidaan lisätä tarvittaessa. Edullinen kelatoiva aine on dinatriume-detaatti, vaikka sen sijasta tai sen ohella voidaan käyttää myös muita kelatoivia aineita.

20

Esimerkiksi tavanomaisen "invasiivisen" silmälääketieteelli-sen kirurgian ja myös määrätyn tyyppisen laserilla suoritetun silmäkirurgian aikaisen silmän verenvuodon hoitamiseksi keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan silmään myös far-25 maseuttisessa koostumuksessa, joka sisältää keksinnön mukai- · sen yhden tai usean yhdisteen (tai sen suolojen) lisäksi sopivaa, farmakologisesti hyväksyttävää väliainetta. Silmä-lääketieteelliset liuokset ja suspensiot ovat edullisia väliaineina, ja keksinnön mukais(t)en aktiivis(t)en yhdis- 30 teen tai yhdisteiden konsentraatio voi tyypillisesti olla samalla alueella kuin niiden käytössä glaukooman vastaisina aineina. Tyypillisesti silmälääketieteelliset liuokset ja suspensiot säädetään isotoonisiksi natriumkloridillä, ja vapautuksen lisäämiseen voidaan käyttää myös sakeutusaineita 35 kuten karboksimetyyliselluloosaa tai karbopolia. Tyypillisesti myös silmälääketieteellisen liuoksen tai suspension : pH-arvo säädetään silmälääketieteellisesti hyväksyttävälle • ' J l 11 94864 alueelle. US-patenttijulkaisun 4587257 selitys, joka koskee silmänsisäisen verenvuodon hoitoon tai kontrollointiin pystyvien yhdisteiden käyttöä, liitetään tähän nimenomaisesti viitteeksi.

5

Keksinnön mukaisten yhdisteiden glaukoomanvastainen aktiivisuus (kyky ylläpitää tai alentaa silmänsisäistä painetta) määritetään seuraavalla määritystavalla. Tämän määritystavan tunnustetaan tekniikan tasolla aikaansaavan relevanttia 10 informaatiota määritettyjen formulaatioiden glaukoomanvas-taisesta aktiivisuudesta. Siten kukin keksinnön mukainen testattava yhdiste liuotettiin tislattuun veteen konsentraa-tiossa 0,3 % (paino/tilavuus). Kutakin näistä liuoksista annettiin paikallisesti ja toispuolisesti yhteen silmään 15 ennen lääkettä saamattomalle, nukuttamattomalle apinalle tai Uus-Seelantilaiselle valkoiselle kanille yhdessä ainoassa 50-μ1 tipassa. Vastapuolen silmä sai yhtäsuuren tilavuuden suolaliuosta ennen silmänsisäisen paineen määrittämistä sen jälkeen kun seos oli annettu. Kunkin eläimen sarveiskalvolle 20 lisättiin myös noin 10 μΐ 0,5-% (paino/tilavuus) proparaka-iinia (paikallispuudute) ennen silmänsisäisen paineen määrittämistä. Kontrollitestinä 6 muuten lääkettä ennen saamatonta, nukuttamatonta eläintä käsiteltiin ja testattiin edellä kuvatulla tavalla paitsi, etteivät silmiin lisätyt 25 liuokset sisältäneet keksinnön mukaista yhdistettä.

« •

Silmänsisäinen paine määritettiin jokaisen eläimen molemmissa silmissä ennen liuosten antamista ja sen jälkeen. Tällaiset silmänsisäisen paineen määritykset suoritettiin ta-30 vanomaisella tavalla tavanomaista laitteistoa käyttämällä.

Näiden IOP-määritysten tulokset olivat seuraavat: « • · « 12 94864

Silmänsisäisen paineen maksimiero liuoksen annon jälkeen IOP:n alenemis-% kontrolliin verrattuna (kesto tunteja) 5 Esimerkki Ipsilateraalinen Vastapuolen (käsit- (käsitelty) silmä telemätön) silmä

Kontrolli 0,011,4 0,511,2 10 Esimerkki 31 14 ±2,5 6,811,8 (1-6 tuntia) (1 tunti)

Esimerkki 22 11,512,7 5,712,0 (1-2 tuntia) (1 tunti) 15 N.S. tarkoittaa, ettei silmänsisäisessä paineessa ollut merkittävää muutosta.

Nämä tulokset osoittavat tehokkuuden silmänsisäisen paineen 20 alennuksessa, joka saavutettiin antamalla keksinnön mukaisia yhdisteitä suoraan nisäkkään silmiin.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden verisuonia supistavat ominaisuudet, ts. niiden kyky vähentää tai kontrolloida silmän-'· 25 sisäistä verenvuotoa, määritetään rotan aortalla: ax-ad- renergiset reseptorit in vivo-määritystavalla, jonka tiedetään tekniikan tasolla ilmaisevan testattujen yhdisteiden in vivo-aktiivisuuden verisuonia supistavina aineina tai sil-mänsisäistä verenvuotoa estävinä aineina.

30

Rintakehän aorttanäytteet saatiin albiinokaneista, jotka tapettiin C02-inhalaatiolla. Aortta leikattiin 3-mm renkaiksi. Kudokset sijoitettiin Krebs-Hensleit-liuokseen, jonka koostumus oli seuraavanlainen (millimolaarinen): NaCl 119; 35 KC1 4,7; MgS04 1,5; KH2P04 1,2; CaCl2 2,5; NaHC03 25; ja glukoosi 11,0. Liuos sisälsi myös kokaiinia (0,1-mmol) neu- 13 94864

Tonaalisen vastaanoton estämiseksi, ja EDTA:ta (30-mmol) ja askorbiinihappoa (5-mmol) testattavan yhdisteen hapettumisen estämiseksi. Kudokset ripustettiin 10-ml elinhauteisiin, ja jännitys mitattiin Grass FT03 voima/siirtymä-antureilla.

5 Lepojännitys oli 2 g aortalle. Liuoksen läpi ohjattiin 95 % 02:ta ja 5 % C02:ta ja ylläpidettiin 37 °C:ssa. Kudokset saivat tasapainottua 2 tunnin ajan ennen stimulointia, ja aloitettiin testattavan yhdisteen (aryylioksatsoliini) kumulatiivinen lisääminen. Kudoksen stimulointi suoritettiin 10 sakara-aaltostimulaattorilla (WPI A310 Accupulser A385-sti-muloinnilla) taajuudella 0,1 Hz, pulssin leveys 2 ms virralla 90 mA.

Seuraavaksi esitetään näiden testien tulokset keksinnön 15 mukaisten yhdisteiden joidenkin esimerkkien suhteen:

Kanin aortta: määritys c^-adrenergisellä reseptorilla ECS0 (nmol)

Esimerkki 4 1120 ± 457 20 Esimerkki 5 3,41 ±0,5

Esimerkki 7 39,0 ± 6,36

Esimerkki 14 >100 000

Esimerkki 31 2740 ± 1430

Esimerkki 22 1430 ± 891 25 Esimerkki 56 1120 ± 94,1 : Esimerkki 50 940 ± 18,5

Esimerkki 39 5690 ± 956 L-fenyyliefedriini* 182 * kontrollianne, Shayes ja Green; Journal of Pharmacology 30 and Experimental Therapeutics 180 (1971) s. 317-325

Menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden testaamiseksi a2-adrenergisillä reseptoreilla on kanin siemenjohdinmääritys, joka kuvataan seuraavaksi: 35

Uuden-Seelannin valkoisia kaneja (2-3 kg) tapettiin C02-. inhalaatiolla, ja poistettiin siemenjohtimet. Siemenjohdin-

• I

94864 14 ten eturauhaspäät (pituudeltaan 2-3 cm) asennettiin pla-tinarengaselektrodien väliin 9-ml elinhauteisiin, ja kylvetettiin Krebsin bikarbonaattiliuoksessa, jonka koostumus oli seuraavanlainen (millimooleja): NaCl 118,0; KC1 4,7; CaCl2 5 2,5; MgS0« 1,2; KH2P04 1,2; glukoosi 11,0; NaHC03 25,0; jota liuosta pidettiin 35 °C:ssa ja kuplitettiin 95 %:lla 02:ta ja 5 %:lla C02:ta. Siemenjohtimen alku jännitys oli 0,5 g. Kudokset jätettioin tasapainottumaan 30 minuutiksi ennen stimuloinnin aloitusta. Sitten johtimia kenttästimuloitiin 10 (0,1 Hz, pulssin leveys 2 ms virralla 90 mA) käyttäen saka- ra-aaltostimulaattoria (WPI A310 Accupulser A385-stimuloin-nilla). Kudoksen supistukset rekisteröitiin käyttämällä Grass FT03-voima/siirtymä-antureitaja näytettiin Grass malli 7D-polygrafilla. Testattaville yhdisteille saatiin kumula-15 tiiviset annos/vaste-käyrät 4-min kontaktiajalla kullakin konsentraatiolla. Vastekorkeuden aleneminen mitattiin ja ilmaistiin %-osuutena vasteen korkeudesta ennen yhdisteiden lisäämistä. Piirrettiin konsentraatio/vaste-käyrät kullekin yhdisteelle. Näistä käyristä saatiin tehokas konsentraatio, 20 joka vaadittiin vastekorkeuden 50-% alentamiseen, ilmaistuna ECS0-arvona.

Kanin siemenjohdinmääritys EC50 (nmol) Kommentti 25 Esimerkki 4 167 ± 56,1 a2-selektiivinen

Esimerkki 5 0,59+0,14 ei-selektiivinen voimakas verisuonia supistava aine

Esimerkki 7 > 10 000 otj-selektiivinen 30 Esimerkki 14 48,5+20,6 a2-selektiivinen

Esimerkki 31 41,5 1 24,4 a2-selektiivinen

Esimerkki 22 105 ± 35,5 a2-selektiivinen

Esimerkki 56 18,1+1,21 a2-selektiivinen

Esimerkki 50 8,92 ± 3,11 a2-selektiivinen 35 Esimerkki 39 74,6 ± 43,6 a2-selektiivinen :l : ia.! III H 1.1 i:B : ! is 94864

Erityiset suoritusmuodot

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa erilaisilla synteettisen kemian reiteillä. Tässä esitetään tämän keksinnön kuvaamiseksi pääpiirteittäin vaiheiden sarja, joka on 5 osoittautunut antavan kaavan 1 mukaiset yhdisteet kun tällaista synteesiä noudatetaan todellisuudessa ja hengessä. Synteetikkokemisti ymmärtää helposti, että tässä esitetyt olosuhteet ovat erityisiä suoritusmuotoja, jotka voidaan yleistää mille hyvänsä ja kaikille kaavan 1 mukaisista yh-10 disteistä. Lisäksi synteetikkokemisti ymmärtää helposti, että ammattimiehet voivat muuttaa tai säätää tässä kuvattuja synteettisiä vaiheita keksinnön suoja-alasta ja hengestä poikkeamatta.

15 Siten keksinnön mukaiset 1,4-bentsoksatsiiniyhdisteet (kaavan 1 mukaiset yhdistet) voidaan valmistaa alla kuvatuilla yleistetyillä synteesitavoilla. Erityisesti keksinnön mukaiset 1,4-bentsoksatsiinijohdannaiset, jotka on substituoi-tu 2-imino-2-imidatsolidiiniryhmällä 1,4-bentsoksatsiiniyti-20 men 7-asemaan, valmistetaan Reaktiokaavion 1 mukaisesti.

Tämän tavan mukaisesti 2-amino-5-nitrofenopli (saatavissa kaupallisesti) saatetaan reagoimaan 2-bromiasetaatin kanssa, jolloin saadaan 7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-betsok-satsiini (Yhdiste 1). (Tässä kuvauksessa käsitteitä "yhdis-25 te" ja "esimerkki" käytetään toisinaan keskenään vaihdettavasta, oikean tarkoituksen selvitettä helposti asiayhteydestä. Näitä käsitteitä seuraavia numeroita ei käytetä duplikaattina niin, että käsite "Yhdiste 1" viittaa samaan kuin "Esimerkki 1".) 7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-betsok-30 satsiini (Yhdiste 1) pelkistetään, jolloin saadaan 7-amino-. 3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-betsoksatsiini (Yhdiste 2). 7- amino-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-betsoksatsiini (Yhdiste 2) on yhdiste, joka on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 32 (1989) 1627-1630. Sitten 2-imino-2-imidatsolidiiniryhmä 35 liitetään 1,4-bentsoksatsiiniytimen 7-asemaan saattamalla Yhdisteen 2 reagoimaan 2-imidatsoliinisulfonihapon kanssa, . jolloin saadaan 7-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4- 16 94864 dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini (Yhdiste 3). Myös Yhdiste 3 mainitaan edellä mainitussa J. Med. Chem.-viitteessä. Vaikka 2-imidatsoliinisulfonihappo on tunnettu yhdiste, sen valmistus 2-imidatsolidiinitionista kuvataan alla yksityiskohtai-5 sesti.

Reaktiokaavio 1 «xc· c — joir h2

15 |°>H

H Js

.Nv^° NH H

JXr ~ xxr

Wu 2 L_y 3

Viitaten nyt Reaktiokaavioon 2, keksinnön mukaiset 7-2(2-imino-2-imidatsolidiini)yhdisteet, jotka ovat bromisubstitu-. 25 oituja, voidaan valmistaa bromaamalla 7-2(2-imino-2-imidat- solidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinia (Yhdiste 3), jolloin saadaan 6-monobromijohdannainen (Yhdiste 4) ja 6,8-dibromijohdannainen (Yhdiste 5). 8-bromi-7-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bent-30 soksatsiini (Yhdiste 6), jota ei näytetä Reaktiokaaviossa 2, voidaan valmistaa saattamalla 8-bromi-7-amino-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,4-bentsoksatsiinin reagoimaan 2-imidatsoliini-sulfonihapon kanssa. Yhdiste 3, samoin kuin sen bromijohdannaiset, kuten Yhdisteet 4, 5 ja 6, pelkistetään LiAlH4:-35 llä 3-oksoryhmän poistamiseksi, ja antamaan yhdisteet (esimerkiksi Yhdisteet 7 ja 8), joissa, kaavaan 1 viitaten, R2 on vety.

Reaktiokaavio 2 94864 π χ& — Λ -Λη **} /<» a \ \_/ ί \ f χό ην^νη Η \_f Β,\/%/Νγ>0 Η ΧΟ

ην/^νη II

\—f s ην^νη 2

Uy

LiAIK» ' χό Λ » ΗΝ ΧΝΗ • UV fi 18 94864

Viitaten Reaktiokaavioon 3, keksinnön mukaisten 4-N-alkyy-lisubstituoitujen 7-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-substritu-oitujen yhdisteiden saamiseksi 7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini (Yhdiste 1) alkyloidaan vahvan 5 emäksen (kuten NaH:n) läsnä ollessa. Tulokseksi saatu 4-N-alkyylijohdannainen (Yhdiste 19, kun alkyyliryhmä on metyyli) pelkistetään, jolloin saadaan 7-amino-4-metyyli-3-okso- 3,4-dihydro-2H-1,4-bentsoksatsiini (Yhdiste 20), joka sitten saatetaan reagoimaan 2-imidatsoliinisulfonihapon kanssa, 10 jolloin saadaan 4-metyyli-7-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiini (Yhdiste 21). Ammattimiehet ymmärtävät hyvin, että vaikka Reaktiokaaviossa 3 esitetään CH3I alkylointireagenssina, ei tässä esimerkissä kuvattu alkylointireaktio ole niin rajoittunut. 4-metyyli-7-15 2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4- bentsoksatsiini (Yhdiste 21) bromataan, jolloin saadaan 6-bromi-4-metyyli-7-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiini (Yhdiste 22) ja 6,8-dibro-mi-4-metyyli-7-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihy-20 dro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini (Yhdiste 24). 4-N-alkyyli-7-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinit, kuten 4-metyyli-7-2(2-imino-2-imidatsoli-diini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini (Yhdiste 21) pelkistetään litiumaluminiumhydridillä (tai vastaavalla ; 25 reagenssilla) 3-oksofunktion poistamiseksi ja tuottamaan yhdisteitä, joissa, viitaten Kaavaan 1, R2 ovat vety.

Kun 4-N-substituentti on metyyli, tällä reaktiolla saadaan 4-metyyli-7-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-30 (2H)-1,4-bentsoksatsiini. Samanlainen 3-oksoryhmien poista minen pelkistämällä LiAlH4:llä voidaan suorittaa 4-N-alkyy-libromijohdannaisilla; esimerkiksi Yhdisteen 22 ja Yhdisteen 24 LiAlH4-pelkistyksellä saadaan 6-bromi-4-metyyli-7-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsii-35 ni (Yhdiste 23) ja 6,8-dibromi-4-metyyli-7-2(2-imino-2-imi-datsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini (Yhdiste 25), vastaavasti.

19 94864

Reaktiokaavio 3 1 M a f- Λ» XXX ^ * 1 ^' ‘ .las'· UWH4 jj 0 \_I 21 f. * / xo / M 0 fn* LiAHi hn^nh 23 B'YVNY° ^ .1X7 Λ - ; hn^h 24

\-J

CHj LiAIK, y-

XO XO

ir _A

μ,,^Λ 22 HN. NH

\__JH 25 L_y 1*838 20 94864

Keksinnön mukaisiin yhdisteisiin voidaan lisätä 2-alkyy-lisubstituentti käyttämällä etyylibromiasetaatin sopivaa "alkyloitua" johdannaista kondensointireaktiossa, johon 2-amino-5-nitrofenoli ottaa osaa. Esimerkiksi käyttämällä 5 etyyli-2-bromipropionaattia tässä reaktiossa voidaan saada keksinnön mukaisten yhdisteiden 2-metyylijohdannaisia.

Keksinnön mukaiset 1,4-bentsoksatsiinijohdannaiset, jotka on substituoitu 2-imino-2-imidatsolidiiniryhmällä 1,4-bentsok-10 satsiiniytimen 6-asemaan, valmistetaan synteesivaiheilla, jotka ovat analogisia edellä yleisesti kuvatuille synteesi-vaiheille. Siten Reaktiokaavion 4 mukaisesti 2-amino-4-nit-rofenoli (saatavissa kaupallisesti) saatetaan reagoimaan 2-bromiasetaatin kanssa, jolloin saadaan 6-nitro-3-okso-3,4-15 dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiini (Yhdiste 10). 6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini (Yhdiste 10) pelkistetään, jolloin saadaan 6-amino-3-okso-3,4-dihydro-(2H)- 1,4-bentsoksatsiini (Yhdiste 11), joka saatetaan tämän jälkeen reagoimaan 2-imidatsoliinisulfonihapon kanssa, jolloin 20 saadaan 6-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini (Yhdiste 12). Yhdiste 10, Yhdiste 11 ja Yhdiste 12 ovat sinänsä tunnettuja (katso edellä mainittua J. Med. Chem.-julkaisua).

Reaktiokaavio 4 21 94864 *oC · c — “xcr in h2

hn(~Ih f°>H

H H H

ΥΧΥ — ΎΧΥ “ 11

Br2

Br2 ΓΛ /-1 »v!« ""i-m Y |Γ h y h vVv°

• XCT -W

n ΓΛ HNv 'nh Y !' h 15° « · • · 22 94864 Tässä relevantit synteesivaiheet, jotka suoritetaan vastaavasti 6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinilla (Yhdiste 10), 6-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinilla (Yhdiste 12) ja muilla 5 analogeilla, joissa nitro-, amino- ja/tai 2-imino-2-imidat-solidiinisubstituentti on 3,4-dihydro-l,4-bentsoksat-siiniytimen 6-asemassa, (paremminkin kuin saman ytimen 7-asemassa), ovat oleellisesti samanlaisia kuin edellä 7-subs-tituiduille analogeille kuvatut synteesivaiheet. Tämän vuok-10 si näitä synteesivaiheita ei esitetä tässä enää yksityiskohtaisesti. On kuitenkin huomautettava, edelleen Reaktiokaavi-oon 4 viitaten, että 6-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso- 3,4-dihydro-2H-l,4-bentsoksatsiinin (Yhdiste 12) monobro-mauksella saadaan vastaava 7-bromijohdannainen (Yhdiste 13), 15 dibromauksella saadaan vastaava 5,7-dibromijohdannainen (Yhdiste 14)/ ja että 5,7-dibromijohdannainen (Yhdiste 14) voidaan debromata selektiivisesti, jolloin saadaan vastaava 5-bromijohdannainen (Yhdiste 15).

20 Reaktiokaavio 5

H H

alkyyli-MgBr + alkyyli .a l I I » *· * il > m-i. »«» 23 94864 M alkyyli *> , -0-/ "ΊΪΟΤ 12

Mr\

J

15 alkyyli 0jNvk/N\^° alkyyli-MgBr --1 20 25 1 2 3 4 5 6 2

Substituentit R4, R5 ja R6 (edullisesti alempi alkyyli, jossa 3 on 1 - 3 hiiltä tai alempi alkenyyli, jossa on 1 - 3 hiiltä, 4 kuten allyyli), liitetään keksinnön mukaisiin yhdisteisiin 5 saattamalla 7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksat- 6 siinivälituotteen (Yhdiste 1) ja 6-nitro-3-okso-3,4-dihyd-ro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinivälituotteen (Yhdiste 10) reagoi-.. maan Grignard-reagenssiylimäärän kanssa (Reaktiokaavio 5).

24 94864

Kun lähtöaine on Yhdiste 10, niin saadaan 5- ja 7-C-alkyy-lisubstituoituja reaktiotuotteita. 5,7-dialkyylisubstituoitu tuote saadaan alkyloimalla edelleen. Nämä C-alkyylisubstitu-oidut yhdisteet johdetaan edellä kuvattujen reaktiojaksojen 5 läpi (ymmärtämiseksi: nitroryhmän pelkistys aminoryhmäksi, seuraava kondensointi 2-imidatsoliinisulfonihapon kanssa ja 3-oksoryhmän pelkistys, tai vaihtoehdossa N-alkylointi, minkä jälkeen seuraa nitroryhmän pelkistys ja niin edelleen) , jolloin saadaan keksinnön mukaiset C-alkyyli- ja 10 -dialkyylisubstituoidut yhdisteet. Kun lähtöaine on 7-nitro- 3-okso-3,4-dihydro-2H-l,4-bentsoksatsiinivälituote (Yhdiste 1), niin reaktiosta Grignard-reagenssin kanssa saadaa tulokseksi 6- ja 8-mono-C-alkyylijohdannaisia, jotka voidaan myös saattaa edellä kuvattujen reaktiojaksojen läpi, jolloin 15 saadaan keksinnön mukaiset 6- tai 8-alkyyli(- tai alkenyy- li)substituoidut 7-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinijohdannaiset.

Erityiset esimerkit 20 Esimerkki 1 7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini Etyylibromiasteaattia (7,2 ml, 65 mmol) lisättiin argonin alla liuokseen, jossa oli vedetöntä kaliumfluoridia (10 g, 172,1 mmol) 50 ml:ssa vedetöntä DMFrää. Liuosta sekoitettiin 25 30 min ajan huonenlämpötilassa. Sitten 2-amino-5-nitro- fenolia (Aldrich, 10 g, 65 mmol) liuotettiin 25 ml:aan FMF:ää ja lisättiin sekoittaen tipoittain reaktioon. Viimeisen lisäyksen jälkeen reaktio lämmitettiin 70 °C:seen ja sekoitettiin 16 - 24 tunnin ajan. Sitten reaktio kaadettiin 30 sekoittaen 300 ml:aan jää/vesi-seosta. Muodostui välittömästi keltaista sakkaa. Kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä. Tuote uudelleenkiteytettiin kuumasta DMF:stä. Kerättiin 8,3 g (72,5 %) kullanruskeita kiteitä: sp. 227 - 230 °C; ^-NMR (300 MHz, DMSO) 6 4,752 (s, 2H, 35 CH2), 7,0835 (d, J= 8,73 Hz, 1H, ACH), 7,769 (d, J = 2,44

Hz, 1H), 7,9185 (dd, J = 2,525, 8,705 Hz, 1H, ACH); 13C-NMR

. (300 MHz, DMSO) δ 66,560, 111,344, 115,776, 118, 738, % 25 94864 134,464, 142,643, 142,861, 164,891. Massaspektri (EI) m/z 194 Μ+

Esimerkki 2 5 7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini 10-% Pd/C:tä (350 mg, 5 % paino/paino) lisättiin argonin alla suspensioon, jossa oli 7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)- 1,4-bentsokeatsiinia (7 g, 39,3 mmol) 50 ml:ssa MeOHita. Reaktioseosta hydrogenoitiin 16 tunnin ajan paineessa 276 10 kPa. Sitten reaktioseos laimennettiin THFillä (-200 ml), ja reaktio suodatettiin seliitin läpi. Liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi jäännökseksi ruskeaa kiinteää ainetta. Tuote uudelleenkiteytettiin THF/heksaanista (1:5). Kerättiin 4,2 g (72 %) kullanruskeaa kiinteää ainetta: sp.

15 213 - 215 °C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 4,410 (s, 2H) , 4,869 (s, 2H), 6,141 (d, 1H, J - 2,44), 6,176 (dd, 1H, J = 2,25, 4,69), 6,563 (d, 1H, J = 8,19), 9,535 (leveä s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, DMSO) δ 66,9496, 102,2081, 108,1369, 116,5779, 116,8982, 114,5502, 145,4287, 164,389; Massaspektri M+ m/z 20 164

Esimerkki 3 7-2(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini 25 7-amino-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia (50 mg, * 0,205 mmol) yhdistettiin 2-imidatsoliinisulfonihapon (62 mg, 0,410 mmol) kanssa 5 ml:ssa isobutabolia. Reaktiota kuumennettiin 16 tunnin ajan 50 °C:seen. Liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi keltaista kiinteää ainetta. Tuote puh- 30 distettiin flash-kromatografiällä (70:30, CHCl3:MeOH, joka on kyllästetty NH3:lla), ja tuote eristettiin valkoisena kiinteänä aineena (23,2 mg, 49 %) sp. 271 - 275 °C (hajoaa); 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,587 (s, HH, 4,560 (s, 2H, 6,755 (m, 2H), 6,918 (d, 2H, J - 8,03) 13C-NMR (300 MHz, DMSO) δ 35 42,7154, 66,9089, 111,6185, 116,6721, 117,4629, 125,5162, 132,0013, 144,0188, 158,6280, 164,9108; Massaspektri (EI) M+ . havaittu kohdalla m/z 232.

• · 26 94864

Esimerkki 4 6-bromi-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Liuos, jossa oli 7-(2-imino-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-5 dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia (100 mg; 0,430 mmol) etik-kahapossa (2 ml) huoneenlämpötilassa, käsiteltiin H2S04:llä (1 tippa), minkä jälkeen lisättiin bromia (688 mg, 4,30 mmol). Reaktiota sekoitettiin 16 tuntia huonenlämpötilassa. Otsikkoyhdiste saatiin keltaisena kiteisenä kiinteänä ainee-10 na, joka pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä. Saanto: 164,3 mg (100 %); sp. 220 - 230 °C, hajoaa; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,51 (br, 3H); 6,98 (s, 1H); 6,52 (s, 1H).

Esimerkki 5 15 6,8-dibromi-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihy- dro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Menettelytapa: 7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia (100 mg, 0,430 mmol) liuotettiin 2 ml:aan AcOH:ta. Lisättiin 1 tippa H2S04:ää, ja 20 reaktioseos kuumennettiin refluksoitumaan 16 tunniksi. Reak-tioseos jäähdytettiin, säädettiin 2,5 N NaOH:lla emäksiseen pH-arvoon 14, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kullanruskeaa kiinteää ainetta. Puhdistettiin flash-kromatogtafiällä 25 (Si02, NH3:lla kyllästetty MeOH: CHC13, 5:95), jolloin saa tiin keitaista kiinteää ainetta. Kerättiin 115,4 mg (69 %) tuotetta; sp. 254 - 255; Massaspektri m/z, M4- havaittu kohdissa 388, 390 ja 392; High Resolution-massaspektri laskettu CnH10N4O2Br2:lie 387,9170, saatu 387,9152; laskettu 30 CnH10N40281BrBr :lle 389,9150, saatu 389,9145; laskettu CuHi0N4O281Br2:lle 391,9129, saatu 391,9138.

«

Esimerkki 6 8-bromi-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-35 (2H)-l,4-bentsoksatsiini

Menettelytapa: 8-bromi-7-amino-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinia (100 mg, 0,411 mmol) ja 2-imidatsoliini-2- 27 94864 sulfonihappoa (92 mg, 0,616 mmol) suspendoitiin 5 ml:aan i-BuOHtta ja kuumennettiin refluksoitumaan 16 tunnin ajan. Reaktioseos säädettiin 2 N NaOHilla emäksiseen pH-arvoon 14 ja uutettiin EtOAc:llä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin 5 (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kullanruskeaa kiinteää ainetta. Tuote puhdistettiin flash-kromatofragialla (Si02, NH3:lla kyllästetty MeOH:CHCl3, 5:95), kerättiin 66,4 mg (50 %) likaisenvalkoista kiinteää ainetta. Sp. 205 - 215 (hajoaa); 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,4 (brs, 1H); 6,63 (d, 10 1H); 6,40 (d, 1H); 5,10 (brs, 2H); 4,55 (s, 2H); 3,31 (s, 4H); Massaspektri m/z, M* 310, 312; High Resolution-massas-pektri, laskettu ΟηΗηΝ402ΒΓ :lle 310,0055, saatu 310,0065.

Esimerkki 7 15 6-bromi-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Liuos, jossa on 6-bromi-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia (310 mg, 1 mmol) tetrahydrofuraanissa (4 ml), käsitellään LiAlH4:llä (38 mg, 20 1 mmol), ja reaktioseosta kuumennetaan refluksoiden 1 tunti.

Reaktio jäähdytetään huoneenlämpötilaan, suodatetaan selii-tin läpi ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka kromatografoidaan (Si02; CHC13/CH30H, joka on kyllästetty NH3:lla), jolloin saadaan otsikkoyhdiste, joka ka-25 rakterisoidaan spektroskooppisesti.

Esimerkki 8 6,8-dibromi-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)- 1,4-bentsoksatsiini 30 Otsikkoyhdiste valmistetaan pelkistämällä LiAlH4:llä 6,8-dibromi-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia tetrahydrofuraanissa käyttämällä esimerkissä 7 kuvattua menettelytapaa.

35 Esimerkki 9 8-bromi-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4- . bentsoksatsiini • · 28 94864

Otsikkoyhdiste valmistetaan pelkistämällä LiAlH4:llä 8-bro-mi-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)- 1,4-bentsoksatsiinia tetrahydrofuraanissa käyttämällä esimerkissä 7 kuvattua menettelytapaa.

5

Esimerkki 10 6-nitro-3-okso-3, 4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini Otsikkoyhdiste valmistetaan käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää.

10 Saanto 8,2 g (73,2 %) kullanruskeita kiteitä: sp. 233 - 235; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 4,754 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,714 (d, J - 2,66, 1H), 7,8155 (dd, J = 2,71, 8,9 Hz, 1H), 11,064 (leveä s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, DMSO) δ 66,8619, 110, 9932, 116,7802, 119,3719, 127,9445, 142,1591, 15 149,0456, 164,1843; massaspektri (EI) m/z kohdassa 194.

Esimerkki 11 6-amino-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini Menettelytapa: lisättiin argonin alla 10-% Pd/C:tä (20 mg, 5 20 % paino/paino) suspensioon, jossa oli 6-nitro-3-okso-3,4- dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia (4 g, 20,6 mmol) 100 ml:ssa MeOH:ta. Reaktiota hydrogenoitiin 4 tunnin ajan 276 kPa:ssa. Reaktioseos laimennettiin THF:llä (150 ml) ja suodatettiin seliitin läpi. Liuotin haihdutettiin, jolloin 25 jäljelle jäi kullanruskeaa kiinteää ainetta. Tuote puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä THF/heksaanista (1:5) . Kerättiin 2,4 g (70,5 %) tuotetta kullanruskeana kiinteänä aineena: sp. 221 - 223 °C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 4,360 (s, 2H), 4,823 (s, 2H), 6,102 (dd, 1H, J = 2,55, 8,41), 6,159 30 (d, 1H, J = 2,49), 6,609 (d, 1H, J = 8,41) 10,461 (leveä s, 1H); “C-NMR (300 MHz, DMSO) δ 67,0407, 101, 4895, 108,2861, 116,3699, 127,6622, 134,1601, 144,1535, 165,7326; Massaspektri M+ kohdassa m/z 164.

35 -I · » tus m i j*! - 29 94864

Esimerkki 12 6- (2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Menettelytapa: 6-amino-3-okso-3,4-dihydro-(211)-1,4-bentsok-5 satsiinia (3/5 g, 21/3 mmol) yhdistettiin 2-imidatso- liinisulfonihapon (6/4 g, 42/6 mmol) kanssa 10 ml:ssa i-BuOH:ta. Reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 16 tunnin ajan. Lisättiin eetteriä , ja muodosytui valkoista sakkaa. Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiiin tyhjössä. Kiinteä 10 aine on hyvin hygroskooppista niinf että suodattaminen suoritettiin nopeasti. Sitten kiinteä aine liuotettiin MeOH:-honf joka oli kyllästetty NH3:lla, ja puhdistettiin flash-kromatografiällä (Si02/ NH3:lla kyllästetty MeOH:CHCl3, 30:70). Kerättiin 4,05 g (82 %) tuotetta valkoisena kiinteä-15 nä aineena; sp. 225 - 230 (hajoaa); 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9/85 (br, 2H); 6,85 (d, 1H); 6,71 (d, 1H), 6,60 (m, 1H); 4,50 (s, 2H); 3,42 (s, 4H) ; 13C-NMR (75 MHz, DMSO) r 165,439, 158,417, 139,647, 127,929, 117,468, 116,667, 110,652, 66,900, 42,847; MS, M* kohdassa m/z 232« 20

Esimerkki 13 7- bromi-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinihydrobromidi

Menettelytapa: 6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-25 dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia (60 mg, 0,258 mmol) liuotettiin 1 ml:aan AcOH:ta. Lisättiin Br2:ta (412 mg, 2,58 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Lisättiin dietyylieetteriä, ja reaktioseoksesta saostui öljyä. Dietyylieetteri dekantoitiin pois, ja öljy 30 liuotettiin MeOH:hon. Lisättiin dietyylieetteriä, ja tuote saostui keltaisena kiinteänä aineena. Enempi puhdistus ei ollut tarpeen. Sp. 230 - 235 eC, hajoaa; 13C-NMR (75 MHz, DMSO) δ 164,624, 158,856, 143,900, 128,219, 128,024, 120,524, 116,205, 114,283, 66,794, 42,732; MS M* kohdassa 35 m/z 310/312; High Resolution-massaspektri: laskettu CnHuN40281Br:lie 312,0045, saatu 312,0044.

• 30 94864

Esimerkki 14 5,7-dibromi-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihy-dro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkissä 5 ku-5 vattua menetelmää.

Saanto 92,8 mg (55,6 %); sp. 215 - 230 eC, hajoaa; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,7 (leveä s, 1H), 7,2 (s, 1H), 6,1 (leveä s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,326 (s, 4H); “C-NMR (75 MHz, DMSO) δ 165,794, 157,755, 144,183, 139,402, 126,761, 118,923, 10 111,097, 107,440, 67,133, 41,743; Massaspektri: M* kohdissa m/z 388/390/392

Esimerkki 15 5-bromi-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-15 (2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste valmistettiin debromaamalla 5,7-dibromi-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bent-soksatsiinia (75 mg, 0,192 mmol) käyttämällä (Ph3P)4Pd:tä (236 mg, 0,19 mmol) ja natriumformiaattia (32 mg, 0,46 mmol) 20 dimetyyliformamidissa (34 ml). Reaktioseosta kuumennetaan 125 °C:seen 4 tunnin ajan ennen jäähdyttämistä huoneenlämpöön ja sammuttamista kylläisellä NaHC03:lla. Reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan MgS04:llä ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös kro-25 matogtafoidaan (Si02; CHC13; CH30H, joka on kyllästetty « NH3:lla), jolloin saadaan otsikkoyhdiste, joka karakterisoidaan spektroskooppisesti.

Esimerkki 16 30 7-bromi-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini * Menettelytapa: 7-bromi-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso- 3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinia (112,7 mg, 0,362 mmol) liuotettiin 5 ml:aan TFH:ää. Lisättiin sekoittaen LiAlH4:ää 35 (6,3 mg, 0,181 mmol, 2 ekv. hydridiä). Reaktioseos kuumen nettiin refluksoitumaan ja sekoitettiin 16 tuntia, minkä . jälkeen jäähdytettiin, sammutettiin muutamalla tipalla vettä il iti l I ! ) *f 31 94864 ja suodatettiin seliitin läpi. Sitten reaktioseos kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi keltaista öljyä. Tuote puhdistettiin flash-kromatografialla (Si02; NH3, MeOH: CHC13, 15:85). Kerättiin 87,4 mg (85 %) kullan-5 ruskeaa kiinteää ainetta. Sp. 150 - 152 °C; ^-NMR (300 MHz, CHC13) δ 6,945 (s, 1H), 6,306 (s, 1H), 4,188 (t, 2H), 3,501 (s, 4H), 3,374 (t, 2H); 13C-NMR (300 MHz, CHC13) δ 40,889, 42,529, 65,112, 105,678, 110,424, 120,239, 133,521, 142,016, 147,2204, 158,006; Massaspektri: M* kohdassa m/z 296; HR-MS 10 laskettu C11H13N4OBr:lie 296,0272, saatu 296,0287.

Esimerkki 17 5,7-dibromi-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H) - 1,4-bentsoksatsiini 15 Otsikkoyhdiste valmistetaan pelkistämällä LiAlH4:llä 5,7-dibromi-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinia tetrahydrofuraanissa käyttämällä esimerkissä 7 kuvattua menettelytapaa.

20 Esimerkki 18 5-bromi-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste valmistetaan pelkistämällä LiAlH4:llä 5-bro-mi-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H) -25 1,4-bentsoksatsiinia tetrahydrofuraanissa käyttämällä esi merkissä 7 kuvattua menettelytapaa.

Esimerkki 19 4-metyyli-7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsii-30 ni

Menettelytapa: 7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsok-satsiinia (3,57 g, 18,4 mmol) liuotettiin 200 ml:aan kuivaa THF:ää. Lisättiin 60-% NaH:ta (736 mg, 18,4 mmol) sekoittaen huoneenlämpötilassa. Reaktiota sekoitettiin 0,5 tuntia.

35 Lisättiin tipoittain CH3I:tä (2,3 ml, 36,8 mmol). Viimeisen lisäyksen jälkeen reaktiota kuumennettiin refluksoitumaan 2 tunnin ajan. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja sammutet- - 94864 32 tiin H20:lla, ja uutettiin sen jälkeen CHCl3:lla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSOJ ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kullanruskeaa öljyä. Haluttu tuote kerättiin kullanruskeana kiinteänä aineena (2,6 g, 68 %). Sp. 183 - 185 °C; 5 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,96 (dd, J = 9,01 Hz, 1H), 7,781 (d, J = 2,49 Hz, 3H) ; 13C-NMR (300 MHz, DMSO) 6 28,047, 66,923, 111,469, 115,768, 118,778, 135,870, 142,813, 144,731, 164,282. Massaspektri: M+ havaittu kohdassa m/z 208; HR-MS laskettu C,H8N204:lle 208,0000, saatu 208,0484.

10

Esimerkki 20 7-amino-4-metyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsii-ni

Menettelytapa: 4-metyyli-7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-15 1,4-bentsoksatsiinia (2 g, 10,4 mmol) liuotettiin 50 ml:aan MeOHita. Liuosta huuhdottiin argonilla 15 min ajan. Lisättiin 10-% Pd/C:tä (200 mg, 5 % paino/paino), ja seosta hyd-rogenoitiin 16 tunnin ajan 276 kPa:ssa. Reaktioseos suodatettiin seliitin läpi ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 20 keltaista öljyä. Tuote puhdistettiin flash-kromatografialla (Si02, NH3, MeOH:CHCl3, 5:95). Kerättiin 1,4 g (78 %) kullanruskeaa kiinteää ainetta. Sp. 143 - 145 eC; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,82 (d, J = 8,47, 1H), 6,237 (m, 2H) , 5,000 (s, 2H), 4,490 (s, 2H), 3,170 (s, 3H); 1JC-NMR (300 MHz, DMSO) δ ; 25 27,4673, 67,2261, 102,2182, 108,0221, 116,0754, 119,2791, 145,7760, 145,9278, 163,4086. Massaspektri: M* havaittu kohdassa m/z 178; HR-MS, laskettu C,H10N2O2:lie 178,000, saatu 178,0742.

30 Esimerkki 21 4-metyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Menettelytapa: 4-metyyli-7-amino-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-

1,4-bentsoksatsiinia (55 mg, 0,285 mmol) yhdistettiin 2-35 imidatsoliinisulfonihapon (88,5 mg, 570 mmol) kanssa 5 ml:ssa i-BuOH:ta. Reaktiota kuumennettiin 125 °C:seen 16 *: tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, säädettiin 2,5 N

! : «a-i aim m · ai i 33 94864

NaOHrlla emäksiseksi pH-arvoon 14 ja uutettiin EtOAcsllä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi keltaista öljyä. Tuote puhdistettiin flash-kromatografiällä (Si02, XHC13, MeOH, 90:10). Kerättiin 58,6 5 mg (34 %) valkoista kiinteää ainetta. Sp. 251 - 254 eC (hajoaa); 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,95 (a, 1H); 6,62 (m, 2H); 6,20 (br, 2H); 4,52 (s, 2H); 3,30 (s, 4H); 3,20 (s, 3H); Massaspektri: M* m/z 246; HR-MS: laskettu C12H14N402: lie 246,1116; saatu 246,1106.

10

Esimerkki 22 4-metyyli-6-bromi-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinihydrobromidi Menettelytapa: 4-metyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-15 okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia (100 mg, 0,406 mmol) liuotettiin 5 ml:aan AcOH:ta. Lisättiin tipoittain Br2:ta (77 μΐ, 0,812 mmol). Lisättiin tippa H2S04:ää, ja reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja lisättiin dietyyli-20 eetteriä. Tuote eristettiin HBr-suolana. Tuote uudelleenki-teytettiin Me0H:Et20:sta (5:1). Kerättiin 132 mg (80 %) valkoista kiinteää ainetta. Sp. > 300 °C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,180 (leveä s, lH), 8,240 (leveä s, 2H), 7,524 (s, 1H), 7,176 (s, 1H), 4,707 (s, 2H), 3,632 (s, 4H), 3,284 (s, : 25 3H). Massaspektri: M* m/z 324,326; HR-MS laskettu

Ci2Hi3N402Br:lie 324,0222; saatu 324,0220; laskettu Ci2H13N40281Br:lle 326,0201; saatu 326,0202.

Esimerkki 23 30 6 -bromi-4 -metyy li-7 - (2 -imino-2 -imidat solidiini )-3,4 -dihydro-. (2H)-1,4-bentsoksatsiinihydrobromidi

Menettelytapa: 6-bromi-4-metyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidii-ni)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia (100 mg, 0,308 mmol) liuotettiin 10 ml:aan TFF:ää. Lisättiin 35 LiAlH4:ää (5,8 mg, 0,154 mmol, 2 ekv. hydridiä) sekoittaen huioneenlämpötilassa. Sitten reaktio kuumennettiin refluk-sortumaan 4 tunniksi. Reaktio sammutettiin H20:lla ja uutet- 34 94864 tiin EtOAcillä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kullanruskeaa öljyä.

Tuote puhdistettiin flash-kromatografiällä (90:10, CHC13: NH3, MeOH). Kerättiin 42,8 mg (44,8 %) kullanruskeaa kiinte-5 ää ainetta. Sp. 194 - 198 °C, hajoaa; 1H-NMR (300 MHz, CDClj) δ 6,809 (s, 1H) , 6,518 (s, 1H), 4,580 (leveä s), 4,263 (t, 2H), 3,507 (s, 4H), 3,178 (t, 2H), 2,817 (s, 3H) ; 13C-NMR (300 MHz, CDClj) 6 158,8009, 144,3704, 138,4333, 133,4388, 116,2412, 111,986, 109,7393, 65,0111, 48,8641, 10 42,3351, 38,8633; MS, M* kohdassa m/z 310; HR-MS laskettu C12HlsN4OBr:lle 310,0429; saatu 310,0436.

Esimerkki 24 6.8- dibromi-4-metyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso- 15 3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini, hydrobromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan käsittelemällä 4-metyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bent-soksatsiinin liuosta etikkahapoossa bromilla ja katalyyttisellä H2S04-määrällä käyttäen esimerkissä 5 kuvattua mene-20 telmää.

Esimerkki 25 6.8- dibromi-4-metyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini ·. 25 Otsikkoyhdiste valmistetaan pelkistämällä LiAlH4:llä 6,8- dibromi-4-metyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia tetrahydrofuraanissa käyttämällä esimerkissä 7 kuvattua menettelytapaa.

30 Esimerkki 26 • 8-bromi-4-metyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4- dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste valmistetaan debromaamalla 6,8-dibromi-4-metyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-35 (2H)-1,4-bentsoksatsiinia käyttämällä esimerkissä 15 kuvat tua menettelytapaa.

' ·

Il i KU l Alli II t *t i 35 94864

Esimerkki 27 8-bromi-4-metyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste valmistetaan pelkistämällä 8-bromi-4-metyyli-5 7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsok-satsiinia käyttämällä esimerkissä 7 kuvattua menettelytapaa.

Esimerkki 28 4-metyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsii-10 ni

Otsikkoyhdiste valmistettiin 6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinista käyttämällä esimerkissä 19 kuvattua menetelmää.

Saanto: 3,01 g (56 %) tuotetta keltaisena kiinteänä aineen.

15 Sp. 185 - 187 °C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,968 (dd, J = 8,9 Hz, 2H), 7,78 (d, J - 2,5 H 1H), 7,363 (d, J = 8,9 2H), 4,799 (s, 2H), 3,32 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO) δ 164,430, 144,77, 135,913, 118,824, 115,808, 111,5142, 66,944, 20,82; Massaspektri: M* m/z 208.

20

Esimerkki 29 6-amino-4-metyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsii-ni

Otsikkoyhdiste valmistettiin 4-metyyli-6-nitro-3-okso-3,4-25 dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista käyttämällä esimerkissä 20 kuvattua menetelmää.

Saanto: 1,3 g (72 %) kullanruskeaa kiinteää ainetta; sp» 143 - 145 eC; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,811 (d, J = 8,46, 1H) , 6,250 (m, 2H), 5,002 (s, 2H), 4,492 (s, 2H) , 3,172 (s, 3H); 30 13C-NMR (25 MHz, DMSO) δ 163,442, 145,958, 145,813, 119,296, 116,114, 108,043, 102,237, 67,251, 27,494; Massaspektri: M* m/z 178.

Esimerkki 30 35 4-metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini . : Otsikkoyhdiste valmistettiin 6-amino-4-metyyli-3-okso-3,4- « « „ 94864

J O

dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista käyttämällä esimerkissä 21 kuvattua menetelmää. Saanto 74,8 mg (58,8 %) (valkoisena kiinteänä aineena) Sp. 262 - 264 °C; 3H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,939 (d, J = 8,9, 1H), 6,633 (m, 2H), 4,537 (s, 2H), 5 3,302 (s, 4H), 3,215 (s, 3H) ; 13C-NMR (300 MHz, DMSO) δ 27,5584, 43,0360, 67,1992, 109,5818, 115,5611, 115,7735, 122,6263, 145,3208, 158,2961, 163,8386; MS, M+ m/z 246; HR-MS laskettu C12H14N402:lle 246,1116, saatu 246,1131.

10 Esimerkki 31 7-bromi-4-metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2 H)-1,4-bentsoksatsiini 4- metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia bromattiin, kerättiin 110 mg (67 15 %) tuotetta kullanruskeana kiinteänä aineena; sp. 210 - 220 eC, hajoaa; 3H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,244 (s, 1H), 8,253 (s, 2H), 7,525 (s, 1H), 7,182 (s, 1H), 4,708 (s, 2H), 3,636 (s, 4H), 3,284 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO) δ 164,027, 158,687, 144,789, 130,851, 129,086, 119,227, 117,115, 20 114,153, 66,153, 66,986, 42,741, 27,960. Massaspektri M* m/z 324.

Esimerkki 32 5,7-dibromi-4-metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-. 25 3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiini, hydrobromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan käsittelemällä 4-metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bent-soksatsiinin liuosta etikkahapossa bromilla ja katalyyttisellä H2S04-määrällä käyttämällä esimerkissä 5 kuvattua me-30 netelmää.

Esimerkki 33 5- bromi-4-metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini 35 Otsikkoyhdiste valmistetaan debromaamalla 5,7-dibromi-4-metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinia esimerkissä 15 kuvattua menettely- 37 94864 tapaa käyttäen.

Esimerkki 34 7-bromi-4-me tyyli-6- (2-imino-2-imidatsolidiini) -3,4-dihydro-5 (2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste valmistetaan pelkistämällä LiAlH4:llä 7-bro-mi-4-me tyyli-6- (2-imino-2-imidatsolidiini) -3-okso-3,4-dihy-dro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinia tetrahydrofuraanissa esimerkissä 7 kuvattua menettelytapaa käyttäen.

10

Esimerkki 35 5,7-dibromi-4-metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste valmistetaan pelkistämällä LiAlH4:llä 5,7-15 dibromi-4-metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia tetrahydrofuraanissa esimerkissä 7 kuvattua menettelytapaa käyttäen.

Esimerkki 36 20 5-bromi-4-metyyli-6- (2-imino-2-imidatsolidiini) -3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste valmistetaan pelkistämällä LiAlH4:llä 5-bro-mi-4-metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihy-dro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia tetrahydrofuraanissa esimer-.25 kissä 7 kuvattua menettelytapaa käyttäen.

Esimerkki 37 7-metyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro- (2H) -1,4-bentsoksatsiini ja 5-metyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsok-30 satsiini

Menettelytapa: 6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsok-satsiinia (5 g, 25,7 mmol) liuotettiin 250 mlsaan vedetöntä THF:ää ka jäähdytettiin 0 eC:seen. Lisättiin tipoittain kiivaasti sekoittaen CH3MgBr:ää (21 ml, 64,2 mmol). Lisäyk-35 sen loputtua reaktiota sekoitettiin 15 min ajan 0 °C:ssa. Valmistettiin KMn04:n (2,7 g, 17,2 mmol) liuos asetoni:-* H20:ssa (1:1), ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Reaktioseos kaa- 38 94864 dettiin KMn04-liuokseen. Seosta sekoitettiin 15 min 0 °C:ssa, lämmitettiin sitten huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin vielä 15 min. Seos suodatettiin seliitin läpi. Sitten seliitti pestiin EtOAc:llä. Reaktio uutettiin EtOAc:llä.

5 Yhdisteyt orgaaniset kerrokset kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi vaaleankeltaista kiinteää ainetta. Tuote puhdistettiin flash-kromatografiällä (Si02,

EtOAcsheksaani, 3:7). Eristettiin 2,4 g (44,8 %) tuotetta, joka koostui otsikkoyhdisteistä, joita ei erotettu tässä 10 vaiheessa.

Esimerkki 38 6- amino-5-metyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsii-ni ja 6-amino-7-metyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsok- 15 satsiini 5-metyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsii-nin ja 7-metyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bent-soksatsiinin seosta (423 mg, 2,03 mmol) liuotettiin 25 ml:aan MeOH:ta. Reaktio huuhdottiin argonkaasulla, lisättiin 20 10-% Pd/C:tä (21 mg, 5 % paino/paino), ja seosta hydrogenoi- tiin 16 tunnin ajan 276 kPa:ssa. Reaktioseos suodatettiin seliitin läpi ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös uudelleen-kiteytettiin 3:1 CHCl3:heksaaneista, jolloin saatiin 324 mg (89,7 %) otsikkoyhdisteitä. Otsikkoyhdisteet erotetaan ; 25 flash-kromatografiällä (Si02; 7:3 heksaanit:EtOAc). 1H-NMR (DMSO) 5-metyyliyhdiste: δ 10,41 (leveä s, 1H); 6,59 (d, 1H), 6,11 (d, 1H); 4,80 (leveä, 2H); 4,32 (s, 2H); 1,91 (s, 3H); 7-metyyliyhdiste: δ 10,38 (leveä s, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 4,57 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 1,92 (s, 3H); 13C-30 NMR (DMSO) δ 165,95, 142,08, 134,45, 125,67, 117,61, 116,03, 101,77, 67,16, 16,81.

Esimerkki 39 7- metyyli-6- (2-imino-2-imidatsolidiini) -3-okso-3,4-dihydro-35 (2H)-l,4-bentsoksatsiini

Menettelytapa: 7-metyyli-6-amino-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-. 1,4-bentsoksatsiinia (150 mg, 0,842 mmol) ja 2-imidatso- 39 94864 liinisulfonihappoa (245 mg, 165 mmol) suspendoitiin 5 ml:aan i-BuOH:ta ja kuumennettiin 125 °C:seen 16 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi keltaista öljyä.

Tuote puhdistettiin flash-kromatografialla (Si02, 5 CHCljiHeOH, joka on kyllästetty NH3:lla, 4:6), kerättiin 123,6 mg (59,6 %) valkoista kiinteää ainetta. Sp. 225 - 230 °C, hajoaa; Ή-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 6,697 (s, 1H) , 6,446 (s, 1H), 4,421 (s, 2H), 3,250 (s, 4H) , 1,984 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO, 75 MHz) δ 165,459, 157,515, 143,076, 137,842, 10 125,278, 125,206, 117,378, 110,225, 67,012, 42,106, 17,3737; MS M* havaittu kohdalla m/z 246; HR-MS laskettu C12H1402N4: lie 246,1117, saatu 246,1101.

Esimerkki 40 15 5-metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste valmistetaan 6-amino-7-metyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista ja 2-imidatsoliinisul-fonihaposta käyttämällä esimerkissä 39 kuvattua menetelmää.

20

Esimerkki 41 5,7-dimetyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste valmistetaan 5-metyyli-6-nitro-3-okso-3,4-\ 25 dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista tai 7-metyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista ja metyylimag-nesiumbromidista käyttämällä esimerkissä 37 kuvattua menetelmää.

30 Esimerkki 42 6-amino-5,7-dimetyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsok-satsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 5,7-dimetyyli-6-nitro-3-okso- 3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista käyttämällä esimer-35 kissä 38 kuvattua menetelmää.

;· Esimerkki 43 40 94864 5.7- dimetyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro- (2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 6-amino-5,7-dimetyyli-3-okso- 3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista ja 2-imidatsoliini-5 2-sulfonihaposta käyttämällä esimerkissä 39 kuvattua menetelmää.

Esimerkki 44 7-metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H) -10 1,4-bentsoksatsiini

Menettelytapa: 7-metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinia (100 mg, 0,406 mmol) liuotettiin 10 ml:aan THF:ää. Lisättiin LiAlH4:ää (15 mg, 4 ekvivalenttia hydridiä, 0,406 mmol) sekoittaen huo-15 neenlämpötilassa. Sitten reaktioseosta kuumennettiin 16 tunnin ajan refluksoitumaan, ja sammutettiin sen jälkeen HjO:lla ja uutettiin EtOAc:llä. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kullanruskeaa kiinteää ainetta. Tuote puhdistettiin flash-kromatografiällä (Si02, 20 CHCl3:MeOH, joka on kyllästetty NH3:lla, 95:5). Kerättiin 52,6 mg (42 %) likaisenvalkoista kiinteää ainetta. Sp. 200 -210 °C (hajoaa); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,573 (s, 1H), 6,228 (s, 1H), 4,195 (t, J = 4,12 Hz, 2H), 3,461 (s, 4H), 3,362 (t, J « 4,4 Hz, 2H) , 2,051 (s, 3H) ; 13C-NMR (75 MHz, ,25 CDC13) δ 157,541, 147,207, 140,845, 139,877, 131,450, 121,925, 118,161, 110,540, 65,311, 42,570, 41,250, 17,117.

Esimerkki 45 5-metyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-30 1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste valmistettiin 5-metyyli-6-(2-imino-2-imidat-solidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinista käyttämällä esimerkissä 7 kuvattua menetelmää.

35 Esimerkki 46 5.7- dimetyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini 41 94864

Otsikkoyhdiste syntetisoitiin 5,7-dimetyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksat-siinista käyttämällä esimerkissä 7 kuvattua menetelmää.

5 Esimerkki 47 5- etyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro- (2H) -1,4-bentsoksatsiini ja 7-etyyli-6-nitro-3-okso-3, 4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdisteet valmistettiin erottamattomana seoksena 10 käyttäen esimerkissä 37 kuvattua menetelmää paitsi, että metyylimagnesiumbromidi korvattiin etyylimagnesiumbromidil-la, jolloin saatiin 1,2 g (35,3 %) tuotteita kiinteänä aineena. 1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 10,982 (s, 1H), 7,555 (s, 1H), 7,058 (s, 1H); 4,735 (s, 2H), 2,809 (q, J 7,3 2H) 15 1,166 (t, J - 6,89, 3H).

Esimerkki 48 6- amino-5-etyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini ja 6-amino-7-etyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksat- 20 siini

Otsikkoyhdisteet syntetisoitiin 5-etyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinin ja 7-etyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinin seoksesta käyttämällä esimerkissä 38 kuvattua menetelmää. 6-amino-5-etyy-;25 liyhdiste: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,42 (leveä s, 1H) ; 6,60 (d, 1H); 6,12 (m, 1H); 4,65 (leveä s, 2H); 4,36 (s, 2H) ; 2,32 (q, 2H); 1,06 (s, 3H) ; 6-amino-7-etyyliyhdiste: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,41 (leveä s, 1H); 6,53 (s, 1H) ; 6,21 (s, 1H); 4,63 (leveä s, 2H); 4,35 (s, 2H); 2,32 (q, 30 2H); 1,06 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO) δ 165,98, 141,44; 134,71; 125,58; 171,97; 115,74; 1023,15; 67,17; 22,86; 13,18.

Esimerkki 49 35 5-etyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 6-amino-5-etyyli-3-okso-3,4- t « „ 94864 42 dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinista ja 2-imidatsoliini-2-sulfonihaposta esimerkissä 39 kuvattua menetelmää käyttämällä.

5 Esimerkki 50 7-etyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoitiin 6-amino-7-etyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista ja 2-imidatsoliini-2-10 sulfonihaposta esimerkissä 39 kuvattua menetelmää käyttämällä. Saatiin 57 % otsikkoyhdistettä valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 250 - 270 °C (hajoaa)? 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,77 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 4,49 (s, 2H); 3,42 (s, 4H); 2,40 (q, 2H); 1,03 (t, 3H) ; 13C-NMR (75 MHz, DMSO) 15 δ 165,25; 158,70; 140,62; 135,24; 133,87; 125,62; 116,25; 112,80; 66,95; 42,34; 23,40; 14,54.

Esimerkki 51 5,7-dietyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,4-bentsoksat-20 siini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan joko 5-etyyli-6-nitro-3-okso- 3.4- dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista tai 7-etyyli-6-nit-ro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista ja etyyli-magnesiumbromidista esimerkissä 37 kuvattua menettelytapaa . 25 käyttämällä.

Esimerkki 52 6-amino-5,7-dietyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksat-siini 30 Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 5,7-dietyyli-6-nitro-3-okso- 3.4- dihydro-2H-l,4-bentsoksatsiinista esimerkissä 38 kuvattua menettelytapaa käyttämällä.

Esimerkki 53 35 5,7-dietyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihy- dro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 6-amino-5,7-dietyyli-3-okso- • · 43 94864 3.4- dihydro-2H-l,4-bentsoksatsiinista esimerkissä 39 kuvattua menettelytapaa käyttämällä.

Esimerkki 54 5 5-propyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksat-siini ja 7-propyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdisteet valmistettiin 6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista esimerkissä 37 kuvattua menetel-10 mää käyttämällä. 5-propyyli-6-nitroyhdisteelle: ^-NMR (300 MHz, DMSO) 6 10,65 (leveä s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 4,80 (s, 2H); 2,78 vääristynyt t, 2H); 1,50 (m, 2H); 0,90 (t, 3H). 7-propyyli-6-nitroyhdisteelle: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,95 (leveä, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 15 4,70 (s, 2H); 2,78 (vääristynyt t, 2H); 1,50 (m, 2H); 0,90 (t, 3H).

Esimerkki 55 6- amino-5-propyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksat-20 siini ja 6-amino-7-propyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4- bentsoksatsiini

Otsikkoyhdisteet valmistettiin 5-propyyli-6-nitro-3-okso- 3.4- dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinin ja 7-propyyli-6-nitro- 3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinin seoksesta esi- ·' 25 merkissä 38 kuvattua menetelmää käyttämällä.

Esimerkki 56 5-propyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini 30 Otsikkoyhdiste valmistetaan 6-amino-5-propyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista ja 2-imidatsoliini-2-sulfonihaposta käyttämällä esimerkissä 39 kuvattua menetelmää.

35 Esimerkki 58 7- propyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro- • j (2H)-l,4-bentsoksatsiini 44 94864

Otsikkoyhdiste valmistettiin 6-amino-7-propyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinista ja 2-imidatsoliini-2-sulfonihaposta käyttämällä esimerkissä 39 kuvattua menetelmää. Saanto: kerätty 106,7 mg (53 %) tuotetta valkoisena 5 kiinteänä aineena; ^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,619 (s, 1H), 6,375 (s, 1H), 4,398 (s, 2H), 3,333 (s, 2H), 3,238 (s, 4H) 2,333 (t, J = 8,09 Hz, 2H), 1,417 (m, 2H), 0,833 (t, 7,33, 3H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO) δ 165,499, 157,446, 144,525, 137,405, 129,750, 125,123, 116,353, 109,998, 67,025, 41,955; 10 32,840, 22,806, 13,881; MS M* m/z 274; HR-MS laskettu C14HX8N402:lie 274,1430, saatu 274,1429.

Esimerkki 59 7-propyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-15 1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste valmistettiin pelkistämällä LiAlH4:llä 7-pro-pyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H) - 1,4-bentsoksatsiinia käyttämällä esimerkissä 7 kuvattua menetelmää. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,56 (s, 1H); 6,24 (s, 20 1H); 5,01 (leveä, 3H); 4,17 (s, 2H); 3,45 (s, 4H); 2,35 (t, 2H); 1,48 (m, 2H); 0,88 (t, 3H) ? 13C-NMR (75 MHz, CDC13) δ 158,36; 140,78; 137,56; 131,75; 127,36; 117,28; 111,43; 65,35; 42,67; 41,09; 32,88; 23,63; 14,08; Massaspektri m/e M* 260.

.. 25

Esimerkki 60 5,7-dipropyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan joko 5-propyyli-6-nitro-3-30 okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista tai 7-propyyli- 6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinista ja propyylimagnesiumbromidista käyttämällä esimerkissä 37 kuvattua menetelmää.

35

• I

il i · iSic ftl£ lii I «t · ! „ 94864 45

Esimerkki 61 6-amino-5,7-dipropyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsok-satsiini

Otsikkoyhdiste valmistettiin 5,7-dipropyyli-6-nitro-3-okso-5 3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista käyttämällä esimerkissä 38 kuvattua menetelmää.

Esimerkki 62 5.7- dipropyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-10 dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 6-amino-5,7-dipropyyli-3-okso- 3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista ja 2-imidatsoliini- 2-sulfonihaposta käyttämällä esimerkissä 39 kuvattua menetelmää.

15

Esimerkki 63 5.7- dipropyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 5,7-dipropyyli-6-(2-imino-2-2 0 imidatsolidiini)-3-okso-3, 4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksat-siinista käyttämällä esimerkissä 44 kuvattua menetelmää.

Esimerkki 65 5-allyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsii-.. 25 ni ja 7-allyyli-6-nitro-3-okso-3/4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdisteet valmistetaan 6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinista ja allyylimagnesiumbromidista esimerkissä 37 kuvatulla menetelmällä.

30

Esimerkki 66 5-allyyli-6-amino-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini ja 7-allyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiini 35 Otsikkoyhdisteet syntetisoidaan pelkistämällä 5-allyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinin ja 7-·.· allyyli-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro- (2H) -1,4-bentsoksatsiinin 46 94864 seosta käyttämällä menetelmää, joka kuvataan julkaisussa: Mahood ja Schaffner; Org. Synth. Col. voi II 1943, s. 160. Otsikkoyhdisteet erotetaan flash-kromatografiällä.

5 Esimerkki 67 5-allyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste valmistetaan 5-allyyli-6-amino-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinista ja 2-imidatsoliini-2-10 sulfonihaposta käyttämällä esimerkissä 39 kuvattua menetelmää.

Esimerkki 68 5-allyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-15 1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 5-allyyli-6-(2-imino-2-imidat-solidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinista käyttäen esimerkissä 44 kuvattua menetelmää.

20 Esimerkki 69 7-allyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 7-allyyli-6-amino-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista ja 2-imidatsolidiini-2-.. 25 sulfonihaposta käyttäen esimerkissä 39 kuvattua menettelytapaa.

Esimerkki 70 7-allyyli-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-30 1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 7-allyyli-6-(2-imino-2-imidat-solidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinista käyttämällä esimerkissä 44 kuvattua menetelmää.

35 Esimerkki 71 5-(2-propyyli)-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsok-·.; satsiini ja 7-(2-propyyli)-6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-{2H)- tl : lUr ill ta li 1 tl .. 94864 47 1.4- bentsoksatsiini

Otsikkoyhdisteet valmistetaan 6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista ja 2-propyylimagnesiumbromidista käyttämällä esimerkissä 37 kuvattua menetelmää. Isomeerejä 5 ei eroteta tässä vaiheessa.

Esimerkki 72 6- amino-5-(2-propyyli)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsok-satsiini ja 6-amino-7-(2-propyyli)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)- 10 1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdisteet valmistetaan 5-(2-propyyli)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinin ja 7-(2-propyyli)-3-okso- 3.4- dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinin seoksesta esimerkissä 38 kuvattua menetelmää käyttäen. Isomeerit erotetaan flash- 15 kromatografiällä.

Esimerkki 73 5-[(2-propyyli)-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)]-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini 20 Otsikkoyhdiste valmistetaan 6-amino-5-(2-propyyli)-3-okso- 3.4- dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista ja 2-imidatsoliini- 2-sulfonihaposta esimerkissä 39 kuvattua menetelmää käyttämällä.

.* 25 Esimerkki 74 5-[(2-propyyli)-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)]-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 5-[(2-propyyli)-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)]-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksat-30 siinista käyttämällä esimerkissä 44 kuvattua menetelmää.

Esimerkki 75 7- [(2-propyyli)-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)]-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini 35 Otsikkoyhdiste valmistetaan 6-amino-7-[(2-propyyli)-3-okso- 3.4- dihydro-(211)-1,4-bentsoksatsiinista ja 2-imidatsoliini- ,· 2-sulfonihappoa esimerkissä 39 kuvattua menetelmää käyttä- 48 94864 mällä.

Esimerkki 76 7-[(2-propyyli)-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)]-3,4-dihydro-5 (2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 7-[(2-propyyli)-6-(2-imino-2-imidatsolidiini)]-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksat-siinista käyttämällä esimerkissä 44 kuvattua menettelytapaa.

10 Esimerkki 77 1 8-metyyli-7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini , ja 2 6-metyyli-7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini 15 Menettelytapa! 7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsok-satsiinia (5 g, 25,7 mmol) liuotettiin 200 ml:aan vedetöntä THFiää ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin tipoittain CH3MgBr:ää (21 ml, 64,2 mmol) kiivaasti sekoittaen. Lisäyksen päättymisen jälkeen reaktiota sekoitettiin 15 min 0 20 °C:ssa, ja lämmitettiin sen jälkeen huoneenlämpötilaan.

Valmistettiin liuos, jossa oli KMn04:ää (2,7 g, 17,2 mmol) asetoni:H20:ssa (1:1), ja jäähdytettiin 0 eC:seen. Reak-tioseos kaadettiin kiivaasti sekoittaen KMn04-liuokseen.

Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 min ajan, sitten huoneenläm- y 25 pötilassa 15 min ajan. Reaktioseos suodatettiin seliitin « läpi. Sitten seliitti pestiin EtOAc:llä, ja reaktioseos uutettiin EtOAc:llä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi keltaista kiinteää ainetta. Tuote puhdistettiin flash-kromato-30 grafialla (Si02, EtOAc:heksaani, 3:7). Eristettiin 1,2 g (22 %) tuotetta seoksena isomeereistä, joita ei erotettu toisistaan vaan suoritettiin seuraava vaihe. 8-metyyli-7-nitroyh-diste: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,22 (leveä s, 1H); 7,65 (d, 1H); 6,88 (d, 1H); 4,67 (s, 2H); 2,45 (s, 3H); 6-metyy-35 li-7-nitroyhdiste: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) 6 11,18 (leveä s, 1H); 7,61 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 4,70 (s, 2H); 2,36 (s, 3H) .

»'

‘1 IH I Hill I I I M

49 94864

Esimerkki 78 7-amino-6-metyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsii-ni ja 7-amino-8-metyyli-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsok-satsiini 5 6-metyyli-7-nitro- ja 8-metyyli-7-nitro-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinien seosta liuotettiin 25 ml:aan MeOH:ta. Reaktiota huuhdottiin argonkaasulla. Lisättiin 10-% Pd/C:tä (100 mg, 10 % paino/paino), ja reaktiota hydrogenoi-tiin 16 tunnin ajan 276 kPa:ssa. Reaktioseos suodatettiin 10 seliitin läpi ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi valkoista kiinteää ainetta.

7-amino-6-metyyliyhdisteelle; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,23 (leveä s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,23 (s, 1H); 4,64 (leveä s, 15 2H); 4,37 (s, 2H); 1,94 (s, 3H). 7-amino-8-metyyliyhdisteel- le: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,23 (leveä s, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,21 (d, 1H); 4,66 (leveä s, 2H); 4,42 (s, 2H); 1,90 (s, 3H). Otsikkoyhdisteet erotetaan flash-kromatografiällä solikageelillä heksaanit:etyyliasetaatilla eluoiden.

20

Esimerkki 79 6-metyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 7-amino-6-metyyli-3-okso-3,4-·. 25 dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinista ja 2-imidatsoliini-2- sulfonihaposta esimerkissä 39 kuvattua menetelmää käyttämällä.

Esimerkki 80 30 6-metyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)- 1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 6-metyyli-7-(2-imino-2-imidat-solidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinista esimerkissä 44 kuvattua menetelmää käyttämällä.

35 « »« so 94864

Esimerkki 81 8-metyyli-7- (2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 7-amino-8-metyyli-3-okso-3,4-5 dihydro-(2H)-l,4-bentsoksatsiinista ja 2-imidatsoliini-2- sulfonihaposta esimerkissä 39 kuvattua menetelmää käyttämällä.

Esimerkki 82 10 8-metyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)- 1,4-bentsoksatsiini

Otsikkoyhdiste syntetisoidaan 8-metyyli-7-(2-imino-2-imidat-solidiini)-3-okso-3, 4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiinista esimerkissä 44 kuvattua menetelmää käyttämällä. Myös seuraa-15 vat yhdisteet voidaan valmistaa edellä esitetyillä menettelytavoilla.

Esimerkki 83 6-etyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-20 (2H)-1,4-bentsoksatsiini

Esimerkki 84 6-etyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini : 25

Esimerkki 85 8-etyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini 30 Esimerkki 86 8-etyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Esimerkki 87 35 6-propyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini * - *··· fttu li14 M . . , 51 94864

Esimerkki 88 6-propyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H) - 1.4- bentsoksatsiini 5 Esimerkki 89 8-propyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Esimerkki 90 10 8-propyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)- 1.4- bentsoksatsiini

Esimerkki 91 6-[(2-propyyli)-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)]-3-okso-3,4-15 dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Esimerkki 92 6-[(2-propyyli)-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)]-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini 20

Esimerkki 93 8-[(2-propyyli)-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)]-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini : 25 Esimerkki 94 8-[(2-propyyli)-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)]-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Esimerkki 95 30 6-allyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini

Esimerkki 96 6-allyyli-7-{2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)-35 1,4-bentsoksatsiini * ( 52 94864

Esimerkki 97 8-allyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-bentsoksatsiini 5 Esimerkki 98 8-allyyli-7-(2-imino-2-imidatsolidiini)-3,4-dihydro-(2H)- 1,4-bentsoksatsiini

Esimerkki 99 10 Imidatsoliini-2-sulfonihappo

Imidatsolidiinitionia (Aldrich, 66,3 g, 650 mmol),

Na2Mo04:ää (5 g, 227 mmol) ja NaCl:ää (15 g, 256 mmol) lisättiin 300 ml:aan H20:ta. Vaikka tapahtui jonkin verran liukenemista, seoksen bnesteeseen jäi kiinteää jäännöstä.

15 Seos jäähdytettiin -10 eC:seen upotusjäähdytintä käyttäen. 500 ml 30-% (paino/tilavuus) H202-vesiliuosta lisättiin vaipalla kontrolloituun tiputusnopeuskontrolloituun lisäyssuppiloon ja jäähdytettiin 0 °C:seen jää/H20-jaudetta käyttäen. H202-vesiliuos lisättiin seokseen nopeudella 60 tippaa/min.

20 Seosta sekoitettiin 16 tuntia -10 °C:ssa. Tämän ajan kuluessa seos muuttui valkoisesta suspensiosta tummansiniseksi liuokseksi/vaaleansiniseksi suspensioksi. 16 tunnin kuluttua suspensiosta suodatettiin kiinteää ainetta ja kuivattiin tyhjössä. Enempi puhdistus ei ollut tarpeen. Saanto: 57,8 g '* 25 (saanto 52,3 %) otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 157 - 159 eC; 1H-NM;R (300 MHz, DMSO-ds) 6 10,38 (leveä, 2H); 3,85 (s, 4H). Kiinteä aine oli ainakin 6 kuukautta stabiilia säilytettäessä pimeässä 0 °C:ssa.

>1 : H i MH lit l ai : i

Claims (14)

53 94864

1. Menetelmä adrenergisenä aineena käytettävän yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (1) TTU BH Y M T> R Γ i" $0? * B, 5 jossa: R, on riippumattomasti H tai alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiiltä; R2 on H tai kaksi symbolia R2 ovat yhdessä karbonyylihappi; R3 on H, alempi alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiltä, 0, OH tai 0R7, jossa R7 on alempi alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiltä, tai 10 R3 on COH tai C0Rg, jossa Rg on alempi alkyyli, jossa on 1 -6 hiiltä; R4 ja Rj ovat riippumattomasti H, Br, alempi alkyyli tai alempi alkenyyli; Re on vety, Br, alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, : 15 sillä ehdolla, että (i) vähintään yksi ryhmistä Rg, R5 ja Rg ei ole vety, ja (ii) Rs- ja (2-imidatsolin-2-yyli)aminosub-stituentit on yhdistetty vastavuoroisesti yksinomaan 1,4-bentsoksatsiiniytimen 6- ja 7-asemiin, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheet, joissa 20 (1) kaavan (2) mukainen yhdiste ·=· k* R3 K2N s V'A " h ' • · 94864 54 jossa Rj, R3/ R4, R5 ja Rj ovat kuten kaavassa (1) ja NH2-sub-stituentti ja R5-substituentti on liitetty vastavuoroisesti yksinomaan 1,4-bentsoksatsiiniytimen 6- ja 7-asemiin, saatetaan reagoimaan 2-imidatsoliinisulfonihapon kanssa kaavan 5 (3) mukaisen (2-imino-2-imidatsolidiini)-3-okso-3,4-dihydro- (2H)-1,4-bentsoksatsiinijohdannaisen muodostamiseksi / \ -IN NH

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (1) mukaisen tuotteen (2-imidatsolin-2-yy-li)aminosubstituentti on 1,4-bentsoksatsiiniytimen 7-asemas-30 sa. ’1 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että kaavan (1) mukaisen tuotteen (2-imidatsolin-2-yy-li)aminosubstituentti on 1,4-bentsoksatsiiniytimen 6-asemas-35 sa. il ! - lii: i t t m 1 . · 1 55 94864

3. Förfarande enligt patentkrav 1, kannetecknat av att (2-imidazolin-2-yl)-aminosubstituenten av produkten med formel (1) är i position 6 av 1,4-bensoxazinkärnan. 5 4. Förfarande enligt patentkrav 1, kannetecknat av att gruppema R2 av produkten med formel (1) tillsammans bildar karbonylsyre.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (1) mukaisessa tuotteessa ryhmät R2 ovat yhdessä karbonyylihappi.

5. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att 10 bäda grupperna R2 av produkten med formel (1) är väte.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (l) mukaisessa tuotteessa kumpikin R2 on vety.

6. Förfarande enligt patentkrav 1, kannetecknat av att en av grupperna R4, R3 och Rj av produkten med formel (1) är brom. 15

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 10 siitä, että kaavan (1) mukaisessa tuotteessa yksi ryhmistä R4, R5 ja Re on bromi.

7. Förfarande enligt patentkrav 2 eller 3, kannetecknat av att grupperna R2 av produkten med formel (1) tillsammans bildar karbonylsyre, R1# R3, R4 och R6 är väte och Rs är brom. 20 8. Förfarande enligt patentkrav 2 eller 3, kannetecknat av att bäda grupperna R2 av produkten med formel (l) är syre, Rlf R3 och R4 är väte och Rs och R6 är brom.

7. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (1) mukaisessa tuotteessa ryhmät R2 15 ovat yhdessä karbonyylihappi, R1# R3, R4 ja R6 ovat vety ja R5 on bromi.

8. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (1) mukaisessa tuotteessa R2 ovat yh- 20 dessä happi, R1; R3 ja R4 ovat vety ja Rs sekä R6 ovat bromi.

9. Förfarande enligt patentkrav 2 eller 3, kannetecknat av 25 att bäda grupperna R2 av produkten med formel (1) är väte, R,, R3 och R4 och Rj är väte och Rs är brom.

9. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (1) mukaisessa tuotteessa R2 ovat kumpikin vety, R], R3 ja R4 ja R6 ovat vety ja R5 on bromi. 25

10. Förfarande enligt patentkrav 2 eller 3, kannetecknat av att bäda grupperna R2 av produkten med formel (1) är väte,

30 Rj, R3 och R4 är väte och Rs och Rj är brom.

10. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnet-tu siitä, että kaavan (1) mukaisessa tuotteessa R2 ovat kumpikin vety, Ri, R3 ja R4 ovat vety ja R3 sekä R6 ovat bromi. 30 li. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnet-tu siitä, että kaavan (1) mukaisessa tuotteessa R2 ovat yh-:* dessä happi, R4 ja R6 ovat vety, R3 on metyyli ja R5 on bromi.

10. J1 f o (3) txx- R5 r6 R1 15 jossa Rlf R3, R4, Rj ja R^ ovat kuten kaavassa (1) , ja sitten, valinnaisesti, sellaisen kaavan (1) yhdisteen aikaansaamiseksi, jossa molemmat R2 ovat H, kaavan (3) mukainen yhdiste pelkistetään sopivalla pelkistimellä, ja edelleen, valinnaisesti, sellaisen kaavan (1) yhdisteen aikaansaamiseksi, jos-20 sa yksi tai useampi substituenteista R4, Rs ja Ra on bromi, bromataan kaavan (3) yhdiste, ja sen jälkeen edelleen valinnaisesti pelkistetään saadut bromiyhdisteet sopivalla pel-kistimellä kaavan (1) yhdisteen aikaansaamiseksi, jossa vähintään yksi substituenteista R4, Rj ja R^ on bromi ja R2-ryh- m 25 mät ovat H. *

11. Förfarande enligt patentkrav 2 eller 3, kannetecknat av att grupperna R2 av produkten med formel (1) tillsammans bildar syre, R4 och Re är väte, R3 är metyl och R5 är brom. « · 35 •II - Bitti lit il . . 59 948 64

12. Förfarande enligt patentkrav 3, kännetecknat av att grupperna Rj av produkten med formel (1) tillsairanans bildar syre, R,, R3 och R4 är väte och R5 är etyl. 5 13. Förfarande enligt patentkrav 3, kännetecknat av att grupperna R2 av produkten med formel (l) tillsairanans bildar syre, R,, R3, R5 och Re är väte och R4 är propyl.

12. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu 35 siitä, että kaavan (1) mukaisessa tuotteessa R2 ovat yhdessä happi, R1# R3 ja R4 ovat vety ja R5 on etyyli. 56 9 4 8 6 4

13. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (1) mukaisessa tuotteessa R2 ovat yhdessä happi, Rj, R3, R5 ja R,s ovat vety ja R4 on propyyli.

14. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (1) mukaisessa tuotteessa R2 ovat yhdessä happi, Ri, R3, R4 ja R6 ovat vety ja Rs on metyyli. 10 1. Förfarande för framställning av föreningar, som är an- vändbara som ett adrenergiskt ämne, med formeln (1) / \ ΤΓΚΓ NH γ V T‘ T* Ra r4 i vilken Rj är oberoende av varandra H eller lägre alkyl med 1-6 kolatomer; * 15 R2 är H eller de tvä symbolerna R2 bildar tillsammans kar-bonylsyre; R3 är H, lägre alkyl med 1-6 kolatomer, 0, OH eller OR7 där R7 är lägre alkyl med 1-6 kolatomer, eller R3 är COH eller CORg där Rg är lägre alkyl med 1-6 kolatomer;

20 R,* och R5 är oberoende av varandra H, Br, lägre alkyl eller lägre alkenyl; R6 är väte, Br eller lägre alkyl eller lägre alkenyl pä det villkor att (i) minst en av grupperna R4/ R5 och Re inte är väte, och (ii) R5- och (2-imidazolin-2-yl) -aminosubstituen-25 terna är reciprokt anslutna endast tili 6- och 7-positioner av 1,4-bensoxazinkärnan, kannetecknat av att förfarandet il i i*c nm in i M ! »· 57 94864 omfattar steg, varvid (1) en förening med formeln (2) **· R3 "f ii T «, (2) R6 i vilken R,, R3, R4, Rs och R* är säsom definierade i formeln 10 (1) och NH2-substituenten och R3-substituenten är reciprokt anslutna endast till 6- och 7-positioner av 1,4-bensoxazin-kärnan, fär reagera med 2-imidazolinsulfonsyran for bildande av (2-imino-2-imidazolidin)-3-okso-3,4-dihydro-(2H)-1,4-ben-soxazinderivat med formeln (3) 15 / \ HN NH Y j* i3 o (3) tx.%" r5 r6 ri i vilken R,f R3, R4, Rs och R4 är säsom definierade i formeln (1), och därefter, valfritt, för att erhälla en förening med 25 formeln (1) , i vilken bäda R2 är H, reduceras föreningen med .· formeln (3) med ett lämpligt reduktionsmedel, och vidare valfritt, för att erhälla en förening med formeln (1), i vilken en eller flera av substituentema R*, R5 och Rö är brom, bromeras föreningen med formeln (3), och därefter 30 vidare valfritt, reduceras de erhällna bromföreningarna med ett lämpligt reduceringsmedel för att erhälla en förening med formeln (1) , i vilken minst en av substituentema R4, R5 och R* är brom och Rj-grupperna är H. 35 2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att (2- imidazolin-2-yl)-aminosubstituenten av produkten med formel (1) är i position 7 av l,4-bensoxazinkärnan. « · 94864 58

14. Förfarande enligt patentkrav 3, kännetecknat av att 10 grupperna Rj av produkten med formel (1) tillsairanans bildar syre, Rlf R3, R4 och Ra är väte och Rs är metyl. « • · » ·