HU220671B1 - 6- vagy 7-(2-imino-2-imidazolidin)-1,4-benzoxazinok, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
6- vagy 7-(2-imino-2-imidazolidin)-1,4-benzoxazinok, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU220671B1 HU220671B1 HU9300695A HU69593A HU220671B1 HU 220671 B1 HU220671 B1 HU 220671B1 HU 9300695 A HU9300695 A HU 9300695A HU 69593 A HU69593 A HU 69593A HU 220671 B1 HU220671 B1 HU 220671B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- benzoxazine
- dihydro
- oxo
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
Abstract
A találmány tárgya alfa-adrenerg hatású (1) általános képletű vegyület– ahol R1 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1–6 szénatomosalkilcsoport, R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6szénatomos alkilcsoport, vagy a két R2 együtt karbonil-- oxigén-csoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomosalkilcsoport, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, bróm- vagyklóratom, vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyR4, R5 és R6 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő és az R2csoportoknak karbonil-oxigén-atomot kell képezni, ha R4 és R6egyszerre hidrogénatom és R5 n-propilcsoport és a 7-es helyzetbenkapcsolódik, vagy ha R5 brómatom és a 6-os helyzetben kapcsolódik, R6jelentése hidrogénatom, bróm- vagy klóratom, vagy 1–6 szénatomosalkilcsoport, és R5 és a (2-imidazolidin-2-ilidén)-amino-szubsztituensek kölcsönösen kizárólag az 1,4-benzoxazingyűrű 6- és 7--helyzetében kapcsolódnak. ŕ
Description
A találmány tárgya új 6- vagy 7-(2-imino-2-imidazolidin)-l,4-benzoxazinok, melyek hatékony alfa-adrenerg szerek, és különösen alkalmasak glaukóma, veseés gyomor-bél rendszeri rendellenességek kezelésére, továbbá mint érösszehúzók és más alfa-1 és alfa-2 receptorok által közvetített betegségek és állapotok kezelésére és megelőzésére.
A találmány továbbá gyógyászati készítményekre is vonatkozik, melyek a találmány szerinti új vegyületeket tartalmazzák. Az ilyen készítményeket a szemen belüli nyomás csökkentésére vagy fenntartására (antiglaukóma) és érösszehúzóként, például a szemvérzés szabályozására adagolják emlősöknél, különösen embernél.
Ismertek az irodalomból az alfa-adrenerg szerek. Míg az alfa-1 agonisták arról ismertek, hogy érösszehúzó hatásuk van, és ezért a szemen belüli vérzés szabályozására alkalmazhatók, az alfa-2 agonisták a szemen belüli nyomás csökkentésére használhatók (antiglaukóma hatás), továbbá a veseátfolyás növelésére (diuretikumok) és a gyomor-bél traktusban a folyadék szállításának sebességét változtatják meg (hasmenés elleni szerek).
A „Heteroaromatic Analogues of the alpha2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine” cikkben a J. Med. Chem. 1989,32,1627-1630 szakirodalmi helyen Chapleo és munkatársai leírják a 6-(2-imino-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint és 7-(2imino-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin-vegyületet mint részleges alfa-2 agonistákat.
A 3 890 319 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (2-imidazolin-2-il-amino)-szubsztituált kinoxalinokat említik, mint a kardiovaszkuláris rendszer, tehát a szív-érrendszer szabályzóit.
A 4 515 800 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 2-(triszubsztituált fenil-imino)imidazolin-vegyületeket említik [melyek ismertek úgy is, mint 2-(triszubsztituált anilino)-l,3-diazaciklopentén-(2) vegyületek], melyek a gyógyászatban előnyösen szemcseppként glaukóma kezelésére használhatók.
A 4 587 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 2-(triszubsztituált fenil-imino)imidazolin-vegyületeket írnak le, mint a szemvérzés szabályozására szolgáló vegyületeket.
A 3 636 219 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 2-(szubsztituált fenil-amino)-tiazolinokat és imidazolinokat említenek, mint antikolinergiás hatású vegyületeket.
A találmány (1) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol
R! egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R2 együtt karbonil-oxigén-csoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, brómvagy klóratom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő, és az R2 csoportoknak karbonil-oxigén-atomot kell képezni, ha
R4 és Rfi egyszerre hidrogénatom és R5 n-propilcsoport és a 7-es helyzetben kapcsolódik, vagy ha
R5 brómatom és a 6-os helyzetben kapcsolódik,
Rg jelentése hidrogénatom, bróm- vagy klóratom vagy
-6 szénatomos alkilcsoport, és R5 és a (2-imidazolidin-2-ilidén)-amino-szubsztituensek kölcsönösen kizárólag az 1,4-benzoxazingyűrű
6- és 7-es helyzetében kapcsolódnak.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek a szemen belüli nyomás fenntartására vagy csökkentésére alkalmazhatók emlősökben úgy, hogy az emlős szemébe hatásos mennyiségű egy vagy több (1) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt adagolunk. Az (1) általános képletű vegyületek vagy egy, vagy több ilyen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények különösen használhatók emlősök, például ember glaukómájának kezelésére. A találmány tehát az egy vagy több (1) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható segédanyagot vagy hordozót tartalmazó gyógyászati készítményre is kiteljed.
Az (1) általános képletű vegyületet vagy vegyületeket megfelelő gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal vagy hordozóanyagokkal összekeverve emlősben, beleértve az embert is, érösszehúzóként és különösen a szemen belüli vérzés szabályzójaként használhatjuk. A találmány kiterjed továbbá a megfelelő gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal vagy hordozókkal összekevert egy vagy több (1) általános képletű vegyületet tartalmazó olyan készítményre, amelyek növelik a veseátfolyást (diuretiumok) és a folyadékok kiválasztását szabályozottan teszik lehetővé a gyomor-bél rendszerben (hasmenés elleni szerek).
Ismeretes, hogy a fenti gyógyhatások az alfa-1 adrenerg típusú biológiai hatásnak tudhatok be, míg a fent említett hatások az alfa-2 típusú biológiai hatásra jellemzők. A találmány szerinti vegyületek közül néhány alfa-1 és alfa-2 típusú biológiai hatást mutat egyidejűleg, és más vegyületek pedig szelektív alfa-2 típusú szerek.
Az „észter” és „amid” kifejezések a klasszikusan a szerves kémiában idetartozó bármilyen vegyületet takarnak.
Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, valamint cikloalkilcsoportokat jelent. A „rövid szénláncú alkilcsoport”, ha másképp külön nem jelöljük meg, normális 1-6 szénatomos alkilcsoportot, és elágazó láncú 3-6 szénatomos alkilcsoportot, valamint 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent.
Egy gyógyászatilag elfogadható só állítható elő bármilyen találmány szerinti vegyületből, amely sóképzésre alkalmas, például sav- vagy amincsoportot tartalmaz. Gyógyászatilag elfogadható só lehet bármilyen só, amely megtartja a kiindulási vegyület hatását és nem okoz káros hatást annál az egyénnél, amelyiknek adagolják. Ez a só származhat bármilyen szerves vagy szervetlen savból, vagy bázisból. A só lehet egy- vagy többértékű ion, különösen érdekes, ha a savcsoport szervetlen ion, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumion. A szerves aminsók előállíthatok aminokból, külö2
HU 220 671 Bl nősen alkalmasak az ammóniumsók, például mono-, di- és trialkil-aminokból vagy etanol-aminokból képzett sók. A sókat képezhetjük továbbá kaffeinből, trometaminból és hasonló molekulákból. Ha van egy elég bázikus nitrogén ahhoz, hogy savaddíciós sót képezzünk, ezeket bármilyen szervetlen vagy szerves savakból vagy alkilezőszerekből, például metil-jodidból is képezhetjük. Előnyös sók a szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval képzett sók. Használhatunk továbbá egyszerű szerves savakat is, például mono-, di- vagy trisavat sóképzésre.
Az (1) általános képletű előnyös vegyületet különösen az 1,4-benzoxazin 2-helyzetében lévő szubsztituensek tekintetében azok a vegyületek, ahol Rj hidrogénatomot jelent, a (2) képletben jelöljük az 1,4-benzoxazingyűrű számozását.
Az 1,4-benzoxazingyűrű 3-helyzetében lévő szubsztituensek közül (R2) előnyösek azok a vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy két R2 együtt oxocsoportot képez. Más szóval a találmány szerinti előnyös vegyületek vagy a 2- és 3-helyzetben szubsztituálatlan
2,3-dihidro-l,4-benzoxazinok, vagy a 2-helyzetben szubsztituálatlan 2,3-dihidro-3-oxo-1,4-benzoxazinok.
A találmány szerinti 1,4-benzoxazinok 4-helyzetében lévő N-szubsztituens tekintetében (R3) előnyösek azok a vegyületek, R3 előnyösen hidrogénatom vagy
1- 6 szénatomos alkilcsoport, vagy még inkább R3 hidrogénatom vagy metilcsoport. Az 1,4-benzoxazinok 5helyzetében lévő R4 szubsztituens előnyösen hidrogénatom vagy brómatom, és előnyösek az 1-3 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, η-propil-, 2-propilcsoport.
A találmány szerinti benzoxazinvegyületek 6- és 7helyzetét tekintve az egyik helyzet előnyösen 2-imino2- imidazolidin-csoporttal szubsztituált (lásd az (1) képletet) és a másik előnyösen hidrogénatommal, brómatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
A találmány szerinti 1,4-benzoxazingyűrű 8-helyzetében előnyösen hidrogén- vagy brómatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
Előnyösek még azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol a 6- és 7-helyzetben 2-imino-2-imidazolidin-csoport van, és a 3-helyzetben lévő szénatom szubsztituálatlan vagy oxoszubsztituált, a 4-helyzetben lévő nitrogénatom vagy metilszubsztituált, vagy szubsztituálatlan, és ahol a molekula az 5-, 6-, 7- és 8-helyzetben nem tartalmaz további szubsztituenst.
Különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol a 6- és 7-helyzetben 2-imino-2-imidazolidin szubsztituens van, a 3-helyzetben lévő szénatom szubsztituálatlan vagy oxoszubsztituált, a 4-helyzetben lévő nitrogénatom vagy metilszubsztituált, vagy szubsztituálatlan, és az 5-, 6-, 7- és 8-helyzet együtt 1-3 szubsztituenst tartalmaz, mégpedig brómatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot. E tekintetben előnyösek a monobrómvegyületek, ahol a brómatom az 5-, 6-,
7- vagy 8-helyzetben van, vagy a dibrómvegyületek, ahol a brómatomok az 5- és 6-, az 5- és 7- vagy a 6- és
8- helyzetben vannak. Hasonlóan előnyösek a rövid szénláncú mono-C-alkil-vegyületek, ahol az alkilcsoport az 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben van. A C-dialkilvegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol az alkilcsoportok az 5- és 7-helyzetben vannak.
Ahhoz, hogy a szemen belüli nyomást fenntartsuk a szemben, és különösen ezt a nyomást csökkentsük a glaukóma kezelésében, a találmány szerinti vegyületeket vagy elegyeiket, vagy sóikat szemészetileg elfogadható hordozóval együtt adagoljuk. Bármilyen megfelelő ismert, szemészetileg elfogadható hordozó alkalmazható. A hordozó akkor elfogadható szemészetileg, hogyha nem hat tartósan vagy hosszan károsan a szemre, amelybe adagolják. Szemészetileg elfogadható hordozóként említhetők a víz, desztillált vagy ionmentes víz, fiziológiai sóoldat és más vizes közegek. A találmány szerinti vegyületek előnyösen oldódnak a hordozóban, melyet az adagolásnál alkalmazunk, úgy hogy a vegyületeket oldat formájában alkalmazzuk. Használhatjuk a hatóanyag vagy hatóanyagok, vagy sóik megfelelő hordozóval készített szuszpenzióját is.
A találmány szerinti vegyületeket vagy elegyeiket, vagy sóikat egy szemészetileg elfogadható hordozóban adagoljuk megfelelő koncentrációban ahhoz, hogy hatékony mennyiségű hatóanyagot vagy hatóanyagokat vigyünk a szembe. Előnyösen a szemészeti gyógyászati oldatok a találmány szerinti vegyületet vagy vegyületeket 0,0001%-1 tömeg/térfogat%, még előnyösebben 0,05-0,5 tömeg/térfogat% koncentrációban használjuk.
Az adagolás bármelyik módját alkalmazhatjuk. A közvetlen adagolás azt jelenti, hogy kizárjuk az általános szisztemikus gyógyszer-adagolási formákat, például a páciens véredényeibe történő közvetlen fecskendezést, az orális adagolást stb., mely adagolások révén a vegyület vagy vegyületek szisztemikusan hozzáférhetők.
Az emlősökre gyakorolt közvetlen hatás a közvetlen adagolásból eredően előnyösen az, hogy a szemen belüli nyomás csökken. Még előnyösebben a találmány szerinti vegyületet vagy vegyületeket topikálisan alkalmazzuk a szemben, vagy közvetlenül ide fecskendezzük. Különösen hasznos eredményeket kapunk, ha a vegyületet vagy vegyületeket topikálisan visszük a szembe.
Topikális szemészeti készítmények például a szemcseppek, gélek vagy krémek, előnyösek, mert könnyen alkalmazhatók, könnyen szállítható a dózis és kevesebb szisztemikus mellékhatás lép fel, például kardiovaszkuláris hipotenzió. Topikális szemészeti készítményekre példaképpen az I. táblázatot adjuk meg, a q.s. rövidítés azt jelenti, hogy elegendő mennyiségben alkalmazzuk az eredmény eléréséhez, vagy a térfogat kialakításához.
1. táblázat
Komponensek | Mennyiség tömeg/térfogat% |
Találmány szerinti vegyület, például 31. példa szerinti vegyület | kb. 0,0001-1,0 |
Konzerválószer | 0-0,10 |
Oldószer | 0-40 |
Tónust beállító szer | 1-10 |
HU 220 671 Bl
I. táblázat
Komponensek | Mennyiség tömeg/térfogat% |
Puffer | 0,01-1 |
PH-beállító szer | q.s. pH 4,5-7,5 |
Antioxidáns | szükség szerint |
Tisztított víz | szükség szerint 100%-ig |
Különböző konzerválóanyagokat használhatunk a szemészeti készítményekben, előnyös konzerválok lehetnek például benzalkónium-klorid, klór-butanol, timerozál, fenil-higany-acetát, fenil-higany-nitrát. Különböző oldószereket is használhatunk a szemészeti készítményekben, ilyenek például a poli(vinil-alkohol), povidon, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poloxamerek, karboximetil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz és tisztított víz.
A tónusbeállítókat szükség szerint adagolhatjuk, ezek lehetnek például sók, különösen nátrium-klorid, kálium-klorid, mannit, glicerin vagy más megfelelő szemészetileg elfogadható tónusbeállító szer.
A pH beállítására különböző puffereket használhatunk mindaddig, amíg a kapott készítmény szemészetileg elfogadható. Ennek megfelelően pufferként használhatunk például acetátpuffereket, citrátpuffereket, foszfátpuffereket és borátpuffereket, a készítmények pH-ját beállíthatjuk savakkal vagy bázisokkal is.
Hasonlóképpen a szemészetileg elfogadható antioxidánsok lehetnek például nátrium-metabiszulfit, nátrium-tioszulfát, acetil-cisztein, butilezett hidroxi-anizol, butilezett hidroxi-toluol.
Más komponensek lehetnek például az I. táblázatban szereplő kelátképző szerek, melyeket szükség esetén adagolhatunk. Előnyös kelátképző szer például a dinátrium-edetát, bár más kelátképző szereket is használhatunk helyette, vagy ezzel egyidejűleg. A szemvérzés kezelésére, amely például „invazív” szemészeti és sebészeti beavatkozás során lép fel, továbbá bizonyos szemészeti lézerrel végzett sebészeti beavatkozásoknál a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítményekben is adagolhatjuk a szembe, és ezek a készítmények a hatékony koncentrációjú találmány szerinti vegyületen vagy vegyületeken, vagy sóikon kívül megfelelő farmakológiailag elfogadható hordozót is tartalmazhatnak.
Szemészeti oldatok és szuszpenziók előnyösek mint hordozók, és a hatóanyag-koncentrációjuk ugyanolyan tartományban lehet, mint amikor antiglaukómaszerként alkalmazzuk. A szemészeti oldatokat vagy szuszpenziókat nátrium-kloriddal tesszük izotóniássá, és sűrítőszerként használhatunk például karboxi-metil-cellulózt vagy karbopolt a szállítás megkönnyítésére. A szemészeti oldat vagy szuszpenzió pH-ját úgy állítjuk be, hogy szemészetileg elfogadható tartományon belül legyen. A 4 587 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is szemen belüli vérzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló vegyületeket említenek.
A találmány szerinti vegyületek glaukómaellenes hatását, azaz a szemen belüli nyomás csökkentését, illetve fenntartását előidéző hatását az alábbi teszttel mutatjuk ki. Ez a kísérlet ismeretes általában a készítmények glaukóma elleni hatásának kimutatására. így a találmány szerinti tesztvegyületek mindegyikét feloldjuk desztillált vízben, 0,3 tömeg/térfogat% koncentráció mellett. Ezen oldatok mindegyikét topikálisan és egyoldalúan egy szembe alkalmazzuk, érzéstelenítés nélküli majomnál vagy pedig New Zealand típusú fehér nyúlnál 50 pl cseppben. A másik szembe ugyanilyen térfogatú fiziológiai sóoldatot viszünk, mielőtt meghatároznánk a szemen belüli nyomást az adagolás után. 10 mikroliter 0,5 tömeg/térfogat% proparakaint is alkalmazunk (helyi érzéstelenítő) az állatok szaruhártyájára, mielőtt meghatároznánk a szemen belüli nyomást. Kontrolltesztként hat másik gyógyszemaiv érzéstelenítés nélküli állatot kezelünk, és tesztelünk a fent leírt módon, azzal az eltéréssel, hogy találmány szerinti vegyületet nem tartalmazó oldatokat adagolunk.
A szemen belüli nyomást az állat mindkét szemében az adagolás előtt és után is meghatározzuk. A szemen belüli nyomásmeghatározásokat ismert módon végezzük ismert készülékkel.
Az IOP-meghatározások eredményei a következők:
Maximális különbség az oldat adagolása után a szemen belüli nyomásban
Az IOP csökkenése a kontrolihoz képest %-ban (óra)
Példa | Ipszilaterális (kezelt) szem | Kontralaterális (kezeletlen) szem |
Kontroll | 0,0±l,4 | 0,5 ±1,2 |
31. példa | 14±2,5 (1-6 óra) | 6,8±1,8 (1 óra) |
22. példa | 11,5±2,7 (1-2 óra) | 5,7±2,0 (1 óra) |
N. S. azt jelenti, hogy a szemen belüli nyomásban nincs szignifikáns változás.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek közvetlen szembe történő adagolásával a szemen belüli nyomás csökkenését hatékonyan ki lehet mutatni.
A találmány szerinti vegyületek érszűkítő tulajdonságait, azaz a szemen belüli vérzés csökkentésére vagy szabályozására irányuló hatásukat nyúlaorta: alfa-l-adrenerg-receptorok in vivő kísérleti módszerével lehet kimutatni, ez az irodalomból ismert módszer a tesztvegyületek, mint vasokonstriktorok vagy szemen belüli vérzéscsillapító szerek in vivő hatásának kimutatására szolgáló módszer.
Szén-dioxid-belélegzéssel elpusztított albínó egerekből mellkasiaorta-készítményeket kapunk. Az aortát 3 mm-es gyűrűkre vágjuk. A szöveteket az alábbi összetételű Krebs-Hensleit-oldatba helyezzük: (millimól): NaCl 119; kálium-klorid: 4,7; magnézium-szulfát 1,5, kálium-dihidrogén-foszfát 1,2; kalcium-klorid: 2,5; nátrium-hidrogén-karbonát 25 és glükóz 11,0. Az oldat tartalmazott még 0,1 mmol kokaint blokkneuronál-felvételig és 30 pmol EDTA-t és 5 pmol aszkorbinsavat a
HU 220 671 Bl ban fejeztük ki. Minden vegyületre felvittük a koncentráció-reakció görbéket. A hatékony koncentráció 50%os reakciómagasság-csökkenést igényel, és a görbéből kapott EC50-ben fejeztük ki.
tesztvegyület oxidálásának megelőzésére. A szöveteket 10 ml szervfürdőben felakasztjuk, és a nyomást Grass FTO3 erőeltolódás-átalakító segítségével mérjük. A nyugvó nyomás az aortánál 2 g. Az oldatot 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázzal öblítjük és 37 °C hőmérsékleten tartjuk. A szöveteket 2 óra hoszszat egyensúlyozzuk stimulálás előtt, és a tesztvegyület, azaz aril-oxazolin kumulatív hozzáadását megindítjuk. A szövetstimulálást szöglet-hullám-stimulátor (WPIA310) Accupulser-rel hajtjuk végre (A385 inger) 0,1 Hz mellett 2 ms pulzusszélességnél és 90 mA-nél.
A teszt eredményét a találmány szerinti vegyületekre vonatkozóan a következő összeállítás mutatja:
Nyúlaorta: alfa-l-adrenerg-receptor kísérlet
Példaszám | ED50 (nm) |
4. | 1120±457 |
5. | 3,41 ±0,5 |
7. | 39,0±6,36 |
14. | >100,000 |
31. | 2740±1430 |
22. | 1430±891 |
56. | 1120±94,l |
50. | 940±18,5 |
39. | 5690±956 |
L-fenilefrin* | 182 |
* kontrollanyag: Shayes and Green Journal of Pharmacology and Experimental Thcrapcutics; 1971, 180. kötet, 317-325. oldal.
A találmány szerinti vegyületek alfa-2-adrenerg-receptor hatását tesztmódszerként a nyúlondó-elvezető kísérlettel mutatjuk ki. A kísérlet leírása a következő:
2-3 kg-os New Zealand fehér nyulakat szén-dioxidbelégzéssel elpusztítottunk és eltávolítottuk az ondóvezetékeket. A 2-3 cm hosszúságú ondóvezeték prosztatavégét 9 ml szervfurdőben platina gyűrűelektródák közé helyeztük, és az alábbi összetételű Krebs hidrogénkarbonát-oldatba merítettük (mmol-ban): nátriumklorid 118,0; kálium-klorid: 4,7; kalcium-klorid: 2,5; magnézium-szulfát: 1,2; kálium-dihidrogén-foszfát: 1,2; glukóz: 11,0; nátrium-hidrogén-karbonát: 25,0; az oldatot 35 °C hőmérsékleten tartottuk és 95% oxigént és 5% szén-dioxidot buborékoltatunk rajta keresztül. Az ondóelvezető kezdeti nyomása 0,5 g. A szöveteket 30 percig a stimulálás megkezdése előtt hagyjuk kiegyensúlyozódni. Az elvezetőket ezután 0,1 Hz-nél, 90 mA-nél és 2 ms pulzusszélességnél ingereltük, miközben egy WPI A310 Accupulser A385 stimulus jellemzőjű szöglet-hullám stimulátort használunk. A szövet-összehúzódásokat Grass FTO3 erőeltolódásátalakítóval izometriásan regisztráltuk, és egy Grass 7D poligráf modellen jelenítettük meg. A tesztvegyületekre kumulatív koncentráció-reakció görbéket kaptunk, koncentrációnként 4 perces érintkezésű idővel. A reakciómagasság csökkenését mértük, és a vegyületek hozzáadása előtti reakció magasságának százalékáNyúlondó-elvezető kísérlet
Példaszám | ED50 (nm) | Megjegyzés |
4. | 167±56,1 | a2 szelektív |
5. | 0,59±0,14 | nem szelektív potenciális vazokonstriktor |
7. | >10 000 | at szelektív |
14. | 48,5±20,6 | a2 szelektív |
31. | 41,5 ±24,4 | a2 szelektív |
22. | 105±35,5 | a2 szelektív |
56. | 18,1±1,21 | a2 szelektív |
50. | 8,92±3,11 | a2 szelektív |
39. | 74,6±43,6 | a2 szelektív |
A találmány szerinti vegyületeket különböző szintézisekkel állíthatjuk elő. Az (1) általános képletű vegyületeket az alábbi lépésekkel kaphatjuk, a szintetikus kémikus számára azonban világos, hogy az itt felsorolt körülmények általánosíthatók az (1) általános képletű vegyületek valamennyi tagjára. Az is világos, hogy a szintetikus lépések variálhatók, és szakember számára módosíthatók.
Az (1) általános képletű 1,4-benzoxazinszármazékok tehát az alább illusztrált szintetikus módszerekkel állíthatók elő. Közelebbről, a 2-imino-2-imidazolidincsoporttal szubsztituált 7-helyzetű 1,4-benzoxazinvegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, mégpedig úgy, hogy a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető 2-amino-5-nitrofenolt 2-bróm-etil-acetáttal reagáltatjuk, és így (1) számú vegyületként 7-nitro-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint kapunk. Az (1) vegyület ugyanaz a vegyület, amelyet az 1. példában előállítunk. Az (1) vegyületet, tehát a 7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint redukálva (2) számú vegyületként 7-amino-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint kapunk. A 7-amino-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin a J. Med. Chem. 1989, 32, 1627-1630. szakirodalmi helyen szerepel. A 2-imino-2-imidazolidin-csoportot ezután az 1,4-benzoxazincsoport 7-helyzetébe úgy vezetjük be, hogy a (2) számú vegyületet 2-imidazolinszulfonsavval reagáltatjuk, és így a (3) számú 7-2(2imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazint kapjuk. A (3) számú vegyület is szerepel a fenti J. Med. Chem. irodalomban. Bár a 2-imidazolinszulfonsav ismert vegyület, előállítását a 2-imidazolidin-tionból az 1. reakcióvázlatban feltüntetett módon részletezzük.
A 2. reakcióvázlat szerint 7-2(2-imino-2-imidazolidin)-vegyületeket, amelyek brómszubsztituáltak, előállíthatunk úgy, hogy a (3) számú 7-2(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint brómozva a (4) számú 6-monobrómszármazékot és az (5) számú 6,8-dibrómszármazékot kapjuk. A 2. reakcióváz5
HU 220 671 Bl laton nem szereplő (6) számú vegyület a 8-bróm-7-2(2imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazin előállítható úgy, hogy 8-bróm-7-amino-3oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazint 2-imidazolin-szulfonsavval reagáltatunk. A (3) számú vegyületet, valamint brómszármazékait, például a (4), (5) és (6) számú vegyületet lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk a 3oxocsoport eltávolítására, és például (7) és (8) vegyületeket kapunk, ahol az (1) képletben R2 hidrogénatomot jelent.
A 3. reakcióvázlat arra vonatkozik, hogy 4-N-alkilszubsztituált 7-2(2-imino-2-imidazolidin)-szubsztituált vegyületek előállítására az (1) számú vegyületet, azaz
7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazint erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében alkilezünk. A kapott 4-N-alkilszármazékot, azaz, ha az alkilcsoport metilcsoport, akkor a (19) számú vegyületet, redukáljuk, és így a (20) számú 7-amino-4-metil-3-oxo-3,4dihidro-2H-l,4-benzoxazint kapjuk, amelyet 2-imidazolin-szulfonsavval reagáltatva a (21) számú 4-metil-72(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)1,4-benzoxazin keletkezik. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a 3. reakcióvázlatban metil-jodid szerepel alkilezőszerként, de az alkilezési reakció nem korlátozódik erre a példára. A (21) számú vegyületet, azaz
4-metil-7-2(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint brómozva 6-bróm-4-metil-72(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)1,4-benzoxazin [(22) számú vegyület] és 6,8-dibróm-4metil-7-2(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro(2H)-l,4-benzoxazin [(24) számú vegyület] keletkezik. A 4-N-alkil-7-2(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazinokat például 4-metil-7-2(2imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-1,4benzoxazint lítium-alumínium-hidriddel vagy hasonló reagenssel redukálunk, és így a 3-oxocsoportot eltávolítva olyan vegyületeket kapunk, ahol az (1) képletben R2 hidrogénatomot jelent.
Ha a 4-N-szubsztituens metilcsoport, akkor a reakcióban 4-metil-7-2(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin keletkezik. A 3-oxocsoportot hasonlóan lítium-alumínium-hidriddel redukálva eltávolíthatjuk a 4-N-alkil-bróm-származékról is, például ha a (22) és (24) vegyületet lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, akkor a (23) számú 6-bróm-4-metil-7-2-(2imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazint kapunk.
A 3-oxocsoportot hasonlóan távolíthatjuk el lítiumalumínium-hidrides redukcióval 4-N-alkil-bróm-származékból. Például a (22) és (24) számú vegyületek lítium-alumínium-hidrides redukálásával 6-bróm-4-metil-7-2(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazin (23 számú vegyület) és 6,8-dibróm-4-metil7-2(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin [(25) számú vegyület] keletkezik.
A találmány szerinti vegyületekbe a 2-alkilszubsztituenst kondenzálási reakcióban kell bevezetni (lásd 1. reakcióvázlatot), beleértve a 2-amino-5-nitrofenolt megfelelő alkilezett bróm-etil-acetáttal. Például 2bróm-etil-propionátot alkalmazva a reakcióban a találmány szerinti vegyületek 2-metilszármazékát lehet előállítani.
Az 1,4-benzoxazingyűrű 6-helyzetében 2-imino-2imidazolidin-csoporttal szubsztituált 1,4-benzoxazinszármazékokat a fent leírt szintetikus lépésekkel lehet előállítani. így a 4. reakcióvázlattal összhangban kereskedelmi forgalomban lévő 2-amino-4-nitro-fenolt 2bróm-etil-acetáttal reagáltatva a (10) számú 6-nitro-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin keletkezik. A 6nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint redukálva a (11) számú 6-amino-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazin keletkezik, melyet ezután 2-imidazolidinszulfonsavval reagáltatva a (12) számú 6-2(2-imino-2imidazolidin)-3 -oxo-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazint kapunk. A (10), (11) és (12) számú vegyületek önmagukban ismertek (lásd a fent megjelölt J. Med. Chem. cikket).
A (10) számú 6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazinon véghezvitt szintetikus lépéseket 6-2(2imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazinra és más analógokra alkalmazva, ahol a nitro-, amino- és/vagy 2-imino-2-imidazolidin-szubsztituens a
3.4- dihidro-1,4-benzoxazingyűrű 6-helyzetében van, inkább mint ugyanezen gyűrű 7-helyzetében, lényegében ugyanolyan szintetikus lépéseket hajtunk végre, mint a 7-szubsztituált analógok esetében. Ennélfogva ezeket a szintetikus lépéseket tovább nem részletezzük. Megjegyzendő azonban, a 4. reakcióvázlattal kapcsolatban, hogy 6-2(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro2H-l,4-benzoxazin [(12) vegyület] monobrómozásával a megfelelő (13) számú 7-brómszármazékok dibrómozásával a (14) számú 5,7-dibrómszármazékot és a (14) számú 5,7-dibrómszármazékot szelektíven debrómozva a megfelelő (15) számú 5-brómszármazékot kapjuk. (5. reakcióvázlat).
Az R4, R5 és R6 szubsztituenseket előnyösen 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkinil-, például allilcsoportot úgy vezetjük be a vegyületekbe, hogy az (1) számú 7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazin intermediert és a (10) számú 6-nitro-3-oxo3.4- dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint Grignard-reagens feleslegével reagáltatjuk.
Ha (10) számú vegyületet használunk kiindulási anyagként, akkor az (5) és (7) számú C-alkilszubsztituált reakciótermékeket kapjuk. Az 5,7-dialkilszubsztituált vegyületet további alkilezéssel állítjuk elő. Ezeket a C-alkilszubsztituált vegyületeket visszük végig a fent leírt reakciósorozatban (a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, majd 2-imidazolin-szulfonsavval kondenzáljuk, és a 3-oxocsoportot redukáljuk, vagy az alternatív N-alkilezés után a nitrocsoportot redukáljuk, majd a találmány szerinti C-alkil- és dialkilszubsztituált vegyületeket kapjuk. Ha a kiindulási anyag az (1) számú 7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4benzoxazin intermedier, akkor a Grignard-reagenssel reagáltatva 6 és 8 mono-C-alkil-származékot kapunk, melyek a fenti szintézisen átvezetve 6- vagy 8-alkil(vagy alkenii)-szubsztituált 7-2(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazin-származékokat kapunk.
HU 220 671 Bl
1. példa
7-Nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
Argonáramban 7,2 ml, 65 mmol bróm-etil-acetátot hozzáadunk 10 g, 172,1 mmol vízmentes kálium-fluorid 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 10 g, 65 mmol Aldrich-féle 2-amino-5-nitro-fenolt 25 ml dimetil-formamidban oldva, majd az elegyhez csepegtetjük keverés közben. Az adagolás befejezése után az elegyet 70 °C-ra melegítjük, és 16-24 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 300 ml jeges vizes elegybe öntjük keverés közben. Azonnal sárga csapadék keletkezik. A szilárd anyagot leszűrjük, vákuumban szárítjuk. A terméket forró tetrahidrofuránból átkristályosítjuk. 8,3 g (72,5%) cserszínű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 227-23 °C. 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 4,752 (s, 2H, CH2), 7,0835 (d, J=8,73, Hz, 1H, ACH), 7,769 (d, J=2,44 Hz, 1H), 7,9185 (dd, J=2,525, 8,705 Hz, 1H, ACH); C-NMR (300 MHz, DMSO): δ 66,560, 111,344, 115,776, 118,738, 134,464, 142,643, 142,861, 164,891. Tömegspektrum (El) m/z 194 M+.
2. példa
7-Amino-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
Argonáramban, 350 mg, 5 tömeg/tömeg%-os 10%os palládium/csontszén katalizátort hozzáadunk 6 g,
39,3 mmol 7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin 50 ml metanollal készített szuszpenziójához. Az elegyet 16 óra hosszat hidrogénezzük 40 psi nyomáson, majd 200 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és celiten keresztül leszűrjük. Az oldószert lepároljuk, maradék formájában barna szilárd anyag marad vissza. A terméket tetrahidrofurán és hexán 1:5 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 4,2 g, 72% cserszínű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 213-215 °C. 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,410 (s, 2H), 4,869 (s, 2H), 6,141 (d, 1H, J=2,44), 6,176 (dd, 1H, J=2,25, 4,69), 6,563 (d, 1H, J=8,19), 9,535 (széles s, 1H); '3C-NMR (300 MHz, DMSO): δ 66,9496, 102,2081, 108,1369, 116,5779, 116,8982, 144,5502, 145,4287, 164,389. Tömegspektrum M+ m/z 164-nél.
3. példa
7-(2-Imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro-2H-l ,4benzoxazin mg, 0,205 mmol 7-amino-3-oxo-3,4-dihidro(2H)-l,4-benzoxazint összeöntünk 62 mg, 0,410 mmol
2-imidazolin-szulfonsavval 5 ml izobutanolban. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük 15 óra hosszat, majd az oldószert lepárolva sárga szilárd anyagot kapunk. A terméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk (kloroform és ammóniával telített metanol 70:30 arányú elegye), a terméket fehér szilárd anyag formájában
23,2 mg mennyiségben, 49%-os termeléssel izoláljuk. Olvadáspont: 271-275 °C (bomlik). 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,587 (s, HH), 4,560 (s, 2H), 6,755 (m, 2H), 6,918 (d, 2H, J=8,03) '3 * * *C-NMR (300 MHz, DMSO): δ 42,7154, 66,9089, 111,6185,
116,6721, 117,4629, 125,5162, 132,0013, 144,0188,
158,6280, 164,9108; Tömegspektrum (El) M+ m/z
232-nél.
4. példa
6-Bróm-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin-hidrobromid
100 mg, 0,43 mmol 7-(2-imino-imidazolidin)-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin 2 ml ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten 1 csepp kénsavval, majd 680 mg, 4,30 mmol brómcseppekkel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, a cím szerinti vegyületet sárga kristályos szilárd anyag formájában kapjuk, melyet éterrel mosunk és vákuumban szárítunk. Kitermelés:
164.3 mg (100%). Olvadáspont: 220-230 °C (bomlik). 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,51 (br, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,52 (s, 1H).
5. példa
6,8-Dibróm-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
100 mg, 0,43 mmol 7-(2-imino-2-imidazolidin)-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint feloldunk 2 ml ecetsavban. Egy csepp kénsavat adunk hozzá, majd az elegyet visszafolyatásig melegítjük 16 óra hosszat, lehűtjük, 2,5 n nátrium-hidroxiddal pH 14-re meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, bepároljuk, és cserszínű szilárd anyagot kapunk. Gyorskromatografálással tisztítjuk (szilícium-dioxid, ammóniával telített metanol: kloroform=5:95) sárga szilárd anyagot kapunk. Összegyűjtünk
115.4 mg, 69% terméket, amely 254-255 °C hőmérsékleten olvad. Tömegspektrum m/z, M+ 388, 390 és 392; Nagy felbontású tömegspektrum CiiHj0N4O2Br2 képletre számítva: 387,9170; talált: 387,9152; a C11H10N4O28 * *'BrBr-re számítva 389,9150; talált: 389,9145; a CnH10N4O2 8'Br2-re számítva 391,9129; talált: 391,9138.
6. példa
8-Bróm-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
100 mg, 0,411 mmol 8-bróm-7-amino-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint és 92 mg, 0,616 mmol 2imidazolin-2-szulfonsavat 5 ml izobutanolban szuszpendálunk és 16 óra hosszat visszafolyatásig melegítjük. Az elegyet 2 n nátrium-hidroxiddal pH 14-ig meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és cserszínű szilárd anyag marad vissza, melyet gyorskromatográfiásan tisztítunk (szilícium-dioxid, ammóniával telített metanol: kloroform 5:95), 66,4 mg (50%) fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amely bomlás közben 205-215 °C hőmérsékleten olvad. 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,4 (széles s, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,40 (d, 1H); 5,10 (széles s, 2H); 4,55 (s, 2H); 3,31 (s, 4H); Tömegspektrum m/z, M+ 310, 312; Nagy felbontású tömegspektrum CnHnN4O2Br-ra számított: 310,0055; talált: 310,0065.
HU 220 671 Bl
7. példa
6-Bróm-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro(2H)-l,4-benzoxazin
310 mg, 1 mmol 6-bróm-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin 4 ml tetrahidrofüránnal készített oldatát 38 mg, 1 mmol lítiumalumínium-hidriddel kezeljük, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, celiten keresztül leszűrjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk (szilícium-dioxid, kloroform/ammóniával telített metanol), a cím szerinti vegyületet spektroszkopikusan azonosítjuk.
8. példa
6,8-Dibróm-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 6,8-dibróm-7-(2-imino-2imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin tetrahidrofürános elegyének lítium-alumínium-hidrides redukciójával állítjuk elő a 7. példa szerint.
9. példa
8-Bróm-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 8-bróm-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazin tetrahidrofurános oldatának lítium-alumínium-hidriddel történő redukálásával állítjuk elő a 7. példa szerint.
10. példa
6-Nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
Az 1. példa szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: 8,2 g (73,2%) cserszínű kristályok. Olvadáspont: 233-235 °C; Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,754 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,714 (d, J=2,66, 1H), 7,8155 (dd, J=2,71, 8,9 Hz, 1H), 11,064 (széles s, 1H); '3C-NMR (300 MHz, DMSO): δ 66,8619, 110,9932, 116,7802, 119,3719, 127,9445,142,1591,149,0456, 164,1843; Tömegspektrum (El) M+ m/z 194-nél.
11. példa
6-Amino-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
Argonáramban 20 mg, 5 tömeg/tömeg% 10%-os palládium/csontszén katalizátort hozzáadunk 4 g,
20,6 mmol 6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin 100 ml metanollal készített szuszpenziójához. Az elegyet 40 psi nyomáson 4 óra hosszat hidrogénezzük, majd 150 ml tetrahidrofüránnal hígítjuk. Celiten keresztül leszűqük. Az oldószert bepárolva cserszínű szilárd anyagot kapunk. A terméket tetrahidrofürán és hexán 1:5 arányú elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. 2,4 g (70,5%) cserszínű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 221-223 °C. Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,360 (s, 2H), 4,823 (s, 2H), 6,102 (dd, 1H, J=2,55, 8,41), 6,159 (d, 1H, J=2,49), 6,609 (d, 1H, J=8,41), 10,461 (széles s, 1H); 11 * 13C-NMR (300 MHz, DMSO): δ 67,0407, 101,4895, 108,2861, 116,699, 127,6622, 132,1601, 144,1535, 165,7326; Tömegspektrum M+ m/z 164-nél.
12. példa (referenciapélda)
6- (2-lmino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin
3,5 g, 21,3 mmol 6-amino-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)1,4-benzoxazint összeöntünk 6,4 g, 42,6 mmol 2-imidazolin-szulfonsawal 10 ml izobutanolban. Az elegyet 16 óra hosszat melegítjük visszafolyatásig, étert adunk hozzá, és fehér csapadékot képezünk. A szilárd anyagot leszűqük, vákuumban szárítjuk. A szilárd anyag igen higroszkopikus, így a szűrést gyorsan elvégezzük. A szilárd anyagot ezután ammóniával telített metanolban feloldjuk és gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, ammóniával telített metanol: kloroform 30:70). 4,05 g, 82% fehér szinű szilárd anyagot kapunk, amely bomlás közben 225-230 °C-on olvad. Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ 9,85 (széles r, 1H), 8,25 (széles 4, 2H), 6,85 (d, 1H); 6,71 (d, 1H), 6,60 (m, 1H); 4,50 (s, 2H), 3,42 (s, 4H); ‘3C-NMR (75 MHz, DMSO): δ 165,439, 158,417, 139,647, 127,929, 117,468, 116,667, 110,652, 66,900,42,847; MS M + talált m/z 232-nél.
13. példa
7- Bróm-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin-hidrobromid mg, 0,258 mmol 6-(2-imino-imidazolidin)-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint 2 ml ecetsavban feloldunk. Hozzáadunk 412 mg, 2,58 mmol brómot, majd szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Dietil-étert adunk hozzá, és a reakcióelegyből olaj válik ki. A dietil-étert dekantáljuk, és az olajat metanolban feloldjuk. Dietil-étert adunk hozzá, és a termék sárga szilárd anyag formájában kiválik. További tisztítás nem szükséges. Olvadáspont: 230-235 °C (bomlik). 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ 164,624, 158,856, 143,900,128,219, 128,024,120,524,116,205,114,283,
66.794, 42,732; MS M+ talált m/z 310/312-nél. Nagy felbontású tömegspektrum CnHi4N4O2 81Br-re számított: 312,0045, talált: 312,0044.
14. példa
5,7-Dibróm-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő. Kitermelés: 92,8 mg (55,6%). Olvadáspont: 215-230 °C (bomlik); Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ
9,7 (széles s, 1H), 7,2 (s, 1H), 6,1 (széles s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,326 (s, 4H); '3C-NMR (75 MHz, DMSO): δ
165.794, 157,755, 144,183, 139,402, 126,761, 118,923, 111,097, 107,440, 67,113, 41,743. MS M+ talált m/z 338/390/392-nél.
15. példa
5-Bróm-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin A cím szerinti vegyületet 75 mg, 0,192 mmol 5,7dibróm-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin debrómozásával állítjuk elő 236 mg, 0,19 mmol (Ph3P)4Pd és 32 mg, 0,46 mmol hangyasav-nátriumsó 4 ml dimetil-formamiddal készí8
HU 220 671 Β1 tett oldatának alkalmazásával. A reakcióelegyet 125 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat melegítjük, mielőtt lehűtjük szobahőmérsékletre, és telített nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, és eluálószerként ammóniával telített metanol és kloroform elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet spektroszkópiásan azonosítjuk.
16. példa
7-Bróm-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin
112,7 mg, 0,362 mmol 7-bróm-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazint feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban. Keverés közben hozzáadunk 6,3 mg, 0,181 mmol 2 ekvivalens lítium-alumínium-hidridet. A reakcióelegyet visszafolyatásig melegítjük, és 16 óra hosszat keverjük. Ezt követően lehűtjük, és néhány csepp vízzel befagyasztjuk, majd celiten keresztül leszűrjük. A reakcióelegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepárolva sárga olajat kapunk. A terméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, szilíciumdioxidon eluálószerként ammóniával telített metanol és kloroform 15:85 arányú elegyét használjuk. Kitermelés: 87,4 mg (85%) cserszínű szilárd anyag. Olvadáspont: 150-152 °C. 'H-NMR (300 MHz, DMSO): 8 6,945 (s, 1H), 6,306 (s, 1H), 4,188 (t, 2H), 3,501 (s, 4H), 3,374 (t, 2H); '3C-NMR (300 MHz, CDC13): δ 40,889, 42,529, 65,112, 105,678, 110,424, 133,521, 142,016, 147,2204, 158,006; Tömegspektrum M+ m/z 296-nál; Nagy felbontású tömegspektrum CnH13N4O Br képletre számított: 296,0272; talált: 296,0287.
17. példa
5,7-Dibröm-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 5,7-dibróm-6-(2-imino-2imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazin tetrahidrofuránban történő lítium-alumínium-hidrides redukciójával állítjuk elő a 7. példa szerint.
18. példa
5-Bróm-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 5-bróm-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin tetrahidrofuránban készített oldatának lítium-alumíniumhidrides redukciójával állítjuk elő a 7. példa szerint.
19. példa
4-Metil-7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
3,57 g, 18,4 mmol 7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)1,4-benzoxazint feloldunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 736 mg, 18,4 mmol 60%-os nátrium-hidridet szobahőmérsékleten az elegy keverése közben. Az elegyet fél óra hosszat keverjük, majd hozzácsepegtetünk 2,3 ml, 36,8 mmol metil-jodidot. A végső adagolás után az elegyet visszafolyatásig 2 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük, vízzel befagyasztjuk és ezután kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és cserszínű olajat kapunk. A kívánt terméket
2,6 g, 68% cserszínű szilárd anyag formájában izoláljuk. Olvadáspont: 183-185 °C; 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,96 (dd, J=9,01 Hz, 1H), 7,781 (d, J=2,49 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,9, 1H), 4,796 (s, 1H), 3,322 (s, 3H); C-NMR (300 MHz, DMSO): δ 28,047, 66,923, 111,469, 115,768, 118,778, 135,870, 142,813, 144,731, 164,282. Tömegspektrum M+ m/z 208-nál; Nagy felbontású tömegspektrum a C8HgN2O4 képletre számított: 208,0000; talált: 208,0484.
20. példa
7-Amino-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin g, 10,4 mmol 4-metil-7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro(2H)-l,4-benzoxazint feloldunk 50 ml metanolban. Az oldatot argonnal öblítjük 15 percig, majd hozzáadunk 200 mg 5 tömeg/tömeg% 10%-os palládium-csontszén katalizátort, és az elegyet 16 óra hosszat 20 psi nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet celiten keresztül leszűrjük, és bepárolva sárga olajat kapunk. A terméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk (SiO2, NH3, MeOH: CHC13 5:95). 1,4 g (78%) cserszínű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 143-145 °C. 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 6,81 (d, J=8,47, 1H), 6,237 (m, 2H), 5,000 (s, 2H), 4,490 (s, 2H), 3,170 (s, 3H). C-NMR (300 MHz, DMSO): δ 27,4673, 67,2261, 102,2182, 108,0221, 116,0754, 119,2791, 145,7760, 145,9278, 163,4086. Tömegspektrum M+ m/z 178-nál; Nagy felbontású tömegspektrum a C9H10N2O2 képlet alapján: számított: 178,0000; talált: 178,0742.
21. példa (referenciapélda)
4-Metil- 7-(2-imino-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin mg, 0,285 mmol 4-metil-7-amino-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint 88,5 mg, 570 mmol 2-imidazolin-szulfonsavval elegyítünk 5 ml izobutanolban. Az elegyet 125 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük és 2,5 n nátrium-hidroxiddal pH 14-ig lúgosítjuk, végül etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, bepároljuk. Sárga olajat kapunk, melyet gyorskromatográfiásan tisztítunk (SiO2, kloroform; ammónia, metanol 90:10); 58,6 mg (34%) fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 251-254 °C (bomlik). 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 6,95 (a, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,20 (széles r, 2H); 4,52 (s, 2H), 3,30 (s, 4H); 3,20 (s, 3H); Tömegspektrum M+ m/z 246-nál; Nagy felbontású tömegspektrum a CI2H24N4O2 képlet alapján: számított: 246,1116; talált: 246,1106.
22. példa
4-Metil-6-bróm-7-(2-imino-imidazolidin)-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin-hidrogén-bromid
100 mg, 0,406 mmol 4-metil-7-(2-imino-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint felol9
HU 220 671 Bl dunk 5 ml ecetsavban. Hozzácsepegtetünk 77 μΐ, 0,812 mmol brómot, majd hozzáadunk egy csepp kénsavat, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és dietil-étert adunk hozzá. A terméket hidrogén-bromid-só formájában izoláljuk. Metanol és dietil-éter 5:1 arányú elegyéből átkristályosítva 132 mg, 80% fehér szilárd terméket kapunk, amely 300 °C felett olvad. Ή-NMR (300 MHz,DMSO): δ 10,180 (széles s, 1H), 8,240 (széles s, 2H), 7,524 (s, 1H), 7,176 (s, 1H), 4,707 (s, 2H), 3,632 (s, 4H), 3,284 (s, 3H); Tömegspektrum M+ m/z 324,326-nál; Nagy felbontású tömegspektrum a C12H13N4O2Br képletre számítva: 324,0222; talált: 324,0220; C12H13N4O2 81Br képletre számítva: 326,0201; talált: 326,0202.
23. példa (referenciapélda)
6-Bróm-4-metil- 7-(2-imino-imidazolidin)-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
100 mg, 0,308 mmol 6-bróm-4-metil-7-(2-iminoimidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. Hozzáadunk 5,8 mg, 0,154 mmol 2 ekvivalens lítium-alumínium-hidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet visszafolyatásig melegítjük 4 óra hosszat, majd vízzel befagyasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva cserszínű olajat kapunk. A terméket kloroform és metanollal telített metanol 90:10 arányú elegyével eluáljuk. 42,8 mg, 44,8% cserszínű szilárd anyagot kapunk, amely bomlás közben 194-198 °C hőmérsékleten olvad. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,809 (s, 1H), 6,518 (s, 1H), 4,580 (széles s), 4,263 (t, 2H), 3,507 (s, 4H), 3,178 (t, 2H), 2,817 (s, 3H); '3C-NMR (300 MHz, CDC13): δ 158,8009, 144,3704, 138,4333, 133,4388, 116,2412, 111,986, 109,7393, 65,0111, 48,8641, 42,3351, 38,8633; Tömegspektrum M+ m/z 310-nél; Nagy felbontású tömegspektrum a Cl2H15N40Br képletre számítva: 310,0429; talált: 310,0436.
24. példa
6.8- Dibröm-4-metil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin-hidrobromid A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4metil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro(2H)-l,4-benzoxazint ecetsavban brómmal kezelünk, és katalitikus mennyiségű kénsavat adunk hozzá, miközben az 5. példa szerinti módszert alkalmazzuk.
25. példa
6.8- Dibróm-4-metil-7-(2-imino-2-imidazolidin)3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 6,8-dibróm-4-metil-7-(2imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazin tetrahidrofuránban történő litium-alumínium-hidrides redukciójával állítjuk elő a 7. példa szerint.
26. példa
8-Bróm-4-metil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 6,8-dibróm-4-metil-7-(2imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazin debrómozásával állíthatjuk elő a 15. példa szerint.
27. példa
8-Bróm-4-metil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin A cím szerinti vegyületet 8-bróm-4-metil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin redukálásával állíthatjuk elő a 7. példa alapján.
28. példa
4-Metil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból állítjuk elő a 19. példa szerint. Kitermelés: 3,01 g (56%) sárga szilárd anyag. Olvadáspont: 185-187 °C Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,968 (dd, J=8,9 Hz,2H), 7,78 (d, J=2,5 H, 1H), 7,363 (d, J=8,9 2H), 4,799 (s, 2H), 3,32 (s, 3H); >3C-NMR (75 MHz, DMSO): δ 164,430, 144,77, 135,913, 118,824, 115,808, 111,5142, 66,944, 20,82; Tömegspektrum M+ m/z 208-nál.
29. példa
6- Amino-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 4-metil-6-nitro-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból állítjuk elő a 20. példa szerint. Kitermelés: 1,3 g (72%) cserszínű szilárd anyag. Olvadáspont: 143-145 °C. Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ 6,811 (d, J=8,46, 1H), 6,250 (m, 2H), 5,002 (s, 2H), 4,492 (s, 2H), 3,172 (s, 3H); 13C-NMR (25 MHz, DMSO): δ 163,442, 145,958, 145,813, 119,296, 116,114, 108,043, 102,237, 67,251, 27,494; Tömegspektrum M+ m/z 178-nál.
30. példa (referenciapélda)
4-Metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet a 21. példa szerint állítjuk elő 6-amino-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból. Kitermelés: 74,8 mg, 58,8% fehér szilárd anyag. Olvadáspont: 262-264 °C. Ή-NMR(300 MHz, DMSO): δ 6,939 (d, J=8,9 1H), 6,633 (m, 2H), 4,537 (s, 2H), 3,302 (s, 4H), 3,215 (s, 3H); >3C-NMR (300 MHz, DMSO): δ 27,5584, 43,0360, 67,1992, 109,5818, 115,5611, 115,7735, 122,6263, 145,3208, 158,2961, 163,8386; Tömegspektrum M+ m/z 246-nál. Nagy felbontású tömegspektrum a C12H14N4O2 képletre számítva: 246,1116, talált: 246,1131.
31. példa
7- Bróm-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
4-metil-6-(2-imino-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint brómozunk és 110 mg, 67% cserszínű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 210-220 °C (bomlik); Ή-NMR (300 MHz, DMSO):
HU 220 671 Β1 δ 10,244 (s, 1Η), 8,253 (s, 2H), 7,525 (s, 1H), 7,182 (s, 1H), 4,708 (s, 2H), 3,636 (s, 4H), 3,284 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ 164,027, 158,687, 144,789,130,851,129,086,119,227,117,115,114,153, 66,153, 66,986, 42,741, 27,960. Tömegspektrum M+ m/z 324-nél.
32. példa
5.7- Dibróm-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin-hidrobromid A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro(2H)-í,4-benzoxazint feloldunk ecetsavban, és az oldatot brómmal és katalitikus mennyiségű kénsavval kezeljük az 5. példa szerint.
33. példa
5-Bróm-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo3.4- dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 5,7dibróm-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint a 15. példa szerint debrómozunk.
34. példa
7-Bróm-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 7bróm-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin tetrahidrofurános oldatát a 7. példa szerint lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk.
35. példa
5.7- Dibróm-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)3.4- dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 5,7dibróm-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin tetrahidrofurános oldatát a 7. példa szerint lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk.
36. példa
5-Bróm-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 5bróm-4-metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin tetrahidrofurános oldatát a 7. példa szerint lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk.
37. példa
7-Metil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin és 5-metil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)1.4- benzoxazin g, 25,7 mmol 6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazint feloldunk 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. 21 ml,
64,2 mmol metil-magnézium-bromidot hozzácsepegtetünk intenzív keverés közben. Az adagolás befejezése után az elegyet 15 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 2,7 g, 17,2 mmol kálium-permanganát aceton és víz 1:1 arányú elegyével készített oldatát állítjuk elő, és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyet kálium-permanganát-oldatba öntjük. Az elegyet 15 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és 15 percig keveijük. Celiten keresztül leszűrjük, etil-acetáttal a celitet mossuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepárolva világossárga szilárd anyagot kapunk, melyet gyorskromatográfíásan szilícium-dioxidon tisztítunk. Etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyével eluáljuk, 2,4 g, 44,8% terméket izolálunk, amely a cím szerinti vegyületek elegye, és ebben a fázisban nem különítjük el.
38. példa
6- Amino-5-metil-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin és 6-amino-7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)1,4-benzoxazin
423 mg, 2,03 mmol 5-metil-6-nitro-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin és 7-metil-6-nitro-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin elegyét 25 ml metanolban oldjuk. Argongázzal öblítjük, 21 mg, 5 tömeg/tömeg% 10%-os palládium-csontszenet adunk hozzá, és az elegyet 16 óra hosszat hidrogénezzük 40 psi nyomáson. A reakcióelegyet celiten keresztül leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform és hexán 3:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 324 mg, 89,7% cím szerinti vegyületet kapunk. A cím szerinti vegyületeket gyorskromatográfiásan elválasztjuk, szilícium-dioxidon hexánok és etil-acetát 7:3 arányú elegyét használjuk eluálószerként. ’H-NMR (DMSO) 5-metil-vegyület: δ 10,41 (széles s, 1H); 6,59 (d, 1H), 6,11 (d, 1H); 4,80 (széles r, 2H)’; 4,32 (s, 2H); 1,91 (s, 3H); 7-metil-vegyület: δ 10,38 (széles s, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 4,57 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 1,92 (s, 3H); l3C-NMR (DMSO): δ 165,95, 142,08, 134,45, 125,67, 117,61, 116,03,101,77, 67,16, 16,81.
39. példa
7- Metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
Eljárás:
150 mg, 0,842 mmol 7-metil-6-amino-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint és 245 mg, 165 mmol 2imidazolin-szulfonsavat 5 ml izobutanolban szuszpendálunk, és 125 °C hőmérsékletre melegítünk 16 óra hosszat. Az oldószert bepárolva sárga olajat kapunk, melyet gyorskromatográfiásan tisztítunk szilíciumdioxidon. Kloroform és ammóniával telített metanol 4:6 arányú elegyével eluálva 123,6 mg, 59,6% fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 225-230 °C (bomlik). ’H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 6,697 (s, 1H), 6,446 (s, 1H), 4,421 (s, 2H), 3,250 (s, 4H), 1,984 (s, 3H); ”C-NMR (75 MHz, DMSO): δ 165,459,157,515,143,076,137,842,125,278,125,206, 117,378, 110,225, 67,012, 42,106, 17,3737; Tömegspektrum M+ m/z 246-nál. Nagy felbontású tömegspektrum a C12H14O2N4 képletre számítva: 246,1117; talált: 246,1101.
HU 220 671 Bl
40. példa
5- Metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l ,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 6-amino-5-metil-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és 2-imidazolin-2szulfonsavból állítjuk elő a 39. példa alapján.
41. példa
5.7- Dimetil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 5-metil-6-nitro-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból vagy 7-metil-6nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és metil-magnézium-bromidból állítjuk elő a 37. példa alapján.
42. példa
6- Amino-5,7-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 5,7-dimetil-6-nitro-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból kapjuk a 38. példa alapján.
43. példa
5.7- Dimetil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 6-amino-5,7-dimetil-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és 2-imidazolin-2-szulfonsavból szintetizáljuk a 39. példa szerint.
44. példa
7- Metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin
100 mg, 0,406 mmol 7-metil-6-(2-imino-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazint feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban. Hozzáadunk keverés közben szobahőmérsékleten 15 mg, 4 ekvivalens 0,406 mmol lítium-alumínium-hidridet, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük, és vízzel befagyasztjuk, etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, bepároljuk, és cserszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet gyorskromatográfíásan szilícium-dioxidon tisztítunk. Kloroform és ammóniával telített metanol 90:5 arányú elegyével eluálva
52,6 mg, 42% fehéres színű szilárd anyag keletkezik, amely bomlás közben 200-210 °C hőmérsékleten olvad. Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,573 (s, 1H), 6,228 (s, 1H), 4,195 (t, J=4,12 Hz, 2H), 3,461 (s, 4H), 3,362 (t, J=4,4 Hz, 2H), 2,051 (s, 3H); '3C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 157,541, 147,207, 140,845, 139,877, 131,450, 121,925, 118,161, 110,540, 65,311, 42,570,41,250,17,117.
45. példa
5-Metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 5-metil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból állítjuk elő a 7. példa szerint.
46. példa
5.7- Dimetil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 5,7-dimetil-6-(2-imino-2imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazinból szintetizáljuk a 7. példa szerinti módszerrel.
47. példa
5- Etil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin és 7-etil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazin
A cím szerinti vegyületet elválaszthatatlan elegyként állítjuk elő a 37. példa szerint, azzal a különbséggel, hogy metil-magnézium-bromid helyett etil-magnézium-bromidot használunk. 1,2 g (35,3%) szilárd terméket kapunk. Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,982 (s, 1H), 7,555 (s, 1H), 7,058 (s, 1H), 4,735 (s, 2H), 2,809 (q, J=7,3, 2 H), 1,166 (t, J=6,89, 3H).
48. példa
6- Amino-5-etil-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin és 6-amino-7-etil-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)1,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületeket 5-etil-6-nitro-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin és 7-etil-6-nitro-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin elegyéből szintetizáljuk a 38. példa alapján. 6-amino-5-etil-vegyület: Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,42 (széles, s, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,12 (m, 1H); 4,65 (széles, s, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,32 (q, 2H), 1,06 (s, 3H); 6-amino-7-etil-vegyület: Ή-NMR(300 MHz, DMSO): δ 10,41 (széles, s, 1H), 6,53 (s, 1H); 6,21 (s, 1H), 4,63 (széles, s, 2H), 4,35 (s, 2H); 2,32 (q, 2H), 1,06 (s, 3H); '3C-NMR (75 MHz, DMSO): δ 165,98, 141,44, 134,71, 125,58, 171,97,115,74,102,15, 67,17, 22,86,13,18.
49. példa
5-Etil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 6-amino-5-etil-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és 2-imidazolin-2-szulfonsavból szintetizáljuk a 39. példa szerint.
50. példa
7- Etil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 6-amino-7-etil-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és 2-imidazolin-2szulfonsavból szintetizáljuk a 39. példa szerint. 57% cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 250-270 °C (bomlik). Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ 6,77 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,42 (s, 4H), 2,40 (q, 2H), 1,03 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ 165,25, 158,70, 140,62, 135,24, 133,87, 125,62, 116,25, 112,80, 66,95,42,34, 23,40, 14,54.
51. példa
5.7- Dietil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
HU 220 671 Bl
A cím szerinti vegyületet vagy 5-etil-6-nitro-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból vagy 7-etil6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és etil-magnézium-bromidból szintetizáljuk a 37. példa szerint.
52. példa
6-Amino-5,7-dietil-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 5,7-dietil-6-nitro-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból kapjuk a 38. példa szerint.
53. példa
5,7-Dietil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin A cím szerinti vegyületet 6-amino-5,7-dietil-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból kapjuk a 39. példa szerint.
54. példa
5- Propil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin és 7-propil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)1,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületeket 6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból kapjuk a 37. példa szerint. Az 5-propil-6-nitro-vegyületre: Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,65 (széles s, 1H); 7,54 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,78 (eltorzult t, 2H); 1,50 (m, 2H), 0,90 (t, 3H). A 7-propil-6-nitro-vegyületre: Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,95 (széles, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,78 (eltorzult t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
55. példa
6- Amino-5-propil-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin és 6-amino-7-propil-3-oxo-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületeket 5-propil-6-nitro-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és 7-propil-6nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazinból állítjuk elő a 38. példa szerint. A cím szerinti vegyületeket szilikagélen gyorskromatográfiásan választjuk el hexán és etil-acetát elegyével eluálva. A 6-amino-5-propilvegyületre: Ή-NMR(300MHz, DMSO): δ9,98 (széles, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,88 (t, 3H). A 6amino-7-propil-vegyületre: Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,41 (széles s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,59 (széles s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,88 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ 165,51, 141,25, 134,17, 124,34, 120,12, 116,46,101,97, 67,05, 32,14, 21,67,13,90.
56. példa
5-Propil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin A cím szerinti vegyületet 6-amino-5-propil-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és 2-imidazolin-2szulfonsavból kapjuk a 39. példa szerint.
58. példa
7-Propil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin A cím szerinti vegyületet 6-amino-7-propil-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és 2-imidazolin-2szulfonsavból kapjuk a 39. példa szerint. Termelés:
106,7 mg (53%) fehér szilárd anyag. Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ 6,619 (s, 1H), 6,375 (s, 1H), 4,398 (s, 2H), 3,333 (s, 2H), 3,238 (s, 4H), 2,333 t, J=8,09 Hz, 2H), 1,4167 (m, 2H), 0,833 (t, 7,33, 3H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ 165,499, 157,446, 144,525,137,405,129,750,125,123,116,353,109,998, 67,025, 41,955, 32,840, 22,806, 13,881; Tömegspektrum M+ m/z 274-nél talált. Nagy felbontású tömegspektrum a C14H18N4O2 képletre számítva: 274,1430; talált: 274,1429.
59. példa (referenciapélda)
7-Propil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 7-propil-6-(2-imino-2imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-l,4-benzoxazin redukálásával lítium-alumínium-hidrid segítségével állítjuk elő a 7. példa szerint. Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ 6,56 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,01 (széles, 3H), 4,17 (s, 2H), 3,45 (s, 4H), 2,35 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,88 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ 158,36, 140,78, 137,56, 131,75, 127,36, 117,28, 111,43, 65,35, 42,67, 41,09, 32,88, 23,63, 14,08. Tömegspektrum M + m/e 260.
60. példa
5.7- Dipropil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 5-propil-6-nitro-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból vagy 7-propil-6nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és propil-magnézium-bromidból szintetizáljuk a 37. példa alapján.
61. példa
6-Amino-5,7-dipropil-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 5,7-dipropil-6-nitro-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból állítjuk elő a 38. példa szerint.
62. példa
5.7- Dipropil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 6-amino-5,7-dipropil-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és 2-imidazolin-2-szulfonsavból szintetizáljuk a 39. példa szerint.
63. példa
5.7- Dipropil-6-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 5,7-dipropil-6-(2-imino2-imidazolidin)-oxo-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazinból kapjuk a 44. példa szerint.
HU 220 671 Bl
64. példa
5- (2-Propil-)-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazin és 7-(2-propil)-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületeket 6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és 2-propil-magnéziumbromidból szintetizáljuk a 37. példa szerint. Az izomereket ennél a lépésnél nem választjuk külön.
65. példa
6- Amino-5-(2-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazin és 6-amino-5-(2-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületeket 5-(2-propil)-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin és 7-(2-propil)-3-oxo3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin elegyéből állítjuk elő a 38. példa alapján. Az izomereket gyorskromatográfiásan választjuk el.
66. példa
5-[(2-Propil)-6-(2-imino-2-imidazolidin)]-3-oxo3.4- dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 6-amino-5-(2-propil)-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és 2-imidazolin-2-szulfonsavból szintetizáljuk a 39. példa szerint.
67. példa
5-[(2-Propil)-6-(2-imino-2-imidazolidin)]-3,4dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin A cím szerinti vegyületet 5-[(2-propil)-6-(2-imino2-imidazolidin)]-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból szintetizáljuk a 44. példa szerint.
68. példa
7- [(2-Propil)-6-(2-imino-2-imidazolidin)]-3-oxo3.4- dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 6-amino-7-(2-propil)-3oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és 2-imidazolin-2-szulfonsavból szintetizáljuk a 39. példa szerint.
69. példa
7-[(2-Propil)-6-(2-imino-2-imidazolidin)]-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin A cím szerinti vegyületet 7-[(2-propil)-6-(2-imino2-imidazolidin)]-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból szintetizáljuk a 44. példa szerint.
70. példa
1. 8-Metil-7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin, és
2. 6-metil-7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin g, 25,7 mmol 7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4benzoxazint feloldunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban és lehűtjük 0 °C-ra. 21 ml, 64,2 mmol metilmagnézium-bromidot hozzácsepegtetünk intenzív keverés közben. Az adagolás befejezése után az elegyet 0 °C hőmérsékleten 15 percig keveijük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. 2,7 g, 17,2 mmol káliumpermanganát, aceton és víz 1:1 arányú elegyével készített oldatát állítjuk elő, és 0 °C-ra hűtjük. Az elegyet kálium-permanganát-oldatba öntjük intenzív keverés közben, majd 0 °C hőmérsékleten 15 percig, és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Az elegyet celiten keresztül leszűqük, a celitet etil-acetáttal mossuk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és sárga szilárd anyagot hagyva bepároljuk. A terméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilícium-dioxidon, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használjuk. 1,2 g, 22% terméket izolálunk izomer elegye formájában, melyeket nem különítünk el, hanem a következő lépésben felhasználunk. 8-metil-7-nitrovegyület: 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 11,22 (széles s, 1H), 7,65 (d, 1H), 6,88 (d, 1H); 4,67 (s, 2H); 2,45 (s, 3H); 6-metil-7-nitro-vegyület: 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 11,18 (széles s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
71. példa
7- Amino-6-metil-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin és 7-amino-8-metil-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)1,4-benzoxazin g, 4,80 mmol 6-metil-7-nitro- és 8-metil-7-nitro3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazinok elegyét 25 ml metanolban oldjuk. Az elegyet argongázzal öblítjük. Hozzáadunk 100 mg, 10 tömeg/tömeg% 10%-os palládium-csontszén katalizátort és 16 óra hosszat 40 psi nyomáson hidrogénezzük. Celiten keresztül leszűqük, bepároljuk, és fehér szilárd anyagot kapunk.
A 7-amino-6-metil-vegyületre: 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,23 (széles s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 4,37 (s, 2H), 1,94 (s, 3H). A 7-amino-8-metil-vegyületre: 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,23 (széles s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,66 (széles s, 2H), 4,42 (s, 2H), 1,90 (s, 3H). A cím szerinti vegyületeket gyorskromatográfiásan szilikagélen választjuk külön hexán és etilacetát eluálószerként történő alkalmazásával.
72. példa
6-Metil- 7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 7-amino-6-metil-3-oxo3.4- dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin és 2-imidazolin-2-szulfonsavból kiindulva a 39. példa szerint szintetizáljuk.
73. példa
6-Metil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 6-metil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazinból szintetizáljuk a 44. példa szerint.
74. példa
8- Metil- 7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 7-amino-8-metil-3-oxo3.4- dihidro-(2H)-l,4-benzoxazinból és 2-imidazolidin2-szulfonsavból szintetizáljuk a 39. példa szerint.
HU 220 671 Β1
75. példa
8-Metil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin
A cím szerinti vegyületet 8-metil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-1,4-benzoxazinból szintetizáljuk a 44. példa szerint. A következő vegyületeket is előállíthatjuk:
76. példa
6-Etil- 7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
77. példa
6-Etil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
78. példa
8-Etil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
79. példa
8-Etil- 7-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin
80. példa
6-Propil- 7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
81. példa
6-Propil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin
82. példa
8-Propil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4-dihidro-(2H)-l ,4-benzoxazin
83. példa
8-Propil-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro(2H)-1,4-benzoxazin
84. példa
6-(2-Propil)-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
85. példa
6-(2-Propil)-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
86. példa
8-(2-Propil)-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3-oxo-3,4dihidro-(2H)-l, 4-benzoxazin
87. példa
8-(2-Propil)-7-(2-imino-2-imidazolidin)-3,4-dihidro-(2H)-l,4-benzoxazin
88. példa lmidazolin-2-szulfonsav
66,3 g, 650 mmol 2-imidazolidin-tiont (Aldrich) 5 g, 227 mmol Na2MoO4-et és 15 g, 256 mmol nátriumkloridot hozzáadunk 300 ml vízhez. Bizonyos oldódás fellép, azonban a folyadékban szilárd maradék marad vissza. Az elegyet merítőhűtővel -10 °C hőmérsékletre hűtjük, 500 ml, 30 tömeg/térfogat%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot helyezünk egy köpennyel ellátott csepegtető tölcsérrel felszerelt, és 0 °C-ra hűtött jeges vizes fürdőbe. A vizes hidrogén-peroxid-oldatot 60 csepp/perc sebességgel adagoljuk az elegyhez, majd 16 óra hosszat -10 °C hőmérsékleten keveijük. Ezalatt az elegy fehér szuszpenzióból sötétkék oldattá, majd világoskék szuszpenzióvá alakul. A 16 óra elteltével a kapott szilárd anyagot a szuszpenzióról leszűijük, és vákuumban szárítjuk. További tisztításra nincs szükség. 57,8 g, 52,3% cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 157-159 °C hőmérsékleten olvad. 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,38 (széles, 2H), 3,85 (s, 4H). A kapott szilárd anyag 0 °C hőmérsékleten legalább 6 hónapig satbil marad tárolás során.
Claims (29)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (1) általános képletű vegyület - aholR, egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy1-6 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy1 -6 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R2 együtt karbonil-oxigén-csoportot jelent,R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, brómvagy klóratom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő, és az R2 csoportoknak karbonil-oxigén-atomot kell képezni, ha R4 és Rg egyszerre hidrogénatom és R5 n-propilcsoport és a 7-es helyzetben kapcsolódik, vagy ha R5 brómatom és a 6-os helyzetben kapcsolódik,Rg jelentése hidrogénatom, bróm- vagy klóratom, vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, ésR5 és a (2-imidazolidin-2-ilidén)-amino-szubsztituensek kölcsönösen kizárólag az 1,4-benzoxazingyűrű 6- és 7-helyzetében kapcsolódnak.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, aholRj jelentése hidrogénatom,R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, brómatom ésRg jelentése hidrogénatom, brómatom.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R4, R5 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, brómatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, aholR3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,Rt és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, brómatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és Rg jelentése hidrogénatom, brómatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ésHU 220 671 Bl az imidazolidin-2-ilidén-amino-csoport a benzoxazingyűrű 6-os helyzetéhez kapcsolódik.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol a két R2 csoport közösen karbonil-oxigént jelent.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rg jelentése hidrogénatom.
- 7. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 9. A 6. vagy 8. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogénatom és a másik brómatom.
- 10. A 6. vagy 8. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 és R5 jelentése brómatom.
- 11. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
- 12. A 6. vagy 8. igénypont szerinti vegyület, ahol Rt és R5 közül az egyik hidrogénatom és a másik jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 13. A 6. vagy 8. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 és R5 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IA) általános képletű vegyület, aholR2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy a két R2 együtt karbonil-oxigént képez,R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,Rt és Rj egymástól függetlenül hidrogénatom vagy brómatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,Rg jelentése hidrogénatom vagy brómatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és az imidazolidin-2-ilidén-amino-csoport a benzoxazingyűrű 7-helyzetéhez kapcsolódik.
- 15. A 14. igénypont szerinti vegyület, ahol a két R2 csoport együtt karbonil-oxigént jelent.
- 16. A 15. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Rg hidrogénatom.
- 17. A 14. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 18. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 hidrogénatom vagy metilcsoport, és ahol Rg jelentése hidrogénatom.
- 19. A 16. vagy 18. igénypont szerinti vegyület, ahol Rt és Rj közül az egyik hidrogénatom, a másik brómatom.
- 20. A 16. vagy 18. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 és Rj brómatom.
- 21. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 és R5 hidrogénatom.
- 22. Aló. vagy 18. igénypont szerinti vegyület, ahol Rt és Rj közül az egyik hidrogénatom és a másik 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 23. A 16. vagy 17. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 és Rj is 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 24. A 14. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, R, és R5 jelentése hidrogénatom és Rg jelentése brómatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 25. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol R2, R3, R5 és Rg jelentése hidrogénatom és R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 26. A 25. igénypont szerinti vegyület, ahol R, jelentése metilcsoport.
- 27. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol a két R2 csoport karbonil-oxigén-atomot képez és R3, R5 és Rg hidrogénatom és R( 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 28. A 27. igénypont szerinti vegyület, ahol Rj metilcsoport.
- 29. Gyógyszerkészítmény, amely egy (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/582,034 US5091528A (en) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents |
PCT/US1991/006519 WO1992004345A1 (en) | 1990-09-12 | 1991-09-10 | 6- or 7- (2-IMINO-2-IMIDAZOLIDINE)-1,4-BENZOXAZINES AS ALPHA ADRENERGIC AGENTS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9300695D0 HU9300695D0 (en) | 1993-06-28 |
HUT65587A HUT65587A (en) | 1994-07-28 |
HU220671B1 true HU220671B1 (hu) | 2002-04-29 |
Family
ID=24327570
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9300695A HU220671B1 (hu) | 1990-09-12 | 1991-09-10 | 6- vagy 7-(2-imino-2-imidazolidin)-1,4-benzoxazinok, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5091528A (hu) |
EP (1) | EP0548254B1 (hu) |
JP (1) | JP3096475B2 (hu) |
AT (1) | ATE180782T1 (hu) |
AU (1) | AU646098B2 (hu) |
CA (1) | CA2091440C (hu) |
DE (1) | DE69131295T2 (hu) |
ES (1) | ES2132093T3 (hu) |
FI (1) | FI94864C (hu) |
HU (1) | HU220671B1 (hu) |
IE (1) | IE913202A1 (hu) |
IL (1) | IL99345A (hu) |
NO (1) | NO303577B1 (hu) |
NZ (1) | NZ239580A (hu) |
PT (1) | PT98959B (hu) |
WO (1) | WO1992004345A1 (hu) |
ZA (1) | ZA917218B (hu) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5281591A (en) * | 1989-05-22 | 1994-01-25 | Allergan, Inc. | Combinations of selective alpha-adrenergic agonists and antagonists useful in lowering intraocular pressure |
US5252595A (en) * | 1990-02-28 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Method for reducing or maintaining intraocular pressure in the mammalian eye by administering pharmaceutical compositions containing 2-(2-alkylphenylamino)-oxazolines, 2-(2-alkylphenylamino)-thiazolines and 2-(2-alkylphenylamino)-imidazolines |
US5716952A (en) * | 1992-03-18 | 1998-02-10 | Allergan | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists |
US6077839A (en) * | 1992-03-19 | 2000-06-20 | Allergan Sales, Inc. | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of gamma aminobutyric acid (GABA) agonists |
US5710288A (en) * | 1993-04-21 | 1998-01-20 | Allergan | 1,3-benzodioxole and 1,2-dialkoxybenzene derivatives as ocular hypotensive agents |
US5369127A (en) * | 1993-04-21 | 1994-11-29 | Allergan, Inc. | 1,3-benzodioxole and 1,2-dialkoxybenzene derivatives as ocular hypotensive agents |
US5663189A (en) * | 1993-07-01 | 1997-09-02 | The Procter & Gamble Company | 2-imidazolinylamino heterocyclic compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
US5580892A (en) * | 1993-10-22 | 1996-12-03 | Allergan | Method for using 2-(2-alkylphenylamino)-oxazolines as adrenergic agents |
CN1046718C (zh) * | 1993-12-17 | 1999-11-24 | 普罗克特和甘保尔公司 | 用作α-2肾上腺素能受体兴奋剂的6-(2-亚咪唑烷基氨基)喹啉化合物 |
US5576437A (en) * | 1993-12-17 | 1996-11-19 | The Procter & Gamble Company | 7-(2-imidazolnylamino) quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
CA2179006A1 (en) * | 1993-12-17 | 1995-06-22 | Peter Julian Maurer | 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
US5478858A (en) * | 1993-12-17 | 1995-12-26 | The Procter & Gamble Company | 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
US5578607A (en) * | 1993-12-17 | 1996-11-26 | The Procter & Gamble Company | 6-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
CA2181909C (en) * | 1994-01-24 | 2008-10-07 | Stephen A. Munk | Aromatic 2-amino-imidazole derivatives as alpha-2a adrenoceptor agonists |
WO1995034302A2 (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-21 | Allergan | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of calcium chelators |
US6150389A (en) | 1994-07-11 | 2000-11-21 | Allergan Sales, Inc. | Comformationally rigid bicyclic and adamantane derivatives useful as α2 -adrenergic blocking agents |
WO1996001813A1 (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-25 | Allergan | CONFORMATIONALLY RIGID BICYCLIC AND ADAMANTANE DERIVATIVES USEFUL AS α2-ADRENERGIC BLOCKING AGENTS |
EP0775134A4 (en) | 1994-08-04 | 1997-08-13 | Synaptic Pharma Corp | NEW BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES |
US6294563B1 (en) | 1994-10-27 | 2001-09-25 | Allergan Sales, Inc. | Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof |
AU744018B2 (en) * | 1995-05-12 | 2002-02-14 | Allergan, Inc. | Aryl-imidazolines and aryl-imidazoles useful as alpha-2 adrenergic agonists without cardiovascular side effects |
CA2220517A1 (en) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Allergan | Aryl-imidazolines and aryl-imidazoles useful as alpha-2 adrenergic agonists without cardiovascular side effects |
US6087361A (en) * | 1995-05-12 | 2000-07-11 | Allergan Sales, Inc. | Aryl-imidazolines and aryl-imidazoles useful as α-2 adrenergic agonists without cardiovascular side effects |
US5914342A (en) * | 1995-06-07 | 1999-06-22 | The Procter & Gamble Company | 2-imidazolinylamino heterocyclic compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
US5916900A (en) * | 1995-06-29 | 1999-06-29 | The Procter & Gamble Company | 7-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
US6350780B1 (en) | 1995-07-28 | 2002-02-26 | Allergan Sales, Inc. | Methods and compositions for drug delivery |
US6172095B1 (en) | 1996-11-25 | 2001-01-09 | The Procter & Gamble Company | Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
AU5433898A (en) * | 1996-11-25 | 1998-06-22 | Procter & Gamble Company, The | 2-imidazolinylaminobenzothiazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
US6306877B1 (en) * | 1999-08-09 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
IL130094A (en) * | 1996-11-25 | 2001-09-13 | Procter & Gamble | Compounds 2 - imidazolinylaminobenzoxazole used as agonists of alpha-adrenoreceptor 2 - and pharmaceutical preparations containing them |
BR9713536A (pt) | 1996-11-25 | 2000-11-07 | Procter & Gamble | Compostos heterocìclicos de guanidinila úteis como agonistas de adrenoceptores alfa-2 |
ID22812A (id) * | 1996-11-25 | 1999-12-09 | Procter & Gamble | Senyawa 2-imidazolinilaminoindol yang berguna sebagai agonis adrenoseptor alfa-2 |
US6495583B1 (en) | 1997-03-25 | 2002-12-17 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Benzimidazole derivatives |
ID24081A (id) * | 1997-04-15 | 2000-07-06 | Procter & Gamble | Senyawa-senyawa 5-(2-imidazolinilamino) benzimidazol yang berguna sebagai agonis-agonis alfa-2-adrenoseptor |
JP2001524478A (ja) | 1997-11-24 | 2001-12-04 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 5−(2−イミダゾリニルアミノ)−ベンゾイミダゾール誘導体類、それらの調製および改良された代謝安定性を有するアルファアドレナリン受容体作動薬としてのそれらの使用 |
US6329369B1 (en) | 1997-12-04 | 2001-12-11 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treating pain and other conditions |
US6841684B2 (en) | 1997-12-04 | 2005-01-11 | Allergan, Inc. | Imidiazoles having reduced side effects |
ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
CZ2002711A3 (cs) * | 1999-08-27 | 2003-11-12 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití |
US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
AU6941200A (en) | 1999-08-27 | 2001-03-26 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators |
WO2001019770A2 (en) | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Rxr modulators with improved pharmacologic profile |
US8858961B2 (en) * | 2000-07-14 | 2014-10-14 | Allergan, Inc. | Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components |
US20050026924A1 (en) * | 2000-07-14 | 2005-02-03 | Allergan, Inc. | Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components |
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
US7345065B2 (en) * | 2002-05-21 | 2008-03-18 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for alleviating pain |
CA2505836C (en) * | 2004-05-06 | 2013-08-27 | Alcon Inc. | Topical brimonidine tartrate formulations that lack chlorine dioxide |
EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
EP1956906A4 (en) | 2005-11-09 | 2009-12-30 | Combinatorx Inc | METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES |
ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
US8795627B2 (en) | 2007-03-21 | 2014-08-05 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates |
CA2696314C (en) * | 2007-08-15 | 2016-01-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
AU2010216512B2 (en) | 2009-02-20 | 2016-06-30 | 2-Bbb Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
WO2010129819A2 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
AU2010303545B2 (en) | 2009-10-06 | 2016-05-12 | Allergan, Inc. | 2H-pyrrol-5-amine derivatives as alpha adrenergic receptor modulators |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3636219A (en) * | 1964-03-02 | 1972-01-18 | Du Pont | Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines |
BE795970A (fr) * | 1972-02-29 | 1973-08-27 | Pfizer | Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant |
US4515800A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-07 | Icilio Cavero | Method of lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
US4587257A (en) * | 1984-12-14 | 1986-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Control of ocular bleeding using clonidine derivatives |
-
1990
- 1990-09-12 US US07/582,034 patent/US5091528A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-08-29 NZ NZ239580A patent/NZ239580A/xx unknown
- 1991-08-29 IL IL9934591A patent/IL99345A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-10 AT AT91917499T patent/ATE180782T1/de active
- 1991-09-10 WO PCT/US1991/006519 patent/WO1992004345A1/en active IP Right Grant
- 1991-09-10 ES ES91917499T patent/ES2132093T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-10 DE DE69131295T patent/DE69131295T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-10 AU AU86436/91A patent/AU646098B2/en not_active Ceased
- 1991-09-10 CA CA002091440A patent/CA2091440C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-10 JP JP03516164A patent/JP3096475B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-10 EP EP91917499A patent/EP0548254B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-10 HU HU9300695A patent/HU220671B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 ZA ZA917218A patent/ZA917218B/xx unknown
- 1991-09-11 IE IE320291A patent/IE913202A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-12 PT PT98959A patent/PT98959B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 NO NO930898A patent/NO303577B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 FI FI931095A patent/FI94864C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI931095A0 (fi) | 1993-03-11 |
PT98959A (pt) | 1992-07-31 |
HUT65587A (en) | 1994-07-28 |
IL99345A0 (en) | 1992-07-15 |
AU646098B2 (en) | 1994-02-10 |
ES2132093T3 (es) | 1999-08-16 |
EP0548254B1 (en) | 1999-06-02 |
IE913202A1 (en) | 1992-02-25 |
JPH06501004A (ja) | 1994-01-27 |
WO1992004345A1 (en) | 1992-03-19 |
HU9300695D0 (en) | 1993-06-28 |
CA2091440A1 (en) | 1992-03-13 |
DE69131295D1 (de) | 1999-07-08 |
AU8643691A (en) | 1992-03-30 |
IL99345A (en) | 1998-08-16 |
JP3096475B2 (ja) | 2000-10-10 |
FI94864C (fi) | 1995-11-10 |
CA2091440C (en) | 2003-11-11 |
DE69131295T2 (de) | 2000-01-27 |
NO930898L (no) | 1993-05-10 |
NO303577B1 (no) | 1998-08-03 |
PT98959B (pt) | 1999-02-26 |
NZ239580A (en) | 1994-02-25 |
FI94864B (fi) | 1995-07-31 |
EP0548254A1 (en) | 1993-06-30 |
ZA917218B (en) | 1992-06-24 |
NO930898D0 (no) | 1993-03-11 |
US5091528A (en) | 1992-02-25 |
FI931095A (fi) | 1993-04-22 |
ATE180782T1 (de) | 1999-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU220671B1 (hu) | 6- vagy 7-(2-imino-2-imidazolidin)-1,4-benzoxazinok, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
HU207946B (en) | Process for producing eye-pressure-diminishing pharmaceutical compositions containing /2-imidazolin-2-yl-amino/-quinoxaline derivatives | |
US5350747A (en) | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents | |
EP0409435B1 (en) | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents | |
US9522150B2 (en) | Alpha adrenergic receptor modulators | |
KR0179063B1 (ko) | 항정신병 작용을 갖는 화합물 | |
US5326763A (en) | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives | |
JP2010095550A (ja) | キノリン誘導体 | |
JP5006505B2 (ja) | 緑内障および近視を処置するためのベンゾ[g]キノリン誘導体 | |
US6057334A (en) | Benzo[g]quinoline derivatives | |
US5229387A (en) | Decahydro-8H-isoquino[2,1-g][1,6]naphthyridine and decahydrobenzo[a]pyrrolo [2,3-e]quinolizine derivatives | |
US5268381A (en) | Aminoalkyl-benzothiazolinone and -benzoxazolinone compounds having a high 5-HT1A affinity | |
IE83705B1 (en) | 6- OR 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as alpha adrenergic agents | |
JP4436460B2 (ja) | チアゾロベンゾ複素環、それらの製造及びそれらを含有する医薬 | |
HU210711A9 (en) | Decahydro-8h-isoquino/2,1-g/ /1,6/ naphthyridine and decahydrobenzo /a/ pyrrolo /2,3-e/ quinolizine derivatives | |
ZA200406493B (en) | Quinoline derivatives. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |