FI93111B - Parannus menetelmään 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydronukleosidien valmistamiseksi - Google Patents
Parannus menetelmään 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydronukleosidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93111B FI93111B FI891338A FI891338A FI93111B FI 93111 B FI93111 B FI 93111B FI 891338 A FI891338 A FI 891338A FI 891338 A FI891338 A FI 891338A FI 93111 B FI93111 B FI 93111B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- deoxynucleoside
- anhydro
- base
- dideoxy
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
93111
Parannus menetelmään 2', 3 ’ -dideoksi-2', 3' -didehydronukleo-sldlen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää 2',3'-5 dideoksi-23'-didehydronukleosidin valmistamiseksi.
Immuunikato (AIDS) on seurausta HIV-viruksen (human immunodeficiency virus) tai -virusten aiheuttamasta infektiosta (1). Tämä retrovirus hakeutuu spesifisesti autta-ja/indusoija-T-soluihin (2), mikä johtaa niiden häviämi-10 seen. Seurauksena oleva immuniteetin heikkeneminen tekee HIV-potilaat alttiiksi hengenvaarallisille opportunistisille infektioille.
Vaikka tällä hetkellä ei ole olemassa parannuskeinoa AlDSiin, eräs nukleosidijohdannainen, 3'-atsido-3'-15 deoksitymidiini (AZT, Retrovir™) on jo osoittautunut kliinisissä kokeissa tehokkaaksi aineeksi AlDSin hoidossa, ja asianmukainen valvontavirasto on myöntänyt luvan käyttää sitä AIDS-potilaissa (3). Monilla muilla kemiallisilla ja biologisilla aineilla on raportoitu olevan biologista 20 aktiivisuutta HIV:tä vastaan. 2’,3'-dideoksisytidiinin (ddC), 2',3'-dideoksiadenosiinin (ddA) (4), 23'-dideoksi-2 ',3’-didehydrosytidiinin (d4C) (5), suramiinin ja sen analogien (6), ribavariinin (7), foskarnetin (8), HPA-23:n (9), d-penisillamiinin (10), kastanospermiinin (11), fusi-25 diinihapon (12), 3'-atsidoguanosiinin (AZG) (13) ja 3'- fluori-3'-deoksitymidiinin (FDDT) (14) on kaikkien raportoitu olevan aktiivisia HIV:tä vastaan.
Kirjallisuudessa on ilmestynyt monia raportteja, jotka ovat osoittaneet, että 2’,3'-dideoksi-2',3'-didehyd-30 rotymidiinillä (d4T) on in vitro aktiivisuutta HIV:tä vas-·· taan monissa solulinjoissa (15).
Horwitz et ai. ovat valmistaneet 2’,3'-dideoksi-2',3'-didehydrotymidiiniä (d4T) kahta eri tietä käyttäen (16, 17). Ensimmäinen näistä synteesiteistä sisältää ty-35 midiinin 3',5'-anhydrojohdannaisen asettamisen eliminaa- . * 93111 2 tioreaktion olosuhteisiin. Toinen näistä teistä sisältää tymidiinin 5'-O-suojatun 2,3'-anhydronukleosidijohdannaisen asettamisen renkaan aukeamiseen Johtavan eliminaatio-reaktion suhteisiin.
5 Anhydronukleosidien käyttäminen välituotteina nuk- leosidisynteesissä on hyvin tunnettua sen alan kirjallisuudessa, johon tämä keksintö liittyy (18).
Sen tuoreen havainnon myötä, että 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrotymidiini (d4T) on tehokas HIV:n vastaisena 10 aineena, menetelmä, joka mahdollistaa 2',3'-dideoksi- 2',3'-didehydronukleosidien, mukaan luettuna d4T, valmistamisen halvalla suuressa mitassa, käy tärkeäksi.
Horwitzin tie d4T:n valmistamiseksi 3’,5'-anhydro-yhdisteestä (16) ei ole käyttökelpoinen suuressa mitassa, 15 koska sen suuren DMSO-määrän, jota käytettäisiin suurimittaisessa Horwitzin menetelmässä, täydellinen poisto on hyvin vaikeasti toteutettavissa ja edellyttää pitkäaikaista suurta alipainetta (0,01 mmHg, ja kuumennusta noin 40 -50 °C:een lämpötilaan). Nämä olosuhteet johtavat glykosi-20 disidoksen katkeamiseen, jolloin saadaan ei-toivottuna sivutuotteena tymiiniä. Myös pitkäaikainen oleminen alttiina emäksisille olosuhteille, jotka ovat välttämättömiä käytettäessä muita liuottimia kuin DMS0:ta (esimerkiksi THF tai DMF), johtaa d4T:n hajoamiseen, jolloin saadaan 25 taaskin tymiiniä ei-toivottuna sivutuotteena.
Vaihtoehtoinen Horwitzin menetelmä edellyttää 5'-asemassa sijaitsevan OH:n suojaamista ennen 2,5'-anhydro-nukleosidin muodostusta. Tämä 2,5*-anhydronukleosidi voidaan avata, jolloin saadaan 5'-O-suojattu nukleosidi.
30 Haluttu 2,3'-anhydronukleosidi voidaan valmistaa ;; suoraan antamalla tymidiinin reagoida dietyyli-(2-kloori- 1,1,2-trifluorietyyli)-amiinin kanssa (19).
Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydronukleosidien valmistamiseksi hy-35 villä saannoilla ja suhteellisen suuressa mitassa.
· n 93111 3 Tämä keksintö koskee parannusta menetelmään 2',3'-dideoksi-2', 3 '-didehydronukleosidin valmistamiseksi, jolla on kaava
X NJ
io “°^C/ jossa emäsosa on substituoimaton tai substituoitu pyrimi-diiniemäs; ja R5 on H tai C^-alkyyli; joka menetelmä käsittää 15 (a) 2'-deoksinukleosidin, jolla on kaava 0
<aJ
20 ® N
ZU HO-1 /
V
muuttamisen reaktiiviseksi 3',5'-anhydro-2'-deoksinukleo-^25 sidivälituotteeksi, jolla on kaava 0 30 ry 35 ja 93111 4 (b) mainitun vaiheesta (a) peräisin olevan reaktiivisen 3',5'-anhydro-2'-deoksinukleosidin muuttamisen mainituksi 2',3'-dideoksi-2', 3'-didehydronukleosidiksi voimakkaan emäksen läsnäollessa, jolle menetelmälle on tun-5 nusomaista, että
(i) mainitun 3 ' , 5 '-anhydro-2'-deoksinukleosidin annetaan reagoida voimakkaan emäksen kanssa, joka on KOtBu, nBuLi, NaH tai LDA ja joka edullisesti on KOtBu, polaarisen liuottimen läsnäollessa, joka on DMSO, THF, DMF
10 tai DME tai niiden seos ja joka edullisesti on DMSO, lämpötilassa, joka edullisesti on noin 18 - 80 °C ja joka vielä edullisemmin on noin 18 - 22 eC; (ii) syntyvää suolaa trituroidaan sellaisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka sopii yhteen lähtöai- 15 neiden ja vaiheessa (i) saadun välituotesuolan kanssa ja joka edullisesti on tolueeni, asetoni tai etyyliasetaatti ja joka vielä edullisemmin on tolueeni, lämpötilassa, joka edullisesti on noin 0 - 10 °C ja joka vielä edullisemmin on noin 0 - 4 °C; 20 (iii) vaiheessa (ii) saatu kiinteä puhdistamaton suolavälituote kerätään talteen; (iv) vaiheessa (iii) saatu suola liuotetaan veteen; (v) vaiheessa (iv) saatu suola neutraloidaan; ja (vi) saadaan tuotteeksi vapaan emäksen muodossa . 25 oleva kiinteä nukleosidi.
Emäsosa on substituoimaton tai substituoitu pyrimi-diini ja edullisesti emäsosa on tyrniini (5-metyyli-2,4-dihydroksipyrimidiini).
Emäsosa on tyypillisesti toinen seuraavista: 30 2,4-dihydroksipyrimidin-l-yyli, ja " 5-metyyli-2,4-dihydroksipyrimidin-l-yyli.
Edellä mainittu 5-metyylisubstituentti on tyypillinen 5-alkyylisubstituentti.
Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäinen vaihe 35 käsittää reaktiivisen 3', 5' -anhydro-2' -deoksinukleosidivä-
II
93111 5 lituotteen valmistuksen 2'-deoksinukleosidilähtöaineesta. Tämä tunnettu välituote saadaan aikaan antamalla vastaavan 2'-deoksinukleosidin reagoida reagenssin kanssa, joka kykenee tavanomaisesti aktivoimaan hydroksyylin suojausryh-5 män, joka reagenssi on esimerkiksi MsCl tai TsCl, tavanomaisissa olosuhteissa, jolloin saadaan ensimmäisenä välituotteena 3',5'-O-suojattu 2'-deoksinukleosidi, ja mainitun ensimmäisen välituotteen annetaan reagoida voimakkaan emäksen kanssa, jona käytetään KOH:ta tai NaOHtta, vesi-10 tai etanoliliuottimessa. Vaikka voidaankin käyttää mitä tahansa aktivoivaa hydroksyylisuojausryhmän sisältävää reagenssia, jonka tiedetään olevan käyttökelpoinen alalla, johon tämä keksintö liittyy, Horwitzin et ai. menetelmän mukaan on edullisinta käyttää mesyylikloridia.
15 Menetelmän toinen vaihe käsittää H-atomin elimi- nointireaktion, jossa on läsnä, kuten tunnettua, voimakas emäs ja polaarinen liuotin, jolloin 3',5'-anhydrorengas aukeaa ja muodostuu 2'-eenikaksoissidos, jolloin saadaan haluttu 2',3'-dideoksi-2', 3'-didehydronukleosidi.
20 Keksintö koskee lähtöaineiden, välituotteiden ja tuotteiden valintaan, käsittelyyn ja valmistukseen liittyviä parannuksia. Mainitut parannukset käsittävät (i) mainitun 3',5'-anhydro-2'-deoksinukleosidin annetaan reagoida voimakkaan emäksen kanssa, joka on . 25 KOtBu, nBuLi, NaH tai LDA ja joka edullisesti on KOtBu, polaarisen liuottimen läsnäollessa, joka on DMSO, THF, DMF tai DME tai niiden seos ja joka edullisesti on DMSO, lämpötilassa, joka edullisesti on noin 18 - 80 eC ja joka vielä edullisemmin on noin 18 - 22 °C; 30 (ii) syntyvää suolaa trituroidaan sellaisen orgaani nisen liuottimen läsnäollessa, joka sopii yhteen lähtöai- neiden ja vaiheessa (i) saadun välituotesuolan kanssa ja joka edullisesti on tolueeni, asetoni tai etyyliasetaatti ja joka vielä edullisemmin on tolueeni, lämpötilassa, joka 35 edullisesti on noin 0 - 10 °C ja joka vielä edullisemmin on noin 0 - 4 °C; 93111 6 (iii) vaiheessa (ii) saatu kiinteä puhdistamaton suolavälituote kerätään talteen; (iv) vaiheessa (iii) saatu suola liuotetaan veteen; (v) vaiheessa (iv) saatu suola neutraloidaan; ja 5 (vi) saadaan tuotteeksi vapaan emäksen muodossa oleva kiinteä nukleosidi.
Edellä mainittujen vaiheeseen (b) liittyvien parannusten lisäksi olemme havainneet vaiheessa (a), että pienennettäessä liuottimen määrää KOHtn lisäyksessä ja väke-10 vöitäessä liete neutraloinnin jälkeen noin 20 %:iin alkuperäisestä tilavuudestaan toivottu välituote saostuu ja voidaan kerätä talteen suodattamalla, kun taas sivutuotteena syntyvä KCl-suola säilyy liuenneena. Näin vältetään täysin haihdutetun vaiheessa (a) syntyneen reaktioseoksen 15 käsitteleminen kuumalla asetonilla reaktiivisen välituotteen saamiseksi talteen.
Kaavio I valaisee kaavamaisesti tyypillistä esi-merkkimenetelmää, joka on tämän keksintömme mukainen. Tie A kuvaa keksinnön toteutusmuotoa, joka lähtee liikkeelle 20 2'-deoksinukleosidista ja kulkee reaktiivisen 3',5'-anhyd- rovälituotteen (eli "oksetaanin") kautta.
Kaavio I
Tie A; ·25 κ,Α^’ ,Λ/"· «rYHj "rV"’
Λ-J Λ/ V «V
_ £/ —“~χΐ/ 30 "ό n‘* • ·
Tymidiini D-T
Ongelmat, joita ilmenee yritettäessä soveltaa käy-35 tännössä Horwitzin et ai. mukaista ns. "oksetaanitietä", joka kulkee 3’,5'-anhydrovälituotteen kautta, liittyvät I! 93111 7 pääasiallisesti viimeisen reaktion, eliminaatioreaktion, mittakaavan suurentamiseen. Suuremmassa mitassa liuottimen poisto johtaa tymiinin eliminaatioon pitemmän lämmölle alttiina olemisen johdosta. Myös suurempien emäsmäärien 5 käyttö antaa ei-toivotuksi tuotteeksi tymiiniä.
Tähän "oksetaanitiehen" tehtyihin erikoisparannuk-siin, jotka muodostavat erään tämän keksinnön mukaisen suoritusmuodon, kuuluvat (1) paljon pienemmän vesimäärän käyttäminen mesylaatin 10 muuntamisessa oksetaaniksi, jolloin reaktio toteutetaan väkevämmissä olosuhteissa, ja (2) tuotteen eristyksen muuttaminen viimeisessä vaiheessa; jossa muunnoksessa me saostamme trituroimalla kaliumsuo-lan, joka syntyy reaktiivisen välituotteen KOtBu-käsitte- 15 lyn DMS0:ssa. Lisäksi vaiheessa (a) tuotteen eristys on yksinkertaistettu reaktioseoksen neutraloimiseksi, vesimäärän vähentämiseksi ja syntyvän tuotteen keräämiseksi talteen. Tämä on paljon helpompaa kuin veden poistaminen täydellisesti, tulokseksi saatavien suolojen suspendointi 20 kuumaan asetoniin, suodatus ja suodoksen haihdutus sen jälkeen. Tämä mahdollistaa tuotteen keräämisen talteen, neutraloinnin ja keräämisen uudelleen. Parannustemme etuna kirjallisuudessa esitettyihin menettelytapoihin nähden on se, että suurten DMSO-määrien poisto alipaineessa ei ole 25 tarpeen ja että vältetään myös pitkä kuumennus, joka tuhoaa tuotteen mutta joka muutoin vaaditaan DMS0:n poistamiseksi alipaineessa. Seurauksena näistä parannuksista saadaan suhteellisen puhdasta tuotetta suuressa mitassa.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä on siis käyttö-30 kelpoinen monenlaisten 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydronuk-;; leosidien, erityisesti pyrimidiininukleosidien valmistuk- sessa, joilla yhdisteillä on antiviraalista, antimetabo-lista ja antineoplastista aktiivisuutta samoin kuin vaikutusta HIV-viruksia vastaan.
35 Seuraavat esimerkit valaisevat vain eräitä tyypil lisiä tämän keksinnön mukaisten menetelmien toteutusmuo- • · 93111 8 toja ja on esitetty siinä tarkoituksessa, että osoitetaan tämän alan ammatti-ihmisille, miten tätä keksintöä sovelletaan käytännössä. Kaikki osuudet ja prosenttiluvut ovat paino-osia ja -prosentteja ja lämpötilat on annettu cel-5 sius-asteina, ellei toisin ole erikseen mainittu.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun d4T:n biologiset tiedot, anti-HIV-tiedot mukaan luettuina, on esitetty taulukossa 1. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia julkaistujen tietojen kanssa.
10 Kirjallisuutta: 1. (a) Barre-Sinoussi, F; Chermann, J.C.; Rey, R.; Nugeyre, M.T.; Chamaret, S.; Gruest, C.; Dauguet, C. ; Axler-Blin, C.; Rouzioux, C. ; Rozenbaum, W.; 15 Montagnier, L. Science (Washington, D.C.) 1983, 220, 868-871. (b) Broder, S.; Gallo, R.C. N. Engl.
J. Med. 1984, 311, 1292-1297. (c) Broder, S; Gallo, R.C. Annu. Rev. Immunol. 1985, 3, 321-336.
2. Popovic, M.; Sarngadharan, M.G.; Read E.; Gallo, 20 R.C. Science (Washington, D.C.) 1984, 224, 497-500.
(b) Gallo, R.C.; Sarngardharan, M.G.? Popovic, M.; Shaw, G.M.; Hahn, B.; Wong-Stahl, F.; Robert-Guroff, M.; Salahaddian, Z., Markham P.D. Prog. Allergy 1986, 37, 1-45.
25 3. Fischl, M.A.; Richman, D.D.; Grieco, M.H.;
Gottlieb, M.S.; Volberding, P.A.; Laskin, O.L.; Leedom, J.M.; Groopman, J.E.; Mildvan, D.; Schooley, R.T.; Jackson, G.G.; Durack, D.T; King, D. New Engl. J. Med., 1987, 317, 185.
30 4. Mitsuya, H.; Broder, S. Proc. Natl. Acad. Sei.
I! U.S.A. 1986, 83, 1911-1915.
5. (a) Lin, T.S.; Shinazi, R.; Chen, M.S.; Kinney-
Thomas, E.; Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1987, 36, 311. (b) Blazarini, J.; Pauwels, R.; 35 Herdewijn, P.; De Clercq, E.; Cooney, D.A.; Kang, G-J.; Dalai, M.; Johns, D.G.; Broder, S. Biochem. ·· Biophys. Res. Comm. 1986, 140, 735.
Il 93111 9 6. Cheson, B.D.; Levine, A.D.; Mildvan, D.; Kaplan, L. D.; Wolfe, P.; Rios, A.; Groopman J.; Gill, P.; Volbdering, P.A.; Poiesz, B.J.; Gottlieb, M.S.; Holden, H.; Volsky, D.J.; Silver, S.S.; Hawkins, 5 M.J. J. Amer. Med. Assoc. 1987, 258, 1347.
7. (a) Balzarini, J.; Mitsuya, H.; De Clercq, E. ja Broder, S.; Int. J. Med. 37 (1986) 451; (b) McCormick, J.B., Getchell. J.B., Mitchell, S.W. ja Hicks, D.R.; Lancet 1984, ii, 1367.
10 8. (a) Sarin, P.S.; Taguchi, Y.; Sun, D.; Thornton, A.; Gallo, R.C.; Oberg, B. Biochem. Pharmacol.
1985, 34, 4075. (b) Sandström, E.G.; Kaplan, J.C.; Byington, R.E.; Hirsch, M.S. Lancet 1985, i, 480.
9. Lane, H.C.; Fauci, A.S. Ann. Intern. Med ♦ 1985, 15 H)3, 714.
10. Chandra, P.; Sarin, P.S. Arznrim-Forsch/Drug Res.
1986, 36, 184.
11. Tyms, A.S.; Berrie, E.M.; Ryder, T.A.: Nash, R.J.; Hegarty, M.P.; Taylor, D.L.; Mobberley, M.A.; 20 Davis, J.M.; Bell, E.A.; Jeffries, D.A.; Taylor-
Robinson, D.; Fellows, L.E. Lancet 1987, ii, 1025.
12. Faber, V.; Newell, A.; Dalgleish, A.G.; Malkovsky, M. Lancet 1987, ii, 827.
13. (a) Hartmann, H.; Hunsmann, G.; Eckstein, F. Lancet ,25 1987, i, 40. (b) Baba, M.; Pauwels, R.; Balzarini, J.; Herdewiijn, P.; De Clerwq, E. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 145, 1080.
14. (a) Herdewijn, P.; Balzarini, J.; De Clercq, E.;
Puwels, R.; Baba, M.; Broder, S.; Vanderhaeghe, H.
30 J. Med. Chem. 1987, 30, 1270. (b) Mattes, E.; ^ Lehmann, C.; Scholz, D.; von Janta-Lipinski M.;
Gaertner, K.; Rosenthal, H.A.; Langen, P. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 148, 78. (c) Polski, B.; Gold, J.M.W.; Hardy, W.D.; Baron, P.A.; Zuckermann, 35 E.E.; Chou, T-C.; Levine, S.M.; Flomenberg, N.;
Wang, L.; Watanabe, K. A.; Fox, J.J. Armstrong, D. 27th ICAAC 1987, Abstract 368, pl61.
93111 10 15. (a) Lin, T.S.; Chen, M.S.; Gao, Y.S.; Ghazzouli, I; Prusoff, W.H. J. Med. Chem. 1987, 30, 440. (b) Lin, T.S.; Shinazi, R.F.; Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1987, 17, 2713. (c) Baba, M.; Pauwels, 5 R.; De Clercq, E.; Desmyter, J.; Vandeputte, M.
Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 142, 128. (d)
Balzarini, J.; Kang, G-J.; Dalai, M. ; Herdewjin, P.; De Clercq, E.; Broder, S.; Johns, D.G. Mol. Pharmacol. 1987, 32, 162. (e) Hamamoto, Y.; 10 Nakashima, H.; Matsui, T.; Matsuda, A.; Ueda, T.;
Yamamoto, N. Amtimicrob. Agents Chemother. 1987, 31, 907.
16. Horwitz, J.; Chua, J. in "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry" (Voi. 1), Zorbach, W.W.; 15 Tipson, R.S. (eds); Interscience, New York, p. 344.
17. Horwitz, J. ; Chua, J. ; Da Rooge, M.A.; Noel M.;
Klundt, I.L. J♦ Org. Chem. 1966, 31, 205.
18. Fox, J.J.; Miller, N.C. J♦ Org. Chem., 1963, 28, 936.
20 19. Kowollik, G.; Gaertner, K.; Langen, P. Tetrahedron
Lett., 1969, No. 44, 3863.
Taulukko 1: AZT:n ja d4T:n anti-HIV-tehon* ja solumyrkyn isyydenb vertailu in vitro 25 - «
Yhdiste ID50e (μΜ) TCID50d (μΜ) AZT 0,45 54,0 d4T 0,33 39,0 30 - • · a = Antiviraalisuustesti tehtiin HIVillä (LAV-kannalla) infektoiduilla CEM-soluilla b = Solumyrkyllisyys mitattiin CEM-soluilla 35 c = 50 %:n inhibition aiheuttava annos d = 50 %:n inhibition kudosviljelmässä aiheuttava annos li 93111 11
Kokeellinen osa:
Sulamispisteet määritettiin sähköisesti kuumennettavalla kapillaarilaitteistolla ja ovat korjaamattomia. Ohutkerroskromatogrammi (TLC) ajettiin 60 F-254-silikagee-5 lilevyillä, joita myy E. Merck & Co., ja pylväskromato-grafiakäsittely suoritettiin flash-silikageelillä (hiuk-kaskoko 40 pm, Baker). Alkuaineanalyysin teki analyysi-osasto, Bristol Myers, Wallingford. XH- ja 13C-NMR-spektrit rekisteröitiin AM360 Bruker NMR-spektrofotometrillä käyt-10 täen sisäisenä standardina tetrametyylisilaania; kemialliset siirtymät rekisteröitiin ppm:inä. HPLC-analyysi tehtiin Waters C18-käänteisfaasipylväällä.
3',51-di(Q-metaanisulfonyyli)tymidiini 3-kaulainen pyöreäpohjäinen 3 litran pullo varus-15 tettiin yläpuolisella sekoittimella ja sekoitusmelalla, 500 ml:n tiputussuppilolla ja Claisen-välikappaleella, joka sisälsi kuivausputken ja lämpömittarin. Pulloon lisättiin tymidiiniä (200 g, 0,82 mol) ja pyridiiniä (750 ml). Seosta sekoitettiin ja lämmitettiin vesihauteel-20 la (20 min), jolloin saatiin kirkas liuos. Liuos jäähdytettiin sitten jäähauteessa 0-3 °C:seen, ja tiputussup-piloon laitettiin metaanisulfonyylikloridia (206,5 g, 1,08 mol). Metaanisulfonyylikloridi lisättiin sitten pisaroittaan 40 minuutin aikana liuokseen ilman minkäänlaista ha-25 väittävää eksotermisyyttä. Liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti ja säilytettiin sitten 5 °C:ssa 18 tuntia. Vaaleanruskea seos kaadettiin sitten nopeasti jäitä (noin 500 g) sisältävään veteen (3 1), jota sekoitettiin. Haluttu tuote kiteytyi välittömästi. 0,5 tunnin sekoituksen jälkeen tuo-30 te kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin muutamaan kertaan vedellä (3 x 100 ml). Valkoista kiinteätä ainetta kuivattiin sitten alipaineessa yön yli (massa puhdistamat-tomana 322 g, saanto 98 %). Tuote kiteytettiin uudelleen kuumasta asetonista, jolloin saatiin 267 g valkeata kiin-35 teätä ainetta (saanto 81 %), sp. 169 -171 °C; (kirj. 170 -171 °C).
* a 93111 12 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 11,40 (s, 1H, NH); 750 (s, 1H, H6); 6,21 (t, 1H, HI'); 5,29 (m, 1H, H3); 4,45 (m, 2H, H5'); 4,35 (m, 1H, H4'); 3,31 (s, 6H, S02CH3); 2,50 (m, 2H, H-21 ); 1,78 (s, 3H, CH3).
5 Analyysi (C12H18N209S2): C, H, N.
1-(3,5-anhydro-2-deoksi-fi-D-treo-pentofuranosyyli )- tymiini
Liuokseen, joka sisälsi natriumhydroksidia (74,7 g, 1,87 mol) vedessä (1,6 1) ja jota sekoitettiin, 10 lisättiin erissä 3 ' ,5 '-di(O-metaanisulfonyyli)tymidiiniä (248 g, 0,62 mol). Lisäyksen yhteydessä reaktioseos muuttui kellanoranssiksi liuokseksi. Tätä liuosta sekoitettiin ja refluksoitiin sitten 2 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan siihen lisättiin 6N suolahappoa 15 (100 ml). Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa poistamalla siitä 1,3 1 vettä. Tulokseksi saatua lietettä jäähdytettiin sitten jäähauteessa 2 tuntia. Sen jälkeen kiinteä aine suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä jäävettä ja kuivattiin sitten alipaineessa vakiopainoon (103,7 g, 20 74 %). Tuote, sp. 188 - 190 °C (kirj. 190 - 193 °C) käy tettiin ilman lisäpuhdistusta.
1H-NMR (360 MHz, DMS0-d6): 11,35 (s, 1H, NH); 8,01 (s, 1H, H6); 6,49 (q, 1H, Hl’); 5,47 (m, 1H, H3' ); 4,88 ja 4,67 (m, 2H, H5'); 4,22 (d, 1H, H4'); 2,4 (m, 2H, H2'); 1,77 .25 (s. 3H, CH3).
13C-NMR (75 MHz, DMS0-d6); 163,64 (C2), 151,10 (C4), 136,57, (C6), 109,62 (C5), 88,29 (C4’), 86,85 (Cl'), 79,83 (C3'), 75,14 (C5'), 37,17 (C2'), 12,33 (CH3).
Analyysi (C10H12N2O4); C, H, N.
30 l-(2,3-dideoksi-6-D-glyseropent-2-enofuranosyyli)- ;» tyrniini 3-kaulaiseen pyöreäpohjaiseen 1 litran pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla typenjohtoputkella, lisättiin kuivaa DMS0:ta 35 (400 ml) ja oksetaania (90,0 g, 0,402 mol). Tähän liuok seen lisättiin 1,5 g:n erissä 25 minuutin aikana 97 %:nen 93111 13 KOtBu (74 g, 0,643 mol). Lämpötila pidettiin 18 °C:n ja 22 °C:n välillä ulkopuolisella jäähauteella. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin vielä 1 tunti eikä lämpötilan havaittu enää kohoavan ja TLC osoitti, että 5 reaktio oli tapahtunut noin 90 %:sesti. Reaktioseosta sekoitettiin 21 °C:ssa 16 tuntia, jonka jälkeen TLC osoitti reaktion tapahtuneen täydellisesti. Viskoosi liuos kaadettiin kylmään (4 °C) tolueeniin (3 1), jolloin seurauksena oli beigenvärinen sakka. Seoksen lämpötila kohosi DMSO-10 liuosta lisättäessä 7 °C:seen. Seosta pyöritettiin ajoittain 20 minuutin aikana, jonka jälkeen se suodatettiin 18,5 cm:n Biichner-suppilon läpi. Kertynyt kellertävä kiintoaine pestiin kahdesti kylmällä tolueenilla, ja sen annettiin kuivua imun alaisena 1 tunti. Kiintoaine liuotet-15 tiin veteen (300 ml), jolloin muodostui kaksi kerrosta. Seos sijoitettiin erotussuppiloon, ja ylempi kerros (joka sisälsi tolueenin jännöksen) heitettiin pois. Vesikerros sijoitettiin 1 litran dekantteriin, joka oli varustettu ρΗ-elektrodilla, magneettisekoitussauvalla ja lämpömitta-20 rilla. Lämpötila alennettiin 10 eC:seen ulkopuolista jää-haudetta käyttäen. Liuokseen, jota sekoitettiin, lisättiin väkevää HClrää pisaroittain sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi 15 °C:n alapuolella. HCl:n (50,5 ml, 0,61 mol) lisäyksen jälkeen pH oli 7 ± 0,1 ja alkoi muo- .25 dostua sakka. Tähän sakeaan seokseen lisättiin kaliumklo-»· · ridia (70 g), ja sekoitusta jatkettiin 5 °C:ssa 1 tunti. Sakka kerättiin talteen, ja sitä kuivattiin imulla 2 tuntia ja sen jälkeen ilmassa 16 tuntia. Kiinteä aine murskattiin ja lietettiin kuumaan asetoniin (500 ml), ja liete 30 suodatettiin. Suodatinpaperille jäänyt jäännös huuhdottiin : kuumalla asetonilla (2 x 200 ml), lietettiin sen jälkeen uudelleen kuumaan asetoniin (300 ml), suodatettiin ja pestiin vielä uudelleen kuumalla asetonilla (2 x 100 ml). Yhdistetty suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 35 51,3 g (57 %) d4T:tä likaisenvalkeana kiinteänä aineena, sp. 165 - 166 °C.
93111 14 [α]β° = -46,1° (c = 0,7, vesi).
^-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 11,29 (s, 1H, NH); 7,63 (s, 1H, H6); 6,80 (d, 1H, J = 1,2 Hz, Hl'); 6,38 (d, 1H, J = 5,9 Hz, H3'); 5,90 (dd, 1H, J = 1,1, 4,7 Hz,H3'); 5,01 (m, 1H, 5 OH); 4,76 (s, 1H, H4' ); 3,60 (dd, 2H, J = 4,8, 3,6 Hz, H5' ); 1,71 (d, 3H, J = 1,2 Hz, CH3).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): 164,42 (C4), 151,30 (C2), 137,23 (C2'), 135,36 (C3'), 126,35 (C6), 109,33 (C5), 89,15 (Cl'), 87,56 (C4' ), 62,41 (C5'), 12,15 (C5CH3).
10 MS (metaani DCI) (suhteellinen intensiteetti): m/e 225 (M + H, 20), 207 (15), 193 (8), 155 (13), 127 (100), 99 (20).
IR (cm11): 3463, 3159, 3033, 1691, 1469, 1116, 1093. Analyysi (C10H12N2O4): C, H, N.
li
· I
Claims (3)
1. Parannus menetelmään 2',3'-dideoksi-2',3'-dide-hydronukleosidin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 0 hn'^sV-r5 jossa emäsosa on substituoimaton tai substituoitu pyrimi-diiniemäs; ja R5 on H tai C1.3-alkyyli; joka menetelmä kä-15 sittää (a) 2'-deoksinukleosidin, jolla on kaava 0 HN'^s^,r5
20. I cr"· n ' HO-1 / V 25 muuttamisen reaktiiviseksi 3',5'-anhydro-2'-deoksinukleo-sidivälituotteeksi, jolla on kaava 0 r5
30 HN^j|-"R 35 93111 ja (b) mainitun vaiheesta (a) peräisin olevan reaktiivisen 3',5'-anhydro-2'-deoksinukleosidin muuttamisen mainituksi 2',3’-dideoksi-2',3'-didehydronukleosidiksi voi-5 makkaan emäksen läsnäollessa; tunnettu siitä, että (i) mainitun 3', 5 ’-anhydro-2'-deoksinukleosidin annetaan reagoida voimakkaan emäksen kanssa, joka on KOtBu, nBuLi, NaH tai LDA ja joka edullisesti on KOtBu, 10 polaarisen liuottimen läsnäollessa, joka on DMSO, THF, DMF tai DME tai niiden seos ja joka edullisesti on DMSO, lämpötilassa, joka edullisesti on noin 18 - 80 ®C ja joka vielä edullisemmin on noin 18 - 22 °C; (ii) syntyvää suolaa trituroidaan sellaisen orgaa-15 nisen liuottimen läsnäollessa, joka sopii yhteen lähtöaineiden ja vaiheessa (i) saadun välituotesuolan kanssa ja joka edullisesti on tolueeni, asetoni tai etyyliasetaatti ja joka vielä edullisemmin on tolueeni, lämpötilassa, joka edullisesti on noin 0 - 10 °C ja joka vielä edullisemmin 20 on noin 0 - 4 °C; (iii) vaiheessa (ii) saatu kiinteä puhdistamaton suolavälituote kerätään talteen; (iv) vaiheessa (iii) saatu suola liuotetaan veteen; (v) vaiheessa (iv) saatu suola neutraloidaan; ja 25 (vi) saadaan tuotteeksi vapaan emäksen muodossa oleva kiinteä nukleosidi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiivinen 3’,5'-anhydro-2'-deok-sipyrimidiininukleosidivälituote, jolla on kaava 30 : »V 35 t^y 11 >ύ i i I valmistetaan antamalla vastaavan 2'-deoksinukleosidin reagoida reagenssin kanssa, joka kykenee aktivoimaan hydrok-syylin suojausryhmän, jolloin saadaan ensimmäisenä välituotteena 3',5'-O-suojattu 2'-deoksinukleosidi ja mainitun 5 ensimmäisen välituotteen annetaan sitten reagoida vesi- tai etanoliliuottimessa voimakkaan emäksen kanssa, joka on NaOH tai KOH.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on tyrniini (5-metyyli-10 2,4-dihydroksipyrimidiini). • · 93111
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI940103A FI940103A (fi) | 1988-03-24 | 1994-01-10 | 2',3'-deoksi-2',3'-didehydronukleosidien valmistus |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/173,473 US4904770A (en) | 1988-03-24 | 1988-03-24 | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| US17347388 | 1988-03-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891338A0 FI891338A0 (fi) | 1989-03-21 |
| FI891338A FI891338A (fi) | 1989-09-25 |
| FI93111B true FI93111B (fi) | 1994-11-15 |
| FI93111C FI93111C (fi) | 1995-02-27 |
Family
ID=22632190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891338A FI93111C (fi) | 1988-03-24 | 1989-03-21 | Parannus menetelmään 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydronukleosidien valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904770A (fi) |
| EP (1) | EP0334368A3 (fi) |
| JP (1) | JPH02149595A (fi) |
| KR (2) | KR0140889B1 (fi) |
| AU (1) | AU622439B2 (fi) |
| CA (1) | CA1339448C (fi) |
| DK (1) | DK146489A (fi) |
| EG (1) | EG18661A (fi) |
| FI (1) | FI93111C (fi) |
| IL (2) | IL105573A (fi) |
| NO (1) | NO171367C (fi) |
| NZ (1) | NZ228390A (fi) |
| PT (1) | PT90099B (fi) |
| ZA (1) | ZA892166B (fi) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455339A (en) * | 1986-05-01 | 1995-10-03 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides |
| US5384396A (en) * | 1988-02-23 | 1995-01-24 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the deoxygenation of nucleosides |
| JPH02152976A (ja) * | 1988-05-06 | 1990-06-12 | Bristol Myers Co | ２´，３´―ジデヒドロ―２´，３´―ジデオキシヌクレオシドのプロドラッグ |
| SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
| US5200514A (en) * | 1990-01-19 | 1993-04-06 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides |
| WO1992002516A1 (fr) * | 1990-07-27 | 1992-02-20 | Japan Tobacco Inc. | Procede de production de 2',3'-didesoxy-2',3'-dideshydronucleoside |
| US5166327A (en) * | 1990-07-31 | 1992-11-24 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for producing 3'-deoxy-3-'-fluorothymidine |
| JP3042073B2 (ja) * | 1991-06-19 | 2000-05-15 | 味の素株式会社 | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 |
| DE550714T1 (de) * | 1991-06-21 | 1995-06-14 | Acic Canada Inc | Antiviralverbindungen und Ihrer Verfahren zur Herstellung. |
| FR2688003B1 (fr) * | 1992-02-28 | 1995-06-30 | Univ Limoges | Derives de nucleosides, leur preparation et leurs applications biologiques. |
| US5506349A (en) * | 1992-05-13 | 1996-04-09 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Chemical synthesis of 2', 3'-dideoxycytidine |
| US5539099A (en) * | 1993-11-15 | 1996-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for large-scale preparation of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides |
| US5608049A (en) * | 1995-03-10 | 1997-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Preparation of d4T from 5-methyluridine |
| US5608048A (en) * | 1995-06-05 | 1997-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | d4 T polymorphic Form 1 process |
| US6635753B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-10-21 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of substantially pure stavudine and related intermediates useful in the preparation thereof |
| US7638496B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
| IT1318463B1 (it) * | 2000-04-12 | 2003-08-25 | Archimica S P A Ora Clariant L | Procedimento per la preparazione di 5'-acetilstavudina. |
| WO2002070533A2 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Pharmasset Ltd. | Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| US7160537B2 (en) * | 2003-12-15 | 2007-01-09 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts |
| US20050131224A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Cti Pet Systems, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine |
| EP1550665A1 (en) * | 2003-12-26 | 2005-07-06 | Ajinomoto Co., Inc. | A process for the production of purine nucleoside compounds |
| US7250416B2 (en) | 2005-03-11 | 2007-07-31 | Supergen, Inc. | Azacytosine analogs and derivatives |
| EP2305695A3 (en) | 2005-07-25 | 2011-07-27 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
| US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
| CN101029068B (zh) * | 2007-04-09 | 2010-06-23 | 陆咏 | 一种2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷的合成方法 |
| UA116528C2 (uk) | 2011-08-30 | 2018-04-10 | Астекс Фармасьютікалз, Інк. | Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування |
| WO2014172264A1 (en) * | 2013-04-16 | 2014-10-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for producing festinavir using 5-methyluridine as starting material |
| US10485764B2 (en) | 2015-07-02 | 2019-11-26 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Lyophilized pharmaceutical compositions |
| AU2018310857A1 (en) | 2017-08-03 | 2020-02-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug compound and purification methods thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3322747A (en) * | 1965-04-01 | 1967-05-30 | Merck & Co Inc | Thionocarbonate nucleosides |
| US3539550A (en) * | 1967-01-23 | 1970-11-10 | Syntex Corp | Process for the preparation of 2'-halo-2'-deoxy pyrimidine nucleosides |
| US3792040A (en) * | 1970-03-19 | 1974-02-12 | Syntex Corp | Acyl derivatives of o2,2'-anhydro-1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosines and methods of preparing |
-
1988
- 1988-03-24 US US07/173,473 patent/US4904770A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-03-15 CA CA000593738A patent/CA1339448C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-20 NO NO891208A patent/NO171367C/no unknown
- 1989-03-20 NZ NZ228390A patent/NZ228390A/en unknown
- 1989-03-21 IL IL10557389A patent/IL105573A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 FI FI891338A patent/FI93111C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 IL IL8969389A patent/IL89693A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 DK DK146489A patent/DK146489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-22 ZA ZA892166A patent/ZA892166B/xx unknown
- 1989-03-23 AU AU31673/89A patent/AU622439B2/en not_active Ceased
- 1989-03-23 KR KR89003629A patent/KR0140889B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 EG EG144/89A patent/EG18661A/xx active
- 1989-03-23 EP EP19890105269 patent/EP0334368A3/en not_active Ceased
- 1989-03-23 PT PT90099A patent/PT90099B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 JP JP1071592A patent/JPH02149595A/ja active Pending
-
1997
- 1997-10-23 KR KR97054314A patent/KR0142109B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3167389A (en) | 1989-09-28 |
| AU622439B2 (en) | 1992-04-09 |
| NZ228390A (en) | 1991-12-23 |
| DK146489D0 (da) | 1989-03-22 |
| NO891208D0 (no) | 1989-03-20 |
| DK146489A (da) | 1989-09-25 |
| IL89693A (en) | 1994-08-26 |
| EG18661A (en) | 1993-10-30 |
| FI93111C (fi) | 1995-02-27 |
| PT90099B (pt) | 1994-07-29 |
| KR890014528A (ko) | 1989-10-24 |
| NO171367B (no) | 1992-11-23 |
| FI891338A (fi) | 1989-09-25 |
| ZA892166B (en) | 1992-02-26 |
| KR0140889B1 (en) | 1998-06-15 |
| EP0334368A3 (en) | 1991-12-27 |
| NO891208L (no) | 1989-09-25 |
| US4904770A (en) | 1990-02-27 |
| EP0334368A2 (en) | 1989-09-27 |
| PT90099A (pt) | 1989-11-10 |
| KR0142109B1 (en) | 1998-07-01 |
| FI891338A0 (fi) | 1989-03-21 |
| IL89693A0 (en) | 1989-09-28 |
| JPH02149595A (ja) | 1990-06-08 |
| NO171367C (no) | 1993-03-03 |
| IL105573A (en) | 1994-04-12 |
| CA1339448C (en) | 1997-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93111C (fi) | Parannus menetelmään 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydronukleosidien valmistamiseksi | |
| Tanaka et al. | Synthesis and anti-HIV activity of 2-, 3-, and 4-substituted analogs of 1-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-6-(phenylthio) thymine (HEPT) | |
| Mansuri et al. | 1-(2, 3-Dideoxy-. beta.-D-glycero-pent-2-enofuranosyl) thymine. A highly potent and selective anti-HIV agent | |
| Herdewijn et al. | 3'-Substituted 2', 3'-dideoxynucleoside analogs as potential anti-HIV (HTLV-III/LAV) agents | |
| CN112920208B (zh) | 一种含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物及其制备方法与应用 | |
| PH26380A (en) | The use of 3'-deoxythymidin-2'-ene-2',3-didehydro-thymidine) in treating patients infected with retroviruses | |
| US5130421A (en) | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| EP0261595B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 2',3'-dideoxycytidin-2'-ene(2',3'-didehydrocytidine) for treating patients infected with retrovirus | |
| Maillard et al. | Synthesis of 3′-substituted-2′, 3′-dideoxynucleoside analogs as potential anti-aids drugs | |
| Kasnar et al. | Synthesis of 2′, 3′-Dideoxy-and 3′-Azido-2′, 3′-dideoxy-pyridazine Nucleosides as Potential Antiviral Agents | |
| WO1994014831A1 (en) | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties | |
| EP0340778A2 (en) | Prodrugs of 2',3'- Didehydro-2',3'-Dideoxynucleosides | |
| HU195786B (en) | Process for producing 5-substituted-6-aminopyrimidine-derivatives and pharmaceutical preparations containing same | |
| CA1339483C (en) | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| SU1586514A3 (ru) | Способ получени производных пурина | |
| US5212294A (en) | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| EP0788507A1 (en) | L-pyranosyl nucleosides | |
| IL105572A (en) | Preparation of '2,' 3 - Dioxy - '2,' 3 - Didhydronucleicides | |
| KR0142110B1 (ko) | 2', 3'-디데옥시-2', 3'-디데히드로누클레오시드의 제조방법 | |
| Kim et al. | Synthesis and anti‐HIV‐1 activity of 1, 5‐dialkyl‐6‐(arylselenenyl) uracils and‐2‐thiouracils | |
| NO171314B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider | |
| NZ238678A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| Faraj et al. | Synthesis and evaluation of new 2′, 3′-dideoxynucleoside analogs as potential anti-AIDS and anti-herpes drugs | |
| NO171315B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider | |
| NZ229000A (en) | 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |