FI92647B

FI92647B - Menetelmä mikrokapseleiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI92647B
Application number: FI871958A
Authority: FI
Inventors: Aoke Rikard Lindahl; Bo Magnus Ekman; Kaore Viktor Larsson; Ulf Sven Erik Rothman
Original assignee: Biogram Ab
Priority date: 1985-10-28
Filing date: 1987-05-04
Publication date: 1994-09-15
Also published as: GR3000410T3; ATE50158T1; ZA867288B; DK327887D0; IN165089B; CA1286928C; IL80125A; IL80125A0; FI871958A0; KR940000230B1; SE8505086D0; NZ217929A; ES2013724B3; JPS63501150A; FI92647C; KR870700346A; AU586513B2; EP0224457A1; AU6526586A; DK175157B1

Description

92647

Menetelmä mikrokapseleiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää mikrokapseleiden valmistamiseksi, polaarisen lipidin kidedispersiota ja 5 menetelmää kidedispersion valmistamiseksi

Keksintö liittyy mikrokapselointiin, toisin sanoen tekniikkaan, jonka avulla aine, jota on tarkoitus suojella ympäristöltä tai kosketukselta toiseen aineeseen, kapseloidaan suojaavaan tai kosketusta estävään vaippaan tai 10 kuoreen. Tässä yhteydessä on pääasiallinen uutuus se, että on osoittautunut mahdolliseksi kapseloida hydrofobista tai lipofiilistä ainetta polaaristen lipidien pinta-ak-tiivisten kiteiden muodostamaan kiteiseen kuoreen, mitä ei ole aikaisemmin käytetty ja mikä merkitsee olennaista 15 etua verrattuna tunnettuihin mikrokapselointimenetelmiin. Sen lisäksi, että keksintö tarjoaa parannuksen Useissa suhteissa verrattuna tekniikan tasoon, se myös avaa mahdollisuuksia täysin uusiin mikrokapseleiden sovellutusalueisiin, joista mainittakoon käyttö voiteiden pohjina.

20 Mikrokapselit ja mikrokapselointi ovat käsitteitä jotka ovat sinänsä hyvin tunnettuja tekniikkaan perehtyneelle, mikä merkitsee, että mainittuja käsitteitä ei tarvitse tässä määritellä. On totta, että käsitteen "mikro" merkitys saattaa vaihdella eri sovellutuksissa, 25 mutta koska keksintö ei ole suoraan kriittinen tässä suhteessa, toisin sanoen että välttämättä viitataan johonkin nimenomaiseen kokoon, pitäisi tuote käsitteen tässä tapauksessa katsoa merkitsevän pelkästään yleisesti hyväksyttynä hiukkasia, jotka eivät ole makrohiukkasia, jotka 30 ovat kooltaan useita millimetrejä tai yli. Erityisen suositulla mikrokapselointitekniikalla, jota patenttivaatimukset koskevat, saadaan kuitenkin aikaan hiukkasia, joiden koko on alle 1 mm, mikä merkitsee, että tämän keksinnön yhteydessä viitataan yleisesti sellaisiin hiukkasiin.

2 92647

Erityisesti lääke- ja ravintoaineteollisuus tuntee nykyään suurta mielenkiintoa aineiden kapselointiin ympäristön kosketuksen vähentämiseksi. Mikrokapseloinnin suorittamiseen tunnetaan useita menetelmiä, kuten esimer-5 kiksi niinsanottu kompleksinen konservaatio vesipitoisessa aineessa, faasierotus, polymerisointi paikalla ja päällystysoperaatio. Suojaava kerros tai kuori muodostuu tavallisesti synteettisistä tai luonnonpolymeereistä tai amorfisista lipideistä. Näiden eri menetelmien tarkaste-10 lemiseksi viitataan Limin ja Franklinin artikkeliin "Biomedical applications of micro-encapsulation", CRC Press (1984). Mainittuihin tunnettuihin menetelmiin liittyy kuitenkin erilaisia varjopuolia. Siten voi esimerkiksi olla mahdollista, että valmistus suoritetaan ei-fysiolo-15 gisten tai myrkyllisten reagenssien läsnäollessa tai että aikaansaatu rakenne on epävakaa tai uusiutumiskelvoton.

Yllämainitut puutteet ja varjopuolet voidaan poistaa tai ainakin niitä voidaan vähentää tämän keksinnön avulla. Tämä saadaan pääasiassa aikaan käyttäämällä näis-20 sä yhteyksissä täysin uudentyyppistä kuorta, nimittäin kiinteää aktiivisista lipideistä muodostuvaa kiteistä kuorta, jossa näiden hydrofiilinen puoli on ulospäin ja hydrofobinen puoli on sisäänpäin kohti kapseloitavaa hydrofobista tai lipofiilistä ainetta. Toisin sanoen on kek-25 sinnön mukaisesti valmistetuissa mikrokapseleissa hydro- »..Il fiilinen ulkopinta, samalla kun ne samanaikaisesti ympäröivät hydrofofista tai lipofiilistä ainetta.

Keksintö koskee menetelmää mikrokapseleiden tai niitä sisältävän mikrokapselin seoksen valmistamiseksi, 30 joissa mikrokapseleissa ympäristöltä suojaavaan tai kosketuksen estävään kuoreen on kapseloitu ainetta, jota on tarkoitus suojata ympäristöltä tai kosketukselta toiseen aineeseen, jolloin aine on hydrofobista tai lipofiilistä ainetta ja sitä ympäröivät polaaristen lipidien pinta-ak-35 tiiviset kiinteät kiteet, eli sellaisten, joilla on hyd- • 92647 3 rofiilinen ja hydrofobinen puoli, ja jolloin mainitut lipidit paljastavat hydrofUlisen puolensa ulospäin niiden hydrofobisen puolen ollessa sisäänpäin, kohti hydrofobista tai lipofiilistä ainetta. Menetelmälle on tunnusomais-5 ta, että polaarinen lipidi sekoitetaan veteen tai johonkin polaariseen nesteeseen, joka pystyy muodostamaan pin-ta-aktiivisia kiteitä polaarisista lipideistä, kuten glyseroliin, etyleeniglykoliin tai propyleeniglykoliin, seoksen muodostamiseksi, jonka veden tai polaarisen nes-10 teen pitoisuus on 50-95 paino-%, seos saatetaan lämpötilaan, joka on lipidin niinsanotun muutoslämpötilan yläpuolella, joka lämpötila määritellään alhaisimmaksi lämpötilaksi, jossa vesi- tai polaarisen nesteen ylimäärän kanssa kosketuksessa oleva lipidin hiukkanen absorboi 15 vettä tai polaarista nestettä ja muuttuu sylinterimäi-siksi tai pallomaisiksi hiukkasiksi, joilla on voimakas kaksoistaitteisuus ja joita kutsutaan liposomeiksi, seos pidetään mainitun lämpötilan yläpuolella sekoittaen sitä, kunnes muutos on tapahtunut, ja seos jäähdytetään huo-20 neenlämpötilaan tai haluttuun lämpötilaan, sekoittaen sitä jatkuvasti niin että mainitut pinta-aktiiviset kiinteät kiteet muodostuvat, jolloin hydrofobinen tai lipo-fiilinen aine lisätään ennenkuin lipidi on muuttunut liposomeiksi tai kun se vielä on liposomisessa muodossa, ja ,25 haluttaessa vesi tai polaarinen neste haihdutetaan halutun mikrokapseleiden kiintoainepitoisuuden saavuttamiseksi.

Keksintö koskee myös menetelmää polaarisen lipidin kidedispersion valmistamiseksi polaariseen nesteeseen.

30 Menetelmälle on tunnusomaista, että polaarinen lipidi sekoitetaan polaariseen nesteeseen, joka on muu kuin vesi ja joka pystyy muodostamaan pinta-aktiivisia kiteitä polaarisista lipidistä, kuten glyseroliin, eteeniglykoliin tai propyleeniglykoliin, seoksen muodostamiseksi, jonka 35 polaarisen nesteen pitoisuus on 50-95 paino-%, seos saatetaan lämpötilaan, joka on lipidin niinsanotun muutos- 4 92647 lämpötilan yläpuolella, joka lämpötila määritellään alhaisimmaksi lämpötilaksi, jossa polaarisen nesteen ylimäärän kanssa kosketuksessa oleva lipidin hiukkanen absorboi polaarista nestettä ja muuttuu sylinterimäisiksi 5 tai pallomaisiksi hiukkasiksi, joilla on voimakas kak- soistaitteisuus ja joita kutsutaan liposomeiksi, seos pidetään mainitun lämpötilan yläpuolella sekoittaen sitä, kunnes muutos on tapahtunut, ja seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan tai haluttuun lämpötilaan sekoittaen sitä 10 jatkuvasti, niin että mainitut pinta-aktiiviset kiinteät kiteet muodostuvat.

Lisäksi keksintö koskee polaarisen lipidin kide-dispersiota polaarisessa nesteessä. Kidedispersiolle on tunnusomaista, että se käsittää polaarisen lipidin dis-15 persion polaarisessa nesteessä, joka on muu kuin vesi ja joka pystyy muodostamaan polaarisen lipidin polaarisia, kiinteitä kiteitä, kuten glyserolissa, eteeniglykolissa tai propyleeniglykolissa, jolloin polaarinen neste muodostaa 50-95 paino-% dispersiosta ja kiteessä olevan po-20 laarisen lipidin molekyylisuuntautuminen on sellainen, että kiteen pinta oleellisesti koostuu lipidin polaarisista päätyryhmistä, jotka tekevät mainitut kiteet hydro-fiilisiksi.

Viitaten niihin lipidikiteisiin, joita tämän kek-25 sinnön mukaan käytetään mikrokapseleiden aikaansaamiseen, • 4 voidaan taustana mainita, että useimmat amfifiiliset aineet, kuten esimerkiksi lipidit, kiteytyvät kaksimolekyy-lisiin kerroksiin, joissa hallitsevat kidepinnat ovat mainittujen kerrosten suuntaiset. Kidepinta voi muodos-30 tua joko polaarisista päätyryhmistä tai metyylipäätyryh- mistä. Aikaisemmin on voitu valmistaa kiteitä, joiden molemmat sivut muodostuvat polaarisista, toisin sanoen hyd-rofiilisistä, ryhmistä, kts GB-patenttiselitys nro 1 174 672, josta voidaan löytää hydrofiilisiä kiteitä 35 koskevia yksityiskohtia.

92647 5

Vastoin aikaisempia patentteja esillä olevassa keksinnössä käytetään kiteitä, joissa on hydrofiilinen ja hydrofobinen puoli tai pinta. Tekniikan tasossa ei esitetä, että sellaisten kiteiden avulla voidaan, kuten tämän , 5 keksinnön tapauksessa, saada aikaan sentyyppisiä kiteitä, joihin viitattiin, ja vielä vähemmän, että sellaisilla mikrokapseleilla olisi sellaiset erinomaiset ominaisuudet, jollaiset nyt kuvatuilla mikrokapseleilla on osoittautunut olevan.

10 Keksintöön liittyvien mainittujen ominaisuuksien ja etujen ainakin osittaiseksi esittämiseksi selitetään keksintöä nyt lyhyesti edullisen suoritusmuodon avulla. Tässä yhteydessä voidaan yleisesti sanoa keksinnön edustavan menetelmää mikrokapseleiden valmistamiseksi käyttä-15 mällä pinta-aktiivisia kiteitä, joita kasvatetaan hydrofobisen osasen tai pisaran ympärillä vesipitoisessa aineessa tai jossain muussa polaarisessa nesteessä, peittävän pintakerroksen muodostamiseksi. Peittävän kerroksen paksuutta voidaan muuttaa muuttamalla seosta tai säätä-20 mällä kiteytymisprosessia. Keksinnön mukaisen mikrokapse-loinnin etuina ovat, että valmistus voidaan suorittaa kokonaan vesipitoisessa aineessa ilman ei-fysiologisia rea-gensseja, kuten silloitusaineita, kiihdyttimiä ja initi-aattoreita ja että kiteitä varten käytetyt aineet ovat .25 ravintoaineiden GRAS-standardin mukaisia luonnollisia aineksia tai lisäaineita. Muita etuja ovat, että kiderakenne on osaksi stabiili ja osaksi uusiutuva, toisin sanoen kaikkien kerrosten rakenne on sama. Sen vuoksi, kun käytetään polymeerejä, muodostuu ei-järjestyneitä amorfisia 30 rakenteita, joissa voi esimerkiksi olla erilaiset diffuu-sionopeudet ja muuntumisilmiövaara. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetut mikrokapselit dispergoituvat helposti veteen, mitä selitetään yksityiskohtaisemmin tuonnempana .

« » « 92647 6

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla mikrokapse-leilla voidaan saavuttaa muunmuassa seuraavat edut: - saada aikaan kiinteitä öljyhiukkasia - valvoa hajua ja makua 5 - suojata ainetta hapettumiselta - muuttaa liukoisuutta ja pinnan ominaisuuksia - hidastaa höyrystymistä - estää yhteensopimattomuutta - käsitellä myrkyllisiä aineita 10 - parantaa virtausominaisuuksia - saada aikaan aktiivisen aineen viivytetty vapautuminen, toisin sanoen niinsanottu hidas vapautuminen.

On totta, että useat näistä ominaisuuksista ovat sinänsä aikaisemmin tunnettuja tekniikan tason mikrokap-15 seloinnin yhteydessä, mutta kuten esimerkiksi seuraavista suositusesimerkeistä selviää, on tämän keksinnön mukainen kapselointitekniikka osoittautunut ylivoimaiseksi tekniikan tasoon verrattuna. Sen lisäksi, että keksintö tekee mahdolliseksi täysin erilaisen uusiutumisen kuin teknii-20 kan taso, on esimerkiksi keksinnön mukaisesti valmistettujen mikrokapselien vakavuus sen vuoksi parempi kapseloidun aineen suhteen, samalla kun ne voivat haluttaessa samanaikaisesti tehdä mahdolliseksi aktiivisen kapseloidun aineen nopeamman ja tehokkaamman erottumisen. Tämä 25 merkitsee luonnollisesti erittäin arvokasta edistymistä tämän alan tekniikassa, koska mainittuja ominaisuuksia on aikaisemmin enemmän tai vähemmän yhteensopimattomia. Aktiivisen sisällön nopean ja tehokkaan erottumisen syyn oletetaan niissä tapauksissa, joissa sitä toivotaan, ole-30 van kiteiden rakenteen, toisin sanoen että erotuksessa saadaan kiteet liukumaan pois ja avaamaan kosketuskanava kapseloidun aineen ja sen pinnan välille, jolle aine on tarkoitus levittää pienen lämpötilan nousun ja/tai hydrofobisten pintojen kosketuksen avulla. Tätä erityis-35 vaikutusta valaistaan enemmän tuonnempana keksinnön mukaisen erityiskäytön yhteydessä.

92647 7

Vaikka keksintöä voidaan yleisesti soveltaa kaikkiin edelläviitatun tyyppisiin lipideihin, toisin sanoen sellaisiin lipideihin, jotka pystyvät muodostamaan kiin-teäpintaisia aktiivisia kiteitä, edustaa keksinnön suo-5 sittua suoritusmuotoa tapaus, jossa lipidin lämpötila kiteytymistä varten kiinteästä faasista kerrokselliseen, nestemäiseen kiteiseen faasiin, joka on välttämätön keksinnön toimimiselle, on ympäristön lämpötilan (noin 20°C) ja noin 100°C:n välillä. Sen vuoksi on mainittu lämpö-10 tila-alue sopiva sekä valmistuksen että käsittelyn kannalta.

Erityisen suosittuja pinta-aktiivisia lipidikitei-tä ovat keksinnön mukaan β-kiteet rasvahapon monoglyse-ridistä, joiden ketjunpituus on 12-18 hiiliatomia, tai 15 monoglyserolieettereistä, joissa on vastaavanpituiset eetteriketjut tai askorbiinihapon rasvahappoestereistä, jolloin myös viimemainitussa tapauksessa rasvahapon ketjunpituus on mieluummin 12-18 hiiliatomia, koska näiden on osoitettu saavan keksinnön mukaisen erikoisprosessin 20 avulla aikaan sellaisia pinta-aktiivisia kiteitä, joihin viitattiin. Rasvahapot sekä eetterit ovat mieluummin tyydytetty j ä.

Edellä mainittu monoglyseridi voi olla 1- tai 2-monoglyseridi, jolloin suosittuina yhdisteinä edellä mai-_ 25 nitussa ryhmässä ovat 1-monolauriini, 1-monomyristiini, • 9 1-monopalmitiini ja 1-monosteariini tai näistä kahden tai useamman seos. Näistä on erityisen suosittu, esimerkiksi voiteiden pohjana, 1-monolauriini tai 1-monolauriinin ja 1-monomyristiinin seos, jossa 1-monolauriinin pitoisuus 30 on vähintään 10 paino-%.

Esimerkkejä muista polaarisista lipideistä, jotka olisivat käyttökelpoisia keksinnön mukaan ovat fosfaatti-esterit ja rasvahappojen maitoesterit, jotka myös mieluummin sisältävät 12-18 hiiliatomia ja ovat mieluummin 3 5 tyydytettyj ä.

• 8 92647

Mitä pinta-aktiivisiin lipidikiteisiin kapseloitaviin aineisiin tulee on huomattava, että keksintöä voidaan soveltaa kaikkiin luonteeltaan hydrofobisiin ja li-pofiilisiin aineisiin. Nimenomaisia esimerkkejä sellai-5 sista aineista annetaan tuonnempana mikrokapseleiden määrättyjen, erityisen mielenkiintoisten sovellutusten yhteydessä. Tässä tapauksessa käytetään ilmaisuja, joihin viitataan, niiden yleisissä, vakiintuneissa merkityksissä, toisin sanoen hydrofobinen merkitsee periaatteessa 10 "vettähylkivää", kun taas lipofiilinen tarkoittaa "lipidejä puoleensavetävää" tai vastaavaa. Lisäksi voi hydrofobinen tai lipofiilinen aine olla kiinteässä tai nestemäisessä tilassa, toisin sanoen se voi olla neste, liuos tai hiukkaset voivat muodostaa sen.

15 Keksinnön erään, erityisen mielenkiintoisen suo ritusmuodon mukaan valitaan hydrofobinen tai lipofiilinen aine ryhmästä aineita, jotka eivät helposti liukene veteen ja joiden sulamislämpötila tai -piste on lähellä mikrokapseleiden aiottua käyttölämpötilaa tai sen alapuo-20 lella. Sen vuoksi merkitsee tämä, että mikrokapseleilla saavutettavan stabilointivaikutuksen lisäksi voidaan sinänsä tahmea aine kapseloida ei-tahmeaan, helposti käsiteltävään tuotteeseen. Esimerkki sellaisesta aineesta on kivihiiliterva, jota käytetään lääkkeissä, kuten esimer-25 kiksi psoriasislääkkeissä.

Keksinnön mukaisten lipidikidekapselien on myös todettu edustavan odottamattoman tehokasta tapaa suojata helposti hapettuvia aineita, esimerkiksi elintarvikkeissa olevia lipidejä. Elintarvikkeet, joissa on eteerisiä ras-30 vahappotriglyseridejä, rasvaliukoisia vitamiineja ja mineraalien porfyriinikomplekseja, edustavat kaikkein tärkeimpiä sovellutuksia, mutta myös mausteöljyjä ja muutamia lipofiilisiä hajusteita voidaan suojata vastaavalla tavalla. Esimerkkejä erityisistä aineista tässä sovellu-35 tuksessa ovat traanit, ditranoli, A-vitamiini ja D-vita- 92647 9 miini sekä sentyyppiset flavinidit kuin pyrokatekiini, rutiini, rotenoni, pyretrum tai niiden johdannaiset sekä parkitusaineet, kuten esimerkiksi tanniini.

Keksinnön vielä erään suositun suoritusmuodon mu-5 kaan valitaan hydrofobinen tai lipofiilinen aine ryhmästä, johon kuuluu aineita, joita valo hajoittaa ja jotka ovat valonherkkiä, koska keksinnön mukainen uusi kiteinen kuori on myös tässä tapauksessa osoittautunut erinomaiseksi stabiloijaksi. Tetrasykliini on esimerkki va-10 lonherkästä aineesta, jota varten keksinnön mukainen mik-rokapselointitekniikka on erityisen mielenkiintoinen.

Keksinnön mukaan on myös osoittautunut mahdolliseksi estää edullisesti yhteensopimattomuuksien muodostuminen tai kehittyminen. Kapseloimalla aine keksinnön 15 mukaisiin mikrokapseleihin on sen vuoksi mahdollista sekoittaa se aineeseen, joka on yleisesti yhteensopimaton sen kanssa, esimerkiksi hydrokortisonia vetyperoksidiin. Hydrokortisonimikrokapselit voidaan lisätä vetyperoksidin vesipitoiseen liuokseen, ilman että steroidin stabili-20 teetti vähenee.

Mitä keksinnön mukaisesti valmistetuissa mikrokap-seleissa olevan hydrofobisen tai lipofiilisen aineen suhteeseen tulee, ei se ole erityisen kriittinen, vaan nimenomainen käyttö määrää, mikä pitoisuus valitaan. Sen ...25 vuoksi voidaan keksintöä yleensä soveltaa myös silloin kun hydrofobisen tai lipofiilisen aineen määrä tai osuus on suuri, esimerkiksi jopa 90 paino-% mikrokapseleiden painosta. Mitä alarajaan tulee, on välttämätöntä vain että hydrofobisen tai lipofiilisen aineen osuus on riittä-30 vän suuri homogeenisen tuotteen aikaansaamiseksi. Muutoin voi pitoisuus olla äärettömmän pieni.

Lukuunottamatta vettä tai polaarista nestettä, joita polaarinen lipidi absorboi pinta-aktiivisten kiteiden muodostuessa, voidaan keksinnön mukaan valmistaa 10 92647 enemmän tai vähemmän kuivia mikrokapseleita, esimerkiksi käyttämällä patenttivaatimuksissa esiintyvässä loppuvaiheessa veden tai polaarisen nesteen höyrystämiseksi lyo-filisaatiota. Sen vuoksi edustaa käsite keksinnön mukai-5 sesti valmistetut mikrokapselit joko luonteeltaan erittäin kuivaa tuotetta tai tuotetta, jossa on erilaisia määriä nestettä. Kuitenkin edustaa erittäin suosittua keksinnön mukaisesti valmistettua mikrokapselia aikaisemmin määriteltyjen mikrokapseleiden dispersio vedessä tai 10 polaarisessa nesteessä, jolloin veden tai polaarisen nesteen määrä on 50-95 paino-% dispersiosta ja pinta-ak-tiivisten kiteiden määrä on 5-50 pai-no-% siitä. Mainittu seos on erityisen suosittu osaksi siitä syystä, että se saadaan suoraan keksinnön mukaisesta prosessista ja osit-15 tain siitä syystä, että sellaisen tuotteen koostumus sopii moniin erilaisiin sovellutuksiin.

Keksinnön yhteydessä edustaa käsite polaarinen neste jotain muuta nestettä kuin vettä ja nestettä, joka pystyy tuottamaan mainittuja pinta-aktiivisia kiteitä po-20 laarisista lipideistä. Esimerkkeinä keksinnön mukaan käytettävistä polaarisista nesteistä ovat glyseroli, propy-leeniglykoli ja glykoli. Sen vuoksi on keksinnön mukaan odottamatta osoittautunut, että veden lisäksi voidaan pinta-aktiivisten kiteiden valmistamiseen käyttää myös .25 määrätyntyyppisiä polaarisia nesteitä. Tätä valaistaan enemmän tuonnempana.

Edellä olevasta tarkastelusta, joka liittyy hydrofobisen tai lipofiilisen aineen osuuteen mikrokapseleis-sa, voidaan päätellä, että mainittu osuus ei myöskään ole 30 etupäässä kriittinen patenttivaatimuksissa mainitun mik-rokapseliseoksen yhteydessä. Erityisen suosittu pitoi-suusalue on kuitenkin 0,1-15 paino-% seoksen painosta.

• « • « • ♦ 92647 11

Riippuen mikrokapseleiden halutusta kiinteän aineen pitoisuudesta voidaan vettä tai polaarista nestettä sitten valinnaisesti haihduttaa, jos niin halutaan.

Siten perustuu keksinnön mukainen mikrokapseloin-5 ti mahdollisuuteen saada lipidikiteitä lipofiilisten sekä hydrofiilisten hallitsevien pintojen paljastamiseksi. GB-patenttiselityksessä 1 174 672, johon on viitattu aikaisemmin, esitetään sinänsä menetelmän sellaisten lipidi-kiteiden valmistamiseksi, joiden pinnat ovat hydofiili-10 siä, mikä merkitsee, että prosessiin liittyvät lähemmät yksityiskohdat voidaan saada mainitusta selityksestä. Kuitenkin on keksinnön mukaan odottamatta osoittautunut, että lisäämällä hydrofobinen tai lipofiilinen aine, ennen kuin lipidi on muuttunut liposomeiksi tai kun se vielä on 15 liposomisessa muodossa, on mahdollista saada aikaan mik-rokapseleita, joiden rakenne on täysin uusi ja joiden ominaisuudet ovat erinomaiset. Siten on odottamatta osoittautunut, että on mahdollista ohjata polaarisen lipidin kiteytymistä siten, että lehdenmuotoisia kiteitä 20 muodostuu öljyfaasin ja veden (tai polaarisen nesteen) välisessä välifaasissa ja suunnata niiden polaariset ryhmät ulospäin kohti vettä (polaarista nestettä) ja niiden vetylipidien metyylipääteryhmät kohti öljyfaasia. Tämä merkitsee, että kokonaisuudessaan kiteet ovat pinta-ak-25 tiivisia, niin että hydrofiilinen pinta on kohti vettä (polaarista nestettä) ja hydrofobinen pinta on kohti hydrofobista tai lipofiilistä ainetta ja että viimeksimainittua ainetta ympäröivät lipidikiteet siten, että saadaan niinsanottuja mikrokapseleita. Samanlaiset suhteet 30 öljyn, veden ja muiden polaaristen lipidien, esimerkiksi glyserolimonostearaatin välillä esitetään aikaisemmin julkaistuissa koostumuksissa; kts esimerkiksi Practical • · 4 12 92647 emulsions, osa 2, H, Bennet, J-L, Bishop Jr. ja M.F. Wulfinghoff, sivu 37, nro 24, Chemical Pubi. Co. New York (1968) . Aikaisemmin esitetyissä koostumuksissa on polaarinen lipidi liuotettu öljyfaasiin ja öljyn ja ve-5 den välisessä välifaasissa muodostuu polaarisen lipidin yksimolekyylinen kerros, joka estää tämän keksinnön mukaan muodostuvan kerroksellisen nestekidefaasin muodostumisen. Tunnettujen seosten ja keksinnön mukaisen uuden seoksen väliset vertailukokeet osoittavat, että hyvin mää-]_g ritellyt polaarisen lipidin kidekerrokset öljyn ja veden välifaasissa muodostuvat vain tämän keksinnön mukaisessa prosessissa.

Sen vuoksi on kapseloidun öljyfaasin tai vesiväli-aineessa olevien kapseloitujen lipofiilisten hiukkasten 25 lipidikiteiden avulla tapahtuvan valmistuksen edellytyksenä, että lipidin kerroksellinen kidefaasi, johon on viitattu, kehittyy vedessä. Myös se, miten sellainen nestekidevaihe voidaan kehittää tai muodostaa, esitetään yksityiskohtaisemmin Krister Fontellin artikkelissa Li-20 quid crystallinity in lipid-water systems, Mol. Cryst.

Liq. Cryst., 1981, osa 63, sivut 59-82. Sitten dispergoi-daan hydrofobinen tai lipidifiilinen aine, johon on viitattu, seokseen, toisin sanoen ennen liposomista tilaa tai sen aikana. Sen jälkeen suuntautuu kerroksellinen - · 25 nestekidefaasi itsestään öljyfaasin tai lipofiilisten hiukkasten ja vesifaasin välissä olevaan rajavyöhykkeeseen. Jäähdytettäessä kiteytyvät lipidit, koska lipidin ketjunpituus on mieluummin valittu siten, että lipidi kiteytyy lämpötilassa, joka on 100°C:n ja huoneenlämmön 30 välillä. Kun kiteytyminen tapahtuu mainitussa faasissa, • säilyvät pinnan ominaisuudet ja tällä tavoin ovat kiteet lipofiilisiä verrattuna kapseloituun öljyfaasiin tai li-pofiiliset ja hydrofiiliset hiukkaset verrattuina vesi-faasiin.

35 Liposomeihin liittyen voidaan myös lisätä, että 92647 13 erilaiset menetelmät liposomien valmistamiseksi ovat luonnollisesti sinänsä ennalta tunnettuja. Sen vuoksi esittää DK 141Q82 uuden menetelmän liposomien valmistamiseksi niinsanottujen liposomiedeltäjien kautta. Mai-5 nittu menetelmä perustuu siihen, että liposomiedeltäjä muodostetaan hydrofobisessa väliaineessa lipidien avulla. Nämä lipidit ovat kuitenkin kerroksellisessa neste-tilassa. Lisäksi esittää patenttijulkaisu W0 83/00294 lipidien käytön liposomirakenteisina, mutta koska lipo-10 somin luonteenomainen piirre on nestemäinen kidekerros, eroaa tämäkin tästä keksinnöstä. Lisäksi edellyttävät nämä kaksi viitettä lisäaineiden, kuten sappihappojen suolojen, rasvahappojen ja fosforilipidien läsnäoloa, mikä myös saa aikaan muita rakenteita kuin ne, jotka 15 tämä keksintö antaa.

Jotta patenttivaatimuksissa mainitusta prosessista saataisiin parhaat tulokset, pidetään seos mieluummin lämpötilassa, joka ylittää muutoslämpötilan 5-15°C, esimerkiksi 10°C, kunnes tasapaino on saavutettu. Tällä ta-2q voin vältetään esimerkiksi muut nestekiderakenteet kuin mikroskooppiset hiukkaset.

Tasapainosaoksen lämpötilaa alennetaan sen jälkeen hitaasti haluttuun lämpötilaan, joka on yleensä ympäristön lämpötila, jolloin mieluummin ylläpidetään nopeaa 25 hämmennystä, jotta estettäisiin seoksessa olevan homogee nisen vesifaasin erottuminen. Hämmennysnopeus ei kuitenkaan saa olla niin suuri, että se aiheuttaisi vaahtoamis-ta. Lämpötilaa alennetaan mieluummin nopeudella 0.,5-5°c minuutissa, kunnes kiteytyminen tapahtuu, minkä jälkeen 3Q jäähtymisnopeus ei ole kriittinen.

Kuten edellä mainittiin, on keksinnön erään näkökohdan yhteydessä odottamatta todettu, että polaarisia lipidikitei-tä, joiden rakenne on sama kuin veden, voidaan myös valmistaa joidenkin polaaristen nesteiden, ni-35 mittäin glyserolin, propyleeniglykolin tai eteeniglykolin t 14 92647 avulla. Myös tämä edustaa erittäin arvokasta myötävaikutusta tekniikan tasoon, koska hydrofiilisen vedettömän väliaineen eduista voidaan mainita muun muassa pienempi haihtuvuus ja se, että autoprotolyysiä ei ole. Tämän tyyp-5 pinen kidedispersio kapseloituneine materiaaleineen tai ilman niitä on suuriarvoista, kun halutaan kehittää vedetön voidetuote, joka silti voidaan helposti pestä pois.

Toisin sanoen liittyy keksintö myös menetelmään polaaristen lipidikiteiden valmistamiseksi ilman hydro-j^q fobisen tai lipofiilisen aineen kapselointia, toisin sanoen polaarisessa nesteessä ei ole mikrokapseleita, vaan sen sijaan pinta-aktiivisten kiteiden dispersio. Mainittu menetelmä vastaa edelläselitettyä prosessia mikrokapse-leiden valmistamiseksi sillä erolla, että vaihe hydrofo-^5 bisen tai lipofiilisen aineen yhdistämiseksi yhdeksi kokonaisuudeksi on jätetty pois, mikä merkitsee, että menetelmän yksityiskohdat voidaan ottaa edellämainitusta esityksestä. Yleisesti ottaen merkitsee tämä kuitenkin sitä, että menetelmää luonnehtii polaarisen lipidin sekoittami-2q nen polaariseen nesteeseen, joka pystyy muodostamaan mainitun polaarisen lipidiin polaarisia kiteitä, kuten glyserolia, eteeniglykolia tai propyleeniglykolia, sellaisen seoksen muodostamiseksi, jossa mainitun polaarisen nesteen pitoisuus on 5Q-95 paino-%, jolloin mainitun seok-25 sen lämpötila nostetaan yläpuolelle lipidin niin sanottua muuttumislämpötilaa, joka lämpötila määritellään ma-talimpana lämpötilana, jossa polaarisen nesteen ylimäärän kanssa kosketuksessa oleva lipidihiukkanen muuttuu sylinterimäisiksi tai pallomaisiksi hiukkasiksi, joiden 3Q kahtaistaitteisuus on voimakas, pitäen mainitun seoksen lämpötilaa mainitun lämpötilan yläpuolella hämmentämällä, kunnes muutos on tapahtunut ia iäähdvttämällä seosta jatkuvalla hämmentämisellä ympäristön lämpötilaan tai haluttuun lämpötilaan, niin että polaariset, kiinteät ki-35 teet muodostuvat.

92647 15

Kuten edellä selitetyssä tapauksessa, jossa valmistettiin mikrokapseleita, pidetään mainitun seoksen lämpötila mieluummin arvossa, joka ylittää muuttumislämpötilan 5-15°C, kunnes tasapaino on saavutettu.

5 Seosta jäähdytetään mieluummin nopeudella 0,5- 5°C minuutissa.

Keksintö liittyy myös sen tyyppiseen kidedisper-sioon, joka saadaan aikaan Viimeksimainitulla menetelmällä, Mainittu kidedispersio on tunnettu siitä, että -^0 se käsittää dispersion polaarisen lipidin polaarisessa nesteessä, että polaarinen neste muodostuu 50-95 paino-%: sesti dispersiosta ja että kiteessä olevan polaarisen lipidin molekyylisuunta on sellainen, että kidepinta muodostuu olennaisesti lipidin polaarisista lieveryhmistä, 25 jotka vaikuttavat kiteiden hydrofiilisiin ominaisuuksiin.

Mitä tulee muihin yksityiskohtiin, jotka liittyvät polaarisiin lipideihin ja polaariseen nesteeseen, vastaavasti, viitataan edellä mainittuihin yksityiskohtiin.

20 Keksinnön mukaisesti valmistettuja mikrokapselei ta voidaan käyttää voiteen pohjana. Tämä avaa täysin uusia mahdollisuuksia liittää aktiivisia aineita voiteeseen tavalla, joka ei käytännössä ole ollut mahdollista mainituntyyppisen tuotteen aikaansaamiseksi aikaisemmin —: 25 tunnettujen mikrokapseleiden avulla.

Tämän keksinnön mukaan on odottamatta osoittautunut, että levitettynä limakalvoille, esimerkiksi iholle, tulee kapseloitu aine kosketukseen lipofiilisten re-septoripintojen kanssa siten, että kiteet liukuvat pois 3Q ja avaavat kosketustien kapseloidulle öljyfaasille tai jollekin lipofiiliselle hiukkaselle.

Keksintöä selitetään nyt tarkemmin käyttäen apuna toimivia esimerkkejä, jotka liittyvät keksinnön joihinkin suosittuihin suoritusmuotoihin ja joiden ei tule 35 katsoa rajoittavan keksintöä muissa suhteissa kuin pa- 16 92647 tenttivaatimuksissa esitetään.

Lipidien kidekapselointi on osoittautunut odottamattoman tehokkaaksi keinoksi suojata hapettumisalttii-ta lipidiaineita. Tätä voidaan käyttää muun muassa ra-5 vintoaineisiin ja lääkkeisiin. Ravintoaineet, joihin on lisätty eteerisiä rasvahappotriglyseriinejä, rasvaliukoisia vitamiineja ja mineraaliaineiden porfyriinikomp-lekseja, edustavat kaikkein tärkeimpiä sovellutuksia, mutta myös mausteöljyjä ja määrättyjä lipofiilisiä ha-justeita voidaan suojata samalla tavoin. Keksinnön tätä näkökohtaa selitetään esimerkeissä 1-7.

Yhdessä tasossa oleva kiderakenne merkitsee, että kiteillä on valoa heijastavia ominaisuuksia, mikä vuorostaan merkitsee, että keksinnön mukaan voidaan valo-^5 herkät aineet tehdä stabiileimmiksi. Tämä esitetään esimerkissä 8.

Lipidikiteiden mikrokapselointitekniikan avulla on mahdollista muuttaa läsnäolevien aineiden pinnanomi-naisuuksia, mikä merkitsee, että aineet, jotka ovat tart-2q tuvia ja tahmeita, kapseloidaan ja ne tulevat täysin iner-teiksi. Tämä on edellytyksenä tai välttämätöntä, kun aine, johon viitataan, kuuluu aineryhmään, joka liukenee huonosti veteen ja jonka sulamispiste on niin alhainen, että käyttö esimerkiksi voiteena aiheuttaa ongelmia. Esi-25 merkki 9 edustaa tätä tapausta. Joissakin tapauksissa halutaan kapselointi suorittaa vedettömässä väliaineessa. Esimerkki 10 edustaa tätä tapausta.

Jotta kidekuoren sulamislämpötila olisi korkeampi ja jotta saataisiin aikaan edellytykset jälleenkiteyty-3q miselle sen tilapäisen lämmittämisen jälkeen, voidaan lauriini- ja myristiinimonoglyseriini korvata osittain tai kokonaan steariini- tai palmitiinimonoglyseriinillä. Tämä esitetään esimerkissä 11,

Keksintöä voidaan myös käyttää sekoitettaessa kah-35 ta tai useampaa komponenttia, jotka ovat normaalisti yh- 92647 17 teensopimattomia, kts esimerkki 12.

Lopuksi esittää esimerkki 13 polaarisen lipidin kidedispersion valmistamisen muussa polaarisessa nesteessä kuin vedessä.

5 Mitä esimerkkeihin tulee, on huomattava, että kaikki niissä mainitut osat ovat paino-osia.

Esimerkki 1 28 osaa 1+3 lauriini- ja myristiinimonoglyserii-niseoksesta sekoitetaan 62 osaan vettä ja lämmitetään ^0 lämpötilaan 7Q°C. 10 osaa A-vitamiinia lisätään seokseen, joka jäähdytetään huoneenlämpöön nopeudella 0,5-5°C/min. Tällä tavoin stabiloidussa vitamiinissa ei esiinny mitään hajoamistuotteiden pitoisuuksien lisääntymistä yli sen, mitä esitetään Ph.Eur:ssa tai USPXX:ssä, sen jäl-keen kun sitä on säilytetty 2 vuotta lämpötilassa 20°C.

Esimerkki 2 30 g myristiinimonoglyseriidia sekoitetaan 95 grammaan vettä ja lämmitetään lämpötilaan 65°C. Mainitussa lämpötilassa lisätään 5 g alfa-tokoferolia, joka dis-20 pergoidaan kerroksellisen nestekidefaasin pallomaisiin äinekokoumiin ultraäänen avulla. Tämä saadaan aikaan erittäin tarkoituksenmukaisesti upottamalla ultraääni-sauva seokseen, lCh-2CF minuuttia riittää yleensä siihen, että alfa-tokoferolipisaroita ei näy. Sen jälkeen dis-25 persio jäähdytetään, kuten esimerkissä 1. Tämän alfa- tokoferolin vesidispergoituneen muodon maussa ei esiinny muutosta sen jälkeen kun sitä on säilytetty kaksi vuotta lämpötilassa 2Q°C. Sitä voidaan sekoittaa erilaisiin tuotteisiin, kuten esimerkiksi kastikkeisiin, kermajuus-30 töihin tai kesoon.

Esimerkki 3

Esimerkin 1 kuvanaan (65°C) monoglyseridi-vesiseok-seen lisätään 5 g traania, johon on lisätty monityydyttämättömiä rasvahappoja alueelta ^2^26* Dispersio jäähdy-35 tetään esimerkin 1 mukaisesti. Tuotteen katsotaan estä- \ vän veritulppien muodostumista.

92647 18

Esimerkki 4

Esimerkin 1 kuumaan (65°C) monoglyseridi-vesi-seokseen lisäthän 10 g vehnänalkioöljyä. Jäähdytys tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti. Tämä tuote voi korvata ge-^ latiiniin kapseloidun vehnänalkioöljyn.

Esimerkki 5

Esimerkin 1 kuumaan, 70-80°C, monoglyseridi-vesi-seokseen lisätään yksi osa ditranolia ja jäähdytys tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti. Tämä koe suoritetaan typpi-j^Q väliaineessa. Kokeissa, jotka liittyvät ominaisuuksien säilyvyyteen, säilyttää tämä tuote ominaisuutensa pitempään kuin kaupalliset tuotteet.

Esimerkki 6

Esimerkin 5 litraa osa ditranolia korvataan 2 •^5 osalla katekiiniä. 10 kuukauden jälkeen on valmiste väritön, vaikka hapettumisreaktiotuotteet värjäävät tavanomaisen emulsiovalmisteen jo kahden kuukauden kuluttua.

Esimerkki 7 10 osaan askorbyylipalmitaattia sekoitetaan 88 2q osaa vettä ja lämmitetään lämpötilaan 75°C. Sen jälkeen kun seos on ollut 15 minuuttia mainitussa lämpötilassa, siihen lisätään hämmentäen 2 osaa ditranolia ja lämpötilaa lasketaan 0,5-5°C minuutissa lämpötilaan 25°C. Tällä tavoin valmistettu mikrokapseli estää ditranolin nopean 25 hapettumisen ja se sopii yhteen edellämainittuihin lipi-deihin perustuvien kiteisten voidepohjien kanssa.

Esimerkki 8 7 osaa 1-monolauriinia sekoitetaan 21 osaan 1-mono-myiistiiniä. 74 osaa vettä lisätään ja sen jälkeen kun 3Q seos on lämmitetty lämpötilaan 70°C, lisätään 5 osaa oksi-tetrasykliinidihydraattia. Seos jäähdytetään aikaisemmin selitetyllä tavalla.· Seoksessa oleva tetrasykliini kestää valon aiheuttaman hajoamisen, mikä näkyy verrattaessa edellämainitun seoksen ja tetrasykliiniä sisältävän 35 tavanomaisen voidepohjan värejä. Kahden kuukauden kulut- 92647 19 tua auringonvalossa on tavanomainen seos pahasti hapettunut ruskeaksi, kun taas edellämainitussa seoksessa ei näy muutoksia.

Esimerkki 9 5 1-monolauriinia sekoitetaan 1-myristiiniin suh teessa 30/70, 70 osaa vettä sekoitetaan 30 osaan edellä saatuun monoglyseridiseokseen ja 5 osaan kivihiilitervaa. Seos lämmitetään lämpötilaan 70°C ja jäähdytetään sitten nopeudella 0,5-5 C minuutissa huoneenlämpötilaan.

10 Esimerkki 10

Esimerkin 5 vesi korvataan glyserolilla. Muutoin ovat valmistusolosuhteet samat. Vedetön väliaine on eduksi, koska esimerkiksi veteen liuenneet happi tai karbonaatti saattavat vaikuttaa kapseloidun aineen laatuun.

•^5 Esimerkki 11 10 osaa monolauriinia, 10 osaa monosteariinia ja 1 osa ditranolia sekoitetaan 79 osaan vettä. Sen jälkeen kun seos on lämmitetty lämpötilaan 75°C, se jäähdytetään lämpötilaan 30°C nopeudella 0,5-5°C minuutissa.

20 Esimerkki 12 7 osaa monomyristiiniä ja 21 osaa monolauriinia sekoitetaan 1 osaan ditranolia ja 71 osaan vettä. Seos lämmitetään lämpötilaan 70°C ja jäähdytetään lämpötilaan 4Q°C nopeudella 0,5-5°C minuutissa. Lämpötilassa 40°C li-25 sätään 6,7 osaa 30 prosenttista vetyperoksidia ja jäähdytystä jatketaan lämpötilaan 30°C. Ditranol voidaan korvata esimerkiksi katekiinilla, ksylokaiinilla, pred-nisolilla tai inositoli-niasinaatilla. Kapseloitaessa lipidikiteisiin sopivat hapettumiselle herkät aineet yh-3Q teen vetyperoksidin kanssa, kun taas edellämainitussa seoksessa ei näy muutoksia.

Esimerkki 13 90 osaa glyserolia sekoitetaan 3 osaan monolauriinia ja 7 osaan monomyristiiniä. Seos lämmitetään lämpö-35 tilaan 7Q°C ja 15 minuutin hämmentämisen jälkeen se jääh- 92647 20 dytetään huoneenlämpötilaan nopeudella 0,5-5°C. Lopputuote on voide, jota voidaan käyttää estämään liuos-höyryjen tunkeutumisen ihon läpi.

*

Claims

92647 21

1. Menetelmä mikrokapseleiden tai niitä sisältävän mikrokapselin seoksen valmistamiseksi, joissa mikrokapse-5 leissa ympäristöltä suojaavaan tai kosketuksen estävään kuoreen on kapseloitu ainetta, jota on tarkoitus suojata ympäristöltä tai kosketukselta toiseen aineeseen, jolloin aine on hydrofobista tai lipofiilistä ainetta ja sitä ympäröivät polaaristen lipidien pinta-aktiiviset kiinteät 10 kiteet, eli sellaisten, joilla on hydrofiilinen ja hydrofobinen puoli, ja jolloin mainitut lipidit paljastavat hydrofiilisen puolensa ulospäin niiden hydrofobisen puolen ollessa sisäänpäin, kohti hydrofobista tai lipofiilistä ainetta, tunnettu siitä, että polaarinen 15 lipidi sekoitetaan veteen tai johonkin polaariseen nesteeseen, joka pystyy muodostamaan pinta-aktiivisia kiteitä polaarisista lipideistä, kuten glyseroliin, etyleeni-glykoliin tai propyleeniglykoliin, seoksen muodostamiseksi, jonka veden tai polaarisen nesteen pitoisuus on 50 -20 95 paino-%, seos saatetaan lämpötilaan, joka on lipidin niinsanotun muutoslämpötilan yläpuolella, joka lämpötila määritellään alhaisimmaksi lämpötilaksi, jossa vesi- tai polaarisen nesteen ylimäärän kanssa kosketuksessa oleva lipidin hiukkanen absorboi vettä tai polaarista nestettä 25 ja muuttuu sylinterimäisiksi tai pallomaisiksi hiukkasiksi, joilla on voimakas kaksoistaitteisuus ja joita kutsutaan liposomeiksi, seos pidetään mainitun lämpötilan yläpuolella sekoittaen sitä, kunnes muutos on tapahtunut, ja seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan tai haluttuun lämpö-30 tilaan sekoittaen sitä jatkuvasti, niin että mainitut pinta-aktiiviset kiinteät kiteet muodostuvat, jolloin hydrofobinen tai lipofiilinen aine lisätään ennenkuin lipidi on muuttunut liposomeiksi tai kun se vielä on lipo-somisessa muodossa, ja haluttaessa vesi tai polaarinen 35 neste haihdutetaan halutun mikrokapseleiden kiintoainepi-toisuuden saavuttamiseksi. 22 9264?

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seosta pidetään lämpötilassa, joka ylittää mainitun muutoslämpötilan 5 - 15 °C, kunnes tasapaino on saavutettu.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seos jäähdytetään nopeudella 0,5 - 5 °C minuutissa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lipidin kiteytymislämpötila 10 on noin 20 - 100 °C.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lipidikiteet ovat rasvahapon, askorbiinihapon, fosfaatin tai maitohappoesterin rasvahappojen tai monoglyserolieetterien monoglyseridin 15 β-kiteitä, jolloin rasvahapoissa tai eetteriketjuissa, jotka ovat edullisesti tyydyttyneitä, on 12 - 18 hiili-atomia .

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että monoglyseridi on 1-monolau- 20 riini, 1-monomyristiini, 1-monopalmitiini tai 1-monostea-riini tai kahden tai useamman tällaisen seos.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että monoglyseridi on 1-monolau-riini tai 1-monolauriinin ja 1-monomyristiinin seos, jol- 25 loin 1-monolauriinin osuus on ainakin 10 paino-%.

8. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofobinen tai lipofiilinen aine valitaan ryhmästä aineita, jotka liukenevat huonosti veteen ja joiden sulamispiste on lä- 30 hellä mikrokapseleiden aiottua käyttölämpötilaa tai sen alapuolella, esimerkiksi kivihiiliterva.

9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofobinen tai lipofiilinen aine valitaan ryhmästä hapettumisherkkiä aineita, ku- 35 ten esimerkiksi traanit, ditranoli, A-vitamiini, D-vita- 92647 23 miini tai sentyyppiset hajusteet, kuten katekiini, rutiini, rotenoniini, pyretrum tai niiden johdannaiset sekä parkitusaineet, kuten esimerkiksi tanniini.

10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen me-5 netelmä, tunnettu siitä, että hydrofobinen tai lipofiilinen aine valitaan ryhmästä aineita, joita valo hajottaa ja jotka ovat valonherkkiä, kuten tetrasykliini.

11. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofobi- 10 nen tai lipofiilinen aine muodostaa enintään noin 90 pai-no-% kapselista.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofobisen tai lipofiili-sen aineen osuus on 0,1 - 15 painoprosenttia seoksesta.

13. Menetelmä polaarisen lipidin kidedispersion valmistamiseksi polaariseen nesteeseen, tunnettu siitä, että polaarinen lipidi sekoitetaan polaariseen nesteeseen, joka on muu kuin vesi ja joka pystyy muodostamaan pinta-aktiivisia kiteitä polaarisista lipideistä, 20 kuten glyseroliin, eteeniglykoliin tai propyleeniglyko-liin, seoksen muodostamiseksi, jonka polaarisen nesteen pitoisuus on 50 - 95 paino-%, seos saatetaan lämpötilaan, joka on lipidin niinsanotun muutoslämpötilan yläpuolella, joka lämpötila määritellään alhaisimmaksi lämpötilaksi, .25 jossa polaarisen nesteen ylimäärän kanssa kosketuksessa oleva lipidin hiukkanen absorboi polaarista nestettä ja muuttuu sylinterimäisiksi tai pallomaisiksi hiukkasiksi, joilla on voimakas kaksoistaitteisuus ja joita kutsutaan liposomeiksi, seos pidetään mainitun lämpötilan yläpuo-30 lella sekoittaen sitä, kunnes muutos on tapahtunut, ja seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan tai haluttuun lämpötilaan sekoittaen sitä jatkuvasti, niin että mainitut pinta-aktiiviset kiinteät kiteet muodostuvat.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että seosta pidetään lämpötilas- « 24 9264? sa, joka ylittää mainitun muutoslämpötilan 5 - 15 °C, kunnes tasapaino on saavutettu.

15. Patenttivaatimuksen 13 tai 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu seos jäähdy- 5 tetään nopeudella 0,5 - 5 °C minuutissa.

16. Polaarisen lipidin kidedispersio polaarisessa nesteessä, tunnettu siitä, että se käsittää polaarisen lipidin dispersion polaarisessa nesteessä, joka on muu kuin vesi ja joka pystyy muodostamaan polaarisen 10 lipidin polaarisia, kiinteitä kiteitä, kuten glyserolissa, eteeniglykolissa tai propyleeniglykolissa, jolloin polaarinen neste muodostaa 50-95 paino-% dispersiosta ja kiteessä olevan polaarisen lipidin molekyylisuuntautu-minen on sellainen, että kiteen pinta oleellisesti koos- 15 tuu lipidin polaarisista päätyryhmistä, jotka tekevät mainitut kiteet hydrofHiisiksi. • · 25 9264?