NO176825B - Fremgangsmåte for fremstilling av mikrokapsler omfattende lipidkrystaller - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører feltet mikroinnkapsling, dvs. den teknikken hvorved et stoff som skal beskyttes fra omgivelsen eller kontakt med annet stoff, innkapsles i en omgivende beskyttelse eller kontakt-forhindrende omhylling eller -skall. I denne sammenheng er den viktige nyheten at det har vist seg mulig å innkapsle et hydrofobt eller lipofilt stoff i et krystallinsk skall av overflateaktive krystaller av polare lipider, som så vidt vites hittil ikke har vært benyttet og som betyr vesentlige fordeler sammenlignet med kjente mikroinnkapslingsfremgangsmåter. I tillegg til en forbedret virkning i flere henseender sammenlignet med tidligere kjent teknikk, åpner oppfinnelsen også muligheter for fullstendig nye anvendelsesområder for mikrokapsler, hvorav anvendelsen i salvebasiser kan nevnes. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av mikrokapsler omfattende lipidkrystaller.

Mikrokapsler og mikroinnkapsling er betegnelser som er velkjente per se for en fagmann, hvilket betyr at det ikke skulle være noe behov for definisjoner av nevnte betegnelser her. Riktignok kan betydningen av betegnelsen "mikro" muligens variere fra et anvendelsesområde til et annet, men idet foreliggende oppfinnelse ikke er direkte kritisk i dette henseende, dvs. at det nødvendigvis refereres til en meget spesifikk størrelse, bør denne betegnelsen i foreliggende tilfelle betraktes i den konvensjonelt aksepterte betydningen av partikler som ikke er makropartikler av størrelser på flere milllimeter eller større. Imidlertid gir den spesielt foretrukne mikroinnkapslingsteknikken angitt i kravene generelt partikler som har en størrelse under 1 mm, hvilket betyr at det generelt refereres til slike partikler i forbindelse med foreliggende oppfinnelse.

Spesielt innenfor den farmasøytiske industrien og nærings-middelindustrien foreligger det i dag en stor interesse for innkapsling av stoffer for det formål å redusere kontakten med omgivelsene. Det finnes flere kjente fremgangsmåter for å utføre en mikroinnkapsling, såsom f.eks. en såkalt kompleks sammenvoksning i et vandig medium, en faseseparasjon, en polymerisasjon in situ og en beleggingsoperasjon. Det beskyttende laget eller skallet er primært oppbygd av polymerer, syntetiske eller naturlige, eller fra amorfe lipider. For en oversikt over disse forskjellige fremgangsmåtene skal det vises til "Biomedical applications of micro-encapsulation"; Lim, Franklin; CRC Press (1984). Imidlertid er disse kjente fremgangsmåtene forbundet med ulemper av forskjellige typer. Følgelig kan det f.eks. forekomme at fremstillingen utføres i nærvær av ikke-fysiologiske eller toksiske reagenser, eller at den oppnådde strukturen er ustabil elle ikke-reproduserbar.

De ovenfor nevnte manglene og ulempene elimineres, eller i det minste reduseres, ved foreliggende oppfinnelse. Dette oppnås hovedsakelig ved anvendelsen av en fullstendig ny type skall i denne sammenhengen, dvs. et fast krystallinsk skall av overflateaktive lipider, hvori disse eksponerer den hydrofile overflaten utover og den hydrofobe overflaten innover mot det hydrofobe eller lipofile stoffet som skal innkapsles. Med andre ord har mikrokapslene fremstilt ifølge oppfinnelsen en hydrofil ytre overflate, mens de samtidig inneslutter et hydrofobt eller lipofilt stoff.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av mikrokapsler, hvori et stoff som skal beskyttes fra omgivelsene eller fra kontakt med annet stoff, innkapsles i et omgivende beskyttende eller kontaktforhindrende skall, hvor det nevnte stoffet er et hydrofobt eller lipofilt stoff og er omgitt av overflateaktive faste krystaller av polare lipider, dvs. som har en hydrofil og en hydrofob side, hvor lipidene eksponerer den hydrofile siden utover og den hydrofobe siden innover mot det hydrofobe eller lipofile stoffet. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved blanding av det polare lipidet med vann eller en hvilken som helst polar væske som har evnen til å danne overflateaktive krystaller fra polare lipider, såsom glyserol, etylenglykol eller propylenglykol, dannelse av en blanding som har en konsentrasjon av hhv. vann eller polar væske på 50-95 vekt-#, blandingen bringes til en temperatur over den såkalte overgangstemperaturen for nevnte lipid, denne temperaturen er definert som den laveste temperaturen hvorved en partikkel av nevnte lipid i kontakt med et overskudd av vann eller en polar væske absorberer vann eller polar væske, og omvandles til sylindriske eller sfæriske partikler som har en sterk dobbbeltbrytning, disse partiklene betegnes liposomer, blandingen holdes over den nevnte temperaturen under omrøring inntil omvandlingen har funnet sted og blandingen avkjøles under kontinuerlig omrøring til romtemperatur eller ønsket temperatur, slik at de nevnte overflateaktive faste krystallene dannes, hvorved det hydrofobe eller lipofile stoffet dispergeres i blandingen av polart lipid og vann, eller nevnte polare væske, før lipidet omvandles til liposomer eller mens det fremdeles befinner seg i liposomform for dannelse av nevnte mikrokapsler, og eventuelt avdampes vann eller polar væske til det ønskede faststoffinnholdet for mikrokapslene.

De karakterisktiske trekkene ved mikrokapslene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er at stoffet er et hydrofobt eller lipofilt stoff og at det er omgitt av overflateaktive faste krystaller av polare lipider, dvs. som har en hydrofil og en hydrofob side eller overflate, hvor lipidene eksponerer den hydrofile overflaten utover og den hydrofobe overflaten innover mot det hydrofobe eller lipofile stoffet.

Med hensyn til de lipidkrystallene som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse for å oppnå mikrokapsler kan det, som en bakgrunn, nevnes at de fleste amfifile stoffer, såsom f.eks. lipider, krystalliserer i bimolekylære lag med dominerende krystalloverflater parallelle med nevnte lag. Krystalloverflaten kan enten dannes av polare endegrupper eller av metylendegrupper. Det har tidligere vært mulig å fremstille krystaller som har hegge sidene bestående av polare grupper, dvs. hydrofile, se GB patent nr. 1,174,672, hvori detaljer kan finnes vedrørende de hydrofile krystallene .

I motsetning til tidligere patenter beskriver foreliggende oppfinnelse fremstillingen av krystaller med en hydrofil og en hydrofob side eller overflate. Tidligere kjent teknikk beskriver ikke at det ved hjelp av slike krystaller, som tilfellet er ved foreliggende oppfinnelse, er mulig å oppnå mikrokapsler av den angitte typen og i enda mindre grad at slike mikrokapsler vil ha de enestående egenskapene som mikrokapslene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist å ha.

For i det minste til en viss grad å vise egenskaper og fordeler i forbindelse med oppfinnelsen skal oppfinnelsen i det følgende kort beskrives i sammenheng med den foretrukne fremgangsmåten for fremstilling derav. I denne sammenhengen kan oppfinnelsen generelt sies å representere en fremgangsmåte for fremstilling av mikrokapsler ved hjelp av overflateaktive krystaller som gros rundt en hydrofob partikkel eller dråpe i et vandig medium eller i andre polare lipider, slik at det dannes et dekkende overflatelag. Tykkelsen av det dekkende laget kan varieres ved hjelp av endringer av sammensetningen eller regulering av krystallisasjonspro-sessen. Fordelene ved mikroinnkapslingen ifølge oppfinnelsen er at fremstillingen kan utføres fullstendig i et vandig medium uten nærvær av ikke-fysiologiske reagenser, såsom kryssbindingsmidler, akselratorer og initiatorer, og at stoffene som benyttes for krystallene er naturlige nærings-middelbestanddeler eller -additiver ifølge en GRAS-standard. Andre fordeler er at delvis er den krystallinske strukturen stabil, delvis er den reproduserbar, dvs. at alle lagene er av tilsvarende struktur. Når det følgelig benyttes polymerer dannes ikke-ordnede, amorfe strukturer med f.eks. varierende diffusjonshastigheter og farer for transformasjonsfenomener. Videre er mikrokaplene fremstilt ifølge oppfinnelsen lett dispergerbare i vann, hvilket skal beskrives i større detalj nedenfor.

Ved hjelp av mikrokapslene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan, bl.a. følgende fordeler oppnås:

Det kan oppnås faste partikler av oljer.

Lukt og smak kan kontrolleres.

Stoffet beskyttes mot oksydasjon.

Oppløselighet og overflateegeskaper kan endres. Fordampning kan forsinkes.

Inkompatibiliteter kan forhindres.

Toksiske materialer kan håndteres.

Flytegenskapene kan forbedres.

Det kan oppnås forsinket frigivelse av et aktivt stoff, dvs. såkalt langsom frigivelse.

Riktignok er flere av disse effektene i og for seg tidligere kjent i forbindelse med mikroinnkapsling ifølge teknikkens stand, men som det vil fremgå fra arbeidseksemplene som følger har innkapslingsteknikken ifølge foreliggende oppfinnelse i mange henseende vist seg å være overlegen tidligere kjent teknikk. I tillegg til det faktum at oppfinnelsen muliggjør en fullstendig anderledes reproduserbarhet enn ifølge teknikkens stand kan mikrokapsler fremstilt ifølge oppfinnelsen f.eks. gi en vesentlig forbedret stabilitet med hensyn til det innkapslede stoffet, samtidig som de kan muliggjøre en raskere og mer effektiv frigivelse av det aktive innkapslede stoffet dersom dette er ønsket. Dette representerer naturligvis et meget verdifullt bidrag til teknikken innenfor dette feltet, idet disse egenskapene tidligere har vært betraktet som mer eller mindre inkompa-tible med hverandre. Grunnen til den raske og effektive frigivelsen av den aktive bestanddelen i de tilfellene hvor dette er ønskelig antas å være strukturen av krystallene, dvs. at krystallene ved skjærpåvirkning, en liten temperatur-økning og/eller kontakt med hydrofobe overflater, kan bringes til å gli fra hverandre og åpne en kontaktvei mellom det innkapslede stoffet og overflaten, hvorpå stoffet skal påføres. Denne spesielle effekten skal illustreres i større detalj nedenfor i forbindelse med den spesielle anvendelsen ifølge oppfinnelsen.

Selv om oppfinnelsen generelt kan anvendes på alle lipider av typen angitt ovenfor, dvs. slike lipider som er i stand til å danne faste overflateaktive krystaller, utgjøres en foretrukket utførelse av oppfinnelsen av det tilfellet at lipidet har en temperatur for krystallisasjon til en fast fase fra en lamellær, flytende krystallinsk fase som er vesentlig for utførelsen av oppfinnelsen, på mellom romtemperatur (ca. 20°C) og 100°C. Følgelig er temperaturområdet velegnet både fra et fremstillingssynspunkt og fra et håndteringssynspunkt.

Spesielt foretrukne overflateaktive lipidkrystaller ved oppfinnelsen er p<->krystaller av et monoglyserid av en fettsyre som har en kjedelengde på 12-18 karbonatomer eller monoglyseroletere som har eterkjeder av tilsvarende kjedelengde eller fettsyreestere av askorbinsyre, hvor fettsyren også i det sistnevnte tilfellet fortrinnsvis har en kjedelengde på 12-18 karbonatomer, etter som disse ved den spesielle fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har vist seg å gi overflateaktive faste krystaller av den angitte typen. Fettsyrene, såvel som eterne, er fortrinnsvis mettede.

Det ovenfor nevnte monoglyseridet kan være et 1- eller 2-monoglyserid, foretrukne forbindelser innenfor den ovenfor-nevnte gruppen er 1-monolaurin, 1-monomyristin, 1-monopalmitin og 1-monostearin, eller en blanding av to eller flere av disse. Spesielt foretrukket blandt disse, f.eks. i forbindelse med salvebasiser, er 1-monolaurin eller en blanding av 1-monolaurin og 1-monomyristin, hvori innholdet av 1-monolaurin er minst 10 vekt-#.

Eksempler på andre polare lipider som skulle være nyttige ifølge oppfinnelsen er fosfatestere og melkesyreestere av fettsyrer, som fortrinnsvis også inneholder 12-18 karbonatomer og fortrinnsvis er mettede.

Når det gjelder stoffet som skal innkapsles i de overflateaktive lipidkrystallene bør det bemerkes at oppfinnelsen kan anvendes på ethvert stoff av hydrofob eller lipofil karakter. Spesifikke eksempler på slike stoffer vil bli angitt nedenfor i forbindelse med visse spesielt interessante anvendelser av mikrokapslene. I foreliggende tilfelle benyttes uttrykkene som det refereres til i deres generelle, etablerte be-tydninger, dvs. hydrofob representerer prinsipielt "vann-avstøtende", mens lipofil vedrører "lipid-tiltrekkende" e.l. Videre kan det hydrofobe eller lipofile stoffet foreligge i en fast eller en flytende aggregert tilstand, dvs. det kan være en væske, en oppløsning eller foreligge i form av partikler.

Ifølge en spesielt interessant utførelse av oppfinnelsen er det hydrofobe eller lipofile stoffet valgt fra gruppen av stoff som ikke er lett oppløselige i vann, og som har en smeltetemperatur eller et smeltepunkt som ligger nær eller unde den planlagte anvendelsestemperaturen for mikrokapslene. I tillegg til den stabiliserende virkningen som kan oppnås ved hjelp av mikrokapsler betyr dette følgelig at et stoff som er klebrig i seg selv kan innkapsles i et ikke-klebrig, lett håndterbart produkt. Et eksempel på et slikt stoff er kull-tjære som benyttes i forbindelse med farmasøytiske preparater, f.eks. i psoriasispreparater.

Den lipide krystall innkapsl ingen oppnådd ifølge foreliggende oppfinnelse har også vist seg å være en uventet effektiv fremgangsmåte for beskyttelse av lett oksyderbare stoffer, f.eks. lipider som er tilstede i næringsmidler. Næringsmidler som er anriket på essensielle fettsyretriglyserider, fettoppløselige vitaminer og porfyrinkomplekser av mineralstoffer representerer de viktigste anvendelsene, men også krydderoljer og visse lipofile smaksstoffer kan beskyttes på tilsvarende måte. Eksempler på spesifikke stoffer ved denne anvendelsen er marine oljer, ditranol, A-vitamin og D-vitamin og flavonider av typene katekin, rutin, rotenon, pyretrum eller derivater derav, såvel som brunfargingsmidler, som f.eks.tannin.

Ifølge nok en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er det hydrofobe eller lipofile stoffet valgt fra gruppen av lys-dekomponeringsfølsomme stoffer, idet det nye krystallinske skallet også i dette tilfellet har vist seg å gi en utmerket stabilitet. Et eksempel på et lys-dekomponeringsfølsomt stoff for hvilket mikroinnkapslingsteknikken ifølge oppfinnelsen er spesielt interessant, er et tetracyklin.

Ifølge oppfinnelsen har det også vist seg mulig på fordelaktig måte å forhindre dannelsen eller fremskaffelsen av inkompatibiliteter. Ved innkapsling av et stoff i mikrokapslene er det følgelig mulig å blande dette med et stoff som det generelt er inkompatibelt med, f.eks. hydrokortison med hydrogenperoksyd. Mikrokapsler av hydrokortison kan blandes med en vandig oppløsning av hydrogenperoksyd uten at stabiliteten av steroidet reduseres.

Når det gjelder andelen av det hydrofobe eller lipofile stoffet i mikrokapslene fremstilt ifølge oppfinnelsen er denne andelen ikke spesielt kritisk, men den spesifikke anvendelsen vil være avgjørende for hvilken konsentrasjon som velges. Følgelig er oppfinnelsen generelt anvendbar også for en stor mengde eller andel av det hydrofobe eller lipofile stoffet, f.eks. i en del på opp til 90 vekt-#, basert på vekten av mikrokapslene. Når det gjelder den nedre grensen er det bare av betydning at andelen av hydrofobt eller lipofilt stoff er stor nok til at det oppnås et homogent produkt. Forøvrig kan konsentrasjonen være infinitesimal. Bortsett fra vannet eller den polare væsken som absorberes av det polare lipidet ved fremstillingen av de overflateaktive krystallene, er det ifølge oppfinnelsen mulig å fremstille mer eller mindre tørre mikrokapsler, f.eks. ved i den spesielle prosessen å anvende et slutt-trinn for fordampning av vann eller polar væske, f.eks. ved lyofilisering. Følgelig representerer betegnelsen mikrokaplser ifølge oppfinnelsen enten et produkt av en tørr natur eller et produkt som inneholder varierende mengder væske. Imidlertid er et spesielt foretrukket mikrokapselpreparat fremstilt ifølge oppfinnelsen representert ved en dispersjon av de ovenfor definerte mikrokapslene i vann eller i nevnte polare væske, hvori vannet eller den polare væsken utgjør 50-95 vekt-# av dispersjonen, og de overflateaktive krystallene 5-50 vekt-# av den samme. Dette preparatet er spesielt foretrukket delvis på grunn av at det er sammensetningen som direkte oppnås fra prosessen ifølge oppfinnelsen, delvis fordi et slikt produkt har en konsistens som er egnet for mange forskjellige anvendelser.

I forbindelse med oppfinnelsen representerer betegnelsen polar væske en annen væske enn vann, og en væske som er istand til å produsere de overflateaktive krystallene fra de polare lipidene. Eksempler på polare væsker for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse er glyserol, propylenglykol og etylenglykol.

Fra diskusjonen ovenfor vedrørende andelen av hydrofobt eller lipofilt stoff i mikrokapslene fremgår det at denne andelen ikke er primært kritisk i forbindelse med mikrokapselsammen-setningen fremstilt ifølge oppfinnelsen. Imidlertid er et spesielt foretrukket konsentrasjonsområde 0,1-15 vekt-# basert på vekten av preparatet.

Det nye mikroinnkapslingsprinsippet ifølge oppfinnelsen er basert på muligheten for å få krystaller av lipider til å eksponere lipofile, såvel som hydrofile, dominerende overflater. GB patent nr. 1,174,672, beskrevet ovenfor, beskriver i og for seg en fremgangsmåte for fremstilling av lipidkrystaller som har hydrofile overflater, hvilket betyr at ytterligere detaljer vedrørende prosessen kan hentes fra nevnte beskrivelse. Imidlertid har det ifølge foreliggende oppfinnelse vist seg at ved å tilsette det hydrofobe eller lipofile stoffet før lipidet er tranformert til liposomer, eller mens det fremdeles befinner seg i liposomform, er det mulig å oppnå mikrokapsler som har en fullstendig ny struktur og som har enestående egenskaper. Følglelig har det uventet vist seg at det er mulig å kontrollere krystallisasjonen av et polart lipid, slik at de bladformende krystallene bygges opp ved en felles fase mellom oljefasen og vannet (eller polart lipid) og orienterer sine polare grupper utover mot vannet (polar væske) og metylendegruppene av hydrogenendene mot oljefasen. Dette betyr totalt sett at krystallene er overflateaktive med en hydrofil overflate mot vann (polar væske) og en hydrofob overflate mot det hydrofobe eller lipofile stoffet, og at sistnevnte stoff er omgitt av lipidkrystaller på en slik måte at såkalte mikrokapsler oppnås. Tilsvarende andeler mellom olje, vann og andre polare lipider, f.eks. glyserolmonostearat, er beskrevet i tidligere publiserte preparater; se f.eks. "Practical emulsions", bind 2, E. Bennet, J.L. Bi shop Jr. and M.F. Wulfinghoff, side 37, nr. 24, Chemical Publ. Co., New York

(1968). I de tidligere beskrevne preparatene er det polare

lipidet oppløst i oljefasen, et monomolekylaert lag av det polare lipidet er dannet ved grenseflaten mellom olje og vann, dette laget virker som en barriere mot dannelsen av den lamellære flytende, krystallinske fasen som dannes ved foreliggende oppfinnelse. Sammenligningsforsøk mellom kjente preparater og det nye preparatet som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen viser at veldefinerte krystallinske lag av det polare lipidet ved grenseflaten olje-vann bare dannes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.

Følgelig er forutsetningen for en fremstilling av innkapslet oljefase eller av innkapslede lipofile partikler i et vann-medium ved hjelp av lipidkrystaller at en lamellær flytende, krystallinsk fase av det aktuelle lipidet skapes i vann. Hvordan en slik flytende krystallinsk fase kan skapes eller dannes er beskrevet i større detalj også i "Liquid crystal-linity in lipid-water systems", Krister Fontell, Mol. Cryst. Liq. Cryst., 1981, bind 63, side 59-82. Deretter dispergeres det angitte hydrofobe eller lipofile stoffet i blandingen, dvs. før eller under liposomtilstanden. Deretter orienterer den lamellære flytende, krystallinske fasen seg selv ved grensesonen mellom oljefasen eller de lipofile partiklene og vannfasen. Ved avkjøling vil lipidene krystallisere etter som kjedelengden for lipidet fortrinnsvis velges slik at lipidet vil krystallisere ved en temperatur mellom 100°C og romtemperatur. Når krystallisasjonen finner sted i nevnte fase vil overflateegenskapene bevares, og på denne måten vil krystallene være lipofile mot den innkapslede oljefasen eller de lipofile partiklene og hydrofile mot vannfasen.

I forbindelse med liposomer kan det også tilføyes at forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av liposomer naturligvis er tidligere kjent per se. Følgelig beskriver DK 141082 en ny fremgangsmåte for fremstilling av liposomer via såkalte liposom-forstadier. Denne fremgangsmåten er basert på det faktum at liposom-forstadiet dannes i et hydrofobt medium ved hjelp av lipider. Disse lipidene er imidlertid i en lamellær flytende tilstand. Videre beskriver WO 83/00294 anvendelsen av lipider i 1iposomstrukturer, men etter som det kjennetegnende trekket for et liposom er et flytende krystallag adskiller dette seg også fra foreliggende oppfinnelse. Videre krever disse to referansene nærværet av ytterligere stoffer, såsom gallesyresalter, fettsyrer og f osf olipider, som også gir andre strukturer enn hva som oppnås ved foreliggende oppfinnelse.

For å oppnå de beste resultatene ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen holdes blandingen fortrinnsvis ved en temperatur som overskrider den nevnte overgangstemperaturen med 5-15°C, f.eks. med 10°C, inntil likevekt er oppnådd. På denne måten unngår man f.eks. andre flytende krystallinske strukturer enn de mikroskopiske partiklene.

Temperaturen for 1ikevektsblandingen reduseres deretter langsomt til den ønskede temperaturen, som generelt er romtemperatur, en rask omrøring opprettholdes fortrinnsvis for å forhindre separasjon av en homogen vannfase i blandingen. Imidlertid bør rørehastigheten ikke være så høy at den skaper en skummevirkning. Temperaturen nedsettes fortrinnsvis med en hastighet på 0,5-5°C pr. minutt inntil krystallisasjonen finner sted, etter dette er avkjølings-hastigheten ikke kritisk.

Ved hjelp av oppfinnelsen kan polare lipidkrystaller med samme struktur som i vann fremstilles også ved hjelp av visse polare væsker, f.eks. glyserol, propylenglykol eller etylenglykol. Denne typen krystalldispersjon med eller uten innkapslet materiale er av stor verdi når det er ønsket å danne et vannfritt kremprodukt som likevel er meget lett å vaske av.

Oppfinnelsen åpner for en fullstendig ny anvendelse av mikrokapsler, dvs. i en grunnmasse for salve. Dette åpner fullstendig nye muligheter for inkorporering av aktive stoffer i en salve, idet det hittil ikke har vært mulig i praksis å oppnå et produkt av den nevnte typen ved hjelp av tidligere kjente mikrokapsler.

Ifølge foreliggende oppfinnelse har det uventet vist seg at når et slikt produkt smøres på slimhinner, f.eks. hudområder, vil det innkapslede stoffet komme i kontakt med lipofile reseptoroverflater på en slik måte at krystallene glir bort og åpner en kontaktvei for den innkapslede oljefasen eller eventuelt en lipofil partikkel.

Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives nærmere ved hjelp av arbeidseksempler som vedrører visse foretrukne utførelser av oppfinnelsen.

EKSEMPLER

Lipid krystallinnkapsling har vist seg å være en uventet effektiv fremgangsmåte for beskyttelse av oksydasjonsfølsomme lipidstoffer. Dette kan anvendes bl.a. for næringsmidler og medisinske preparater. Næringsmidler som ér anrikede på essensielle fettsyretriglyserider, fettoppløselige vitaminer og porfyrinkomplekser av mineralstoffer representerer de viktigste anvendelsene, men også krydderoljer og visse lipofile smaksstoffer kan beskyttes på en tilsvarende måte. Dette trekket ved oppfinnelsen er eksemplifisert ved hjelp av eksempler 1-7.

Den plane krystallstrukturen betyr at krystallene har lysreflekterende egenskaper, som i sin tur betyr at ifølge oppfinnelsen kan en forbedret stabilitet tilveiebringes i lysfølsomme stoff. Dette er eksemplifisert i eksempel 8.

Ved hjelp av den lipidkrystallinske mikroinnkapslingsteknikken er det mulig å endre eller forandre overflateegenskapene for stoffene som er tilstede, hvilket betyr at stoffer som har klebemiddelegenskaper eller klebrige egenskaper innkapsles og er fullstendig inerte. Dette er en forutsetning eller nødvendighet når det aktuelle stoffet tilhører gruppen av stoff som er tungt oppløselige i vann og som har et så lavt smeltepunkt at det oppstår problemer ved anvendelse f.eks. i en salve. Eksempel 9 representerer dette tilfellet. I noen tilfeller er det ønskelig å innføre innkapslingen i et vannfritt medium. Dette er eksemplifisert i eksempel 10.

For å oppnå et høyere smeltepunkt for krystallskallet og for å oppnå kim for en rekrystallisering etter en eventuell oppvarming derav kan laurin- og myristin-monoglyseridet helt eller delvis erstattes av stearin- eller palmitin-mono-glyserider. Dette er eksemplifisert i eksempel 11.

Oppfinnelsen kan også anvendes til å blande to eller flere komponenter som normalt ikke er kompatible med hverandre. Se eksempel 12.

Endelig viser eksempel 13 fremstillingen av en krystalldispersjon av det polare lipidet i en annen polar væske enn vann.

Når det gjelder eksemplene bør det bemerkes at deler står for vektdeler.

Eksempel 1

28 deler av en blanding av laurin- og myristin-monoglyserid, 1+3, blandes med 62 deler vann og oppvarmes til 70°C. Vitamin A, 10 deler, tilsettes og blandingen avkjøles til romtemperatur med en hastighet på 0,5 til 5°C pr. minutt. Vitaminet stabilisert på denne måten viser ingen forøket konsentrasjon av nedbrytningsprodukter i tillegg til det som er beskrevet i Ph. Eur. eller USPXX etter lagring ved 20°C i 2 år.

Eksempel 2

En blanding av 30 g 1-myristin-monoglyserid blandes med 95 g vann og oppvarmes til 65 °C. Ved denne temperaturen tilsettes 5 g a-tokoferol som dispergeres i sfæriske aggregater av den lamellære flytende, krystallinske fasen ved hjelp av ultralyd. Dette oppnås mest hensiktsmessig ved å neddykke en ultralydstav i blandingen. Et tidsrom på fra 10 til 20 minutter er generelt tilstrekkelig for en ikke-deteksjon av synlige dråper av a-tokoferol. Denne vanndispergerte formen av a-tokoferol viser ikke noen endringer når det gjelder smak etter å ha vært lagret ved 20° C i 2 år. Uten å gi noen uønskede endringer av smak, kan det utrøres i forskjellige produkter, som f.eks. dressing, sauser, kremost eller keso.

Eksempel 3

Til den varme (65°C) monoglyserid-vannblandingen fra eksempel 1 tilsettes det 5 g av en marin olje anriket med polyumettede fettsyrer innenfor området C20-<C>26. Dispersjonen avkjøles ifølge eksempel 1. Produktet antas å ha den virkning at det forhindrer dannelsen av tromber.

Eksempel 4

Til den varme (65°C) monoglyserid-vannblandingen fra eksempel 1 tilsettes det 10 g hvetekimolje. Avkjøling utføres ifølge eksempel 1. Dette produktet kan erstatte gelatininnkapslet hvetekimolje.

Eksempel 5

Til den varme monoglyserid-vannblandingen, 70-80°C, fra eksempel 1, tilsettes 1 del ditranol og avkjøling utføres som i eksempel 1. Dette forsøket utføres i et nitrogenmedium. I forsøk vedrørende lagringskvaliteter bevarer dette produktet sin kvalitet i et lengre tidsrom enn kommersielle produkter.

Eksempel 6

Ditranol, 1 del, i eksempel 5 erstattes med katekin, 2 deler. Etter 10 måneder er preparatet ufarget, men et konvensjonelt emulsjonspreparat farges ved oksydasjonsprodukter allerede etter 2 måneder.

Eksempel 7

Askorbylpalmitat, 10 deler, blandes med vann, 88 deler, og oppvarmes til 75°C. Etter 15 minutter ved denne temperaturen tilsettes under omrøring 2 deler ditranol, og temperaturen reduseres med 0,5-5°C pr. minutt til 25°C. Mikrokapselen fremstilt på denne måten forhindrer en rask oksydasjon av ditranol og er kompatibel med krystallinske grunnmasser for salver basert på de ovenfor nevnte lipidene.

Eksempel 8

1-monolaurin, 7 deler, blandes med 1-monomyristin, 21 deler, vann, 74 deler, tilsettes og etter en oppvarming til 70°C tilsettes oksytetracyklin-dihydrat, 5 deler. Blandingen avkjøles som beskrevet tidligere. Tetracyklin tilstede i preparatet er stabilt mot lysindusert dekompnering, hvilket illustreres ved fargesammenligninger mellom det ovenfor nevnte preparatet og en konvnsjonell salvegrunnmasse inne-holdende tetracyklin. Etter 2 måneder i sollys er det konvensjonelle preparatet alvorlig oksydert, oksydasjons-produktet er brunt, mens det ovenfor nevnte preparatet er uendret.

Eksempel 9

1-monolaurin blandes med 1-myristin i et forhold på 30/70. Vann, 70 deler, blandes med 30 deler monoglyseridblanding oppnådd ovenfor og med 5 deler kull-tjære. Blandingen oppvarmes til 70° C og avkjøles deretter ved en hastighet på 0,5-5°C pr. minutt til romtemperatur.

Eksempel 10

Vann i eksempel 5 erstattes av glyserol. Ellers er frem-still ingsbetingelsene de samme. Et vannfritt medium er fordelaktig idet f.eks. oksygen eller karbonationer oppløst i vannet kan påvirke kvaliteten av det innkapslede stoffet.

Eksempel 11

10 deler monolaurin, 10 deler monostearin og 1 del ditranol blandes med 79 deler vann. Etter en oppvarming til 75°C avkjøles blandingen til 30°C med 0,5-5°C pr. minutt.

Eksempel 12

7 deler monomyristin og 21 deler monolaurin blandes med 1 del ditranol og 71 deler vann. Blandingen oppvarmes til 70°C og avkjøles til 40°C ved en hastighet på 0,5-5°C pr. minutt. Ved 40°C tilsettes 30$ hydrogenperoksyd, 6,7 deler, og avkjøling fortsettes til 30°C. Ditranol kan erstattes med f.eks. Catechin, Xylocain, Prednisolon eller Inositol-Niacinat. Ved innkapslingen i lipidkrystaller vil de oksydasjonsfølsomme stoffene være kompatible med hydrogenperoksyd.

Eksempel 13

Glyserol, 90 deler, blandes med monolaurin, 3 deler, og monomyristin, 7 deler. Blandingen oppvarmes til 70°C og etter omrøring i 15 minutter avkjøles den til romtemperatur med en hastighet på 0,5-5°C. Sluttproduktet er en krem som kan benyttes for å forhindre inntrengning av oppløsningsmiddel-damp gjennom huden.

Claims (13)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av mikrokapsler, hvori et stoff som skal beskyttes fra omgivelsene eller fra kontakt med annet stoff, innkapsles i et omgivende beskyttende eller kontaktforhindrende skall, hvor det nevnte stoffet er et hydrofobt eller lipofilt stoff og er omgitt av overflateaktive faste krystaller av polare lipider, dvs. som har en hydrofil og en hydrofob side, hvor lipidene eksponerer den hydrofile siden utover og den hydrofobe siden innover mot det hydrofobe eller lipofile stoffet, karakterisert ved blanding av det polare lipidet med vann eller en hvilken som helst polar væske som har evnen til å danne overflateaktive krystaller fra polare lipider, såsom glyserol, etylenglykol eller propylenglykol, dannelse av en blanding som har en konsentrasjon av hhv. vann eller polar væske på 50-95 vekt-#, blandingen bringes til en temperatur over den såkalte overgangstemperaturen for nevnte lipid, denne temperaturen er definert som den laveste temperaturen hvorved en partikkel av nevnte lipid i kontakt med et overskudd av vann eller en polar væske absorberer vann eller polar væske, og omvandles til sylindriske eller sfæriske partikler som har en sterk dobbbeltbrytning, disse partiklene betegnes liposomer, blandingen holdes over den nevnte temperaturen under omrøring inntil omvandlingen har funnet sted og blandingen avkjøles under kontinuerlig omrøring til romtemperatur eller ønsket temperatur, slik at de nevnte overflateaktive faste krystallene dannes, hvorved det hydrofobe eller lipofile stoffet dispergeres i blandingen av polart lipid og vann, eller nevnte polare væske, før lipidet omvandles til liposomer eller mens det fremdeles befinner seg i liposomform for dannelse av nevnte mikrokapsler, og eventuelt avdampes vann eller polar væske til det ønskede faststoffinnholdet for mikrokapslene.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at blandingen holdes ved en temperatur som overskrider overgangstemperaturen med 5 til 15°C inntil likevekt er nådd.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved avkjøling av nevnte blanding ved en hastighet på 0,5-5°C pr. minutt.

4 . Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at lipidene har en krystallisasjonstemperatur på mellom 20°C og 100°C.

5 . Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at lipidkrystallene som anvendes er p<->krystaller av et monoglyserid av en fettsyre, av askorbinsyre, fosfat eller melkesyreestere av fettsyrer eller av monoglyseroletere, fettsyrene eller eterkjedene, som fortrinnvis er mettede, og inneholder 12-18 karbonatomer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at monoglyseridet som anvendes er 1-monolaurin, 1-monomyristin, 1-monopalmitin eller 1-monostearin, eller en blanding av to eller flere av disse.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at monoglyseridet er 1-monolaurin eller en blanding av 1-monolaurin og 1-monomyristin, hvori andelen av 1-monolaurin er minst 10 vekt-%.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det hydrofobe eller lipofile stoffet velges fra gruppen av stoffer som er svakt oppløselige i vann og som har et smeltepunkt nær eller under den planlagte anvendelsestemperaturen for mikrokapslene, f.eks. kull-tjære.

9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at det hydrofobe eller lipofile stoffet velges fra gruppen av oksydasjonsfølsomme stoffer, f.eks. marine oljer, ditranol, vitamin A, vitamin D eller flavonoider av typen katekin, rutin, rotenon, pyretrum eller derivater derav og garvemidler, f.eks. tannin.

10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at det hydrofobe eller lipofile stoffet velges fra gruppen av lys-dekomponeringsføl-somme stoffer, f.eks. en tetracyklin.

11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at det hydrofobe eller lipofile stoffet utgjør opp til 90 vekt-# av mikrokapslene.

12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, karakterisert ved at man fremstiller mikrokapslene i form av en dispersjon i vann, eller en hvilken som helst polar væske som har evnen til å danne overflateaktive, faste krystaller fra polare lipider, såsom glyserol, etylenglykol eller propylenglykol, hvor vannet eller den polare væsken utgjør 50-95 vekt-# av dispersjonen og de overflateaktive krystallene 5-50 vekt-# av den samme.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at andelen av hydrofobt eller lipofilt stoff er 0,1-15 vekt-# av preparatet.