FI92489B - Menetelmä erittäin puhtaan kiteisen laktuloosin valmistamiseksi - Google Patents

Description

9248$

Menetelmä erittäin puhtaan kiteisen laktuloosin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää erittäin puhtaan 5 kiteisen laktuloosin valmistamiseksi kiteyttämällä sitä sisältäviä vesiliuoksia ja poistamalla toissijaiset komponentit kiteytysvaiheessa

Laktuloosi eli 4-0-B-D-galaktopyranosyyli-D-frukto-furanoosi on puolisynteettinen disakkaridi, jota käytetään 10 siirappina tai kiteisenä tuotteena laksatiivisten vaikutustensa vuoksi, sen tehokkuuden vuoksi maksan sairauksissa ja erityisesti maksan vaurioitumisen aiheuttamassa (portosystemic) enkefalopatiassa, tai makeutusaineena.

Kaupallisesti saatavissa oleva laktuloosisiirappi 15 on yleensä epäpuhdasta ja sisältää vaihtelevia määriä muita hiilihydraatteja, erityisesti laktoosia ja galaktoosia.

Tällä hetkellä saatavissa olevan siirapin tyypillinen koostumus on seuraava: laktuloosi 50 paino-% 20 galaktoosi 5-8 paino-% laktoosi 3-5 paino-% muita hiilihydraatteja 5-10 paino-% joka siirappi sisältää suhteellisen suuria prosenttimääriä . muita hiilihydraatteja kuin laktuloosia.

« 25 Tällä hetkellä kaupallisesti saatavissa oleva ki teinen laktuloosi sisältää myös näitä hiilihydraatteja, mutta yleensä pienempiä määriä.

Muut hiilihydraatit kuin laktuloosi eivät ole toivottuja terapeuttisissa sovellutuksissa, joihin laktuloo-30 sion tarkoitettu, eivätkä erityisesti potilaille, jotka tarvitsevat galaktoosittoman ruokavalion, tai sokeritauti-potilaille.

Niinpä tarvitaan puhtaampaa kiteistä laktuloosia, erityisesti sellaista, jossa muiden hiilihydraattien kuin 35 laktuloosin määrä on mahdollisimman pieni ja joka ei si- 92489 2 säliä ei-toivottua jäljelle jäänyttä alkoholiliuotinta, jota esiintyy, kun laktuloosi on kiteytetty alkoholiliuoksista.

Tärkeimmissä tällä hetkellä tunnetuissa laktuloosin 5 puhdistusmenetelmissä käytetään alkoholi liuottimia, yleensä etanolia, yhdessä monimutkaisten menetelmien kanssa, jotka menetelmät perustuvat laktuloosin erittäin hyvään liukenevuuteen vesipitoisessa ympäristössä tai erilaisiin konsentrointirnenetelmiin kuivaamalla.

10 Alkoholiliuottimista saadun kiteisen laktuloosin tiedetään aina sisältävän huomattavan prosenttimäärän liuotinta, joka kiteeseen oletettavasti sokerin OH-ryhmien ja liuottimien OH-ryhmien välisten vetysidosten muodostumisen takia, eikä liuotinjäännöstä ole koskaan mahdollista 15 poistaa kokonaan edes pidennetyn kuivauksen avulla.

Eräs esimerkki puhdistusmenetelmästä etanolista kiteyttämällä on kuvattu italialaisessa patenttijulkaisussa 1 155 429.

Näiden menetelmien saanto laskettuna lähtösiirapin 20 sisältämän laktuloosin suhteen on erityisen matala.

Tässä tekstissä termi '’saanto" tarkoittaa yhdellä vaiheella saadun kiteisen tuotteen määrää painoprosentti-osuutena lähtölaktuloosista.

Niinpä huonoja puolia menetelmissä kiteisen laktu-* 25 loosin saamiseksi alkoholiliuoksista ovat suurempi monimutkaisuus, alemmat saannot ja siitä seuraavat korkeammat kustannukset sekä tuote, josta ei-toivottuja alkoholi-liuottimen jäämiä ei voida poistaa kokonaan.

Myös menetelmien, joissa konsentroidaan kuivaamalla 30 suoraan laktuloosin vesiliuoksia, jopa erittäin puhtaita ja mitä tahansa kuivausmenetelmää käyttäen (vakuumi, kyl-mäkuivaus, suihkukuivaus), tiedetään johtavan hyvin hygroskooppiseen, kiinteään, amorfiseen tuotteeseen, joka on edelleen sekoitettava ja jauhettava, ennen kuin sitä voi-35 daan käyttää.

3 . 9248^

Niinpä yksikään aikaisemminkäytetyistä menetelmistä ei ole antanut käyttöön kiteistä laktuloosia, joka ei sisältäisi muita ei-toivottuja hiilihydraatteja epäpuhtauksina eikä jäljelle jäänyttä alkoholiliuotinta, joka jää 5 laktuloosikiteeseen.

Tähän päivään saakka on ollut käytännössä mahdotonta saada suoraan vesiliuoksista erittäin puhdasta kiteistä laktuloosia, jolla olisi tässä patenttihakemusjulkaisussa patentoitavaksi vaaditun laktuloosin ominaisuudet.

10 Tämän keksinnön mukaisesti nyt on keksitty uusi, teolliseen käyttöön soveltuva laktuloosin puhdistusmenetelmä, jolla vältetään kaikki nämä huonot puolet ja joka mahdollistaa kiteisen laktuloosin saamisen erityisen yksinkertaisella ja taloudellisella tavalla siten, että lak-15 tuloosin puhtausaste ylittää 98 paino-%, eikä se käytännöllisesti katsoen sisällä muita hiilihydraatteja kuin laktuloosia, erityisesti laktoosia ja galaktoosia, vesipitoisista liuoksista, jotka sisältävät sitä epäpuhtaana, koska läsnä on muita hiilihydraatteja kuin laktuloosia 20 ja/tai alkoholeja. Jos tämän keksinnön mukaista menetelmää sovelletaan alkoholiliuoksista kiteytettyyn laktuloosiin, joka on sitten uudelleen liuotettu veteen, lopuksi saatu kiteinen laktuloosi ei käytännöllisesti katsoen sisällä lainkaan käytettyä alkoholiliuotinta ja sen puhtausaste on 25 huomattavasti korkeampi kuin millä tahansa aikaisemmin käytetyllä menetelmällä saadun kiteisen laktuloosin.

Keksinnön mukaisen menetelmän lopullinen saanto vaihtelee kiteytyslämpötilan, kiteytysajan, laktuloosin puhtauden ja liuoksen puhtauden mukaan ja on 10 - 70 %.

30 Sen edullisissa suoritusmuodoissa saanto vaihtelee 55 - 70 %, kuten tässä myöhemmin on osoitettu, ja on siten merkittävästi suurempi kuin kaikilla muilla aikaisemmin käytetyillä menetelmillä, mikä tekee tästä menetelmästä käyttökelpoisen teollisessamittakaavassa taloudellisemmin 35 kuin aikaisemmat menetelmät.

92489 4 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan saada kiteistä laktuloosia vesipitoisista liuoksista, jotka ovat epäpuhtaita, koska ne sisältävät muita hiilihydraatteja kuin laktuloosia ja/tai alkoholeja, ja erityises-5 ti vesiliuoksista, joilla on seuraavat ominaisuudet: a) laktuloosipitoisuus 50 - 80 % (paino/paino) ja edullisesti 65 - 70 % (paino/paino) vesiliuoksessa, b) laktoosipitoisuus alle 5 paino-% laktuloosipi-toisuudesta, 10 c) galaktoosipitoisuus alle 5 paino-% laktuloosi- pitoisuudesta, d) muiden hiilihydraattien pitoisuus alle 4 paino-% laktuloosipitoisuudesta, e) muiden hiilihydraattien kuin laktuloosin koko-15 naispitoisuus ei ylitä 6 paino-% laktuloosipitoisuudesta.

Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on ominaista se, että kiteytysolosuhteet pidetään tarkkojen, kriittisten arvojen sisällä, ja tarkemmin sanottuna pidetään samanaikaisesti kaikki osoitetut parametrit seuraavien 20 määriteltyjen, kriittisten arvojen sisällä: a) kiteytyslämpötila 5 - 40 °C ja edullisesti 10 - 15 °C, b) kiteytysaika 10 - 60 tuntia ja edullisesti 24 -36 tuntia.

25 Näiden arvojen ulkopuolella saadaan erittäin alhai nen menetelmän lopullinen saanto, jolloin menetelmää ei voida käyttää teollisesti, ja riittää, että vain yksi näistä parametreistä on tämän keksinnön määrittelemien arvojen rajojen ulkopuolella, jotta lopullinen saanto on 30 sellainen, ettei menetelmää voida käyttää teollisesti.

Tällä menetelmällä, joka kuvataan yksityiskohtaisesti esimerkeissä, ei siis vain voida valmistaa kiteistä laktuloosia suoraan riittävän puhtaista vesipitoisista liuoksista, vaan myös voidaan täydellisesti poistaa jäl-25 jelle jäänyt liuotin kiteisestä laktuloosista, joka on 5 92489' saatu tavanomaisella kiteytyksellä alkoholiliuottimista, kuten metanolista, etanolista ja propanolista.

Seuraavat esimerkit valaisevat tämän keksinnön mu- ► kaista menetelmää laktuloosin puhdistamiseksi ja kiteyt-5 tämiseksi vesipitoisista liuoksista sitä rajoittamatta. Esimerkki 1 1 000 kg laktuloosiliuosta, jonka koostumus on seu- raava: laktuloosi 50 % 10 laktoosi 0,7 % galaktoosi 0,9 % muut sokerit 0,3 % vesi täyttö 100 %:ksi konsentroidaan vakuumissa 70 %:n laktuloosipitoisuuteen.

15 Sitten konsentroitu liuos jäähdytetään 13 °C:ksi ja 1 kg kiteistä laktuloosia lisätään. Seosta sekoitetaan 24 tuntia pitäen lämpötila 13 °C:ssa, minkä jälkeen saatu kiinteä aine, joka muodostuu kiteisestä laktuloosista, suodatetaan pois.

20 Kiinteä aine kuivataan ilmauunissa lämpötilassa, joka ei ylitä 35 - 40 °C:tta, jolloin saadaan 273 kg kiteistä laktuloosia, jonka puhtausaste on yli 98 % ja saanto on 54,5 %.

. Esimerkki 2 ’ 25 1 000 kg laktuloosiliuosta, jonka koostumus on seu- raava: laktuloosi 50 % laktoosi 0,7 % galaktoosi 0,9 % 30 muut sokerit 0,3 % vesi täyttö 100 %:ksi konsentroidaan vakuumissa 68 %:n laktuloosipitoisuuteen. Konsentroitu liuos jäähdytetään ,35 °C:ksi, minkä jälkeen lisätään 1 kg kiteistä laktuloosia. 20 tunnin aikana läm-35 pötila jäähdytetään 15 °C:ksi jatkaen hidasta sekoitusta . ja tämä lämpötila pidetään vielä 16 tunnin ajan.

92489 6

Sentrifugoimalla saadaan 373 kg märkää tuotetta (KF

17 %) , joka vastaa 309,5 kg kuivaa tuotetta, ja saanto on 61,7 % ja puhtausaste 98,3 %.

Esimerkki 3 5 500 kg etanolista kiteyttämällä saatua kiteistä laktuloosia (puhtausaste 98,7 %>, joka sisältää jäljelle jäänyttä etanolia 5 000 mg/kg, liuotetaan 2 000 l:aan vettä. Saatu liuos konsentroidaan vakuumissa 68 %:ksi laktu-loosin suhteen ja sen lämpötilan annetaan itsestään nousta 10 30-50 °C:ksi. Kiteytys käynnistetään lisäämällä 800 g kiteistä laktuloosia. Sitten liuos jäähdytetään noin 15° C:ksi ja pidetään tässä lämpötilassa 30 tuntia.

Sentrifugoimalla saadaan 430 kg märkää tuotetta (KF

18 %), joka vastaa 342,5 kg kuivaa tuotetta, ja saanto on 15 68,5 % ja puhtausaste on yli 99 %.

Jäljelle jääneen etanolin pitoisuus on laskenut alle 5 mg/kg:aan.

« • ·

Claims (7)

7 92489

1. Menetelmä kiteisen laktuloosin valmistamiseksi, joka sisältää alle 2 % muita hiilihydraatteja kuin lak- 5 tuloosia ja jonka puhtaus on yli 98%, tunnettu siitä, että menetelmässä kiteytetään vesipitoinen liuos, jolla on seuraavat ominaisuudet: a) laktuloosipitoisuus on 50—80 % (paino/paino) vesiliuoksessa, 10 b) laktoosipitoisuus on alle 5 paino-% laktuloosi- pitoisuudesta, c) galaktoosipitoisuus on alle 5 paino-% laktuloo-sipitoisuudesta ja d) muiden hiilihydraattien pitoisuus on alle 4 pai- 15 no-% laktuloosipitoisuudesta. f

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että laktuloosipitoisuus vesi-liuoksessa on 65 — 70 % (paino/paino) ja muiden hiilihydraattien kuin laktuloosin kokonaispitoisuus ei ole yli 6 20 paino-% laktuloosipitoisuudesta.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saadaan liuos, jonka laktuloosipitoisuus on 50—80 %, konsentroimalla vesipitoinen liuos, jonka laktuloosipitoisuus on alhaisempi.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesipitoinen liuos sisältää laktuloosia, joka on aikaisemmin kiteytetty alkoholista.

5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että konsentroitu liuos pidetään 30 5—40 °C:n lämpötilassa.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiteistä laktuloosia oleva ymppi lisätään konsentroituun liuokseen.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että saatu kiteinen sakka kuiva taan, kunnes kiteinen laktuloosi saadaan kuivana tuotteena. 92489