FI92489C - Menetelmä erittäin puhtaan kiteisen laktuloosin valmistamiseksi - Google Patents

Description

9248$

MenetelmS erittSin puhtaan kiteisen laktuloosin valmista-miseksi

Tama keksinto koskee uutta menetelmSS erittain puhtaan 5 kiteisen laktuloosin valmistamiseksi kiteyttSmSlla sitS sisSltSviS vesiliuoksia ja poistamalla toissijaiset kompo-nentit kiteytysvaiheessa

Laktuloosi eli 4-0-B-D-galaktopyranosyyli-D-frukto-furanoosi on puolisynteettinen disakkaridi, jota kaytetSSn 10 siirappina tai kiteisena tuotteena laksatiivisten vaiku-tustensa vuoksi, sen tehokkuuden vuoksi maksan sairauksis-sa ja erityisesti maksan vaurioitumisen aiheuttamassa (portosystemic) enkefalopatiassa, tai makeutusaineena.

Kaupallisesti saatavissa oleva laktuloosisiirappi 15 on yleensS epSpuhdasta ja sisaltåå vaihtelevia maåria mui-ta hiilihydraatteja, erityisesti laktoosia ja galaktoosia.

TSlla hetkellS saatavissa olevan siirapin tyypil-linen koostumus on seuraava: laktuloosi 50 paino-% 20 galaktoosi 5-8 paino-% laktoosi 3-5 paino-% muita hiilihydraatteja 5-10 paino-% joka siirappi sisaltåM suhteellisen suuria prosenttimSariå . muita hiilihydraatteja kuin laktuloosia.

« 25 TSlla hetkellS kaupallisesti saatavissa oleva ki- teinen laktuloosi sisSltSS myos naita hiilihydraatteja, mutta yleensS pienempiS mSSriS.

Muut hiilihydraatit kuin laktuloosi eivSt ole toi-vottuja terapeuttisissa sovellutuksissa, joihin laktuloo-30 sion tarkoitettu, eivatkS erityisesti potilaille, jotka tarvitsevat galaktoosittoman ruokavalion, tai sokeritauti-potilaille.

NiinpS tarvitaan puhtaampaa kiteistS laktuloosia, erityisesti sellaista, jossa muiden hiilihydraattien kuin 35 laktuloosin mSSrS on mahdollisimman pieni ja joka ei si- 2 92489 salla ei-toivottua jåljelle jaånytta alkoholiliuotinta, jota esiintyy, kun laktuloosi on kiteytetty alkoholiliuok-slsta.

Tårkeimmisså tallå hetkellå tunnetulssa laktuloosin 5 puhdistusmenetelmisså kåytetåån alkoholiliuottimia, yleen-så etanolia, yhdesså monimutkaisten menetelmien kanssa, jotka menetelmåt perustuvat laktuloosin erittåin hyvåån liukenevuuteen vesipitoisessa ympåristosså tai erilaisiin konsentrointimenetelmiin kuivaamalla.

10 Alkoholiliuottimista saadun kiteisen laktuloosin tiedetåån aina sisåltåvån huomattavan prosenttimåårån liuotinta, joka kiteeseen oletettavasti sokerin OH-ryhmien ja liuottimien OH-ryhmien vålisten vetysidosten muodostu-misen takia, eikå liuotinjåånnostå ole koskaan mahdollista 15 poistaa kokonaan edes pidennetyn kuivauksen avulla.

Erås esimerkki puhdistusmenetelmåstå etanolista ki-teyttåmållå on kuvattu italialaisessa patenttijulkaisussa 1 155 429.

Naiden menetelmien saanto laskettuna låhtosiirapin 20 sisåltåmån laktuloosin suhteen on erityisen matala.

Tåsså tekstisså termi '’saanto" tarkoittaa yhdellå vaiheella saadun kiteisen tuotteen mååråå painoprosentti-osuutena låhtolaktuloosista.

Niinpå huonoja puolia menetelmisså kiteisen laktu-* 25 loosin saamiseksi alkoholiliuoksista ovat suurempi moni-mutkaisuus, alemmat saannot ja siitå seuraavat korkeammat kustannukset sekå tuote, josta ei-toivottuja alkoholi-liuottimen jååmiå ei voida poistaa kokonaan.

Myos menetelmien, joissa konsentroidaan kuivaamalla 30 suoraan laktuloosin vesiliuoksia, jopa erittåin puhtaita ja mitå tahansa kuivausmenetelmåå kåyttåen (vakuumi, kyl-måkuivaus, suihkukuivaus), tiedetåån johtavan hyvin hyg-roskooppiseen, kiinteåån, amorfiseen tuotteeseen, joka on edelleen sekoitettava ja jauhettava, ennen kuin sitå voi-35 daan kåyttåå.

3 9248^

Niinpå yksikåån aikaisemminkåytetyistå menetelmistå ei ole antanut kayttoon kiteistå laktuloosia, joka ei si-saltaisi muita ei-toivottuja hiilihydraatteja epåpuhtauk-sina eika jåljelle jaanyttå alkoholiliuotinta, joka jåa 5 laktuloosikiteeseen.

Tåhån påivåån saakka on ollut kåytånnOsså mahdoton-ta saada suoraan vesiliuoksista erittåin puhdasta kiteista laktuloosia, jolla olisi tassa patenttihakemusjulkaisussa patentoitavaksi vaaditun laktuloosin ominaisuudet.

10 Tåmån keksinnon mukaisesti nyt on keksitty uusi, teolliseen kayttoon soveltuva laktuloosin puhdistusmene-telma, jolla våltetaan kaikki nam3 huonot puolet ja joka mahdollistaa kiteisen laktuloosin saamisen erityisen yk-sinkertaisella ja taloudellisella tavalla siten, etta lak-15 tuloosin puhtausaste ylittaå 98 paino-%, eika se kaytan-ndllisesti katsoen sisallå muita hiilihydraatteja kuin laktuloosia, erityisesti laktoosia ja galaktoosia, vesipi-toisista liuoksista, jotka sisåltåvåt sitå epåpuhtaana, koska låsnM on muita hiilihydraatteja kuin laktuloosia 20 ja/tai alkoholeja. Jos tåman keksinnon mukaista menetelmåå sovelletaan alkoholiliuoksista kiteytettyyn laktuloosiin, joka on sitten uudelleen liuotettu veteen, lopuksi saatu kiteinen laktuloosi ei kåytånnollisesti katsoen sisållå lainkaan kåytettyå alkoholiliuotinta ja sen puhtausaste on 25 huomattavasti korkeampi kuin millå tahansa aikaisemmin kåytetyllå menetelmållå saadun kiteisen laktuloosin.

KeksinnOn mukaisen menetelmån lopullinen saanto vaihtelee kiteytyslåmpotilan, kiteytysajan, laktuloosin puhtauden ja liuoksen puhtauden mukaan ja on 10 - 70 %.

30 Sen edullisissa suoritusmuodoissa saanto vaihtelee 55 - 70 %, kuten tåsså myohemmin on osoitettu, ja on siten merkittåvåsti suurempi kuin kaikilla muilla aikaisemmin kåytetyillå menetelmillå, mikå tekee tåstå menetelmåstå kåyttokelpoisen teollisessamittakaavassa taloudellisemmin 35 kuin aikaisemmat menetelmåt.

4 92489 Tåmån keksinnon mukaisella menetelmållå voidaan saada kiteistå laktuloosia vesipitoisista liuoksista, jot-ka ovat epåpuhtaita, koska ne sisaltavat muita hiilihyd-raatteja kuin laktuloosia ja/tai alkoholeja, ja erityises-5 ti vesiliuoksista, joilla on seuraavat ominaisuudet: a) laktuloosipitoisuus 50 - 80 % (paino/paino) ja edullisesti 65 - 70 % (paino/paino) vesiliuoksessa, b) laktoosipitoisuus alle 5 paino-% laktuloosipi-toisuudesta, 10 c) galaktoosipitoisuus alle 5 paino-% laktuloosi- pitoisuudesta, d) muiden hiilihydraattien pitoisuus alle 4 paino-% laktuloosipitoisuudesta, e) muiden hiilihydraattien kuin laktuloosin koko-15 naispitoisuus ei ylitå 6 paino-% laktuloosipitoisuudesta.

Tåmån keksinnon mukaiselle menetelmålle on ominais-ta se, etta kiteytysolosuhteet pidetaan tarkkojen, kriit-tisten arvojen sisålla, ja tarkemmin sanottuna pidetaan samanaikaisesti kaikki osoitetut parametrit seuraavien 20 mååriteltyjen, kriittisten arvojen sisållå: a) kiteytyslåmpotila 5 - 40 °C ja edullisesti 10 - 15 °C, b) kiteytysaika 10 - 60 tuntia ja edullisesti 24 -36 tuntia.

25 Nåiden arvojen ulkopuolella saadaan erittåin alhai- nen menetelmån lopullinen saanto, jolloin menetelmåå ei voida kåyttåå teollisesti, ja riittåå, ettå vain yksi nåistå parametreistå on tåmån keksinnon måårittelemien arvojen rajojen ulkopuolella, jotta lopullinen saanto on 30 sellainen, ettei menetelmåå voida kåyttåå teollisesti.

Tållå menetelmållå, joka kuvataan yksityiskohtai-sesti esimerkeisså, ei siis vain voida valmistaa kiteistå laktuloosia suoraan riittåvån puhtaista vesipitoisista liuoksista, vaan myos voidaan tåydellisesti poistaa jål-25 jelle jåånyt liuotin kiteisestå laktuloosista, joka on 5 92489' saatu tavanomaisella kiteytyksella alkoholiliuottimista, kuten metanolista, etanolista ja propanolista.

Seuraavat esimerkit valaisevat tamSn keksinndn mu-kaista menetelmSa laktuloosin puhdistamiseksi ja kiteyt-5 tamiseksi vesipitoisista liuoksista sita rajoittamatta. Esimerkki 1 1 000 kg laktuloosiliuosta, jonka koostumus on seu- raava: laktuloosi 50 % 10 laktoosi 0,7 % galaktoosi 0,9 % muut sokerit 0,3 % vesi taytto 100 %:ksi konsentroidaan vakuumlssa 70 %:n laktuloosipitoisuuteen.

15 Sitten konsentroitu liuos jaåhdytetSån 13 °C:ksi ja 1 kg kiteistS laktuloosia lisatMan. Seosta sekoitetaan 24 tun-tia pitMen lampdtila 13 °C:ssa, minka jaikeen saatu kiin-tea aine, joka muodostuu kiteisesta laktuloosista, suoda-tetaan pois.

20 Kiintea aine kuivataan ilmauunissa lampotilassa, joka ei ylita 35 - 40 °C:tta, jolloin saadaan 273 kg ki-teista laktuloosia, jonka puhtausaste on yli 98 % ja saan-to on 54,5 %.

. Esimerkki 2 ’ 25 1 000 kg laktuloosiliuosta, jonka koostumus on seu- raava: laktuloosi 50 % laktoosi 0,7 % galaktoosi 0,9 % 30 muut sokerit 0,3 % vesi taytto 100 %:ksi konsentroidaan vakuumissa 68 %:n laktuloosipitoisuuteen. Konsentroitu liuos jaahdytetaan ,35 °C:ksi, minka jaikeen lisataan l kg kiteista laktuloosia. 20 tunnin aikana lam-35 potila jaahdytetaan 15 °C:ksi jatkaen hidasta sekoitusta . ja tama lampotila pidetaan viela 16 tunnin ajan.

92489 --- τ— 6

Sentrifugoimalla saadaan 373 kg mårkåå tuotetta (KF

17 %) , joka vastaa 309,5 kg kuivaa tuotetta, ja saanto on 61,7 % ja puhtausaste 98,3 %.

Esimerkki 3 5 500 kg etanolista kiteyttamalla saatua kiteistå laktuloosia (puhtausaste 98,7 %>, joka sisåltaå jaljelle jåanytta etanolia 5 000 mg/kg, lluotetaan 2 000 l:aan vet-ta. Saatu lluos konsentroidaan vakuumissa 68 %:ksi laktu-loosin suhteen ja sen lampotilan annetaan itsestaan nousta 10 30-50 °C:ksi. Kiteytys kåynnistetSån lisaamålla 800 g kiteistå laktuloosia. Sitten liuos jååhdytetåån noin 15° C:ksi ja pidetaan tassa lampotilassa 30 tuntia.

Sentrifugoimalla saadaan 430 kg markaa tuotetta (KF

18 %), joka vastaa 342,5 kg kuivaa tuotetta, ja saanto on 15 68,5 % ja puhtausaste on yli 99 %.

Jaljelle jååneen etanolin pitoisuus on laskenut alle 5 mg/kg:aan.

« • ·

Claims (7)

7 92489

1. Menetelma kiteisen laktuloosin valmistamiseksi, joka sisaltaa alle 2 % muita hiilihydraatteja kuin lak- 5 tuloosia ja jonka puhtaus on yli 98%, tunnettu siita, etta menetelm&sså kiteytetSan vesipitoinen liuos, jolla on seuraavat ominaisuudet: a) laktuloosipitoisuus on 50—80 % (paino/paino) vesiliuoksessa, 10 b) laktoosipitoisuus on alle 5 paino-% laktuloosi- pitoisuudesta, c) galaktoosipitoisuus on alle 5 paino-% laktuloo-sipitoisuudesta ja d) muiden hiilihydraattien pitoisuus on alle 4 pai- 15 no-% laktuloosipitoisuudesta. *

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta laktuloosipitoisuus vesiliuoksessa on 65 — 70 % (paino/paino) ja muiden hiilihydraattien kuin laktuloosin kokonaispitoisuus ei ole yli 6 20 paino-% laktuloosipitoisuudesta.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, ettå saadaan liuos, jonka laktuloosipitoisuus on 50—80 %, konsentroimalla vesipitoinen liuos, jonka laktuloosipitoisuus on alhaisempi.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vesipitoinen liuos sisåltMS laktuloosia, joka on aikaisemmin kiteytetty alkoholista.

5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelma, tunnettu siitS, etta konsentroitu liuos pidetåån 30 5—40 °C:n låmpotilassa.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, etta kiteista laktuloosia oleva ymppi lisataan konsentroituun liuokseen.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelma, 35 tunnettu siita, etta saatu kiteinen sakka kuiva- taan, kunnes kiteinen laktuloosi saadaan kuivana tuottee-na. 92489