FI91065B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolyylikinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

91065

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatso-lyylikinoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 870028 5

Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten triatso-lyylikinoliinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistusta, 10 R1 n—n (i)

ΙΦ >TPA

R3 15 jossa kaavassa Rx on vety, metyyli, trihalogeenimetyyli tai karboksi, R2 on vety, halogeeni, Cx.4-alkyyli, hydroksi, C^-alkoksi, amino, asetamino, C^-dialkyyliamino, asetyy-li, karboksi, etoksikarbonyyli, nitro tai trihalogeenime-20 tyyli, R3 on vety, C^-alkyyli tai C1.4-alkoksi, R4 on vety, metyyli tai etyyli ja X on valenssisidos tai -S-, sillä edellytyksellä, että R4 ei ole metyyli, kun Rx, R2 ja R3 tarkoittavat samanaikaisesti vetyä. Näillä yhdisteillä on analgeettinen vaikutus.

25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoaddi- tiosuoloja voidaan valmistaa siten, että halogeenikinolii-nijohdannainen, jonka kaava on __L—. j_g tai I C 1 ~) 35 (II) (III) 2 joissa Rj, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2,4-triatsolin kanssa, jonka kaava on ^ niv J-— ^ Hm-m lo i tai Io .

10 (IV) (V) joissa R< merkitsee samaa kuin edellä, liuottimen läsnä ollessa tai ilman niitä, lämpötilassa 0 - 200 *C, ja haluttaessa saatu tuote eristetään vapaan emäksen tai hap-15 poadditiosuolan muodossa.

Siten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on iop

20 p N-N

(la) C==D -R| pv 25 kaavan II mukainen 4-kloorikinoliinijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen 1,2,4-triatsolin kanssa (jolloin R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät kuten yllä).

Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 30

N-N

s J.OI (ib) pv' 91065 3 kaavan (II) mukainen 4-kloorikinoliinijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen 3-merkapto-l,2,4-tri-atsolin kanssa (jolloin R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät kuten yllä).

5 Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on

fy P

10 ke kk! 0-.. „ (te) r3 loi 15 kaavan (III) mukainen 2-kloorikinoliini saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen 1,2,4-triatsolin kanssa (jolloin R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät kuten yllä).

Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 20 n

Lx ks-ΐΡΛ M N % R3 25 kaavan (III) mukainen 2-kloorikinoliinijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen 3-merkapto-l,2,4-triatsolin kanssa (jolloin R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät kuten yllä).

30 Menetelmässä käytettävät lähtöaineet ovat tunnettu ja yhdisteitä ja ne on kuvattu seuraavissa julkaisuissa: Yleistä kaavaa (II) olevat 4-kloorikinoliinit: "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" voi. 32 Quinolines, osa I, s. 391 - 398; siinä esitetyt viitteet; unkari-35 laiset patenttihakemukset 3869/82 ja 4003/82.

4

Yleistä kaavaa (III) olevat 2-kloorikinoliinit: "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" voi. 32 Quinolines, osa I, s. 387 - 390; J. Chem. Soc. P.I. 1981 1 (5) 1537 - 1543.

5 Yleistä kaavaa (IV) olevat 1H-1,2,4-triatsolit; unkarilainen patenttihakemus 4370/83, DE-hakemusjulkaisu 2 802 491; Chem. Ber. 1968 101 (6) 2033 - 2036.

Yleistä kaavaa (V) olevat 3(5)-merkapto-l,2,4-triatsolit: Liebigs Ann. Chem. 637, 133, 135 - 165 (1960).

10 On havaittu, että reaktio, joka tapahtuu yleistä kaavaa (II) tai vastaavasti kaavaa (III) olevien 4- ja 2-kloorikinoliinijohdannaisten, joissa on pelkästään elektroneja luotaan työntäviä substituentteja (esim. metyyli- tai metoksiryhmiä) ja yleistä kaavaa (V) tai vas-15 taavasti kaavaa (V) olevien 1H-1,2,4-triatsolien tai 3(5)-merkapto-lH-1,2,4-triatsolien välillä, on autokatalyyt-tinen siten, että reaktion aikana syntynyt kloorivetyhappo toimii katalyyttinä. Muutkin hapot, erityisesti vahvat mineraalihapot tai orgaaniset hapot tai happamat suolat 20 (esim. rikkihappo, trifluorietikkahappo fai ammoniumklori-di) katalysoivat reaktiota. Reaktio suoritetaan edullisesti mainittujen happamien yhdisteiden, erityisesti kloori--5-vetyhapon läsnäollessa, joiden käyttömäärä vaihtelee katalyyttisestä stoikiometriseen.

25 Käytettäessä vähemmän emäksisiä kinoliineja, jois- saon elektroneja puoleensa vetävä ryhmä tai ryhmiä (esim. kloori trifluorimetyyli), tällaista katalyysiä ei ole havaittavissa. Tällaisessa tapauksessa reaktiota voidaan kuitenkin edistää suorittamalla se orgaanisen tai epä-30 orgaanisen emäksen (esim. trietyyliamiinin, kaliumkarbonaatin tai natriumhydroksidin) läsnäollessa, jonka käyttömäärä on stoikiometrinen tai suurempi. Tämä koskee myös tapausta, jossa käytetään 1H-1,2,4-triatsoli- tai 3(5)-merkapto-lH-1,2,4-triatsolijohdannaista alkalisuolan 35 (esim. natriumsuolan) muodossa.

91065 5

Lisäksi on havaittu, että merkaptoryhmä on reak-tiivisempi kuin tiatsolirenkaan ryhmä -NH-.

Reaktio (yleisiä kaavoja (Ia), (Ib), (Ie) ja (Id) olevien yhdisteiden valmistus) voidaan edulliset! suorit-5 taa poolisen, orgaanisen liuottimen (esim. etanolin, asetonin, asetonitriilin, dimetyyliformamidin, dimetyylisulf-oksidin jne.) läsnäollessa. Reaktioväliaineena voidaan myös käyttää poolitonta, orgaanista liuotinta (esim. bent-seeniä, tolueenia, klooribentseeniä, diklooribentseeniä) 10 ja voidaan myös toimia sulatilassa ilman orgaanista liuotinta .

Käsiteltävänä olevan keksinnön reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 0 - 200eC, edullisesti 20 - 150 eC. Reaktiolämpötila valitaan reaktanttien ominaisuuksien ja 15 käytetyn menetelmän perusteella.

Riittää, kun kloorikinoliinikomponentin annetaan reagoida mooliekvivalentin kanssa 1H-1,2,4-triatsolia tai 3(5)-merkapto-l,2,4-triatsolia, mutta reaktio tapahtuu yleensä nopeammin ja täydellisemmin, jos yleistä kaavaa 20 (IV) tai (V) olevaa lähtöainetta käytetään 1-2 mooli-ekvivalenttia .

Käsiteltävänä olevan keksinnön menetelmän erään toteuttamismuodon mukaisesti reaktiokomponentit sulatetaan ja muodostunut tuote eristetään reaktion päätyttyä.

25 Menetelmän mainitun toteuttamismuodon mukaisesti tuote saadaan hydrokloridin muodossa. Välittömästi saatua reaktiotuotetta käsitellään poolittomalla, orgaanisella liuottimena (esim. eetterillä, kloroformilla, bentseenil-lä, heksaanilla) tai kiteytetään poolisesta liuottimesta 30 (esim. etanolista, metanolista, asetonitriilistä, dime- tyylistä, dimetyyliformamidista) tai poolisten ja poolit-tomien liuottimien seoksesta.

Yleistä kaavaa (I) oleva vapaa emäs voidaan eristää jäähdyttämällä reaktioseos, liuottamalla veteen tai veden 35 ja etanolin seokseen, edullisesti lisäten mineraalihappo 6 tai orgaanista happoa, ja seostamalla tuote lisäämällä orgaanista tai epäorgaanista emästä. Epäpuhdas tuote voidaan kiteyttää poolisen, orgaanisen liuottimen ja veden tai poolisten ja poolittomien orgaanisten liuottimien 5 seoksesta.

Käsiteltävänä olevan keksinnön menetelmän lisäto-teuttamismuodon mukaisesti annetaan reaktioon osallistuvien aineiden reagoida poolittomassa, orgaanisessa liuottimessa (esim. bentseenissä, tolueenissa, ksyleenis-10 sä, heksaanissa, hiilitetrakloridissa, klooribentseenissä, diklooribentseenissä jne). Reaktion päätyttyä hydroklori-dina saostunut tuote eristetään suodattamalla, kiteytetään tarvittaessa ja muutetaan yllä kuvatulla tavalla vapaan emäksen muotoon.

15 Käsiteltävänä olevan keksinnönnmenetelmän lisäto teuttamismuodon mukaisesti annetaan reaktioon osallistuvien aineiden reagoida poolisessa, orgaanisessa liuottimessa (esim. etanolissa, etyleeniglykolissa, asetonitrii-lissä, asetonissa, etyylimetyyliketonissa, dimetyyliform-20 amidissa, dimetyylisulfoksidissa, jääetikassa). Tuote eristetään vapaana emäksenä tai mineraalihapon kanssa muodostuvana suolana.

Käsiteltävänä olevan keksinnön edullisen toteuttamismuodon mukaisesti suoritetaan reaktio poolisessa, 25 orgaanisessa liuottimessa (esim. etanolissa, etyleeniglykolissa, asetonitriilissä, asetonissa, metyylietyyliketo-nissa, dimetyyliformamidissa), edullisesti kloorivetyhapon läsnäollessa.

Hapan väliaine aikaansaadaan joko lisäämällä reak-30 tioseokseen happoa (edullisesti kloorivetyhappoa) tai käyttämällä kloorikinoliinikomponenttia suolan (edullisesti hydrokloridin) muodossa. Suolan muodossa saatu tuote voidaan eristää reaktioseoksesta jonkin yllä kuvatun menetelmän avulla.

Il 91065 7 Käsiteltävänä olevan keksinnön menetelmän edullisen lisätoteuttamismuodon mukaisesti reaktio voidaan suorittaa poolisessa, orgaanisessa liuottimessa vahvan emäksen (esim. trietyyliamiinin, kaliumkarbonaatin, natriumkarbo-5 naatin jne) mooliekvivalenttimäärän tai tätä suuremman määrän läsnäollessa.

Yllä kuvattu reaktio voidaan myös suorittaa käyttäen yleistä kaavaa (IV) tai vastaavasti kaavaa (V) olevaa triatsolia tai merkaptotriatsolia alkalisuolansa (esim.

10 natrium tai kalium) muodossa.

Käsiteltävänä olevan keksinnön menetelmän avulla valmistettujen uusien yhdisteiden rakenne on karakterisoitu ja todennettu NMR-, IR- ja MS-spektrien avulla ja tuotteen puhtaus on määritetty ohutkerros-, kaasu- ja nes-15 tekromatografiällä.

Yleistä kaavaa (I) olevilla yhdisteillä on arvokkaita fysiologisia ominaisuuksia ja ne pystyvät eliminoimaan tai lievittämään tehokkaasti kipu- ja tulehdusproses-sej a. Yleistä kaavaa (I) olevien yhdisteiden merkitsevänä 20 etuna on, että kipuja lievittävällä ja tulehduksenvastai-sella annostuksella ei esiinny lainkaan tai varsin vähäisessä määrin haavautumista.

Niinpä suun kautta annetut yleisen kaavan (I) yhdisteet vaikuttavat tehokkaasti akuutteihin tulehduspro-25 sesseihin. Winterin menetelmän mukaan (Proc. Soc. Exp.

Biol. Med 111, 544 (1962)) karrageeniödeema indusoituu ja kehittyy Wistar-koirasrotissa, jotka ovat paastonneet 16 tuntia (kehonpaino 160-180 g). Prosentuaalinen esto lasketaan ryhmien keskimääräisistä ödeema-arvoista, joita 30 toisaalta on käsitelty testiyhdisteellä ja toisaalta kan tajalla (kontrolli, jona on karboksimetyyliselluloosa eli CMC). ED50-arvot lasketaan estoarvojen regressioanalyysin avulla. Testiyhdisteet annetaan mahaletkulla 1 %:isena karboksimetyyliselluloosa(CMC)suspensiona tunti ennen kar- 8 rageeniruisketta. Testiyhdisteiden estovaikutus karragee-niödeemaan ilmenee taulukosta 1.

Testiyhdisteiden suojavaikutus apuaineella indusoitua niveltulehdusta vastaan ilmenee taulukosta II.

5 Wewboldin menetelmän mukaan ruiskutetaan 0,1 ml Freudin täydellistä apuainetta (complet adjuvant) (Difco Lab. Mich. USA) Wistar-koirasrottien, paino 160 - 200 g, oikean takatassun jalkapohjaan. Takatassujen tilavuus mitataan ennen apuaineen antoa ja 21 vrk sen jälkeen elohopeaple-10 tysmometrillä. Testiyhdistettä annetaan koe-eläimille kaksi viikkoa suun kautta päiväannoksena 25 mg/kg. Taulukossa II sarake "Tassutilavuuden kasvun prosentuaalinen esto" tarkoittaa 21. päivänä mitattua arvoa.

Apuaineella indusoidun niveltulehduksen testissä, 15 jota pidetään nivelreuman parhaana testimallina, käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteet estävät niveldeformaa-tioita tehokkaammin kuin vertailuaineet naprokseeni ja fenyylibutatsoni. Testit osoittavat lisäksi, että käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteet tehoavat ei vain paran-20 tamalla morfologisia deformaatioita, vaan myös vaikuttamalla halutulla ja käyttökelpoisella tavalla jalkojen kuntoon ja toimivuuteen ja lisäksi myös eläinten yleiseen fysikaaliseen tilaan ja kuntoon.

Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteiden kipuja 25 lievittävä vaikutus testattiin kuumalevytestillä (56 °C) 5CFLP-kantaan kuuluvilla koiras- ja naarashiirillä, paino 18 - 22 g. Määritettiin torjuntareaktion (Abwehr-reaktion) ilmenemisen ajankohta verrattuna verrokkiryhmällä mitattuun viiveaikaan (Woolfe ja McDonald 1944). Annosta 30 kohti käytettiin vähintään 10 eläintä. Testiyhdisteet annettiin suun kautta 60 minuuttia ennen testiä 1 %:isen metyyliselluloosasuspension muodossa. Yhteenveto tuloksista ilmenee taulukosta III. Testi suoritettiin erillään olevilla Wistar-koirasrotilla, joiden paino oli u 91065 9 180 - 210 g ja jotka olivat paastonneet 16 tuntia. Testi-yhdisteet suspendoitiin 1 %:iseen karboksimetyyliselluloo-saan ja annettiin suun kautta annoksena 10 ml/kg.

Viisi tuntia käsittelyn jälkeen eläimet tapettiin 5 ja niiden mahalaukku asetettiin 2,5 %:iseen formaliini-liuokseen. Arvioitiin pistemäisten verenvuotojen ja haavaumien lukumäärä ja ulkonäkö seuraavan asteikon mukaan: 0 - ei vaurioita 1 = muutama pistemäinen verenvuoto (< 10) 10 2 diffuusia verenvuotoa tai pieni haavau ma (< 2 mm) 3 = kaksi tai useampia pieniä haavaumia (< 2 mm) 4 = yksi tai useampi suuri haavauma (> 2 mm)

Annoksilla 25 mg/kg ja 100 mg/kg käsiteltävänä ole- 15 van keksinnönyhdisteet eivät aiheuta haavaumia. Akuutti-testissä naprokseenin ja indometasiinin UD50-arvot olivat 20,8 mg/kg ja vastaavasti 6,3 mg/kg suun kautta annettuina.

Yleisen kaavan (I) yhdisteiden akuuttitoksisuus 20 määritettiin Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelmän mukaan CFLP-kantaan kuuluvilla koiras- ja naarastorilla. LD50-ar-vot vaihtelivat alueella 500 - 2000 mg/kg suun kautta.

Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa sinänsä tunnettuun tapaan sekoittamalla vähintään yksi ylei-25 sen kaavan (I) yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola ja sopivia inerttejä kiinteitä tai nestemäisiä farmaseuttisia kantajia.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa edullisesti erilaisten reumasairauksien erityi-30 sesti nivelreuman, nikamatulehduksen, luu-niveltulehduksen ja kihdin hoidossa. Tehoaine voidaan saattaa lääketeollisuuden tuntemin menetelmin enteraali- tai parenteraalian-toon sopivaan muotoon (esim. tabletit, kapselit, rakeet, ruiskeet jne). Farmaseuttiset koostumukset voivat valin-35 naisesti sisältää kaavan (I) mukaisen yhdisteen lisäksi 10 yhtä tai useampaa muuta biologisesti aktiivista ainesta. Koostumukset sisältävät terapiassa tavanomaisesti käytettyjä kantajia ja täyteaineita.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden annosteus vaih-5 telee laajoissa rajoissa ja riippuu monista tekijöistä (esim. potilaan kehonpainosta, iästä ja kunnosta jne). Annosmäärät ovat yleensä 10 - 200 mg/kg kehonpainoa (ente-raalianto) ja 1 - 50 mg/kg (parenteraalianto). Yllä mainitut alueet ovat tietenkin vain suuntaa antavia.

tl

Taulukko I

11 91065

Tulehduksenvastainen teho karrageenilla indusoituun ödeemaan rotassa

Testiyhdis- Annos Tassutilavuu- ED

5 teen mg/kg po. den prosentu- nro aalinen esto mg/kg P°* 12.5 29 61 25fo 37 60,9 L00 f 0 53 10 12,5 13 25 r 0 51 62 50,0 59 331^ 100.0 69 15 12t5 15 25,0 27

Sh 50,0 hh 59,1 100.0 65 L2r5 27 20 25 33 69 50 52 35,0 100 86 12.5 26 7h 25 55 25,7 25 50 69 12.5 21 25 63 83 50 70 28,1 30 _™_ 12,5 29 25 ^0 107 50 70 30,6 100 lh 12

Taulukko I (jatkoa)

Testiyhdis- Annos Tassutilavuu- ED^Q

teen " mg/kg n den prosentu- ,, no nro po aalinen esto 9/9 P · 5 12,5 LO 19 25 LO *+5 LOS 50 LO 6l 38,5 L00 LO . 70

L2.5 LO LO

10 ' 25 LO 42 ILO ‘ 50 LO 46 51,4 __L00 LO 6L_

25 - LO 2 L

15 Fenyylibu- 50 L5 42 tatsoni LOO L5 45 L00,9 200 L5 06 12,5 L5 33

Naprokseeni L5 49 20 50 L5 64 23,7

LOO L5 7L

L LO 2S

2 LO 4θ

Indometa- .n 4 LO 47 4,L

25 sum ' 1 8 LO 64 L2 LO 67___ n = koe-eläinten lukumäärä li 91065 13

Taulukko II

Estovaikutus apuaineella indusoituun niveltulehdukseen rotassa

Testiyh- Annos Tassutilavuuden prosentu- 5 disteen mg/kg n aalinen esto 21. päivänä nro po

i»6 25 10 2S,L

όι 25 LO 3S,2 62 25 LO Uo'3 1 0 64 . 25 10 40,6 67 25 10 32,3 69 25 10 35 t 2 83 25 ' 12 46,7 15 35 25 12 23,4

107 25 12 17iS

108 25 12 35 f 2 109 25 12 3o,7

110 25 12 32,L

20 L3S 25 10 35,2

Fenyylibu- tatsoni 50 15 iSf5

Naprokseeni 12,5 15 l6,8 25 15 23 r 4 n = koe-eläintsn lukumäärä

Taulukko III

14

Kuumalevytesti hiirellä

Testiyh- Annos Reagointiajan piden- b disteen mg/kg tymä % nro_po. _ 25 7 46 50 L8 100 33 10 ” 25 20 61 50 22 L00 26 *12.5 17 25 L9 15 62 50 30 LOO 38 25 17 64 50 39 100 44 2 0 _ 25 13 69 50 24 100 30 25 19 25 74 50 26 100 43 2 5 l6 S3 50 23 100 59 30 _ 25 34 107 50 4i 100 S3 25 3^ 35 io3 50 46 100 46

Taulukko III (jatkoa) 15 91065

Testivhdis- Annos Reagointiajän teen nro mg/kg pidentymä % _po__ 5 25 21- LLO 50 3^ 100 52 ΙΓ 10 138 50 57 100 32

Eenyylibu- 100 2 9

tatsoli UZ

1,1, ZOO ^_ 15 12,5 25

Neprokseeni 25 5i 50 ^5 100 ^9 16

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-7-kloorikinoliini

Seosta, jossa oli 1,98 g 4,7-dikloorikinoliinia, 5 1,38 g 1,2,4-triatsolia ja 10 ml dimetyyliformamidia, se koitettiin 6 tuntia 100 °C:ssa ja sitten reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja neutraloitiin 1 ml:11a väkevää ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Näin 10 saatiin 1,61 g haluttua tuotetta, saanto 70 %, sp. 169 -170 eC.

Esimerkki 2 4- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) -2,8-dimetyylikinoliini

Seosta, jossa oli 1,91 g 2,8-dimetyyli-4-kloori-15 kinoliinia ja 1,38 g 1,2,4-triatsolia, sulatettiin 120 °C:ssa ja sekoitettiin 2 tuntia. Jähmettynyt sula liuotettiin etanolin ja veden seokseen. Liuos kaadettiin liuokseen, jossa oli 0,84 g natriumbikarbonaattia ja 20 ml vettä. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Näin 20 saatiin 1,97 g haluttua yhdistettä, saanto 88 %, sp. 99-100°C .

Esimerkki 3 4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-metyyli-6-metok- sikinoliini 25 Seosta, jossa oli 2,44 g 2-metyyli-4-kloori-6-me- toksikinoliinihydrokloridia, 1,38 g 1,2,4-triatsolia ja 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 3 tuntia 80 eC:ssa ja sitten reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja neutraloitiin 2 ml:11a väkevää ammoniumhydroksidiliuosta. 30 Saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Näin saatiin 2,09 g haluttua yhdistettä, saanto 87 %, sp. 117-118 eC.

Il 91065 17

Esimerkki 4 4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-metyyli-6,8-dikloo- rikinoliini

Seosta, jossa oli 2,46 g 2-metyyli-4,6,8-trikloori-5 kinoliinia, 1,82 g 1,2,4-triatsolin natriumsuolaa ja 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 25 tuntia 100°C:ssa ja sitten reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Näin saatiin 2,59 g haluttua yhdistettä, saanto 93 %, sp. 220 - 222 °C.

10 Esimerkki 5 4- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) -2,8-bistrifluorimetyy- likinoliini

Seosta, jossa oli 3,0 g 4-kloori-2,8-bistrifluori-metyylikinoliinia, 1,38 g 1,2,4-triatsolia, 1,38 g kalium-15 karbonaattia ja 30 ml asetonia, kuumennettiin kiehumis-lämpötilassa 23 tuntia ja sitten reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla, liuotettiin 5 ml:aan etanolia ja sitten lisättiin 5 ml vettä. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Näin 20 saatiin 2,42 g haluttua yhdistettä, saanto 73 %, sp. 106-107°C.

Esimerkki 6 4-[lH-l,2,4-triätsoi-3(5)-yyli-5-5(3)-merkap- to]-2-trikloorimetyyli-8-kloorikinoliini 25 Seosta, jossa oli 3,16 g 2-trikloorimetyyli-4,8- dikloorikinoliinia, 1,48 g 3(5)-merkapto-l,2,4-triatsolin natriumsuolaa ja 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 18 tuntia 100 *C:ssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadettiin veteen ja saostunut tuote eristettiin suodattamal-30 la ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Näin saatiin 2,1 g haluttua yhdistettä, saanto 55 %, sp. 188-183 eC.

18

Esimerkki 7 4- [5 (3) -etyyli-lH-1,2,4-triatsol-3 (5) -yylimerkap- to]-2,8-dimetyylikinoliini

Seosta, jossa oli 1,32 g 4-kloori-2,8-dimetyyli-5 kinoliinia, 1,55 g 3(5)-merkapto-5(3)-etyyli-l,2,4-tri-atsolia ja 20 ml etanolia, sekoitettiin 20 tuntia 30 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan vettä, neutraloitiin 1 ml:11a väkevää ammoniumhydroksidia ja saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Näin saatiin 2,41 g 10 haluttua yhdistettä, saanto 85 %, sp. 176 - 177 eC.

Esimerkki 8 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-3-metyylikinoliini

Seos, jossa oli 1,78 g 2-kloori-3-metyylikinolii-nia ja 0,69 g 1,2,4-triatsolia, sulatettiin ja seisotet-15 tiin 4 tuntia 120 °C:ssa. Sula jäähdytettiin, liuotettiin sitten 10 ml:aan etanolia, kaadettiin 20 ml:aan vettä ja neutraloitiin 1 ml:11a väkevää ammoniumhydroksidia. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Näin saatiin 1,49 g haluttua yhdistettä, saanto 71 %, sp. 80 - 81 °C.

20 Esimerkki 9 2- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) -4-metyylikinoliinihyd- rokloridi

Seosta, jossa oli 1,78 g 2-kloori-4-metyylikinolii-nia, 0,76 g 1,2,4-triatsolia ja 10 ml klooribentseeniä, 25 sekoitettiin 7 tuntia 100 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, saostunut tuote eristettiin suodattamalla, liuotettiin 5 ml:aan etanolia ja saostettiin lisäämällä 10 ml etyylieetteriä. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Näin saatiin 1,72 g haluttua yhdistettä, saanto 70 %, 30 sp. 193 - 194 eC.

Esimerkki 10 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-7-kloori-3,8-dimetyylikinoliini

Seosta, jossa oli 2,26 g 2,7-dikloori-3,8-dimetyy-35 likinoliinia, 1,1 g 1,2,4-triatsolin natriumsuolaa ja

II

91065 19 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 25 tuntia 100 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Näin saatiin 2,48 g haluttua yhdistettä, saanto 96 %, sp. 147 - 148 eC.

5 Esimerkki 11 2-(3-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-4,6-bistri-kloorimetyylikinoliini

Seosta, jossa oli 3,99 g 2-kloori-4,6-metyylikino-liinia, 1,26 g 3-metyyli-l,2,4-triatsolin natriumsuolaa ja 10 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 20 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä, saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 10 ml:sta etanolia. Näin saatiin 2,76 g haluttua yhdistettä, saanto 62 %, sp. 169 - 170 °C.

15 Esimerkki 12 2-[5(3)-metyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkap-to]-3-metyy1ikinoliinihydrokloridi

Seosta, jossa oli 1,78 g 2-kloori-3-metyylikinolii-nia, 1,38 g 3(5)-merkapto-5(3)-metyyli-l,2,4-triatsolia ja 20 10 ml klooribentseeniä, sekoitettiin 2 tuntia 100 °C:ssa.

Reaktioseos jäähdytettiin, saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Näin saatiin 2,8 g haluttua yhdistettä, saanto 96 %, sp. 190 - 192 eC. Esimerkki 13 25 2- [ 1H-1,2,4-triatsol-3 (5) -yylimerkapto] -4,8-dime- tyylikinoliinihydrokloridi

Seos, jossa oli 1,92 g 2-kloori-4,8-dimetyylikino-liinia ja 1,21 g 3(5)-merkapto-l,2,4-triatsolia, sulatettiin ja seisotettiin tunti 120 °C:ssa. Jäähtynyttä reak-30 tioseosta käsiteltiin 5 ml:11a kuumaa etanolia, jäähdytettiin ja eristettiin suodattamalla. Näin saatiin 1,90 g haluttua yhdistettä, saanto 65 %, sp. 201 - 202 eC.

20

Esimerkki 14 4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,8-dimetyyli-5-kloo-rikinoliini

Seosta, jossa oli 2,26 g 4,5-dikloori-2,8-dimetyy-5 likinoliinia, 1,38 g 1,2,4-triatsolia ja 0,1 g 90 %:ista rikkihappoa, sekoitettiin 3 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 50 mitään vettä ja neutraloitiin 1 ml:11a väkevää ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Näin saatiin 2,0 g ha-10 luttua yhdistettä, saanto 77,4 %, sp. 117 - 118 eC. Esimerkki 15 4-[5(3)-metyyli-1H-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkap-to]-2-metyyli-7,8-dikloorikinoliini

Seosta, jossa oli 2,46 g 2-metyyli-4,7,8-trikloori-15 kinoliinia, 1,38 g 3(5)-merkapto-5(3)-metyyli-l,2,4-triatsolia ja 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 8 tuntia 100 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 100 mitään vettä, neutraloitiin ja saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Näin saatiin 3,10 g haluttua yhdistettä, saanto 95 %, 20 sp. 156 - 158 °C.

Esimerkki 16 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-3-metyyli-7-etyyli-kinoliini

Seosta, jossa oli 2,05 g 2-kloori-3-metyyli-7-etyy-25 likinoliinia, 1,05 g 1,2,4-triatsolihydrokloridia, 0,69 g 1,2,4-triatsolia ja 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 6 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 100 mitään vettä, neutraloitiin ja epäpuhdas tuote kiteytettiin uudelleen etanolin ja heksaanin seoksesta. Näin saatiin 30 1,52 g haluttua yhdistettä, saanto 64 %, sp. 72 - 73 eC.

Esimerkki 17 2 - [ 1H-1,2,4 - tr iät soi - 3 (5)-yy limerkap to ] - 4-me tyy 1 i-kinoliini

Seosta, jossa oli 1,78 g 2-kloori-4-metyylikinolii-35 nia, 1,21 g 3(5)-merkapto-l,2,4-triatsolia ja 10 ml dime- tl 91065 21 tyyliformamidia, sekoitettiin 3 tuntia 40 °C:ssa. Reak-tioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä, neutraloitiin ja eristettiin suodattamalla. Näin saatiin 2,37 g haluttua yhdistettä, saanto 98 %, sp. 96 - 98 °C.

5 Esimerkki 18 3- [ 5 (3) -etyyli-lH-1,2,4-triatsol-3 (5) -yylimerkap- to]-3,8-dimetyylikinoliini

Annettiin 1,91 g 2-kloori-3,8-dimetyylikinoliinia ja 1,55 g 3(5)-merkapto-5(3)-etyyli-1,2,4-triatsolia rea-10 goida samalla tavoin kuin esimerkissä 16. Epäpuhdas tuote kiteytettiin uudelleen kloroformin ja etanolin seoksesta. Näin saatiin 1,93 g haluttua yhdistettä, saanto 68 %, sp. 190 - 192 eC.

Muut yhdisteet valmistettiin edellisissä esimer-15 keissä kuvattujen menetelmien mukaan. Yhdisteet ilmenevät seuraavasta taulukosta V. Sarakkeessa "Menetelmä" oleva numero tarkoittaa ko. yhdisteen valmistamiseksi käytetyn esimerkin numeroa.

22 o ^ r- cm o co o m vo

f— τΤ «Γ 0“> rH O rH CD C— ^ O IA H H H O H H H H i—t H H

JJ I I 1 t I I I ' I ' I I

o.·3 CT» CM VO co o o c~~ σν m oj o -»r W vOO-^Q-HCTVHr— Γ~-·*ΓνθΙΓι

H /—4 f—1 -H rH rH <—f H H

o o«-imr-i-<G3c-<ococ^-ovoi -£ f? c— co c- ia r- cd co o in ^ o cd fO ^ »o tn

:¾ I

e -

*—I

Φ Φ /H »H<- fAfArH r*\ fA r-\ -i* ^ *<r

C

0) s > o ^ xxxxxaxxx xxs Λί n »h ! m . | ** ! ! γλ i - XKXsatxrsreasrra:! '! i

' * I

« 1 i ! (

W ! i I

+> r-\ r> <—t r—\ r-mxx rv <n ® --1¾ ¾ 3:¾ O U <-t -H S. t-

£ - OO O ^OOOOOOCJO

“ i JL : JL il tilit * £ c— a o o co' vo co vo ' oö t— a >.__ _ - . -

, I

e0 ϋ * ΟΓ-ίΆΓΑΟΟΡΛΟΓΛ _ xxxxxxxxx - , X x ; x o o o o o p p o o £ J"* I I I I I I I I i

£ — CM <M CM CM CM CM CM CM CM

rj Γ3 x --1---------*-1- c c 0) 0) W 0) o a! H cm r\ '«r ia md co en o h cm

«—l -H C* r-l H rH

>< T3

JS

X

ti 91065 23

OOVÖOir»ir»<r>Ti-<\J O O rH CM rH

•*r σι α «H rH e— -«t- cm CM f— crv cm cm rv

CMrHrHCMrH .rHr-HrHCM i-IrHrHr-lr-l I I I I I I I I I I I I I I

CD <Tv -tr co r'vr'vf— f*'* o (D CO cr\ o <r> no CD O r-t C— <M CM VO CO rH CM CM

WHHCNJHHHHW rHi—CrHiHiH

O CD Ov f- CD O CD ·>ϊ- ΓΛ Π m il rr VO

m-cm -<r en cd ιλ o\ r- m σ\ ir\ ιτν vo ό !

r-f rH rH ^ H H 'T } H rH H H

____ _1_ aaaaaaaaa s ss ss a = < __.__ t

CH

r" γί r" ^ π γλ r\ aaaaaaarHiH ι-h o a a a

ooooo ooooo _ I I I I I I I I I I

:ru cocoodcoco oor-oo

P

•H - — - - - — - -- -- 11 γλ Ί-* r-\ — in so -Η Ο Ο ΓΛ: r' rv

rr< S O O S rH rH rH rH rH rH rH S i S S SOOOO OOOOO OOOOO

•r 1 I » · I I I I I I it ii

i>l vO VO f— CO ITS VO f»· ΙΛ VO ITk lS IT\ VO

0 51— M "

Jj 03 ^ JT* m r~v r“\ r>

'n m 3 ö o o o o o o o ooooo ►>1 I I I I I 1 I I I I I I I

|>1CMCMCMCMCMiCMCMCM CM CM CM CM CM CM

(o :> 10 ·> Λί __________

M C

2 <L> •g m , ·Η f\ rr in vo f~(Dcr>o H cm r~\ in vo

rH m rH rH rH rH rH rH rH CM CM CM CM CM CM CM

10 bH

Eh ^ 24 ο ·*Γ t— rr CM Ο ΙΛ ^ 3 ΓΛ O r- r~v γλ o o c— r·'' M3 ι/λ c~» u-\ o H N <v hhhhhhhhh

s l I I I I I I I I I I I I

ύ N in CM OCTiC-iCMr-CMf-vO

n η ο οι^'ύι^ΆΐΛίΛιηο

I—I CM OJ

__________.

CM C— UA O i-l ι-l O t— O C- ΓΑ ΓΆ I

νΛ UA UA >J3 ΓΑ ·<3- <} UA C~- t—

f—i rH #—I "^-^-^-UAUAUAlfAliAUAI

i

o I

°

ΓΛ o OJ

=: = = = = = =:— =: = ^ = 1 o = = o !

Ill I ; O O O a ; :(0 * +j j ; ; ; i .

h I : <u I ; -1-1 · C*A f, ΓΑ I ' (/3 ΓΑ m (Ά <~\ rA — »H OA r-. j Η== — = =:Or-IOOÄ>Ha.| Ό o . o o o.o ο o o o o o a ! J2 I I I I - I I I II I II ;

"t~-u~vu"\ \-o.a 03 a vocj a ο ο I

^__;_ I

jo ^ ; i

• O ro I

1-1 p~\| «Ά (Ά r- c r\ r*A r' I

r~\ ΓΛ »H i rH rH rH r-l Η Η Η ΓΛ · <0 — — — 00000000=^1

•r-ICOOOOOOOOOOOO rr-j l II I I I I I I I I I

IkJcMCUCMCMCUCMCMCMCMCMCMCM I

^ Ό > (0--------- Λί 0 X c -^0)κ_ασ> o *h οι γλ-μ-ιπ'-ο c~- ω ( 3 (/3 (M CM CM ΓΑί-ΑΓΑίΆίΆίΛΓΑίΛΓΑ

Ή -H

P φ (O l“| & x __I I 1 1 1_L_L_J_ >1 91065 25 CU CU CD ΙΓν CU f— l/V O f- TT vfl vo co vo tr CD CD CD o o co D d

rH r—1 i—1 r—C HHH W C\J HHH

• b 1 1 I 1 I I I I I I I I

e*,'-' rHrH r- r-> i-(vOtrcDir>rDtrt>- in o cd vo tr σν o ci cd o cd cd cv

r4 rH rH H HHHHWHHH

o

P

r— vo cd f—c cd c~~ cd o να cueovoi 5 dj r- vo »n t- cd f- vo o c— tr r— vo 1

(TJ

to 30-- . - , —-— -

E

0)

4J

0)

Jjj t~~ f— d- c-D-t— t— r~- r~- c— r—

S

=T

~ "" o o J. 2 «O r- r- 4J O r" ή ^ = οι (\ι o cjooououooo u^ i i i i II I i 111 w — f— 'ΛΟ'ΛΟΟΟί^ΟίΓνΟ.

•H

Ό SZ _______ __ _

* I

Ξ m γλ r\ γλ c~ rn r-\ r"\, r" γλ r-> r-> " G o o 5 o 5 o o o o o

c - I I I I I I I I I I I

<0 OJ (NJ CM CM CM CM CM CM CM CM CM

b <o ^ ______<__!___ — __ i m c

C <D

0) (U

en 4J

w o _5J u σ\ o »-i cm r^^rtnvo f- οσνο 7* 75 * * r*> ·τ *«r >H sz e >· ______!_L _\_\_\_ 26

II

Of— OCJvCDOVoCMuVOCOf— CMO ’ f— O O PJ O O rv σν rH rH CJ f— CD O

I H N N rH rH f—I rH rH CM CJ CM rH rH CM

I I I I I I I I I I I I 1 JL

® vo σν e— vo co σν o -e- o t— ιλ h a vo o σν cm vo o n o h o cm t— O cv

rH CM r-t rH rH rH rH r-l CM CM CM rH rH rH

.

σν uv f— cm o ιλ O o co h- uv cm cd uv

t— vOCO t— -rT UV rH UV CM VO COC— CD

c— r— I c— uv vo vo o vo vo vD t— uv uv u\

| rH r—I r—( rH

i i r·' c*n r-\ Cn

— — — — — _____ O O O O

Γμ n I

i i | i , ! I il ! ! o o o ; =3 ! I i .. il! 1_i 5 ; I | ; ; ; ;

•h 'nil I

Q) rv n rH n rv; rv| rv

-p Ή »H-rH “ — IrHCJ Cr. rH i.irH — — —. I

rn O CJ I CJ υ O ! O O CJ CJ CJ CJ CJ CJ

J I I I I I I I I I I I I I I I

J2 t— VD j J- VJ O CD CO O O CO f— O CD I

2 ! j >1 _:___1 n- I ,1 ί S I ! I j —' rv. e— r· <" rv γμ I |

rv rv rv ^ .H rH rH rH H 1 rv rv rv rv I

c rcrcr: o o cjocjcjCv, — “ ~ ~ ' to o CJ.O CJ I CJ CJ CJ CJ cj o o o o

5 I II I 1 I I II I III

> cmcmojcvjIcmcmcmcmcvicm cm cj cm s----!--1-----^- : i <U ' 03 I rl CM rv -M- I UV VO f— CO <JV o rH CM rv vf

_!_! I UV UV UV UV UV UV UV UV UV VO VO O vO VO

d) : rH

. x ί __L__l_1___

II

91065 27 j- ! rv t— oj o r'v; «—< o o t— cm r- o rv m cv 3 ο o cr>«-iu-»mrvt— r— t—t— o r—I t—♦ r—I CM H CM H H rH H H H H »—(

till I I I I I I I I I I

OJ O or- «H CJV VO UV <H O O ι-l CM

cr\ 3 3 o c~\ o m uv t-vr— p~ o r- o rH .-1 <-l OJ ί—I OJ r-l ί—I i-4 r—i r-i i-liHr-t i 30 cd o ctv cvicotnON «τ o in r- o *h en en en en o m <n t- ^rmo r— γλ co in in tn in in in in t— t— t— r— in t— tn

rH rH rH H rH rH rH rH rH

j 1 _111__ γλ r—\ r' r—1 o' r> rv rv c*i rv r\ r> rv rv o 5 B ο o o o B ο | B o o B 3

C J oj OJ OJ OJ _OJ OJ

3 3 ! 3 3 Boo ____l_

I I

I i

I I

_ s' s' _i_!_ _ _ _ I

“ ~ ~ B B o o ~ I ~ i " i ~ ~ ~ — i (III I · , CO CD 3 O t I I .

»__;_I I '_I , -H ! ! I ! ί i i-o <—\! J l|l r> <-0 +-1 — = ; <"N : , r\ rv “ = rv tn o o 1 ==- I >-h <-h ί—ί ί—ί .-η i = j = i = o o •H ooio o ooo o' ipo ooo

rn I III I I I I 1 I III

o 3 ! 3 vo r-ot— r- |o<no33 >1 i I____I i_ _ i

Ξ I

rv rv r·· rv «" rv rv c- rv rv rv rv rv C = = 3= = = = 3= = = = = = ra ooooooo pooooo

S I I I I I I I 11 I III

Ijj OJOJOJOJOJOJOJ CM OJ Ol TJ OJ OJ

CO

----------- c

<D

m VTV Ο Γ- O CV O rH CM rO'TUOOt—O

•h vo vo vo vo vo r—t— r~ r— r— t— r- r- a)

rH

>H

28 j ΓΛ VO CD ^ ON U~> t— t—

rH rH H H

I I I I s h in t— cvj o ia h r-

rH rH H H

i----;-*-*--1-1- j

I *j- cm m cm I

| -m- r— a c-\ !___L_ tn in : tn j m l

f—< H ; rH | rH

I 1_

I I

r~ r-\ r- r— j O O O O > _CM __CM _C\ _CMf t ! !

U 5 j O 5 | ; J ί J

j : J i j " i i : I i =r =T H h ! i ί

‘f Ί Ί Ί . : i ί I

«' - 1 : S i · -I

•H |i ! ! ! · : 5 li : !

(n ·—· I—· ·—1 I ·—· ( I

o o o o ! £ 11 1111 Ό VO C^ VO C— §. I l M_|

s I

r- m r" ί E3 o o 5 i ™ i i i i

P> CM CM CM CM

(0 (Ö_________

M

c

<D

ω ,_j av O iH CM i

J f— CO CD CO

rH

>H

II

91065 29 r-λ o o σ' o o o o o m m o en un cm m r-<

CO en C H CO f— CD O H H H H

a I JL » I I I I I I 1 I I

_ ° <n o σ>σ»ι-π<\ισ\Γ— οορ-γ~- 3 f- a f— σ\ co r- f— o «r r-ι m <-i

r-λ H H H

a w ---------- j 5rr^-< O f- I o O •'S-iHU'» C\ CD O CM | C^;t-VO CO e—iLTvvn rr C— cr»cr»c— O|

«o I

m I

w - i ag ε «—( Φ

4J OOv^OOOOOO O O O O Φ i-A rH rH rA rA H r-H rM rH rH r-4 rA

C

0» r w ~ ~ *“· — ·“· I “* · ~ ! * j i I t i \ Ί \ Ί ! I " i_________;__

2 sT =T =P 1 ί I

-h co o o en : i φ -, _j"n _f _r~ _JM CM _JM “ j I _p

w = ~ G G G G G G o i o i G ! G

•H I i i - i i i i i i | i · I

T3 O' t— O UD r- CO O O C— j _n | O

>> ----------:- o

M

— r-\c-\r-r->f~r'.fnr^r-\r'e m m

e j-* 5G GGGGGGÖÖGG

ro — | I III III I III

> mm m m m m m m m m m m

ID

>8__________ Y --- e

e CU

v ω m -u •h m o r\ *r un m3 f— co en O .-h cm m ·»» o hi-iq q cd co cd co co cr> en en en en r-l Ό " > £ e;

J * I

_I_iiii____ 30 Π i i-1 0 o c* ir% Φ tn o mjovo xr\ o OJ r-l CTv

H H H H rH rH rH rH fH r-4 fH

tili I tilli 1 I I

CO VO CO 'S- f— »-< «?- ·>Τ Tj- TT ΓΛ tn

r> CM «H θ'» -M" .H f\ m CM CM c~» VO

>—I <—I rH ' I #—I fH H H H H H rH

«-h <- vo o vo σ\ r-t vo c\ rH o cm ► I

IT\ CO Γ— OS 0"\ en f·— \Ω O o

o vo o oovooooo*-» I

»H H H j H rH rH rH /—4 rH rH rH rH

---------- _ - ~ _ = _ _ -τ'! ,

i I

—h-----^—L

r> r> <~\ m o ro = = = =:=:=: = =: — =: — i u u o ϋ o ! 1 I 1 | I l i .. α a oo co o ; tfd i -P ------------ 'H ; i Z ; ! ro i en m,

i— r- rn <n r\ (Λ — iH

'Σ2 ~ ^-1— =: = = OrHU I

T3OOOC0U U O O O O O

JO I I I I I I I I I I I

^ in o t ό r~ vo e- co vo t-- vo ”u

M

— m f- ci r-i m rv rv cv rv rv rv rv /-h β ΰ ΰ ΰ o ΰυΰΰοοου ' (0 1 ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι £> I γλ c~\ r~\ m *^τ (Ö 1 (0 i --1__1--!- Μ i e ί

οι I

I m vo t— cd en o «η cm rv -β- vrv vo

, I cv cv σν ον en o o o o o o o I

"r I I <H ι—I r-t t-4 rH r-( j-H

« I

s il 11 I 11 IMI

il 31 91065 IA O ^ IA O O IA CM O _ ° ^ WO f— CM VO C> *-· C\ o (n t\l ΓΛ ,-Ι^ι-lr-li-lr-ICMr-l CM σ\ r-l r-4

->11111111 I III

• o lp, o ·«» ® O o in vO in o. Tror-cjino-HiA O σ\ <m m

W r-liHiHr-lr-liHCMi-l CM <H rH

ί -------1

O

ΪΓΤ cm -e- o o <-· o o o o ocm·^-:

j»*- oocNioinooove en en e— I

Ό i “ ___, :r0 £

<V

f» φ (Hif— Γ— e 1 r—I i—Ir-tiHr-li-lr-li-CrHr-ti-t

<U I I

ε ! I !

I I

| 1 I : I 1 | j " = = M = = = = = = =.=!=; ! i_! ! ! i j I I I I ' 1 1 I'm;!!:' ,« =!= =. =| = i = -j?i^ .1:1 | ; » « :ra : · ί . * I . ί - ; 1 : ! ! i | i : 2 : .-λ κ - = i _ ; _n - ; 'i ϊ j Ί ? !· V Ί\Ί \ *i \ ϊ I i · S I o t- o vojo e- [ o 1 r- o r-t >. i I j i . I I ! ! S ! I ! , I ! ~ i 1 ! i r-» r-\ c~\' _r> r~ jp mj _m _m _r~ _m, S s* 5 ö ' ΰ 5 o 553 5 5 oo;

> — I It II 111 I III

ro ΓΛ n | n Γ"\ ΓΛ ΓΛ <”"\ *T , 5 I___ 1^ _ cc , 0) Q> o W 0) Li “H -U ·« 0) W C f— © σ% 0rHCvJf^^mOt--0

·—< -H O 0*0 rHHiHr“lr-l»Hr“|rHrH

>* *O f—i * »H rHr-liHi-l^fH f-{ i-A r-i

> I

_l i I I l . lii 32 t— o cm \o uv m r— tn ve t— o o CV l/V VO H H O H O H O CM rv f- Cv

H H H CM CM CM CM CM CM * CM CM CM H H

I I · » I I t I I I I I I I

m cm O r-t uv cm uv rv uv vo cd cm cv

m LTV r-4 H CD M O H O CM CM t— CD

H H H CM CM CM CM CM CM CM CM CM H H

n TT

i CD H rv -i- rf ΙΛ M- N D <t O f— CO tt uv cd co cd e— co c- e— e- e— ^rOD r- f- i ~~ - — l i jo o i o t— o t·— o o o o oo e— c*-

H H j H »—I H | H rH rH rH rH iH rH rH rH

I ! _ i |

I I

I rvc-jr'rvcv.rvrvr-'rvf' rvj : ~ ~T ~ 3 5 3 5 3 3 3 53 55 _I_ i i • cn o — — — ·—f ·—» f . MM M ·—» MM MM, . — ; mmmmm^mm ICO : ! ! o d) -M---;-:-:_______

*H i ί » I

; i ! ! i -Mj O ; rv tn I = I : <~i h rv — r\ H = o r-ι s : r | “ cd o h r~i i—i >-t ro

_, CD O O O CJ> O O O O CD O “ O

^2 I I I I. Iti II l -l I

-C CD MD r— . O C— CD VO MD f- vo f— vo

• >1 I

_I_ ό ; .

Hl ‘I

e— rv e- rv! h rv rv rv rv cv rv rv r rv £ 5555 555335 55 55

iP I lii 11 111 I II II

> VT -M" M- cv rv rv rv rv rv rv rv rv -e- -M" (0 (0____________]_

X

e 0) tnOVOHCJCV^irtvOC-OOVOHCM -rj H CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM rv CV rv

qj r-IHf-IH HHi—Ir-li-lH H H H H

r-1 >c tl 91065 33 : 1 ' i

•*f O' ΟΛ O O rH VO Μ ΙΛ ΙΛ r-Λ VO ΜΛ rH

'f— ζτν <Τ\ O O H r ON O O CT\ O rH <"Λ

t—( rH '—* rH ί—4 OJ rH rH rH CM rH rH CJ f—I

I I I I I I I I I I I I I I

OJ O CM CO t— cr\ ΟΛ O OJ r-Λ rH ΜΛ rr O

c— o o r- o o o co o σ' o ι-η γλ

r—I (H rH rH /—t OJrHrHrHOJrHrHOJrH

i _ 1 co c— vo <x\ m Or— Of— c— ro o oj cm ! moot— ® vo m vo vo \o c— m r— o ' ___ . _1 o a i c— r- r— coe—ae— a ^ o o c**- r—4 i—4 · 1—4 t—4 r-4 i—i t—i /—i t—4 H r—4 r-i r—4 i—4 r\ o jr- rHr- r- ro _γλ ΓΛ o G G 5 olo G o o G! f— r-ι i— cm cm cv c. oj' c\i c\. oj cm; cm = =: = = o = = = = = rrooir:; o CJ o o o o o o o o oouio!

I I

___ _ _I ! lii i l : s ; _ - - = - - ==^=^=' .· - - | " ~ ~ o o !

:5° I j a o ' I

+i _ I i 1 i i ϋ I i i ί Ί ! ro r-Λ —H I ro r-o r- |

—, ! O ; rH ===UrHrHrHrH

Ό o o o o = o o υ o o o o a =

X I I lii I I I I I I J I

;>_ · f— O O I f— · Of— OMOVOr— Of— I

li ! T) ---

H

^ 1 r~ Γ" 1—\ ΓΛ ΓΛΓΛ Γ"ΓΛ ΓΛ ΟΓΛΟΛ ro]

rt G G G G G GGGGGGGGG

>;l I | I 11 11 II I III I

rgi-s· -rr i "rr -r γλ γλ γλ γλ γλ γλ γλ γλ γλ -r ra M___I_________ c a>

55 r-Λ -r LTO VO f— O CTv O rH CM ΓΛ TT ΙΙΛ VO

Ή <—\ r-Λ t—\ r-Λ r-Λ r-Λ

QJ I H rH rH rHrH rHrH rH r—4 rH rH rH rH rH

r\ i

H il 1 1 II M III_I

34

i I

η a vo ir» cj ; <-i u"\ vo in

I r~H I—i '—t »H (H

III I II

I CM r— "'Γ f> o

I r-\ «-« irv O

H /—( H I—I rH

r— ο c\ ο γλ ! ΓΛ Ο •fl" νΛ I j _!_ I _

CD O ’ 3 3 CD

rH rH rH rH rH j I J

! i I

; 1 .1 I_

J I

c* r“ γλ r** O

Boo B B j

Γ. _CM OJ cJ rj I

B B B B B! _L_J_ ! j j ! j i w : ! : j j j _ •H .,1

a; I

-p (-1

“ =T =T sp 5 ‘ -I

3 Ί Ί Ί Ί \ Ί. 1 £ VO C— CD MD f~ >1

TJ

M

*__ r-' m M r· g ?????' Π3 Tt* ^5* TT rr > 03 - . -1-1-------1--

C

a>

m f— CO C* O rH

, tj- in in I

^ rH rH rH rH rH

rH

>h__j_ I I I_ I__ 0

Claims (10)

91065

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpois-5 ten kaavan (I) mukaisten triatsolyylikinoliinijohdannais-ten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, E>. N-N

10 L "=ρ fxi o 1 (I) *3 jossa kaavassa Rx on vety, metyyli, trihalogeenimetyyli 15 tai karboksi, R2 on vety, halogeeni, C^-alkyyli, hydroksi, C1.4-alkoksi, amino, asetamino, C1.4-dialkyyliamino, asetyy-li, karboksi, etoksikarbonyyli, nitro tai trihalogeenimetyyli, R3 on vety, C1.4-alkyyli tai Cj.4-alkoksi, R4 on vety, metyyli tai etyyli ja X on valenssisidos tai -S-, sillä 20 edellytyksellä että R4 ei ole metyyli, kun Rt, R2 ja R3 tarkoittavat samanaikaisesti vetyä, tunnettu siitä, että halogeenikinoliinijohdannainen, jonka kaava on i?2 a ,¾ PO- -pc>; h3 % 30 (II) (III) joissa Rlf R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2,4-triatsolin kanssa, jonka kaava on H N-—M H N-M 5 lp\ tal loi ^ N N ^ R4 (IV) (V) 10 joissa R4 merkitsee samaa kuin edellä, liuottimen läsnä ollessa tai ilman niitä, lämpötilassa 0 - 200 °C, ja haluttaessa saatu tuote eristetään vapaan emäksen tai hap-poadditiosuolan muodossa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on rop

20 P; · X N (ia) r~] ) --R| XOp 25 jossa Rw R2, R3 ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka 30 kaava on M-M ( ) -Ln

35. J ' 1 (Ib) n •Λ3 11 91065 jossa R1, R2, Rj ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka 5 kaava on C=L=) I io M (ie) 15 jossa Rlf R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on

20 JKw"· N_s (Id) M N % *3 25 jossa Rlf R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-7-kloorikinoliini, 4-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli )-2-metyyli-6-metoksikinoliini, 4-[1H-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkapto]-2-metyyli-8-kloo-rikinoliini, 4-[5( 3)-metyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkapto]-7-kloorikinoliini, 4-[5 (3)-metyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkapto]-2-metyylikinoliini, 5 4-[5(3)-metyyli-1H-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkapto]-2,8- dimetyylikinoliini, 4-[5(3)-metyyli-1H-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkapto]-2,8-dimetyyli-7-kloorikinoliini, 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-3-metyylikinoliini, 10 2- [ 1H-1,2,4-triatsol-3 (5) -yylimerkapto] -3,6-dimetyylikino- liini, tai 2-[lH-l, 2,4-triatsol-3( 5)-yylimerkapto] -3,7-dimetyylikino-liini .

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen 4-kloo- rikinoliinijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen 1,2,4-triatsolin kanssa.

8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen 4-kloo- 20 rikinoliinijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen 3-merkapto-l,2,4-triatsolin kanssa.

9. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen 2-kloo-rikinoliini saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen 25 1,2,4-triatsolin kanssa.

10. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen 2-kloo-rikinoliinijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen 3-merkapto-l,2,4-triatsolin kanssa. li 91065