FI90826B - Menetelmä kudosliiman valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kudosliiman valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90826B FI90826B FI872926A FI872926A FI90826B FI 90826 B FI90826 B FI 90826B FI 872926 A FI872926 A FI 872926A FI 872926 A FI872926 A FI 872926A FI 90826 B FI90826 B FI 90826B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- prothrombin
- human
- fibrinogen
- pasteurized
- factor xiii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
90826
Menetelmä kudosliiman valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää kudosliiman valmistamiseksi, joka sisältää fibrinogeenia, tekijää XIII, tro-5 mbiini-inhibiittoria, protrombiinitekijöitä, kalsiumioneja ja mahdollisesti plasmiini-inhibiittoria. Umpeutuvassa haavassa luonnostaan esiintyvien kiihdyttimien vaikutuksesta vapautuu liiman protrombiinista kiinnitykseen välttämätöntä trombiinia.
10 Ihmis- tai eläinkudosten vammojen parantumisen yh teydessä tapahtuvien fysiologisten ilmiöiden seurauksena kertyy haavan alueelle fibriiniä. Tämän ilmiön laukaisee se, että vaurioituneista soluista virtaa tromboplastiinia, joka joutuessaan kosketukseen plasmatekijän VII kanssa 15 muodostaa tekijän X aktivaattoria, joka sitten yhdessä tekijän V sekä fosfolipidien ja kalsiumin kanssa muuttaa protrombiinin trombiiniksi. Trombiinin vaikutuksesta muodostuu puolestaan fibrinogeenista fibrinopeptidien A ja B lohkeamisen kautta fibriinimonomeereja, jotka aggregoitu-20 vat fibriinisäikeiksi, jotka tekijä XHIa, transglutami-naasi, joka aktivoituu samoin trombiinin vaikutuksesta, silloittaa kovalenttisesti isopeptidisidosten muodostumisen kautta. Tekijä XIII sitoo fibriinisäikeisiin inhibiittoria, ts alfa2-antiplasmiinia, joka suojaa säikeitä plas-25 miinin aiheuttamalta hajoamiselta.
Tämä verenvuodon tyrehtyminen ja haavan parantuminen vaatii substraattina toimivan fibrinogeenin lisäksi kahta entsyymiä: trombiinia ja tekijää XIII. Tällöin trombiinin tehtävänä on aktivoida, ts muuttaa reaktiokykyiseen 30 muotoon sekä fibrinogeeni että tekijä XIII. Tämä on f ibrinogeenin ollessa kyseessä fibriinimonomeeri ja tekijän XIII tapauksessa katalyyttisesti vaikuttava transgluta-minaasi (tekijä XHIa).
EP-julkaisussa 0 068 047 kuvataan rikastettua plas-35 mafraktiota, joka soveltuu haavojen sulkemisaineeksi ja 2 sisältää fibrinogeenia, fibrinolyysi-inhibiittoria ja trombiinia tai protombiinia vedettömässä järjestelmässä. Tätä sidonta-ainetta ei voida liuottaa veteen, vaan se voidaan levittää vain jauheena, mikä on käytön kannalta 5 epäkohta. Jos seos liuotetaan veteen, komponentit reagoivat keskenään ja muodostuu hyytelö.
Yksikomponenttiliimojen, joiden liuottimena käytetään vettä, ollessa kyseessä on vaikeaa yhdistää vaikuttavat aineet sillä tavalla ja sellaisissa suhteissa, ettei 10 liiman valmistuksen, uudelleenliuottamisen ja käyttövalmiina pitämisen aikana tapahdu ennenaikaista ja epätoivottavaa aktivoitumista ja että liimauskohtaan levittämisen jälkeen toisaalta saavutetaan tyydyttävä lujuus suhteellisen nopeasti.
15 Yllättävästi on löydetty edellytykset, jotka mah dollistavat fysiologisessa ympäristössä helposti käsiteltävän yksikomponenttiliiman toistettavissa olevan valmistuksen.
Edellytyksenä tällaisen yksikomponenttiliiman val-20 mistukselle ja käyttökelpoisuudelle ovat optimaalisesti toistensa suhteen säädetyt fibrinogeenin, plasmiini-inhi-biittorin, tekijän XIII, protrombiinikonsentraatin, trom-biini-inhibiittorin ja kalsiumionien pitoisuudet. Tämä koskee erityisesti trombiini-inhibiittorina toimivaa an-25 titrombiini-III:a ja kalsiumioneja, sillä kalsiumionit ovat välttämättömiä hyytymistekijöiden aktivoimiseksi. Suuret pitoisuudet nopeuttavat trombiinin muodostusta, pienet hidastavat sitä. Siksi kalsiumionien optimaalinen pitoisuus on välttämätöntä. Koska tällaisilla pitoisuuk-30 silla ei voida estää trombiinin muodostumista, on yhdistäminen trombiini-inhibiittoriin, edullisesti antitrombiini-IIIreen tarkoituksenmukaista. Tähän on syynä se, että liiman valmistuksen yhteydessä täytyy estää trombiinin muodostuminen ja toisaalta liiman tulee muodostaa nopeasti 35 luja hyytelö, kun liiman joutuessa kosketukseen haavan l! 3 90826 pintojen kanssa aiheutetaan hyytyminen, ts fibriinikalvon muodostuminen. Seurauksena on se, ettei voida ajatella trombiinia sisältävän yksikomponenttiliiman valmistusta ja käyttöä vesiliuoksessa, ja myös se, että myös protrombii-5 nia voidaan käyttää vain sellaisissa olosuhteissa, jotka estävät aktivoitumisen trombiiniksi valmistuksen ja käytön esivalmistelujen aikana. Tähän kuuluu tiettyjen trombiini-inhibiittorin ja kalsiumionien pitoisuuksien säätö.
Keksintö koskee siten menetelmää kudosliiman valio mistamiseksi, joka sisältää vesiliuoksessa fibrinogeenia, tekijää XIII, trombiiniinhibiittoria, protrombiinitekijöi-tä, kalsiumioneja ja mahdollisesti plasmiini-inhibiittoria ja menetelmälle on tunnusomaista, että mahdollisesti pastöroituun ja mahdollisesti suodattamalla steriloituun iso-15 toniseen vesiliuokseen, jonka pH on 7,5 ja joka sisältää vähintään 16 g/1 ihmisfibrinogeenia, 2 gramma-atomia kal-siumia/1 mol fibrinogeenia ja 1 - 6 g/1 L-arginiinimono-hydrokloridia, lisätään sen verran mahdollisesti pastöroitua liuosta, joka sisältää ihmisen tekijää XIII, ihmisal-20 bumiinia, protrombiinikonsentraattia, antitrombiini III:a ja aprotiniinia, sekä mahdollisesti Na-glutaminaattia ja isoleusiinia, että kylmäkuivattu liuos sisältää sekoitettuna takaisin 1/4:aan täyttötilavuudesta seuraavia aineita seuraavina pitoisuuksina: 25 65 - 115 mg/ml ihmisfibrinogeenia, 40 - 80 yksikköä/ml tekijää XIII, 4-40 mg/ml ihmisalbumiinia, 1-50 kansainvälistä yksikköä/ml PPSB:tä (protrombiinite-kijöitä) laskettuna tekijän II (protrombiinin) mukaan, 30 0,01 - 50 kansainvälistä yksikköä antitrombiini III:a, ja mahdollisesti 1-10 000 kallikreiini-inaktivaattoriyksikköä/ml aprotiniinia ja 0 - 20 g/1 Na-glutaminaattia ja 35 0-20 g/1 isoleusiinia.
4
Oli yllättävää, että fibrinogeenista yhdessä pro-trombiinin kanssa voidaan valmistaa niin kutsuttu hyperko-aguloituva liuos, joka sisältää lisäksi vielä kalsiumione-ja ja antitrombiini-III:a ja jota voidaan käyttää kudos-5 liimana.
US-patenttijulkaisuissa 4 414 976 ja 4 377 572 on kuvattu kudosliimoja. Näiden julkaisujen patenttivaatimuksissa 1 esitetyn kudosliiman ei kuitenkaan voida odottaa johtavan fibriinin muodostumiseen ja silloittumiseen nolo peudella, joka on tarpeen haavan hoitamiseksi. Tämän saavuttamiseksi täytyy käyttää trombiinia, mieluiten yhdistelmänä CaCl2:n kanssa. Kuten tämä keksintö osoittaa, trom-biinin sijasta sopii käytettäväksi protrombiini. Protrom-biini ei kuitenkaan ole edellä mainituissa patenttijul-15 kaisuissa kuvatun kudosliiman aineosa, eikä sitä myöskään voi muodostua kudosliimaan käytettäessä kylmäsaostettua tuotetta, koska julkaisuissa kuvatulla puskurikäsittelyllä poistetaan kaikki kylmässä liukenevat proteiinit, joihin myös protrombiini kuuluu.
20 Keksinnön mukaisesti valmistettu liima voidaan saattaa kiinteään muotoon, esimerkiksi kylmäkuivata, ja sekoittaa takaisin veteen. Se voi sisältää kaikki vaikuttavat aineet pastöroidussa muodossa ja on siten vapaa he-patiivin ja HTLV-III:n tartuttamisvaarasta.
25 Vaikuttavien aineiden, fibrinogeenin, plasmiiniin- hibiittorin, tekijän XIII, protrombiinitekijoiden, kal-siumionien ja antitrombiini-III:n, sekoitussuhde on sellainen, ettei tapahdu ennenaikaista aktivoitumista, mutta seos hyytyy spontaanisti ja muodostaa fibriiniä joutues-30 saan kosketukseen haavan pintojen kanssa.
Aika, jonka kuluessa tämä tapahtuu, vastaa kliinisiä vaatimuksia. Keksinnön mukaisesti valmistettu yksikom-ponenttiliima ei eroa vaikutukseltaan tunnetuista kaksi-komponenttijärjestelmistä.
I; 5 90826 Nämä liiman vaikuttavat aineet sekoitetaan sillä tavalla, että käyttöliuoksessa vallitseva fibrinogeenipi-toisuus on 70 - 90 mg/ml ja protrombiinitekijoiden pitoisuus 10 - 30 yksikköä/ml, laskettuna tekijän II mukaan.
5 Kalsiumionien, jotka ovat liimassa osittain sitoutuneina proteiiniin, pitoisuuden tulee olla 0,5-1 mmol/1 käyttö-liuoksessa. Trombiini-inhibiittorina, joka voi olla esimerkiksi antitrombiini-III, hirudiini tai hepariini, käytetään edullisesti antitrombiini-III:a pitoisuutena 0,1 -10 1 yksikköä/ml kudosliimaa; tällaisena pitoisuutena se es tää edellä mainittujen protrombiinitekijä- ja kalsiumioni-pitoisuuksien vallitessa ennenaikaisen fibriinin muodostumisen. Toisaalta tätä voidaan kuitenkin edistää tarpeen vaatiessa. Tällöin kylmäkuivattu liima voidaan liuottaa 15 siten, että kalsiumionien loppupitoisuus on suurempi kuin 0,5 - 1 mmol/1. Tämä vaatii kuitenkin nopeaa käyttöä uu-delleensekoituksen jälkeen.
Liiman valmistamiseksi saatetaan vaikuttavat aineet ensin mahdollisimman aktiiviseen ja mahdollisesti pastö-20 roituun liukenevaan muotoon. Fibrinogeenipitoisuuden tulisi olla mahdollisimman suuri, sillä liiman lujuus paranee pitoisuuden kasvaessa. Fibrinogeeni voidaan valmistaa ja pastöroida esimerkiksi EP-julkaisun 0 103 196 mukaisesti ja tehdä liukoisuudeltaan halutunlaiseksi EP-julkaisun 25 0 085 923 mukaisesti lisäämällä urea- tai guanidiiniryhmiä sisältävää yhdistettä. Tekijä XIII voidaan pastöroida EP-julkaisun 0 018 561 ja protrombiinitekijät EP-julkaisun 0 056 629 mukaisesti.
Keksinnön mukaisesti valmistetun edullisen liiman 30 vaikuttavat aineet koostuvat periaatteessa mahdollisimman suurena pitoisuutena esiintyvästä ihmisfibrinogeenista, johon on lisätty tekijää XII ja protrombiiniryhmän tekijöitä (tekijöitä II, VII, IX ja X) , kalsiumioneja sekä antitrombiiniIII:a. Kudosliima sisältää lisäksi inhibiit-35 toria, joka estää plasminogeeniaktivaattoreita ja/tai 6 plasmiinia ja suojaa siten muodostunutta fibriiniä plas-miinin aiheuttamalta hajoamiselta. Tämä inhibiittori voi esiintyä sitomiseen valitun fibrinogeenin mukana tulevana aineena, mutta lisätään edullisesti liimaan aprotiniinin 5 muodossa. Uudelleenliuottamisen helpottamiseksi kylmäkui-vauksen jälkeen kudosliima voi sisältää albumiinia ja/tai muita aineita, jotka sisältävät urea- tai guanidiiniryh-män, samoin kuin mahdollisesti aminohappoa, jossa on hydrofobinen sivuketju, tai vesiliukoista rasvahappoa sekä 10 lisäksi hepariinia.
Kudosliiman valmistuksessa tulee edullisesti kyseeseen puhdistettu fibrinogeeni, joka jo sisältää tekijää XIII. Sen lisäksi soveltuu kuitenkin myös kylmäsaostus-tuote, jossa kokemuksen mukaan esiintyy tekijän XIII li-15 saksi myös alfa2-antiplasmiinia ja ihmisalbumiinia. Vaiku tukseltaan vertailukelpoinen liima voidaan kuitenkin valmistaa myös sekoittamalla yksittäisistä komponenteista, ts ihmisfibrinogeenista, tekijästä XIII (plasmasta tai istukasta) , plasmiini-inhibiittoreista, protrombiinitekijoista 20 (tekijöistä II, VII, IX ja X), albumiinista, antitrombii-ni-III:sta ja kalsiumioneista, urea- tai guanidiiniryhmän sisältävästä yhdisteestä tai hydrofobisen sivuketjun sisältävästä aminohaposta tai vesiliukoisesta rasvahaposta.
Liiman vaikuttavien aineiden seos on edullisesti 25 kiinteässä muodossa, edullisesti kylmäkuivattuna tuottee na.
Edullisesti sisältää kudosliima seuraavat määrät mahdollisesti pastöroituja vaikuttavia aineita millilitraa kohden käyttöliuosta: 70 - 90 mg, hyvin puhdasta ihmisfi-30 brinogeenia; 40 - 80 yksikköä tekijää XIII; 10 - 30 kansainvälistä yksikköä PPSB:tä (protrombiinitekijöitä) laskettuna tekijä II:n (protrombiinin) mukaan; l - 10 000 kallikreiini-inaktivaattori yksikköä aprotiniinia; 0,1-1 kansainvälistä yksikköä antitrombiini-III:a; 0-5 USP-35 yksikköä hepariinia ja 0,1 - 5, edullisesti 0,5-1 mmol/1 kalsiumioneja, edullisesti kalsiumkloridina.
li 7 90826
Liima voi sisältää stabilisaattorina ja liukenemista edistävänä aineena esimerkiksi glutaminaattia, L-iso-leusiinia, L-arginiinia tai ihmisalbumiinia.
Kudosliiman kiinteiden vaikuttavien aineiden seos 5 voidaan liuottaa lyhyessä ajassa lämpötilassa 20 °C veteen tai kalsiumioneja sisältävään liuottimeen. Liima kehittää tyydyttävän lyhyessä ajassa suuren tarttumislujuuden, kun se levitetään yhdistettävälle tai liimattavalle kudokselle, ilman että tarvitaan trombiinia toisena komponenttina.
10 Tästä syystä liima voidaan levittää nestemäisessä muodossa yhdellä suihkutuksella, niin että valmistus ja käyttö on yksinkertaista. Liima on hyvin siedettyä ja re-sorboituu täydellisesti. Tämä yksikomponenttiliima ei eroa liimausajan eikä repäisylujuuden suhteen kaksikomponentti-15 liimasta, kuten havaittiin liimauskokeissa, jotka tehtiin rotannahan pistohaavaa mallina käyttäen, ja kiinnitettäessä pieniä suoliyhdysaukkoja siassa. Valitsemalla kylmäkuivattujen vaikuttavien aineiden liuottimelle optimaalinen kalsiumionipitoisuus voidaan kiinnittymislujuutta pa-20 rantaa edelleen.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista tätä keksintöä.
Esimerkki 1
Kudosliiman (500 ml) valmistamiseksi liuotettiin 25 580 g pastöroitua, hyvin puhdistettua ihmisfibrinogeenia, joka sisälsi 2 kalsiumionia molekyyliä kohden ja valmistettiin EP-julkaisun 0 103 196 mukaisesti, 580 ml:aan puskuria (pH 7,5, dialyysipuskuri), jonka koostumus oli seu-raava: 30 0,05 mol/1 NaCl, 0,005 mol/1 trinatriumsitraattia ja 0,3 g/100 ml L-arginiinimonohydrokloridia.
Siten saatua fibrinogeeniliuosta dialysoitiin kahdesti 16 tuntia ja kerran 8 tuntia kulloinkin 36 Iraa vas-35 taan koostumukseltaan samanlaista puskuria lämpötilassa 8 4 °C. Fibrinogeeniliuoksen tilavuus oli dialysoinnin jälkeen 1,53 1. Sitten liuosta sentrifugoitiin 20 min kiihdy-vyydellä 8000 x g. Liuoksen optinen tiheys aallonpituudella 280 mm mitattuna oli 47. Tämä liuos laimennettiin edel-5 lä mainitulla puskurilla, -johon oli lisätty liiman muita komponentteja (katso jäljempänä), optiseen tiheyteen (280 nm) 35-37, ts ihmisfibrinogeenipitoisuuteen noin 20 g/1.
Tarkemmin kuvattuna meneteltiin tällöin seuraavasti: Dialysoitu ja sentrifugoitu ihmisfibrinogeeniliuos 10 (1,53 1) suodatettiin lämpötilassa 35 - 37 °C peräkkäin suodattimien läpi, joiden huokoskoko oli 0,65 ja 0,2 /um. Saatuun steriiliin fibrinogeeniliuokseen lisättiin 117,5 ml pastöroitua tekijä XIII-konsentraattia, joka sisälsi 350 yksikköä tekijää XIII/ml fysiologista suolaliuosta, 15 suodattimen läpi, jonka huokoskoko oli 0,2 μιη.
Sitten lisättiin 515 000 KIY (kallikreiini-inakti-vaattori yksikköä) aprotiniinia, 5,13 g Na-glutaminaattia, 33,9 ml liuosta, joka sisälsi 20 g/100 ml ihmisalbumiinia, 6,78 g isoleusiinia ja 10 000 yksikköä pastöroitua PPSB-20 konsentraattia (protrombiinitekijäkonsentraattia, aktii- visuusyksikköjen määrä laskettu tekijän II mukaan), 100 yksikköä antitrombiini-III (pastöroitua) ja 3,1 ml 0,1 M CaCl2-liuosta.
Sen jälkeen säädettiin tilavuus 407,5 ml:ksi dia-25 lyysipuskurilla. Tämä liuos suodatettiin (suodattimen huo koskoko 0,2 μιη) tekijää XIII sisältävään f ibrinogeeni liuokseen. Saatiin noin 2055 ml liuosta, jonka pH oli 7,5 ja koostumus seuraava:
Ihmisfibrinogeenia 2,0 g/100 ml 30 Ihmisalbumiinia 0,33 g/100 ml
Arginiinia 0,3 g/100 ml
Na-glutaminaattia 2,5 g/1
Isoleusiinia 3,3 g/1
Tekijää XIII 20 000 yksikköä/1 35 Aprotiniinia 250 000 KIY/1 l! 9 90826
Protrombiinia 5 000 yksikköä/1 (las kettuna tekijänä II)
Antitroxnbiini III 50 yksikköä/1
NaCl 0,05 mol/1 5 Trinatriumsitraattia 0,005 mol/1
Kalsiumkloridia 0,15 mmol/1
Steriili liuos jaettiin 4 ml:n annoksiksi ja kylmäkuivatuin. Saatiin väritön, nopeasti liukeneva kylmäkuivattu tuote.
10 Kudosliimana käyttöä varten liuotettiin yksi annos 1 ml:aan liuotinta.
Esimerkki 2
Kudosliiman (125 ml) valmistamiseksi liuotettiin 100 g pastöroitua, hyvin puhdistettua ihmisfibrinogeeni-15 fraktiota, joka saatiin EP-julkaisun 0 103 196 mukaisesti, 112 ml:aan dialyysipuskuria ja dialysoitiin kolmesti 10 l:aa vastaa samaa puskuria kuin esimerkissä 1. Konsentroidun fibrinogeeniliuoksen tilavuus oli dialyysin jälkeen 269 ml. Sitä sentrifugoitiin 20 min kiihtyvyydellä 8000 x 20 g. Liuoksen optinen tiheys aallonpituudella 280 nm oli 69,2. Liuos laimennettiin puskurilla, jonka koostumus vastasi dialyysipuskuria ja joka sisälsi kaikki muut liiman aineosat, sillä tavalla, että saavutettiin optinen tiheys (aallonpituudella 280 nm) 35 - 37 fibrinogeenin mukaan mi-25 tattuna.
Tällöin meneteltiin seuraavasti: 127 ml:aan puskuria lisättiin 8,2 ml ihmisalbu-miiniliuosta, joka sisälsi 20 g ihmisalbumiinia/100 ml liuosta, 6 ml aprotiniiniliuosta (125 000 KIY) ja 50 ml 30 protrombiinikonsentraattia, joka sisälsi 2 500 yksikköä tekijää II ja 25 yksikköä antitrombiini III. Tähän liuokseen liuotettiin 1,65 g L-isoleusiinia ja 1,25 g Na-glu-taminaattia, ja lisättiin sitten 40 ml tekijä XIII-kon-sentraattia, joka sisälsi 10 000 yksikköä tekijää XIII, 35 sekoitettiin homogeeniseksi ja säädettiin liuoksen pH ar voon 7,5.
10
Sen jälkeen tämä liuos sekoitettiin homogeeniseksi seokseksi yllä kuvatun fibrinogeeniliuoksen ja 0,1 M CaCl2-liuoksen (0,75 ml) kanssa, ja steriloitiin suodattamalla lämpötilassa 35 - 37 °C suodattimen läpi, jonka huokoskoko 5 oli 0,2 Mm. Saatiin noin 500 ml steriiliä liuosta, jonka koostumus oli esimerkin l mukainen. Tämä liuos jaettiin 4 ml:n annoksiksi ja kylmäkuivattuin. Saatiin väritön, nopeasti liukeneva kylmäkuivattu tuote.
Kudosliimana käyttöä varten annos sekoitetaan 1 10 ml:aan liuotinta.
Il
Claims (1)
- 90826 Patentt ivaat imus Menetelmä kudosliiman valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mahdollisesti pastöroituun ja mah-5 dollisesti suodattamalla steriloituun isotoniseen vesiliuokseen, jonka pH on 7,5 ja joka sisältää vähintään 16 g/1 ihmisfibrinogeenia, 2 gramma-atomia kalsiumia/1 mol fib-rinogeenia ja 1 - 6 g/1 L-arginiinimonohydrokloridia, lisätään sen verran mahdollisesti pastöroitua liuosta, joka 10 sisältää ihmisen tekijää XIII, ihmisalbumiinia, protrom-biinikonsentraattia, antitrombiini III:a ja aprotiniinia, sekä mahdollisesti Na-glutaminaattia ja isoleusiinia, että kylmäkuivattu liuos sisältää sekoitettuna takaisin 1/4:aan täyttötilavuudesta seuraavia aineita seuraavina pitoisuuk-15 sinä: 65 - 115 mg/ml ihmisfibrinogeenia, 40 - 80 yksikköä/ml tekijää XIII, 4-40 mg/ml ihmisalbumiinia, 1-50 kansainvälistä yksikköä/ml PPSB:tä (protrombiinite-20 kijöitä) laskettuna tekijän II (protrombiinin) mukaan, 0,01 - 50 kansainvälistä yksikköä antitrombiini III:a, ja mahdollisesti 1-10 000 kallikreiini-inaktivaattoriyksikköä/ml aprotiniinia ja 25 0 - 20 g/1 Na-glutaminaattia ja 0-20 g/1 isoleusiinia. Förfarande för framställning av ett vävnadslim, kännetecknat därav, att tili en eventuellt 5 pastörisedad och eventuellt genom filtrering steriliserad isotonisk vattenlösning med pH 7,5 och innehällande ät-minstone 16 g/1 humanfibrinogen, 2 grammatom kalcium / 1 mol fibrinogen och 1 - 6 g/1 L-argininmonohydroklorid, tillsätts en eventuellt pastöriserad lösning, som innehäl-10 ler human faktor XIII, humanalbumin, protrombinkoncentrat, antitrombin III och aprotinin, samt eventuellt Na-glutami-nat och isoleucin i en sädan mängd, att den lyofiliserade lösningen efter rekonstitution tili 1/4 av päfyllningsvo-lymen innehäller följande ämnen i följande koncentratio-15 ner: 65 - 115 mg/ml humanfibrinogen, 40 - 80 enheter/ml faktor XIII, 4-40 mg/ml humanalbumin, 1-50 internationella enheter/ml PPSB (protrombinfak-20 torer) beräknat pä faktor II (protrombin), 0,01 - 50 internationella enheter antitrombin III, och eventuellt 1-10 000 kallikreininaktivatorenheter/ml aprotinin och 0 - 20 g/1 Na-glutaminat och 25 0-20 g/1 isoleucin. i.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3622642 | 1986-07-05 | ||
DE19863622642 DE3622642A1 (de) | 1986-07-05 | 1986-07-05 | Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI872926A0 FI872926A0 (fi) | 1987-07-02 |
FI872926A FI872926A (fi) | 1988-01-06 |
FI90826B true FI90826B (fi) | 1993-12-31 |
FI90826C FI90826C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=6304482
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI872926A FI90826C (fi) | 1986-07-05 | 1987-07-02 | Menetelmä kudosliiman valmistamiseksi |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5407671A (fi) |
EP (1) | EP0253198B2 (fi) |
JP (1) | JP2511462B2 (fi) |
AT (1) | ATE56883T1 (fi) |
AU (1) | AU610504B2 (fi) |
CA (1) | CA1321138C (fi) |
DE (2) | DE3622642A1 (fi) |
DK (1) | DK174332B1 (fi) |
ES (1) | ES2018502T5 (fi) |
FI (1) | FI90826C (fi) |
GR (2) | GR3001226T3 (fi) |
PT (1) | PT85242B (fi) |
Families Citing this family (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK475386D0 (da) * | 1986-10-03 | 1986-10-03 | Weis Fogh Ulla Sivertsen | Fremgangsmaade og apparat til fremstilling af biologiske stoffer |
JPH01216939A (ja) * | 1988-02-24 | 1989-08-30 | Hoechst Japan Kk | 末熟児頭蓋内出血阻止剤 |
AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
US5167960A (en) * | 1988-08-03 | 1992-12-01 | New England Deaconess Hospital Corporation | Hirudin-coated biocompatible substance |
FR2650508A1 (fr) * | 1989-08-01 | 1991-02-08 | Fondation Nale Transfusion San | Colle pasteurisee pour reunir des tissus humain ou animal |
US5318524A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-07 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery kit |
US5219328A (en) * | 1990-01-03 | 1993-06-15 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery method |
US6054122A (en) | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
US7208179B1 (en) | 1990-11-27 | 2007-04-24 | The American National Red Cross | Methods for treating disease and forming a supplemented fibrin matrix |
US6197325B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
US6559119B1 (en) | 1990-11-27 | 2003-05-06 | Loyola University Of Chicago | Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material |
US6117425A (en) | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
US6613324B1 (en) * | 1991-02-28 | 2003-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Adhesive for the gluing of biological tissues |
US5792835A (en) * | 1991-09-05 | 1998-08-11 | Baxter International Inc. | Method of preparing a topical fibrinogen complex |
EP0534178B1 (en) * | 1991-09-27 | 2001-04-18 | Omrix Biopharmaceuticals S.A. | Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate |
SK294292A3 (en) * | 1991-09-27 | 1994-06-08 | Octapharma Ag | Tissue adhesive and method of its production |
DE4202667C1 (fi) * | 1992-01-29 | 1993-05-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg, De | |
CN1091315A (zh) * | 1992-10-08 | 1994-08-31 | E·R·斯奎布父子公司 | 血纤维蛋白封闭剂组合物及其使用方法 |
US5395923A (en) * | 1993-02-23 | 1995-03-07 | Haemacure-Biotech, Inc. | Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by "salting-out" |
US5585007A (en) | 1994-12-07 | 1996-12-17 | Plasmaseal Corporation | Plasma concentrate and tissue sealant methods and apparatuses for making concentrated plasma and/or tissue sealant |
DE19521324C1 (de) * | 1995-06-12 | 1996-10-31 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff und Verwendung desselben als Hämostyptikum |
US5702715A (en) * | 1995-10-27 | 1997-12-30 | Drying Technology | Reinforced biological sealants |
EP0885020A1 (en) * | 1996-02-20 | 1998-12-23 | Cohesion Corporation | Tissue sealant compositions and methods of use thereof |
DE19607239A1 (de) * | 1996-02-27 | 1997-08-28 | Behringwerke Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Hirudin und Verfahren zu deren Herstellung |
CA2295247C (en) * | 1997-06-18 | 2009-05-26 | Cohesion Technologies, Inc. | Compositions containing thrombin and microfibrillar collagen |
AT406120B (de) * | 1997-08-28 | 2000-02-25 | Immuno Ag | Gewebekleber |
US6762336B1 (en) | 1998-01-19 | 2004-07-13 | The American National Red Cross | Hemostatic sandwich bandage |
DE19851334C2 (de) | 1998-11-06 | 2000-09-28 | Aventis Behring Gmbh | Flexible Wundauflage auf Fibrinbasis und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6310036B1 (en) | 1999-01-09 | 2001-10-30 | Last Chance Tissue Adhesives Corporation | High strength, Bio-compatible tissue adhesive and methods for treating vigorously bleeding surfaces |
WO2000043035A1 (fr) | 1999-01-19 | 2000-07-27 | Nissho Corporation | Preparations d'albumine a base d'acides amines |
AT500670A1 (de) * | 1999-05-19 | 2006-02-15 | Bio & Bio Licensing Sa | Arzneimittel zur lokalen anwendung |
US6463335B1 (en) | 1999-10-04 | 2002-10-08 | Medtronic, Inc. | Temporary medical electrical lead having electrode mounting pad with biodegradable adhesive |
DE10204405A1 (de) * | 2002-02-04 | 2003-08-21 | Surface Care Gmbh | Plasmagel |
US20030224994A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-12-04 | Newton Colin John | Storage stable liquid sealer protein complex |
US7832566B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-11-16 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating and concentrating a component from a multi-component material including macroparticles |
US20030205538A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Randel Dorian | Methods and apparatus for isolating platelets from blood |
US7992725B2 (en) | 2002-05-03 | 2011-08-09 | Biomet Biologics, Llc | Buoy suspension fractionation system |
US7845499B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-12-07 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
WO2003099412A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Biomet Manufacturing Corp. | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
US20060278588A1 (en) | 2002-05-24 | 2006-12-14 | Woodell-May Jennifer E | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
DE10261126A1 (de) | 2002-08-13 | 2004-03-04 | Aventis Behring Gmbh | Lagerungsstabile, flüssige Fibrinogen-Formulierung |
US20060155234A1 (en) | 2002-09-10 | 2006-07-13 | American National Red Cross | Hemostatic dressing |
US20040243044A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Penegor Stephen A. | Hemostatic wound dressing |
FR2857267B1 (fr) * | 2003-07-09 | 2006-03-10 | Lab Francais Du Fractionnement | Formulation stabilisante et solubilisante pour les proteines cryoprecipitables. |
EP3821852A3 (en) | 2003-10-06 | 2021-09-22 | Medtronic 3F Therapeutics, Inc. | Minimally invasive valve replacement system |
US20050075717A1 (en) | 2003-10-06 | 2005-04-07 | Nguyen Tuoc Tan | Minimally invasive valve replacement system |
JP2005239613A (ja) * | 2004-02-25 | 2005-09-08 | Asahi Kasei Medical Co Ltd | フィブリノーゲン組成液及びその製法 |
KR100624013B1 (ko) * | 2004-06-25 | 2006-09-19 | 주식회사 녹십자홀딩스 | 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제 |
ES2221817B1 (es) | 2004-07-26 | 2005-10-01 | Probitas Pharma, S.A. | "soluciones de albumina humana terapeutica con baja actividad del activador de precalicreina (pka) y procedimiento de obtencion de las mismas". |
US7866485B2 (en) | 2005-02-07 | 2011-01-11 | Hanuman, Llc | Apparatus and method for preparing platelet rich plasma and concentrates thereof |
US7708152B2 (en) | 2005-02-07 | 2010-05-04 | Hanuman Llc | Method and apparatus for preparing platelet rich plasma and concentrates thereof |
JP4974902B2 (ja) | 2005-02-07 | 2012-07-11 | ハヌマン リミテッド ライアビリティ カンパニー | 血小板に富んだ血漿の濃縮装置および濃縮方法 |
FR2894831B1 (fr) * | 2005-12-16 | 2008-02-15 | Lab Francais Du Fractionnement | Colle biologique exempte de thrombine et son utilisation comme medicament. |
US20070248653A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Cochrum Kent C | Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding |
US8567609B2 (en) | 2006-05-25 | 2013-10-29 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
CN101516301B (zh) | 2006-08-04 | 2014-10-15 | Stb有限公司 | 用于处理受伤组织的固体敷料 |
WO2008117746A1 (ja) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | 固体状フィブリノゲン製剤 |
WO2008127639A1 (en) | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Biomet Biologics, Llc | Buoy suspension fractionation system |
US8328024B2 (en) | 2007-04-12 | 2012-12-11 | Hanuman, Llc | Buoy suspension fractionation system |
US20090075891A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-03-19 | Macphee Martin | Methods and dressings for sealing internal injuries |
PL2259774T3 (pl) | 2008-02-27 | 2013-04-30 | Biomet Biologics Llc | Sposoby i kompozycje dla wprowadzania antagonisty receptora interleukiny-1 |
US8337711B2 (en) | 2008-02-29 | 2012-12-25 | Biomet Biologics, Llc | System and process for separating a material |
US8012077B2 (en) | 2008-05-23 | 2011-09-06 | Biomet Biologics, Llc | Blood separating device |
JP2010069031A (ja) * | 2008-09-19 | 2010-04-02 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | シート状フィブリン糊接着剤 |
US8187475B2 (en) | 2009-03-06 | 2012-05-29 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for producing autologous thrombin |
US8313954B2 (en) | 2009-04-03 | 2012-11-20 | Biomet Biologics, Llc | All-in-one means of separating blood components |
WO2010129258A2 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-11 | Mallinckrodt Inc. | Tissue sealant compositions, vascular closure devices, and uses thereof |
US9011800B2 (en) | 2009-07-16 | 2015-04-21 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating biological materials |
US8591391B2 (en) | 2010-04-12 | 2013-11-26 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating a material |
BR112012030455B1 (pt) | 2010-06-01 | 2021-08-17 | Baxter Healthcare S.A. | Processo para fabricar uma composição hemostática seca e estável, recipiente acabado final, e, kit para administrar uma composição hemostática |
US8999376B2 (en) | 2012-02-03 | 2015-04-07 | Xcede Technologies, Inc. | Tissue patch |
US9642956B2 (en) | 2012-08-27 | 2017-05-09 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
US10016527B2 (en) | 2012-10-23 | 2018-07-10 | Orthovita, Inc. | Materials and methods for repair of cartilage defects |
US10143725B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-04 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of pain using protein solutions |
US10208095B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-19 | Biomet Manufacturing, Llc | Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods |
US9895418B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-02-20 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions |
US20140271589A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of collagen defects using protein solutions |
US9950035B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-24 | Biomet Biologics, Llc | Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders |
IL230151A0 (en) | 2013-12-24 | 2014-09-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | One-component fibrin glue containing a polymerization inhibitor |
IL230150A0 (en) | 2013-12-24 | 2014-09-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | One-component fibrin glue containing zymogens |
IL231230A0 (en) | 2014-02-27 | 2014-08-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Fibrinogen preparation |
IL231792A0 (en) | 2014-03-27 | 2014-08-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Device and method for the preparation and administration of one-component fibrin glue |
JP6810052B2 (ja) | 2015-03-27 | 2021-01-06 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | フィブリン組成物、方法及び創傷物品 |
US9713810B2 (en) | 2015-03-30 | 2017-07-25 | Biomet Biologics, Llc | Cell washing plunger using centrifugal force |
US9757721B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-09-12 | Biomet Biologics, Llc | Cell washing plunger using centrifugal force |
US9833538B2 (en) | 2015-08-07 | 2017-12-05 | Xcede Technologies, Inc. | Adhesive compositions and related methods |
EP3331577A4 (en) | 2015-08-07 | 2019-07-17 | Xcede Technologies, Inc. | ADHESIVE COMPOSITIONS AND ASSOCIATED METHODS |
US9540548B1 (en) | 2015-08-07 | 2017-01-10 | Xcede Technologies, Inc. | Adhesive compositions and related methods |
CA3005026A1 (en) * | 2015-11-11 | 2017-05-18 | Ethicon, Inc. | Sealant formulation and uses thereof |
IL247786B (en) | 2016-09-12 | 2019-08-29 | Plotkin Alexander | Covers the wound with a hemostatic action and method and creates it |
WO2018067628A1 (en) | 2016-10-05 | 2018-04-12 | 3M Innovative Properties Company | Fibrin composition comprising carrier material, method and wound articles |
EP3522941A4 (en) | 2016-10-05 | 2020-06-17 | 3M Innovative Properties Company | FIBRINOGEN COMPOSITION, METHOD AND ARTICLES FOR WOUNDS |
KR102658958B1 (ko) * | 2017-02-09 | 2024-04-22 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 출혈의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 혈액 응고 인자 대체품 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5558163A (en) * | 1978-10-24 | 1980-04-30 | Unitika Ltd | Material for treating wounded portion |
AT359653B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
AT359652B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
FR2472390A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1981-07-03 | Merieux Inst | Procede de preparation de concentres de complexe prothrombinique hautement purifies, et concentres obtenus |
JPS56135418A (en) * | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Green Cross Corp:The | Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human |
DE3101752A1 (de) * | 1981-01-21 | 1982-08-26 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | "verfahren zur reinigung der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und/oder x und danach hergestellte praeparationen" |
DE3105624A1 (de) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
ATE20824T1 (de) * | 1981-06-25 | 1986-08-15 | Serapharm Gmbh & Co Kg | Angereichertes plasmaderivat zur unterstuetzung von wundverschluss und wundheilung. |
AT369990B (de) * | 1981-07-28 | 1983-02-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebeklebstoffes |
JPS5844057A (ja) * | 1981-08-28 | 1983-03-14 | ユニチカ株式会社 | 創傷部治療用材料 |
DE3203775A1 (de) * | 1982-02-04 | 1983-08-11 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Fibrinogenzubereitung, verfahen zu ihrer herstellungund ihre verwendung |
DE3230849A1 (de) * | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung |
JPS5980253A (ja) * | 1982-10-28 | 1984-05-09 | ユニチカ株式会社 | 創傷部治療用材料 |
-
1986
- 1986-07-05 DE DE19863622642 patent/DE3622642A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-06-30 ES ES87109374T patent/ES2018502T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-30 DE DE8787109374T patent/DE3765194D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-30 AT AT87109374T patent/ATE56883T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-30 EP EP87109374A patent/EP0253198B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 FI FI872926A patent/FI90826C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 JP JP62165587A patent/JP2511462B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-03 AU AU75097/87A patent/AU610504B2/en not_active Ceased
- 1987-07-03 CA CA000541231A patent/CA1321138C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 DK DK198703428A patent/DK174332B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 PT PT85242A patent/PT85242B/pt unknown
-
1990
- 1990-12-21 GR GR90401037T patent/GR3001226T3/el unknown
-
1992
- 1992-11-30 US US07/983,613 patent/US5407671A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-20 US US08/326,254 patent/US6500427B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-18 GR GR990402067T patent/GR3030989T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6500427B1 (en) | 2002-12-31 |
DE3765194D1 (de) | 1990-10-31 |
CA1321138C (en) | 1993-08-10 |
GR3001226T3 (en) | 1992-07-30 |
DK174332B1 (da) | 2002-12-09 |
FI90826C (fi) | 1994-04-11 |
AU7509787A (en) | 1988-01-07 |
EP0253198B2 (de) | 1999-06-23 |
ES2018502B3 (es) | 1991-04-16 |
FI872926A (fi) | 1988-01-06 |
FI872926A0 (fi) | 1987-07-02 |
JPS6324951A (ja) | 1988-02-02 |
ATE56883T1 (de) | 1990-10-15 |
DK342887D0 (da) | 1987-07-03 |
PT85242B (pt) | 1990-03-30 |
GR3030989T3 (en) | 1999-12-31 |
AU610504B2 (en) | 1991-05-23 |
ES2018502T5 (es) | 1999-10-01 |
PT85242A (de) | 1987-08-01 |
EP0253198B1 (de) | 1990-09-26 |
DK342887A (da) | 1988-01-06 |
EP0253198A1 (de) | 1988-01-20 |
DE3622642A1 (de) | 1988-01-14 |
JP2511462B2 (ja) | 1996-06-26 |
US5407671A (en) | 1995-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI90826B (fi) | Menetelmä kudosliiman valmistamiseksi | |
US4650678A (en) | Readily dissolvable lyophilized fibrinogen formulation | |
JP3367698B2 (ja) | 安定なフィブリノーゲン溶液 | |
AU2003234743B2 (en) | Storage-stable, liquid fibrinogen formulation | |
JP7146712B2 (ja) | チモーゲンを含む一成分フィブリン糊 | |
US5883078A (en) | Hemostyptic and tissue adhesive | |
FR2510408A1 (fr) | Colle pour tissus | |
IL134728A (en) | Fibrinogen-based tissue adhesive containing an admixed elastase inhibitor | |
AT407834B (de) | Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: CENTEON PHARMA GMBH |
|
FG | Patent granted |
Owner name: AVENTIS BEHRING GMBH |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ZLB BEHRING GMBH |
|
MA | Patent expired |