JP2511462B2 - 一成分組織接着剤およびその製造方法 - Google Patents

一成分組織接着剤およびその製造方法

Info

Publication number
JP2511462B2
JP2511462B2 JP62165587A JP16558787A JP2511462B2 JP 2511462 B2 JP2511462 B2 JP 2511462B2 JP 62165587 A JP62165587 A JP 62165587A JP 16558787 A JP16558787 A JP 16558787A JP 2511462 B2 JP2511462 B2 JP 2511462B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fibrinogen
tissue adhesive
prothrombin
human
factor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP62165587A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6324951A (ja
Inventor
ノルベルト・ハイムブルガー
ペーター・フーゲ
ハンスイエルク・ロネベルガー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siemens Healthcare Diagnostics GmbH Germany
Original Assignee
Behringwerke AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6304482&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2511462(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Behringwerke AG filed Critical Behringwerke AG
Publication of JPS6324951A publication Critical patent/JPS6324951A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2511462B2 publication Critical patent/JP2511462B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフイブリノゲン、第XIII因子（F XIII）、ト
ロンビン阻害剤、プロトロンビン因子、カルシウムイオ
ンおよび適切な場合にはプラスミン阻害剤を含む組織接
着剤に関する。結合されるべき傷に自然に存在する促進
剤は、接着に必要なトロンビンを接着剤中のプロトロン
ビンから遊離させる。
人間または動物組織における病変部お修復に伴う生理
学的過程の結果として障害部の帯域にフイブリンが沈着
する。これは傷害を受けた細胞から流出するトロンボプ
ラスチンにより、そして血漿第VII因子形成第Ｘ因子活
性剤（これは次いで第Ｖ因子と共に、そして燐脂質およ
びカルシウムとの複合体としてプロトロンビンをトロン
ビンに変える）に接触すると開始される。更にトロンビ
ンの作用により、フイブリノゲンからのフイブリノペプ
チドＡおよびＢの除去を経てフイブリンモノマーが生じ
それらが凝集して共有結合的に架橋したフイブリンフイ
ラメントを形成する（同様にトロンビンにより活性化さ
れるトランスグルタミナーゼである第XIIIa因子による
イソペプチド結合の形成を伴う）。阻害剤、すなわちα
2−抗プラスミンは第XIII因子によりフイブリンフイラ
メントに結合されそしてそれらをプラスミンによる分解
から防護する。
この止血および傷の治癒の過程から基質としてのフイ
ブリノゲンの外に２種類の酵素すなわちトロンビンと第
XIII因子が必要であることは明白である。
この関連でのトロンビンの役目はフイブリノゲンおよ
び第XIIIの両者を活性化する、すなわちそれらを反応性
の形に変えることにある。これはフイブリノゲンについ
てはフイブリンモノマーであり、そして第XIII因子につ
いては触媒的に活性なトランスグルタミナーゼ（第XIII
a因子）である。
欧州特許第0,068,047号は、傷害部閉鎖剤として適
し、そしてフイブリノゲン、フイブリン溶解阻害剤およ
びトロンビンまたはプロトロンビンを無水系中に含む富
化血漿画分を開示している。この接着剤は水に溶解した
状態で適用することはできず、粉末としてしか適用でき
ないという使用上の欠点がある。その混合物を水に溶解
すると成分同士が反応して血餅が生じる。
水を溶媒とする一成分接着剤については、接着剤の製
造、溶媒による再構成、および使用待機状態保持の間に
機の熟していない望ましくない活性化が起こらずにしか
も一方で接着部位に適用後比較的迅速に十分高い強度が
得られるような方法で、またそのような量比で活性物質
を組み合わせることは困難である。
驚くべきことに、実際上、生理学的媒質中で操作する
ことのできる一成分接着剤の再現性ある製造を可能にす
る条件が見出された。
このタイプの一成分接着剤を製造し、そして処理しや
すいものとするための要件は、フイブリノゲン、プラス
ミン阻害剤、F XIII、プロトロンビン濃縮物、トロンビ
ン阻害剤およびカルシウムイオンの相対濃度を至適化す
ることである。カルシウムイオンは凝固因子の活性化に
不可欠であることから、このことは特にトロンビン阻害
剤としてのAT IIIおよびカルシウムイオンにあてはま
る。高濃度はトロンビン形成速度を高め、そして低濃度
はそれを低める。従って、カルシウムイオン濃度が至適
であることが必要である。そうだとすれば、トロンビン
形成は排除できないことからトロンビン阻害剤、好まし
くはAT IIIと組み合わせるのが得策である。これは一方
では接着剤製造の際にトロンビン形成が排除されねばな
らないこと、そして他方では凝固、すなわちフイブリン
フイルムの沈着が傷害部表面との接触の際に開始すると
きその接着が安定な血餅を迅速に形成しなければならな
いことによるものである。それ故に、トロンビン含有一
成分接着剤の製造、およびその水性溶液中での使用は考
えられあいことであり、更に製造中および使用準備中に
トロンビンへの活性化を妨げる条件においてのみプロト
ロンビンの使用が可能である。これらにはトロンビン阻
害剤およびカルシウムイオンの規定濃度の設定が含まれ
る。
従って、本発明は水性溶液中にフイブリノゲン、第XI
II因子、トロンビン阻害剤、プロトロンビン因子、カル
シウムイオンおよび適切な場合にはプラスミン阻害剤を
含む組織接着剤に関する。
いわゆる過凝固性（hypercoagulable）溶液としての
プロトロンビン（該溶液は更にカルシウムイオンおよび
AT IIIをも含有する）と共にフイブリノゲンをパツク
し、そして組織接着剤として用いることができることは
驚くべきことであった。
この本発明のタイプの接着剤は、固体剤型に変える、
例えば凍結乾燥し、そして水で再構成することができ
る。それらはすべての活性物質を低温殺菌された形で含
むことができ、またそうすれば肝炎およびHTLV IIIの伝
染の危険が無くなる。
活性物質のフイブリノゲン、プラスミン阻害剤、第XI
II因子、カルシウムイオンおよびATIIIの混合比は、時
機尚早の活性化が起きることがなく、しかも傷害部との
接触時にその混合物が自発的に凝固しそしてフイブリン
を沈着するような比である。
これが生起するのに要する時間は臨床上の要件に合致
する。本発明の一成分接着剤はその作用においては従来
技術の二成分系と異ならない。
この接着剤中の活性物質混合物は、使用溶液中にあっ
て、フイブリノゲン濃度が70〜90mg/mlであり、そして
プロトロンビン因子濃度がF IIに基づき10〜30U/mlであ
るようなものである。一部が接着剤中でタンパク結合し
ているカルシウムイオンの濃度は、使用溶液中0.5〜１
ミリモル/lとなるようにする。トロンビン阻害剤の例は
ATIII、ヒルジンおよびヘパリンであり、そしてATIIIは
好ましくは0.1〜1U/ml（組織接着剤）の濃度で用いられ
るが、この濃度においてそれはプロトロンビン因子とカ
ルシウムイオンが前述の濃度のとき、時機尚早のフイブ
リン形成を防止する。しかしながら他方において、後者
を促すことも（このことが指示に基づき望ましいと思わ
れるときには）可能である。このためには、凍結乾燥接
着剤を0.5〜１ミリモル/l以上のカルシウムイオン最終
濃度となるよう溶解することができる。しかしながら、
その場合には再構成後速やかに用いることが必要であ
る。
接着剤を製造するには、可及的に高い活性を有し、そ
して適切な場合には低温殺菌した可溶性の形の活性物質
をまず製造する。フイブリノゲン濃度はなるべく高くす
べきである。何故ならば接着強度は濃度が高い程大きい
からである。フイブリノゲンは例えば、欧州特許第0,10
3,196号の記載の如くに製造し低温殺菌することがで
き、また欧州特許第0,085,923号の記載の如くに尿素ま
たはグアニジン残基を含むタイプの化合物の添加剤によ
り所望の溶解度を付与することができる。第XIII因子は
欧州特許第0,018,561号の記載の如くに低温殺菌するこ
とができ、またプロトロンビン因子は欧州特許第0,056,
629号の記載の如くに低温殺菌することができる。
本発明の好ましい接着剤における活性物質は原則的に
ヒト・フイブリノゲンを可及的高濃度に含み、第XIII因
子およびプロトロンビン複合体の因子（第II、VII,IXお
よびＸ因子）、カルシウムイオンおよび抗トロンビンII
Iで富化されている。組織接着剤またはプラスミノゲン
活性化剤および／またはプラスミンを阻害し、従って生
成フイブリンをプラスミンによる分解から守る阻害剤を
も含有する。この阻害剤は結合のために選択されたフイ
ブリノゲンの随伴物質の形であってもよいが、好ましく
はアプロチニンの形で接着剤に添加するのが好ましい。
凍結乾燥後の組織接着剤再構成を向上させるために、そ
の組織接着剤にアルブミンおよび／または尿素および／
またはグアニジン残基を含有するほか、適切な場合には
疎水性側鎖を有するアミノ酸または水溶性脂肪酸、そし
て更にヘパリンをも含む物質を含ませることもできる。
組織接着剤の調製に適しかつ好ましいフイブリノゲン
は精製され、そして既に第XIII因子を含有する。しかし
ながらこれとは別に（経験的に分かっていることである
が）第XIII因子に加えてα2−抗プラスミンおよびヒト
・アルブミンを含有する低温沈殿（cryoprecipitate）
も適している。しかしながら個々の成分、すなわちヒト
・フイブリノゲン、第XIII因子（血漿または胎盤からの
もの）、プラスミン阻害剤、プロトロンビン因子（第I
I、VII、IXおよびＸ因子）、アルブミン、ATIIIおよび
カルシウムイオン、尿素残基またはグアニジン残基を有
する化合物、または疎水性側鎖を有するアミノ酸または
水溶性脂肪酸を混合することによっても同等の作用を有
する接着剤を製造することもできる。
接着剤のための活性化合物混合物は固体、好ましくは
凍結乾燥物の形態にあるのが有利である。
組織接着剤は好ましくは使用溶液1mlあたり次の量の
（適切な場合には低温殺菌された）活性化合物を含有す
る。
65〜115、好ましくは70〜90mgの高度精製ヒト・フイ
ブリノゲン、 40〜80Uの第XIII因子、 １〜50、好ましくは10〜30IUのPPSB（プロトロンビン
因子）（F II（プロトロンビン）に基づく）、 ０〜10,000KIUのアプロチニン、 0.01〜50、好ましくは0.1〜1IUの抗トロンビンIII、 ０〜5USP Uのヘパリン、および 0.1〜５、好ましくは0.5〜１ミリモル/lのカルシウム
イオン（好ましくは塩化カルシウムとして）。
接着剤は安定化剤および可溶化剤として、例えばグル
タメート、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニンまたはヒ
ト・アルブミンを含有することができる。
組織接着剤の固体活性化合物の混合物は、水またはカ
ルシウムイオン含有溶液に20℃で短時間に溶解すること
ができる。一体化または結合されるべき組織に適用され
ると、その接着剤は第二成分としてトロンビンを必要と
することなく、十分短い時間内に高い結合力を発現す
る。
従って、接着剤は１個のシリンジを用いて液状で適用
できるため、調製、操作および使用が簡素化する。この
接着剤は生体に許容されるものであり、また完全に吸収
される。
ラツト皮膚の刺し傷モデルにおける結合試験および豚
の小腸吻合部の結合において認められるように、この一
成分接着剤は結合時間においてあるいはひき裂き強度に
おいて二成分接着剤と異ならない。凍結乾燥活性化合物
の溶解に用いらる溶液の至適カルシウムイオン濃度を選
択することにより、結合強度を増大させることが可能で
さえある。
次の実施例は本発明を例示するためのものである。
実施例１ 500mlの組織接着剤を製造するために、１モルあたり2
g原子のカルシウムイオンを含みそして欧州特許第0,10
3,196号に記載の方法で得た580gの低温殺菌され高度に
精製されたヒト・フイブリノゲンを下記の組成を有する
580mlの緩衝液、pH7.5（透析緩衝液）に溶解した： 0.05モル/l NaCl 0.005モル/l クエン酸三ナトリウム 0.3g/100ml Ｌ−アルギニン このようにして得られたフイブリノゲン溶液を４℃で
16時間ずつ２回および８時間にわたり１回、それぞれに
ついて36lの同一組成の緩衝液に対して透析した。透析
後のフイブリノゲン溶液の容量は1.53lであった。次に
その溶液を8000×ｇで20分間遠心分離した。280nmで測
定された溶液の光学密度は47であった。この溶液を他の
接着剤成分を添加してある（下記参照）前記緩衝液で35
〜37の光学密度（280nm）となるように、すなわち約20g
/lのヒト・フイブリノゲンとなるように希釈した。
このための特定の手順は次のとおりであった：透析を
終えそして遠心分離されたヒト・フイブリノゲン溶液
（1.53l）を35〜37℃で0.65および0.2μの孔径を有する
フイルタを通して順次過した。生理食塩水1mlあたり3
50UのF XIIIを含む117.5mlの低温殺菌F XIII濃縮物を0.
2μの孔径のフイルタを通して過して上で得られた滅
菌フイブリノゲン溶液に導入した。
次に515,000KIU（カリクレイン阻害剤単位）のアプロ
チニン、5.13gのグルタイミン酸ナトリウム、33.9mlの
ヒト・アルブミン溶液（20g/100mlを含有）、6.68gのイ
ソロイシンおよび10,000Uの低温殺菌PPSB濃縮物（プロ
トンビン因子濃縮物;F IIに基づく活性単位）、100Uの
（低温殺菌）ATIIIおよび3.1mlの0.1モル/lCaCl2溶液を
添加した。
次にその容量を透析緩衝溶液を用いて407.5mlとし
た。この溶液を0.2μの孔径を有するフイルタを通して
過して、F XIII含有フイブリノゲン溶液に導入した。
約2,055mlの以下の組成を有するpH7.5の溶液が得られ
た： ヒトフイブリノゲン 2.0g/100ml ヒトアルブミン 0.33g/100ml アルギニン 0.3g/100ml グルタミン酸ナトリウム 2.5g/l イソロインシン 3.3g/l 第XIII因子 20,000U/l アプロチニン 250,000KIU/l プロトロンビン 5,000U/l（F IIとして計算） 抗トロンビン 50U/l NaCl 0.05モル/l クエン酸三ナトリウム 0.005モル/l 塩化カルシウム 0.15ミリモル/l この滅菌溶液を4mlずつパックしてそして凍結乾燥し
た。無色で速溶性の凍結乾燥物が得られた。
組織接着剤として用いるために、１パック分を1mlの
溶媒にとった。
実施例２ 125mlの組織接着剤を製造するために、欧州特許第0,1
03,196号に記載の方法により得られた100gの低温殺菌さ
れ高度に精製されたヒト・フイブリノゲン画分を112ml
の透析緩衝剤に溶解しそしてそれぞれ実施例１と同じ緩
衝液10lに対して３回透析した。透析後の濃縮フイブリ
ノゲン溶液の容量は269mlであった。それを8,000×ｇで
20分間遠心分離した。280nmでの溶液の光学密度は69.2
であった。その溶液を透析緩衝液の組成に相当する組成
を有し、そして他のすべての接着剤成分が混合されてい
る緩衝液で希釈してフイブリノゲンに基づく280nmでの
光学密度を35〜37とした。
このための手順は次のとおりとした： 127mlの緩衝液を容器に導入し、次いで溶液100mlあた
り20gのヒト・フイブリノゲンを含む8.2mlのヒト・アル
ブミン溶液、125,000KIUに達する6mlのアプロチニンお
よび2,500Uの第II因子と25UのATIIIを含む50mlのプロト
ロンビン濃縮物を添加した。1.65gのＬ−イソロイシン
および1.25gのグルタミン酸ナトリウムをこれに溶解し
た後、10,000UのF XIIIを含む40mlのF XIII濃縮物を添
加し、その混合物をホモジナイズそしてその溶液のpHを
pH7.5に調整した。
次にこの溶液を前述のフイブリノゲン溶液および0.75
mlの0.1M CaCl2溶液と混合しホモジナイズし、そして35
〜37℃で孔径0.2μのフイルタを通して過することに
より滅菌した。約500mlの実施例１と同様の組成の滅菌
溶液が得られた。この溶液を4mlずつパツクし、そして
凍結乾燥した。無色の速溶性乾燥物が得られた。
組織接着剤として用いるには、１パツク分を1mlの溶
媒にとる。

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】水性溶液中に、65〜115mg/mlのフィブリノ
    ゲン、40〜80U/mlの第XIII因子（F XIII）、１〜50IU/m
    l（F IIに基づく）のプロトロンビン因子、0.01〜50IU/
    mlのトロンビン阻害剤および0.1〜５ミリモル/lのカル
    シウムイオンからなる組織接着剤。
  2. 【請求項２】固体状の特許請求の範囲第１項記載の組織
    接着剤。
  3. 【請求項３】含まれるすべての活性物質が低温殺菌され
    た特許請求の範囲第１項記載の組織接着剤。
  4. 【請求項４】トロンビン阻害剤として抗トロンビンII
    I、ヒルジンまたはヘパリンを含む特許請求の範囲第１
    項の組織接着剤。
  5. 【請求項５】プラスミン阻害剤をさらに含む特許請求の
    範囲第１項記載の組織接着剤。
  6. 【請求項６】プラスミン阻害剤としてアプロチニンまた
    はα2−抗プラスミンを含む特許請求の範囲第５項記載
    の組織接着剤。
  7. 【請求項７】水溶液1ml中に、 65〜115mgのヒト・フィブリノゲン、 40〜80Uの第XIII因子、 １〜50IUのプロトンビン因子（PPSB）〔F II（プロトロ
    ンビンに基づく〕、 0.01〜50IUのトロンビン阻害剤および 0.1〜５ミリモル/lのカルシウムイオン を含む特許請求の範囲第１項記載の組織接着剤。
  8. 【請求項８】１〜10,000KIU/mlのアプロチニンをさらに
    含む特許請求の範囲第７項記載の組織接着剤。
  9. 【請求項９】7.5のpHを有し、少なくとも16g/lのヒト・
    フィブリノゲン、フィブリノゲン１モルあたり２グラム
    原子のカルシウムおよび１〜6g/lのＬ−アルギニンモノ
    塩酸塩を含む水性等張溶液に、ヒト・第XIII因子、ヒト
    ・アルブミン、プロトロンビン濃縮物、抗トロンビンII
    Iを加えて凍結乾燥し、容器の1/4量に再構成したときに
    以下の濃度範囲の成分を有する組織接着剤の製造方法： 65〜115mg/mlのヒト・フィブリノゲン、 40〜80U/mlの第XIII因子、 ４〜40mg/mlのヒト・アルブミン、 １〜50IU/mlのプロトロンビン因子（PPSB）〔F II（プ
    ロトロンビンに基づく〕、 0.01〜50IU/mlの抗トロンビンIIIおよび 0.1〜５ミリモル/lのカルシウムイオン。
JP62165587A 1986-07-05 1987-07-03 一成分組織接着剤およびその製造方法 Expired - Fee Related JP2511462B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863622642 DE3622642A1 (de) 1986-07-05 1986-07-05 Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung
DE3622642.4 1986-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6324951A JPS6324951A (ja) 1988-02-02
JP2511462B2 true JP2511462B2 (ja) 1996-06-26

Family

ID=6304482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62165587A Expired - Fee Related JP2511462B2 (ja) 1986-07-05 1987-07-03 一成分組織接着剤およびその製造方法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US5407671A (ja)
EP (1) EP0253198B2 (ja)
JP (1) JP2511462B2 (ja)
AT (1) ATE56883T1 (ja)
AU (1) AU610504B2 (ja)
CA (1) CA1321138C (ja)
DE (2) DE3622642A1 (ja)
DK (1) DK174332B1 (ja)
ES (1) ES2018502T5 (ja)
FI (1) FI90826C (ja)
GR (2) GR3001226T3 (ja)
PT (1) PT85242B (ja)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK475386D0 (da) * 1986-10-03 1986-10-03 Weis Fogh Ulla Sivertsen Fremgangsmaade og apparat til fremstilling af biologiske stoffer
JPH01216939A (ja) * 1988-02-24 1989-08-30 Hoechst Japan Kk 末熟児頭蓋内出血阻止剤
AT397203B (de) * 1988-05-31 1994-02-25 Immuno Ag Gewebeklebstoff
US5167960A (en) * 1988-08-03 1992-12-01 New England Deaconess Hospital Corporation Hirudin-coated biocompatible substance
FR2650508A1 (fr) * 1989-08-01 1991-02-08 Fondation Nale Transfusion San Colle pasteurisee pour reunir des tissus humain ou animal
US5219328A (en) * 1990-01-03 1993-06-15 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery method
US5318524A (en) * 1990-01-03 1994-06-07 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery kit
US6117425A (en) 1990-11-27 2000-09-12 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use
US7208179B1 (en) 1990-11-27 2007-04-24 The American National Red Cross Methods for treating disease and forming a supplemented fibrin matrix
US6054122A (en) 1990-11-27 2000-04-25 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use
US6197325B1 (en) 1990-11-27 2001-03-06 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use
US6559119B1 (en) 1990-11-27 2003-05-06 Loyola University Of Chicago Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material
US6613324B1 (en) * 1991-02-28 2003-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Adhesive for the gluing of biological tissues
US5792835A (en) * 1991-09-05 1998-08-11 Baxter International Inc. Method of preparing a topical fibrinogen complex
EP0534178B1 (en) * 1991-09-27 2001-04-18 Omrix Biopharmaceuticals S.A. Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate
CZ280540B6 (cs) * 1991-09-27 1996-02-14 Opperbas Holding B.V. Tkáňové lepidlo obsahující kryoprecipitát, způsob jeho výroby a použití aprotininu, proteázy z hadího jedu a batroxobinu pro jeho přípravu
DE4202667C1 (ja) * 1992-01-29 1993-05-13 Behringwerke Ag, 3550 Marburg, De
CN1091315A (zh) * 1992-10-08 1994-08-31 E·R·斯奎布父子公司 血纤维蛋白封闭剂组合物及其使用方法
US5395923A (en) * 1993-02-23 1995-03-07 Haemacure-Biotech, Inc. Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by "salting-out"
US5585007A (en) * 1994-12-07 1996-12-17 Plasmaseal Corporation Plasma concentrate and tissue sealant methods and apparatuses for making concentrated plasma and/or tissue sealant
DE19521324C1 (de) * 1995-06-12 1996-10-31 Immuno Ag Gewebeklebstoff und Verwendung desselben als Hämostyptikum
US5702715A (en) * 1995-10-27 1997-12-30 Drying Technology Reinforced biological sealants
EP0885020A1 (en) * 1996-02-20 1998-12-23 Cohesion Corporation Tissue sealant compositions and methods of use thereof
DE19607239A1 (de) * 1996-02-27 1997-08-28 Behringwerke Ag Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Hirudin und Verfahren zu deren Herstellung
EP0993311B1 (en) 1997-06-18 2012-11-14 Angiotech Pharmaceuticals (US), Inc. Compositions containing thrombin and microfibrillar collagen, and methods for preparation and use thereof
AT406120B (de) * 1997-08-28 2000-02-25 Immuno Ag Gewebekleber
US6762336B1 (en) 1998-01-19 2004-07-13 The American National Red Cross Hemostatic sandwich bandage
DE19851334C2 (de) * 1998-11-06 2000-09-28 Aventis Behring Gmbh Flexible Wundauflage auf Fibrinbasis und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6310036B1 (en) 1999-01-09 2001-10-30 Last Chance Tissue Adhesives Corporation High strength, Bio-compatible tissue adhesive and methods for treating vigorously bleeding surfaces
US6867193B1 (en) 1999-01-19 2005-03-15 Nipro Corporation Amino acid-containing albumin preparation
AT500670A1 (de) * 1999-05-19 2006-02-15 Bio & Bio Licensing Sa Arzneimittel zur lokalen anwendung
US6463335B1 (en) 1999-10-04 2002-10-08 Medtronic, Inc. Temporary medical electrical lead having electrode mounting pad with biodegradable adhesive
DE10204405A1 (de) * 2002-02-04 2003-08-21 Surface Care Gmbh Plasmagel
WO2003086494A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Baxter International Inc. Storage stable liquid sealer protein complex
US7992725B2 (en) 2002-05-03 2011-08-09 Biomet Biologics, Llc Buoy suspension fractionation system
US20030205538A1 (en) 2002-05-03 2003-11-06 Randel Dorian Methods and apparatus for isolating platelets from blood
US7832566B2 (en) 2002-05-24 2010-11-16 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating and concentrating a component from a multi-component material including macroparticles
US7845499B2 (en) 2002-05-24 2010-12-07 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
AU2003249642A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Biomet Manufacturing Corp. Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US20060278588A1 (en) 2002-05-24 2006-12-14 Woodell-May Jennifer E Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
DE10261126A1 (de) 2002-08-13 2004-03-04 Aventis Behring Gmbh Lagerungsstabile, flüssige Fibrinogen-Formulierung
CN1327905C (zh) 2002-09-10 2007-07-25 美国国家红十字会 止血敷料
US20040243044A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Penegor Stephen A. Hemostatic wound dressing
FR2857267B1 (fr) * 2003-07-09 2006-03-10 Lab Francais Du Fractionnement Formulation stabilisante et solubilisante pour les proteines cryoprecipitables.
EP1684671B1 (en) 2003-10-06 2020-09-30 Medtronic 3F Therapeutics, Inc. Minimally invasive valve replacement system
US20050075728A1 (en) 2003-10-06 2005-04-07 Nguyen Tuoc Tan Minimally invasive valve replacement system
JP2005239613A (ja) * 2004-02-25 2005-09-08 Asahi Kasei Medical Co Ltd フィブリノーゲン組成液及びその製法
KR100624013B1 (ko) * 2004-06-25 2006-09-19 주식회사 녹십자홀딩스 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제
ES2221817B1 (es) * 2004-07-26 2005-10-01 Probitas Pharma, S.A. "soluciones de albumina humana terapeutica con baja actividad del activador de precalicreina (pka) y procedimiento de obtencion de las mismas".
EP2666494B1 (en) 2005-02-07 2018-01-17 Hanuman LLC Platelet rich plasma concentrate apparatus and method
US7866485B2 (en) 2005-02-07 2011-01-11 Hanuman, Llc Apparatus and method for preparing platelet rich plasma and concentrates thereof
WO2006086201A2 (en) 2005-02-07 2006-08-17 Hanuman Llc Platelet rich plasma concentrate apparatus and method
FR2894831B1 (fr) * 2005-12-16 2008-02-15 Lab Francais Du Fractionnement Colle biologique exempte de thrombine et son utilisation comme medicament.
US20070248653A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Cochrum Kent C Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding
US8567609B2 (en) 2006-05-25 2013-10-29 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
AU2007281996B2 (en) 2006-08-04 2013-06-27 Stb, Ltd Solid dressing for treating wounded tissue
WO2008117746A1 (ja) * 2007-03-22 2008-10-02 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute 固体状フィブリノゲン製剤
JP5479319B2 (ja) 2007-04-12 2014-04-23 バイオメット・バイオロジックス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ブイ式懸濁液分画システム
US8328024B2 (en) 2007-04-12 2012-12-11 Hanuman, Llc Buoy suspension fractionation system
WO2009020612A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Stb Lifesaving Technologies, Inc. Methods and dressing for sealing internal injuries
EP2259774B1 (en) 2008-02-27 2012-12-12 Biomet Biologics, LLC Methods and compositions for delivering interleukin-1 receptor antagonist
US8337711B2 (en) 2008-02-29 2012-12-25 Biomet Biologics, Llc System and process for separating a material
US8012077B2 (en) 2008-05-23 2011-09-06 Biomet Biologics, Llc Blood separating device
JP2010069031A (ja) * 2008-09-19 2010-04-02 Chemo Sero Therapeut Res Inst シート状フィブリン糊接着剤
US8187475B2 (en) 2009-03-06 2012-05-29 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for producing autologous thrombin
US8313954B2 (en) 2009-04-03 2012-11-20 Biomet Biologics, Llc All-in-one means of separating blood components
WO2010129258A2 (en) 2009-04-27 2010-11-11 Mallinckrodt Inc. Tissue sealant compositions, vascular closure devices, and uses thereof
US9011800B2 (en) 2009-07-16 2015-04-21 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating biological materials
US8591391B2 (en) 2010-04-12 2013-11-26 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating a material
KR101814841B1 (ko) 2010-06-01 2018-01-03 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법
US20130202656A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Dynasil Biomedical Corporation Systems and kits for the fabrication of tissue patches
US9642956B2 (en) 2012-08-27 2017-05-09 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US10016527B2 (en) 2012-10-23 2018-07-10 Orthovita, Inc. Materials and methods for repair of cartilage defects
US10143725B2 (en) 2013-03-15 2018-12-04 Biomet Biologics, Llc Treatment of pain using protein solutions
US9895418B2 (en) 2013-03-15 2018-02-20 Biomet Biologics, Llc Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions
US20140271589A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biomet Biologics, Llc Treatment of collagen defects using protein solutions
US10208095B2 (en) 2013-03-15 2019-02-19 Biomet Manufacturing, Llc Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods
US9950035B2 (en) 2013-03-15 2018-04-24 Biomet Biologics, Llc Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders
IL230151A0 (en) 2013-12-24 2014-09-30 Omrix Biopharmaceuticals Ltd One-component fibrin glue containing a polymerization inhibitor
IL230150A0 (en) 2013-12-24 2014-09-30 Omrix Biopharmaceuticals Ltd One-component fibrin glue containing zymogens
IL231230A0 (en) 2014-02-27 2014-08-31 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Fibrinogen preparation
IL231792A0 (en) 2014-03-27 2014-08-31 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Device and method for the preparation and administration of one-component fibrin glue
JP6810052B2 (ja) 2015-03-27 2021-01-06 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー フィブリン組成物、方法及び創傷物品
US9713810B2 (en) 2015-03-30 2017-07-25 Biomet Biologics, Llc Cell washing plunger using centrifugal force
US9757721B2 (en) 2015-05-11 2017-09-12 Biomet Biologics, Llc Cell washing plunger using centrifugal force
EP3331577A4 (en) 2015-08-07 2019-07-17 Xcede Technologies, Inc. ADHESIVE COMPOSITIONS AND ASSOCIATED METHODS
US9833538B2 (en) 2015-08-07 2017-12-05 Xcede Technologies, Inc. Adhesive compositions and related methods
US9540548B1 (en) 2015-08-07 2017-01-10 Xcede Technologies, Inc. Adhesive compositions and related methods
CA3005026A1 (en) * 2015-11-11 2017-05-18 Ethicon, Inc. Sealant formulation and uses thereof
IL247786B (en) 2016-09-12 2019-08-29 Plotkin Alexander Covers the wound with a hemostatic action and method and creates it
US12090247B2 (en) 2016-09-12 2024-09-17 Alexander Plotkin Water-soluble sealant composition and its preparation
WO2018067628A1 (en) 2016-10-05 2018-04-12 3M Innovative Properties Company Fibrin composition comprising carrier material, method and wound articles
US10940233B2 (en) 2016-10-05 2021-03-09 3M Innovative Properties Company Fibrinogen composition, method and wound articles
SG10201912497WA (en) 2017-02-09 2020-02-27 Csl Behring Gmbh A blood coagulation factor replacement product for use in the treatment or prophylaxis of bleedings

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5558163A (en) * 1978-10-24 1980-04-30 Unitika Ltd Material for treating wounded portion
JPS55110556A (en) * 1979-02-15 1980-08-26 Immuno Ag Tissue adhesive and its preparation
JPS55110557A (en) * 1979-02-15 1980-08-26 Immuno Ag Tissue adhesive and its preparation
JPS57153645A (en) * 1981-02-16 1982-09-22 Horumosoohiemii Miyunhen Gmbh Material for closing and treating injured part and production thereof
JPS5826821A (ja) * 1981-07-28 1983-02-17 イムノ・アクチェンゲゼルシャフト 組織接着剤並びにその製造方法
JPS5844057A (ja) * 1981-08-28 1983-03-14 ユニチカ株式会社 創傷部治療用材料
JPS5980253A (ja) * 1982-10-28 1984-05-09 ユニチカ株式会社 創傷部治療用材料

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2916711A1 (de) * 1979-04-25 1980-11-06 Behringwerke Ag Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung
FR2472390A1 (fr) * 1979-05-04 1981-07-03 Merieux Inst Procede de preparation de concentres de complexe prothrombinique hautement purifies, et concentres obtenus
JPS56135418A (en) * 1980-03-27 1981-10-22 Green Cross Corp:The Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human
DE3101752A1 (de) * 1981-01-21 1982-08-26 Behringwerke Ag, 3550 Marburg "verfahren zur reinigung der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und/oder x und danach hergestellte praeparationen"
ATE20824T1 (de) * 1981-06-25 1986-08-15 Serapharm Gmbh & Co Kg Angereichertes plasmaderivat zur unterstuetzung von wundverschluss und wundheilung.
DE3203775A1 (de) * 1982-02-04 1983-08-11 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Fibrinogenzubereitung, verfahen zu ihrer herstellungund ihre verwendung
DE3230849A1 (de) * 1982-08-19 1984-02-23 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5558163A (en) * 1978-10-24 1980-04-30 Unitika Ltd Material for treating wounded portion
JPS55110556A (en) * 1979-02-15 1980-08-26 Immuno Ag Tissue adhesive and its preparation
JPS55110557A (en) * 1979-02-15 1980-08-26 Immuno Ag Tissue adhesive and its preparation
JPS57153645A (en) * 1981-02-16 1982-09-22 Horumosoohiemii Miyunhen Gmbh Material for closing and treating injured part and production thereof
JPS5826821A (ja) * 1981-07-28 1983-02-17 イムノ・アクチェンゲゼルシャフト 組織接着剤並びにその製造方法
JPS5844057A (ja) * 1981-08-28 1983-03-14 ユニチカ株式会社 創傷部治療用材料
JPS5980253A (ja) * 1982-10-28 1984-05-09 ユニチカ株式会社 創傷部治療用材料

Also Published As

Publication number Publication date
DE3765194D1 (de) 1990-10-31
DK342887D0 (da) 1987-07-03
AU610504B2 (en) 1991-05-23
FI90826B (fi) 1993-12-31
GR3001226T3 (en) 1992-07-30
JPS6324951A (ja) 1988-02-02
GR3030989T3 (en) 1999-12-31
CA1321138C (en) 1993-08-10
FI90826C (fi) 1994-04-11
AU7509787A (en) 1988-01-07
DE3622642A1 (de) 1988-01-14
EP0253198B1 (de) 1990-09-26
DK342887A (da) 1988-01-06
ES2018502T5 (es) 1999-10-01
EP0253198B2 (de) 1999-06-23
EP0253198A1 (de) 1988-01-20
US5407671A (en) 1995-04-18
DK174332B1 (da) 2002-12-09
PT85242B (pt) 1990-03-30
PT85242A (de) 1987-08-01
ES2018502B3 (es) 1991-04-16
US6500427B1 (en) 2002-12-31
ATE56883T1 (de) 1990-10-15
FI872926A (fi) 1988-01-06
FI872926A0 (fi) 1987-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2511462B2 (ja) 一成分組織接着剤およびその製造方法
JP3367698B2 (ja) 安定なフィブリノーゲン溶液
US5883078A (en) Hemostyptic and tissue adhesive
JP7146712B2 (ja) チモーゲンを含む一成分フィブリン糊
AU2003234743B2 (en) Storage-stable, liquid fibrinogen formulation
US8425947B2 (en) Fibrinogen-based tissue adhesive containing an elastase inhibitor
FR2510408A1 (fr) Colle pour tissus
AU2002346648A1 (en) Storage-stable fibrin sealant
US4479938A (en) Therapeutic composition containing factor VIIa
WO1992013495A1 (en) Fibrinogen based adhesive
CZ280540B6 (cs) Tkáňové lepidlo obsahující kryoprecipitát, způsob jeho výroby a použití aprotininu, proteázy z hadího jedu a batroxobinu pro jeho přípravu
EP1057490A2 (en) Use of tranexamic acid for the preparation of a human fibrinogen composition

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees