FI88500B - Foerfarande foer framstaellning av 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-aettiksyra karboximetylester - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-aettiksyra karboximetylester Download PDFInfo
- Publication number
- FI88500B FI88500B FI915423A FI915423A FI88500B FI 88500 B FI88500 B FI 88500B FI 915423 A FI915423 A FI 915423A FI 915423 A FI915423 A FI 915423A FI 88500 B FI88500 B FI 88500B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxy
- chlorobenzoyl
- methylindole
- acetic acid
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 ' 8 5 C ϋ
Menetelmä l-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon karboksimetyyliesterin valmistamiseksi Förfarande för framställning av l-(p-klorbensoyl)-5-metoxi- 2-metylindol-3-ättiksyra karboximetylester 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä l-(p-klooribentsoyyli) - 5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon karboksimetyyliesterin, josta seuraavassa käytetään nimeä asemetasiini, valmis-10 tautiseksi. Asemetasiinia, jolla on rakennekaava (I), voidaan käyttää tulehduslääkkeenä.
Ci „ Φ
CO
h,co'Ö1-\:h1-?-(kh,-cooh (I) 20 Patenttijulkaisuissa DE 2234651 ja US 4104278 on esitetty menetelmä asemetasiinin valmistamiseksi l-(p-klooribentso-yyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahaposta (II), josta seuraavassa käytetään nimeä indometasiini.
25 s°-©-a jOtijc"·
CHjCOOM
(II) 30 Indometasiinin alkalimetallisuolan annetaan reagoida bentsyy-libromietikkahapon kanssa asemetasiinin bentsyyliesteriksi, josta bentsyyliryhmä poistetaan pelkistämällä katalyyttisesti. Tällöin syntyy sivutuotteina desklooriyhdistettä ja kolmi-arvoista happoa. Asemetasiinissa esiintyy myös aina indometa-35 siinia epäpuhtautena, joka on vaikea poistaa uudelleenkiteyt-tämällä.
2 :3500
Patenttijulkaisussa FI 78467 on esitetty parannettu menetelmä asemetasiinin valmistamiseksi indometasiinista ja tert-butyy-liklooriasetaatista Ν,Ν-dimetyyliformamidissa kaliumfluoridin läsnäollessa. Tert-butyyliklooriasetaatti valmistetaan mono-kloorietikkahaposta ja isobutyleenistä. Saatu asemetasiinin tert-butyyliesteri kiteytetään bentseenin ja n-heksaanin seoksesta. Asemetasiinin tert-butyyliesteristä tert-butyyli-suojaryhmä poistetaan esimerkiksi trifluorietikkahapolla tai muurahaishapolla ja raakatuote uudelleenkiteytetään bentsee-nistä tai asetonin ja n-heksaanin seoksesta.
Kuvatussa menetelmässä on käytetty tert-butyyliesteriä, joka joudutaan valmistamaan dietyylieetterissä monokloorietikka-haposta ja isobutyyleenikaasusta (Chemical Abstracts 56,5968), ’ joka muodostaa kosteuden kanssa räjähtävän seoksen ilmassa. Dietyylieetterin ja isobutyleenin käsittely on teollisessa mittakaavassa hankalaa ja aiheuttaa työturvallisuusriskejä.
Tert-butyylisuojaryhmän poisto on tehty happamissa oloissa, 0 jolloin asemetasiini helposti osittain hydrolysoituu indometa-siiniksi. Tämä on erityisesti ongelmana teollisessa mittakaavassa, jolloin joudutaan käyttämään huomattavasti pidempiä reaktioaikoja kuin laboratoriomittakaavassa. Lisäksi kiteytyksiin käytetty bentseeni on tunnettu syöpää aiheuttavana '> aineena, joka aiheuttaa merkittävän työturvallisuusriskin.
Tekemiemme tutkimusten perusteella patentin FI 78467 mukaisella menetelmällä tuotteeseen jäi 0.8 -1 % reagoimatonta asemetasiinin tert-butyyliesteriä ja saanto oli noin 92 %.
? Lisäksi sekä asemetasiinin tert-butyyliesteri että asemetasiini jouduaan uudelleenkiteyttämään tämän patentin mukaisessa menetelmässä.
3 . 35υΰ Tämä keksintö perustuu peptidisyntetiikassa (Houben-Weyl, Methoden den organischen Chemie, Band 15, teil 1. s. 402) käytettyyn karboksyylihappojen fenyylisuojauksen soveltamiseen asemetasiinin valmistuksessa. Indometasiinin annetaan 5 reagoida fenyylibromiasetaatin kanssa, jolloin saadaan asemetasiinin fenyyliesteriä, josta fenyylisuojaryhmä poiste-tetaan vetyperoksidin avulla. Tällä menetelmällä ei ole aikaisempien menetelmien haittoja. Reaktiot tapahtuvat hyvällä saannolla miedoissa olosuhteissa. Suojaryhmän poisto 10 suoritetaan vetyperoksidilla n. pH 8:ssa, jolloin vältetään mahdollinen esterin hajoaminen eli asemetasiinin hydrolyysi indometasiiniksi. Reaktiossa käytettävät raaka-aineet ovat halpoja; lähtöaineena käytetty fenyylibromiasetaatti voidaan ostaa tai myös helposti valmistaa tunnetulla menetelmällä.
15 On yllättävää, että fenyylisuojaryhmän poisto onnistuu jo n. pH 8:ssa, vaikka kirjallisuuden mukaan peptidisyntetii-tiikassa se tehdään pH 10:ssa.
Keksinnönmukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että an-20 netaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, X-CH2C00-^3^ (III) 25 jossa X on halogeeniatomi, reagoida kaavan (II) mukaisen indometasiinin kanssa 30 ?°-0-" jÖCjC“· chjCooh 35 (II) 0*C:n ja 150*C:n välillä olevassa lämpötilassa reaktioajan ol lessa 10 minuutista muutamaan tuntiin, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen asemetasiinin fenyyliesteri.
c- 3 5 u 0
Cl Φ
CO
1 HjC-O^5^ ^CHr?-0-CHrC00—<IV)
Fenyylisuojaryhmä poistetaan asemetasiinin fenyyliesteristä käsittelemällä sitä 0' ja 50*C välillä olevassa lämpötilassa ' vetyperoksidilla tai natriumhypokloriitilla 10 minuutista muutamaan tuntiin, jolloin saadaan puhdasta asemetasiinia (I).
ci ¢1
CO
XYVc\ hjc-o^^ S:H,-c-o-cHrcooH (i)
Kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä X on halogeeniatomi: kloori, jodi, fluori tai bromi. Kaavan (III) mukainen yhdiste fenyyli-halogeeniasetaatti voidaan joko ostaa tai helposti valmistaa tunnetulla tavalla esimerkiksi bromietikkahaposta ja fenolista * ksyleenissä.
5 w 3 5 C ö
Valmistettaessa asemetasiinia keksinnön mukaisella menetelmällä annetaan ensin indometasiinin (II) ja fenyylihalogeeniasetaatin (III), edullisimmin fenyylibromi- tai fenyyliklooriasetaatin, reagoida liuottimessa aikaiimetallikarbonaatin tai alkalimetalli-5 vetykarbonaatin tai tertiäärisen amiinin, edullisimmin kalium-karbonaatin läsnäollessa. Edullinen liuotin on N,N-dimetyyli-formamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, metyyli-etyyliketoni tai vastaava.
1° Reaktion annetaan edullisimmin tapahtua huoneenlämpötilasta 150'C:een, edullisimmin 30*C:ssa, reaktioajan ollessa 10 minuutista useampaan tuntiin. Näin saadun asemetasiinin fenyyliesterin fenyylisuojaryhmä poistetaan vetyperoksidilla liuottimessa esim. isopropanolissa, N,N-dimetyyliformamidissa, *5 tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa emäksen, esimerkiksi morfo- liinin tai trietyyliamiinin, edullisimmin trietyyliamiinin, läsnäollessa. Reaktion annetaan tapahtua 0*C lämpötilasta 50*C lämpötilaan, edullisimmin 35*C:ssa, reaktioajan ollesssa 10 minuutista muutamaan tuntiin.
20
Keksinnön mukainen menetelmä valmistaa asemetasiinia on teollisesti hyvin toimiva ja taloudellinen, menetelmän saannot ovat hyvät ja olosuhteet ovat miedot. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu asemetasiini on puhdasta, eikä näin ollen 25 tarvita uudelleenkiteytyksiä.
6 ::3530
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Liuotetaan 150 g indometasiinia 500 ml:aan N,N-dimetyyliform-aroidia. Lisätään liuokseen 48 g kaliumkarbonaattia ja 95 g fenyylibromiasetaattia. Lämmitetään seos 30*C:een, jossa 2 tunnin sekoitus. Lisätään seokseen 630 ml tolueenia ja 530 ml vettä. Erotetaan kerrokset ja tislataan tolueenikerroksesta !1 liuotin pois vakuumissa. Kiteytetään tislaus jäännös lämmittämällä ja jäähdyttämällä 2500 ml:sta isopropanolia. Sakka suodatetaan talteen, pestään jäähdytetyllä isopropanolilla ja kuivataan. Asemetasiinin fenyyliesterin saanto on 200 g (97 % teoreettisesta) ja aineen sp. 102-104 *C.
Esimerkki 2
Asemetasiinin fenyyliesteriä voidaan valmistaa esimerkin 1 mukaisella menetelmällä ja ainemäärillä käyttäen N,N-dimetyyli-n formamidin asemasta N-metyylipyrrolidonia. Saanto on tällöin 198 g (96 % teoreettisesta) ja aineen sp. 101-103*C.
Esimerkki 3 s Liuotetaan 120 g indometasiinia 430 ml:aan N,N-dimetyyliform-amidia. Lisätään liuokseen 36 g kaliumkarbonaattia ja 61 g fenyyliklooriasetaattia. Lämmitetään seos 30*C:een, jossa 2 tunnin sekoitus. Lisätään seokseen 600 ml tolueenia ja 500 ml vettä. Erotetaan kerrokset ja tislataan tolueenikerroksesta n liuotin pois vakuumissa. Kiteytetään tislausjäännös lämmittämällä 2000 ml:sta isopropanolia. Sakka suodatetaan talteen, pestään jäähdytetyllä isopropanolilla ja kuivataan. Asemetasiinin fenyyliesterin saanto on 153 g (93 % teoreettisesta) ja aineen sp. 102-104*C.
7 ;i C
7 ,5tu
Esimerkki 4
Asemetasiinin fenyyliesteriä voidaan valmistaa esimerkin 1 mukaisella menetelmällä ja ainemäärillä käyttäen emäksenä 5 kaliumkarbonaatin asemasta 58 g trietyyliamiinia. Saanto on tällöin 185 kg (90 % teoreettisesta) ja aineen sp. 101-102*C.
Esimerkki 5 1° Lietetään 120 g asemetasiinin fenyyliesteriä seokseen, jossa on 820 ml isopropanolia ja 70 ml vettä. Lisätään seokseen 22 g vetyperoksidin vesiliuosta (pitoisuus 50 %). Lisätään reaktioseokseen 30-35*C:ssa 46 g trietyyliamiinia pitäen pH 6,5-8,5:ssa. Sekoitetaan reaktiolämpötilassa 4 tuntia. Jäähdytetään seos 20*C:een 15 ja säädetään pH 3,0:aan kloorivetyhapolla. Seos jäähdytetään ja kiteytynyt sakka suodatetaan, pestään jäähdytetyllä isopropa-nolilla ja kuivataan 70-75*C:ssa. Asemetasiinin saanto on 96 g (95 % teoreettisesta) ja aineen sp. 150-151*C. Aineen pitoisuus 99,4 % (HPLC; pinta-alaprosenttia).
20
Esimerkki 6
Asemetasiinia voidaan valmistaa esimerkin 5 mukaisella menetelmällä ja ainemäärillä käyttäen emäksenä trietyyliamiinin asemasta .•25 morfoliinia. Saanto on tällöin 88 g (88 % teoreettisesta) ja aineen sp. 149-150*C.
Claims (6)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen l-(p-kloori-bentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon karboksi-metyyliesterin valmistamiseksi Cl 0 CO χώτ*, ^CHj-C-O-CHrCOOH tunnettu siitä, että annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen X-CH2COO-^^ (III) , 1 jossa X on halogeeniatomi, reagoida kaavan (II) mukaisen 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon kanssa, ?°-CH j00jC“* Xm,COOM 1 0*C:n ja 150*C:n välissä olevassa lämpötilassa, jolloin saadaan kaava (IV) mukaista l-(p-kloori-bentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon fenyylikarboksi-metyyliesteriä, CJ 0 CO WVch, HjC-O*^ W-0-CH,.C«hQ (IV)
9. S 5 G O ja fenyylisuojaryhmä poistetaan l-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon fenyylikarboksimetyy-liesteristä käsittelemällä sitä vetyperoksidilla 0*C:n ja * 50*C välissä olevassa lämpötilassa. 5
2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att X är klor eller brom.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on kloori tai bromi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 10. u n n e t tu siitä, että l-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi- 2-metyyli-indoli-3-etikkahapon ja fenyylihalogeniasetaatin välinen reaktio suoritetaan N,N-dimetyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, N-metyylipyrrolidonissa tai metyy- lietyyliketonissa. 15
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1*3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että l-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi- 2-metyyli-indoli-3-etikkahapon ja fenyylihalogeeniasetaatin välinen reaktio suoritetaan kaliumkarbonaatin, natriumkarbo- 20 naatin,kaiiumvetykarbonaatin tai trietyyliamiinin läsnäollessa.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fenyyliryhmän poisto tapahtuu iso-propanolissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fenyyliryhmän poistossa käytetään trietyyliamiinia tai morfoliinia emäksenä. ίο b 8 5 Ο ϋ l.Förfarande för framställning av l-(p-klorbensoyl)- 5-metoxi-2-metylindol-3-ättiksyra karboximetylester med formeln (I) Cl φ CO , nbr, (i> HjC-lr^NtHj-C-O-CHj-COOH kännetecknat därav, att en förening med formeln (III) ’ X-CH2C00^^) (III) där X är en halogenatom, omsätts med l-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-ättiksyra med formeln (II) JÖÖC"’ <«> CH,C00M vid en temperatur mellan 0*C och 150*C, varvid erhälls l-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-ättiksyra fenyl-karboximetylester med formeln (IV) Cl 0 CO MjC-0^^ ^Hr8-O-CH7-C0CHQ <IV) ^ < o r r ρ V W w V-/ O varefter 1-(p-klorbensoyl-)-5-metoxi-2-metylindol-3-ättik-syra fenylkarboximetylesterns fenylskyddsgrupp avlägsnas genom behandling med väteperoxid vid en temperatur mellan 0*C och 50 *C 5
3. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2, in kännetecknat därav, att reaktionen mellan 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-ättiksyra och fenylhalogenasetat utfores i Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dime-tylasetamid, N-metylpyrrolidon eller i metyletylketon. 15
4 .Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-3, kännetecknat därav, att reaktionen utföres i närvaro av kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumväte-karbonat eller trietylamin. 2Π
5. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, kännetecknat därav, att avlägsningen av fenylgruppen utföres i isopropanol, N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran. 25
6 .Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-5, kännetecknat därav, att vid avlägsningen av fenylgruppen användes trietylamin eller morfolin som bas.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI915423A FI88500C (fi) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Foerfarande foer framstaellning av 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-aettiksyra karboximetylester |
| DE19924236098 DE4236098C2 (de) | 1991-11-18 | 1992-10-26 | Verfahren zur Herstellung von Acemetacin |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI915423 | 1991-11-18 | ||
| FI915423A FI88500C (fi) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Foerfarande foer framstaellning av 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-aettiksyra karboximetylester |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI915423A0 FI915423A0 (fi) | 1991-11-18 |
| FI88500B true FI88500B (fi) | 1993-02-15 |
| FI88500C FI88500C (fi) | 1993-05-25 |
Family
ID=8533511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI915423A FI88500C (fi) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Foerfarande foer framstaellning av 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-aettiksyra karboximetylester |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4236098C2 (fi) |
| FI (1) | FI88500C (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106316921B (zh) * | 2016-08-19 | 2019-03-29 | 河南东泰制药有限公司 | 一种阿西美辛的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59204172A (ja) * | 1983-04-28 | 1984-11-19 | Kowa Co | アセメタシンの製造法 |
-
1991
- 1991-11-18 FI FI915423A patent/FI88500C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-26 DE DE19924236098 patent/DE4236098C2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4236098C2 (de) | 1994-11-17 |
| DE4236098A1 (de) | 1993-05-19 |
| FI88500C (fi) | 1993-05-25 |
| FI915423A0 (fi) | 1991-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8618310B2 (en) | Process for preparing n-protected 4-ketoproline derivatives | |
| JP3665343B2 (ja) | α−ハロケトン、α−ハロヒドリン及びエポキシドの製造法 | |
| JP4171423B2 (ja) | 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体 | |
| KR20140128926A (ko) | 벤다무스틴 알킬 에스테르, 벤다무스틴, 및 이의 유도체의 제조 방법 | |
| US12077484B2 (en) | Process for the synthesis of melphalan | |
| KR100520700B1 (ko) | Ｎ-[(ｓ)-1-카르복시부틸]-(ｓ)-알라닌 에스테르의 합성방법 및 페린도프릴 합성에서의 용도 | |
| FI88500B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-aettiksyra karboximetylester | |
| US6818788B2 (en) | Method for synthesis of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril | |
| US6313338B1 (en) | Process for preparing N-[1-(S)-ethyoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-ananine N-carboxyanhydride | |
| FI78467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. | |
| JPH03123762A (ja) | ２，４‐または２，６‐ジハロゲノアニリンの製法 | |
| US7358372B2 (en) | Method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JP2002179612A (ja) | ２，３−ジブロモ琥珀酸類の製造方法 | |
| EP1566381B1 (en) | Process for production of 1- 2-(benzimidazol-2-yl- thio)ethyl piperazine or salts thereof | |
| JPH08259519A (ja) | α−アミノグリコールの製造法及びその中間体 | |
| JP2608761B2 (ja) | ７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| JPH1192422A (ja) | ３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロライドの製造方法 | |
| JP2005112807A (ja) | アミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。 | |
| WO2002055482A1 (fr) | Procede de preparation d'amides d'acide carboxylique | |
| HU187648B (en) | Process for preparing 3,3-dithio-bis/propionic acid/derivatives | |
| JPH0533945B2 (fi) | ||
| HU176314B (hu) | Eljárás 2-aciloxi-akrilsavészterek előállítására | |
| HU196355B (en) | Process for preparing substituted alpha-amino acids and derivatives thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |