DE4236098C2

DE4236098C2 - Verfahren zur Herstellung von Acemetacin

Info

Publication number: DE4236098C2
Application number: DE19924236098
Authority: DE
Inventors: Matti Mannonen
Original assignee: Orion Yhtyma Oy
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1991-11-18
Filing date: 1992-10-26
Publication date: 1994-11-17
Anticipated expiration: 2012-10-27
Also published as: DE4236098A1; FI88500B; FI88500C; FI915423A0

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1- (p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäurecar boxymethylester, im folgenden Acemetacin genannt. Acemetacin der Formel (I) kann als entzündungshemmendes Mittel verwendet werden.

Ein Verfahren zur Herstellung von Acemetacin aus 1-(p- Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure (II), im folgenden Indometacin genannt, wird in der DE-PS 22 34 651 und in der US-PS 41 04 278 beschrieben.

Man läßt das Alkalisalz von Indometacin mit Benzylbromessig säure zum Benzylester von Acemetacin reagieren, von dem die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung abgespalten wird. Auf diese Weise bilden sich eine dechlorierte Verbindung und eine Tricarbonsäure als Nebenprodukte. Auch erscheint Indo metacin immer als eine Verunreinigung in Acemetacin, die durch Umkristallisieren schwer zu entfernen ist.

Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Acemetacin aus Indometacin und tert-Butylchloracetat in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumfluorid wird in der FI-PS 78 467 be schrieben. Tert-Butylchloracetat wird aus Monochloressig säure und Isobutylen hergestellt. Der erhaltene tert-Butyl ester von Acemetacin wird aus einer Mischung aus Benzol und n-Hexan auskristallisiert. Die tert-Butyl-Schutzgruppe wird von dem Acemetacin-tert-butylester beispielsweise mit Tri fluoressigsäure oder mit Ameisensäure abgespalten, und das Rohprodukt wird aus Benzol oder aus einer Mischung aus Aceton und n-Hexan umkristallisiert.

In der beschriebenen Methode wird tert-Butylester verwendet, der in Diethylether aus Monochloressigsäure und gasförmigem Isobutylen hergestellt wird (Chemical Abstracts 56, 5968), das mit Feuchtigkeit an Luft eine explosive Mischung bildet. Die Handhabung von Diethylether und Isobutylester in groß technischem Maßstab ist schwierig und hat Sicherheitsrisiken am Arbeitsplatz zur Folge.

Die Abspaltung der tert-Butyl-Schutzgruppe erfolgt in saurem Milieu, in dem Acemetacin leicht teilweise zu Indometacin hydrolysiert wird. Dies stellt speziell in großtechnischem Maßstab ein Problem dar, wenn die Reaktionszeiten bedeutend länger sind als im Labormaßstab. Außerdem ist das bei der Kristallisation verwendete Benzol als karzinogene Substanz bekannt, was zu einer beträchtlichen Gesundheitsgefahr am Ar beitsplatz führt.

Nach den von uns nach dem Verfahren der FI-PS 78467 durch geführten Versuchen verblieben im Produkt 0,8-1% unumge setzter Acemetacin-tert-butylester, und die Ausbeute betrug ungefähr 92%. Außerdem müssen Acemetacin-tert-butylester und Acemetacin in dem Verfahren dieses Patents umkristallisiert werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das diese Nachteile des Standes der Technik vermeidet.

Die Erfindung basiert darauf, daß man den Schutz von Carbon säuren durch eine Phenylgruppe, wie er bei der Synthese von Peptiden erfolgt (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15, Teil 1, S. 402), bei der Herstellung von Acemetacin anwendet. Man läßt Indometacin mit Phenylbromace tat reagieren was Acemetacinphenylester liefert, von dem die Phenylschutzgruppe mit Wasserstoffperoxid abgespalten wird. Dieses Verfahren weist nicht die Nachteile der früheren Ver fahren auf. Die Reaktionen laufen unter milden Bedingungen mit guten Ausbeuten ab. Die Abspaltung der Schutzgruppe er folgt mit Wasserstoffperoxid bei ungefähr pH 8, so daß der mögliche Abbau des Esters oder die Hydrolyse von Acemetacin zu Indometacin vermieden werden. Die Ausgangsmaterialien, die bei der Reaktion verwendet werden, sind billig; das als Ausgangsmaterial eingesetzte Phenylbromacetat kann käuflich erworben oder auch leicht nach bekannten Methoden hergestellt wer den. Es ist überraschend, daß die Abspaltung der Phenyl gruppe bereits bei pH 8 erfolgt, obwohl sie nach der Litera tur bei der Peptidsynthese bei pH 10 durchgeführt wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (III)

worin X Halogen bedeutet, mit Indometacin der Formel (II)

bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C und einer Reaktionszeit von 10 Minuten bis zu einigen Stunden umsetzt, wobei Acemetacinphenylester der Formel (IV) gebildet wird.

Die Phenylschutzgruppe wird von dem Acemetacinphenylester durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid oder mit Natrium hypochlorit bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C für 10 Minuten bis zu einigen Stunden abgespalten, und man erhält reines Acemetacin (I).

In der Verbindung gemäß Formel (III) ist Halogen Chlorid, Iodid, Fluorid oder Bromid. Die Verbindung nach Formel (III), Phenylhalogenacetat, kann entweder käuflich erworben oder nach bekannten Methoden, beispielsweise aus Bromessigsäure und Phenol in Xylol, leicht hergestellt werden.

Bei der Herstellung von Acemetacin (I) nach dem erfindungs gemäßen Verfahren läßt man zuerst Indometacin (II) und Phe nylhalogenacetat (III), vorzugsweise Phenylbromacetat oder Phenylchloracetat, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalicarbonats, Alkalihydrogencarbonats oder eines tertiären Amins, vorzugsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium hydrogencarbonat oder Triethylamin, reagieren. Geeignete Lö sungsmittel sind beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und Methylethylketon.

Die Reaktion erfolgt zweckmäßig bei Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise bei 30°C, und die Reaktions zeit liegt zwischen 10 Minuten und mehreren Stunden. Die Phenylschutzgruppe des auf diese Weise erhaltenen Acemetacinphenylesters wird in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Isopropanol, N,N-Dime thylformamid oder Tetrahydrofuran, mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base, beispielsweise Morpholin oder Triethyl amin, vorzugsweise Triethylamin, abgespalten. Man läßt die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C, vorzugs weise bei 35°C, und einer Reaktionszeit zwischen 10 Minuten und einigen Stunden ablaufen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Acemetacin ist wirtschaftlich und läßt sich gut in industriellem Maßstab durchführen; die Ausbeuten des Verfahrens sind gut und die Reaktionsbedingungen mild. Das erfindungsgemäß hergestellte Acemetacin ist rein, so daß kein Umkristallisieren erforder lich ist.

Die Erfindung wird am besten durch nachfolgende Beispiele erläutert.

Beispiel 1 Acemetacinphenylester

150 g Indometacin werden in 500 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 48 g Kaliumcarbonat und 95 g Phenylbromacetat werden zu der Lösung hinzugegeben. Die Mischung wird auf 30°C erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. 630 ml Toluol und 530 ml Wasser werden zu der Mischung hinzugegeben. Die Phasen werden getrennt und das Lösungsmittel unter Vakuum von der Toluolphase abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird durch Erwärmen und Abkühlen aus 2500 ml Isopropanol kristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Acemetacinphenylester beträgt 200 g (97% der Theorie) und der Schmelzpunkt 102-104°C.

Beispiel 2

Acemetacinphenylester kann entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 und mit den dort angegebenen Mengen hergestellt werden, indem man N-Methylpyrrolidon anstelle von N,N-Dime thylformamid verwendet. Die Ausbeute beträgt dann 198 g (96% der Theorie) und der Schmelzpunkt 101-103°C.

Beispiel 3

120 g Indometacin werden in 430 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 36 g Kaliumcarbonat und 61 g Phenylchloracetat werden zu der Lösung hinzugegeben. Die Mischung wird auf 30°C erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. 600 ml Toluol und 500 ml Wasser werden zu der Mischung hinzugegeben. Die Phasen werden getrennt und das Lösungsmittel unter Vakuum von der Toluolphase abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird durch Erwärmen aus 2000 ml Isopropanol kristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewa schen und getrocknet. Die Ausbeute an Acemetacinphenylester beträgt 153 g (93% der Theorie) und der Schmelzpunkt 102- 104°C.

Beispiel 4

Acemetacinphenylester kann entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 und mit den dort angegebenen Mengen hergestellt werden, indem man als Base 58 g Triethylamin anstelle von Kaliumcarbonat verwendet. Die Ausbeute beträgt dann 185 g (90% der Theorie) und der Schmelzpunkt 101-102°C.

Beispiel 5 Acemetacin

120 g Acemetacinphenylester werden in einer Mischung aus 820 ml Isopropanol und 70 ml Wasser suspendiert. 22 g einer 50%-igen wäßrigen Wasserstoffperoxid-Lösung werden hinzugegeben. 46 g Triethylamin werden bei 30-35°C hinzugegeben, wobei man den pH bei 6,5-8,5 hält. Die Mischung wird bei der Reaktions temperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird auf 20°C abgekühlt und der pH mit Salzsäure auf 3,0 eingestellt. Die Mischung wird abgekühlt und das kristalline Produkt abfil triert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und bei 70-75°C getrocknet. Die Ausbeute an Acemetacin beträgt 96 g (95% der Theorie) und der Schmelzpunkt 150-151°C. Probe 99,4% (HPLC, Flächen-%).

Beispiel 6

Acemetacin kann entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 5 und mit den dort angegebenen Mengen hergestellt werden, indem man als Base Morpholin anstelle von Triethylamin verwendet. Die Ausbeute beträgt dann 88 g (88% der Theorie) und der Schmelzpunkt 149-150°C.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 1-(p-Chlorbenzoyl)-5- methoxy-2-methylindol-3-essigsäurecarboxymethylester der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (III) worin X ein Halogenatom bedeutet, mit 1-(p-Chlorbenzoyl)- 5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure der Formel (II) bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C umsetzt, wobei 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure phenylcarboxymethylester erhalten wird und die Phenylschutzgruppe von dem 1-(p-Chlorbenzoyl)-5- methoxy-2-methylindol-3-essigsäurephenylcarboxymethyl ester durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor oder Brom ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zwischen 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy- 2-methylindol-3-essigsäure und Phenylhalogenacetat in N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Methylethylketon durchgeführt wird.

4. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zwischen 1-(p- Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure und Phenylhalogenacetat in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Na triumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Triethylamin durchgeführt wird.

5. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung der Phenylgruppe in Isopropanol, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran erfolgt.

6. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Abspaltung der Phenylgruppe Triethylamin oder Morpholin als Base verwendet wird.