FI84175B - Foerfarande foer framstaellning av ett preparat, som innehaoller dammfri 3-/n-(2-hydroxietyl)karbamoyl/-2-metylkinoxalin-1,4-di-n-oxid, saodant preparat och dess anvaendning foer framstaellning av djurfoder. - Google Patents

Description

1 84175

Menetelmä pölytöntä 3-[N-(2-hydroksietyyli)karbamoyyli]- 2-metyylikinoksaliini-l,4-di-N-oksidia sisältävän valmisteen valmistamiseksi, tällainen valmiste ja sen käyttö 5 eläinrehun valmistukseen

Keksintö koskee pölyttömiä valmisteita, jotka sisältävät 3- [N-(2-hydroksietyyli)karbamoyyli]-2-metyylikin-oksaliini-1,4-di-N-oksidia, niiden valmistusta ja niiden 10 käyttöä esiseoksissa ja rehun lisäaineissa eläinten kasvatuksessa .

Kinoksaliini-1,4-di-N-oksidit, erityisesti 2-metyy-li-3-karboksyylihappoamidokinoksaliini-l,4-di-N-oksidit ja 3-[N-(2-hydroksietyyli)karbamoyyli]-2-metyylikinok-15 saliini-1,4-di-N-oksidi ja niiden valmistusmenetelmät ovat tunnettuja DE-patenttijulkaisusta 1 670 935. Näillä yhdisteillä on arvokkaita kemoterapeuttisia ja kasvua edistäviä vaikutuksia eläinten kasvatuksessa (EP-A-73 390).

Julkaisun EP-A-134 444 mukaan 3-[N—(2-hydroksietyy-20 li)karbamoyyli]-2-metyylikinoksaliini-l,4-di-N-oksidi valmistetaan määrätyn raekoon omaavana tehoaineen stabii-lisuuden parantamiseksi.

3- [N- (2-hydroksietyyli )karbamoyyli] -2-metyylikinoksaliini-l ,4-di-N-oksidi saadaan valmistusprosesseissa 25 kiinteänä kiteisenä tai amorfisena aineena, jolla on tai pumus pölytä. Tehoaineet, jotka ovat pölyn muodossa, tai tehoaineet, joilla on taipumus pölytä, aiheuttavat vaikeuksia eläinten kasvatuksessa käytettävien rehun esiseos-ten tai lopullisten valmisteiden, esim. valmiiden rehujen 30 valmistuksessa.

Ei myöskään ole toivottavaaa sekoittaa tuotteita, jotka sisältävät tehoainepölyä, jota voidaan hengittää sisään, vaikkakaan terveydellinen vaara ei heti ole nähtävissä.

35 Pölyttömät kinoksaliini-1,4-di-N-oksidit ovat myös turvallisuusteknisistä syistä kiinnostavia. Kinoksaliini- 2 84175 1.4- N-oksideilla on taipumus paukahdella tai räjähtää. Ne palavat myös ilman ollessa poissuljettu.

Tällainen vaara vähenee pölyn poissaollessa, erityisesti myös esiseoksissa. Veden lisääminen estää kuiten-5 kin myös räjähdyksen leviämisen puhtaassa aineessa, koska veden haihtuminen absorboi leviämistä varten tarvittavaa energiaa. Tällaista tuotetta, joka ei enää ole räjähtävä, voidaan sitten kuljettaa esim. myös lentorahtina.

Keksinnön kohteena on menetelmä pölytöntä 3-[N-(2-10 hydroksietyyli)karbamoyyli]-2-metyylikinoksaliini-l,4-di- N-oksidia sisältävän valmisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä a) tavanomaisilla menetelmillä valmistettu ja vettä sisältävästä reaktioseoksesta kiteisenä tai amorfisena 15 erotettu suodatuskostea 3-[N-(2-hydroksietyyli)karbamoyy- li]-2-metyylikinoksaliini-l, 4-di-N-oksidi kuivataan siten, että sen vesipitoisuus on 5 - 15 paino-%, tai mikäli 3-[N- (2-hydroksietyyli)karbamoyyli-2-metyylikinoksaliini- 1.4- di-N-oksidi on valmistettu vedettömässä tai lähes ve- 20 dettömässä seoksessa, siihen lisätään reaktioseoksesta eristämisen jälkeen vettä sellainen määrä, että sen vesi-pitoisuus on 5-15 paino-%, ja b) tähän vesipitoiseen 3-[N-(2-hydroksietyyli)kar-bamoyyli]-2-metyylikinoksaliini-l,4-di-N-oksidiin lisä- 25 tään 5-15 paino-% juoksevuutta säätelevää ainetta.

Juoksevuutta säätelevä aine voidaan sekoittaa sekä panosprosessina että myös jatkuvana prosessina. Sekoittamiseen voi liittyä myös jauhatusprosessi.

Koska 3-[N-(2-hydroksietyyli)karbamoyyli]-2-metyy-30 likinoksaliini-1,4-di-N-oksidi voi esitetyn vesimäärän kanssa muodostaa paakkuja varastoinnin aikana, täytyy tehoaineeseen lisätä toista apuainetta, joka estää tämän ja pitää tehoainekiteet tai -osaset kuohkeina ja irrallisina. Muuten homogeenisen esiseoksen tai lopullisen rehun val-35 mistus on mahdollinen vain siten, että käytetään ylimääräistä jauhatusprosessia.

3 84175

Juoksevuutta säätelevinä aineina voidaan käyttää sellaisia aineita, jotka pystyvät sitomaan tietyn osan vettä. Tunnetuimpina tällaisina aineina mainittakoon kolloidinen ja seostettu piihappo; mutta myös piimää, kevyt 5 kalsiumfosfaatti tai kalsiumsulfaatti, joka on valmistettu spesifisellä menetelmällä vettä absorboivaksi, luonnon ja synteettiset zeoliitit, esim. bentoniitti, mutta myös savet ym. Orgaanisista juoksevuutta säätelevistä aineista mainittakoon erityisesti verkkoutetut polymeerit, jotka 10 pystyvät samalla paisuen vastaanottamaan suuria vesimääriä. Nämä voivat olla peräisin kaikilta polymeerikemian alueilta, esim. verkkoutetut akrylaatit, metakrylaatit, polyamidit ja polyvinyylipyrrolidonit; selluloosajohdannaiset ym. luonnontuotteet, kuten esim. tärkkelykset, voi-15 vat samoin olla kiinnostavia. Lisäksi voidaan lisätä säilöntäaineita, kuten esimerkiksi p-hydroksibentsoehapon tai propionihapon estereitä, sorbiinihappoa tai sen suoloja.

Edelleen keksinnön kohteena on tämän 3-[N-(2-hydr-oksietyyli)karbamoyyli]-2-metyylikinoksaliini-l,4-di-N-20 oksidia sisältävän valmisteen käyttö eläinten kasvatuksessa käytettävien rehujen valmistukseen.

Patenttivaatimusten mukaista valmistetta voidaan käyttää kaikilla eläinten kasvatuksen alueilla kasvua edistävänä ja kiihdyttävänä ja rehun hyväksikäyttöä paran-25 tavana aineena terveille ja sairaille eläimille.

3- [N-( 2-hydroksietyyli )karbamoyyli] -2-metyylikinoksaliini-l, 4-di-N-oksidin määrää, joka eläimille annetaan toivotun vaikutuksen saavuttamiseksi, voidaan tehoaineiden edullisten ominaisuuksien ansiosta vaihdella laajasti. Se 30 on edullisesti n. 0,01 - 50, erityisesti 0,1 - 10 mg/kg kehon painoa päivässä. Antamisen kestoaika voi olla muutamasta tunnista tai päivästä useampaan vuoteen. 3-[N-(2-hydroksietyyli)karbamoyyli]-2-metyylikinoksaliini-l,4-di-N-oksidin sopiva määrä sekä antamisen kestoaika riippuvat 35 erityisesti eläinten lajista, iästä, sukupuolesta, tervey- 84175 4 dentilasta ja hoidon ja ruokinnan laadusta, ja ne ovat jokaisen ammattimiehen helposti määritettävissä.

3- [N- (2-hydroksietyyli )karbamoyyli]-2-metyylikinok-saliini-1,4-di-N-oksidia sisältävää valmistetta annetaan 5 eläimille tavallisten menetelmien mukaisesti. Antamisen laji riippuu erityisesti eläinten lajista, käyttäytymisestä ja terveydentilasta. Siten antaminen voi tapahtua kerran tai useampia kertoja vuorokaudessa säännöllisin tai epäsäännöllisin välein suun kautta tai parenteraalisesti. 10 Tarkoituksenmukaisuussyistä suun kautta antaminen on useimmissa tapauksissa edullista, erityisesti ravinnon ja/tai juoman saannin rytmissä.

Kinoksaliini-1,4-di-N-oksidia sisältävää valmistetta voidaan antaa puhtaana aineseoksena tai formuloidussa 15 muodossa, siis seoksena ei-myrkyllisten, inerttien halutun "tyyppisten kantajien kanssa, esim. sellaisten kantajien kanssa ja sellaisina valmistemuotoina, jollaiset ovat tavallisia ravintovalmisteissa.

Kinoksaliini-1,4-di-N-oksidia sisältävää valmistet-20 ta annetaan mahdollisesti formuloidussa muodossa yhdessä farmaseuttisten tehoaineiden, mineraalisuolojen, hivenaineiden, vitamiinien, valkuaisaineiden, rasvojen, väriaineiden ja/tai makuaineiden kanssa sopivassa muodossa.

Suositeltavaa on antaminen suun kautta yhdessä re-25 hun ja/tai juomaveden kanssa, jolloin kulloinkin tarpeen mukaan kinoksaliini-1,4-di-N-oksidi lisätään rehun ja/tai juomaveden kokonaismäärään tai vain osaan siitä.

Kinoksaliini-1,4-di-N-oksidia sisältävä valmiste lisätään tavallisesti rehuun ja/tai juomaveteen tavallis-30 ten menetelmien mukaisesti yksinkertaisesti sekoittamalla puhtaana ainesseoksena, edullisesti hienojakoisena tai formuloidussa muodossa seoksena syötävien ei-myrkyllisten kantaja-aineiden kanssa, mahdollisesti esiseosten muodossa tai rehuväkevöitteenä.

35 Rehu ja/tai juomavesi voi sisältää kinoksaliini- 1,4-di-N-oksidia esim. painoväkevyydessä n. 5 - 500 ppm.

5 84175 erityisesti 10 - 300 ppm. Kinoksaliini-1,4-di-N-oksidin pitoisuuden optimaalinen määrä rehussa ja/tai juomavedessä riippuu erityisesti eläinten vastaanottaman rehun ja/tai juomaveden määrästä, ja on helposti jokaisen ammattimiehen 5 määritettävissä. Rehun lajilla ja sen koostumuksella ei tässä ole merkitystä. Kaikkia tavallisia tai erikoisrehu-koostumuksia voidaan käyttää, jotka edullisesti sisältävät tavallisten, tasapainoitettua ravitsemusta varten tarpeellisten energia- ja rakenneaineiden tasapainon, mukaan lu-10 kien vitamiinit ja mineraaliaineet. Rehu voi koostua esimerkiksi kasviaineista, esim. heinästä, juurikkaista, viljasta ja viljan sivutuotteista; eläinperäisistä aineista, esim. lihasta, rasvoista, luujauhosta tai kalatuotteista; vitamiineista, esim. A-vitamiinista, D-kompleksista tai B-15 kompleksista; proteiineista; aminohapoista, esim. DL-meti-oniinista, ja epäorgaanisista aineista, esim. kalkista ja keittosuolasta.

Rehuväkevöitteet sisältävät kinoksaliini-1,4-di-N-oksidia syötävien aineiden, esim. ruisjauhon, maissijau-20 hon, soijapapujauhon tai kalkin ohella, mahdollisesti muiden ravinto- ja rakenneaineiden sekä proteiinien, mineraa-lisuolojen ja vitamiinien kanssa. Niitä voidaan valmistaa tavallisilla sekoitusmenetelmillä.

Esimerkki 25 Sekoitin täytetään 910 kg:lla 3-[N-)2-hydroksietyy- li)karbamoyyli]-2-metyylikinoksaliini-l,4-di-N-oksidia, jonka jäännöskosteus on 10 % ( = 819 kg tehoainetta 100-%:isena + 91 kg vettä) ja 90 kg:11a piihappoa ja sekoitetaan homogeeniseksi. Juokseva seos siirretään tynny-30 reihin. Se sisältää 81,9 % tehoainetta, 9,1 % vettä ja 9 % piihappoa.

Turvallisuuden osoittaminen puhtaaseen tehoaineeseen verrattuna:

Kahdessa maljassa varmuuslasin takana kosketetaan 35 ensimmäisessä kokeessa puhdasta ainetta ja toisessa ko- 6 84175 keessa esitetyn valmistusesimerkin mukaista seosta hehkuvalla langalla.

Ensimmäisessä kokeessa koko ainemäärä räjähtää kehittäen mustaa savua.

5 Toisessa kokeessa aine syttyy kosketuskohdassa, mutta paukahtelu ei kuitenkaan leviä laajemmalla ja sammuu nopeasti.

Claims (5)

7 84175

1. Menetelmä pölytöntä 3-[N-(2-hydroksietyyli)kar-bamoyyli]-2-metyylikinoksaliini-l,4-di-N-oksidia sisältä-5 vän valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) tavanomaisilla menetelmillä valmistettu ja vettä sisältävästä reaktioseoksesta kiteisenä tai amorfisena erotettu suodatuskostea 3-[N-(2-hydroksietyyli)karbamoyy- 10 li]-2-metyylikinoksaliini-l,4-di-N-oksidi kuivataan siten, että sen vesipitoisuus on 5 - 15 paino-%, tai mikäli 3-[N( 2-hydroksietyyli)karbamoyyli]-2-metyylikinoksaliini- 1,4-di-N-oksidi on valmistettu vedettömässä tai lähes vedettömässä seoksessa, siihen lisätään reaktioseoksesta 15 eristämisen jälkeen vettä sellainen määrä, että sen vesi-pitoisuus on 5 - 15 paino-%, ja b) tähän vesipitoiseen 3-[N-(2-hydroksietyyli)kar-bamoyyli]-2-metyylikinoksaliini-l,4-di-N-oksidiin lisätään 5-15 paino-% juoksevuutta säätelevää ainetta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään piihappoon perustuvaa, juoksevuutta säätelevää ainetta.

3. Valmiste, joka sisältää 3-[N-(2-hydroksietyyli)-karbamoyyli]-2-metyylikinoksaliini-l,4-di-N-oksidia sekä 5 25 - 15 paino-% vettä ja 5 - 15 paino-% juoksevuutta säätele vää ainetta.

4. Valmiste, joka sisältää 3-[N-(2-hydroksietyyli)-karbamoyyli]-2-metyylikinoksaliini-l,4-di-N-oksidia sekä 5 - 15 paino-% vettä, 5-15 paino-% juoksevuutta säätelevää 30 ainetta ja säilöntäainetta.

5. Patenttivaatimuksen 3 mukaisen valmisteen käyttö eläinrehun lisäaineiden tai eläinrehujen valmistukseen. β 84175