FI80591C - Foerfarande foer framstaellning av mjuka gelatinkapslar, som innehaoller ergotalkaloider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av mjuka gelatinkapslar, som innehaoller ergotalkaloider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80591C FI80591C FI822187A FI822187A FI80591C FI 80591 C FI80591 C FI 80591C FI 822187 A FI822187 A FI 822187A FI 822187 A FI822187 A FI 822187A FI 80591 C FI80591 C FI 80591C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- process according
- ergot alkaloid
- encapsulated
- soft gelatin
- Prior art date
Links
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 claims description 42
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 7
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 alkylene glycol Chemical compound 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 3
- SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N dihydroergocornine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N 0.000 description 3
- 229960004290 dihydroergocornine Drugs 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 2
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- FQHMMOGHDWAXDI-WUQHHHCFSA-N ergoloid mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@]2(O)O3)CCN1C(=O)[C@H](C)N2C(=O)[C@]3(C(C)C)NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H](CC=2C3=C4C=CC=C3NC=2)[C@@H]4C1 FQHMMOGHDWAXDI-WUQHHHCFSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHCWQAFCGVQJX-RVWHZBQESA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-1-one Chemical group C1C=C2C[C@H](O)CC(=O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 RUHCWQAFCGVQJX-RVWHZBQESA-N 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N (5alpha)-cholestan-3beta-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N 0.000 description 1
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYXBHZQVNRAOF-UHFFFAOYSA-N 2-[[10,13-dimethyl-17-(6-methylheptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]ethanol Chemical compound C1C=C2CC(OCCO)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NPYXBHZQVNRAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058842 Cerebrovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229940069062 dihydro-alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 229940069063 dihydro-beta-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000807 dihydroergotamine mesylate Drugs 0.000 description 1
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBFXHXZNBNFPHV-PXXBSISHSA-N epicriptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)[C@H](C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 SBFXHXZNBNFPHV-PXXBSISHSA-N 0.000 description 1
- 229940040520 ergoloid mesylates Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C21—METALLURGY OF IRON
- C21C—PROCESSING OF PIG-IRON, e.g. REFINING, MANUFACTURE OF WROUGHT-IRON OR STEEL; TREATMENT IN MOLTEN STATE OF FERROUS ALLOYS
- C21C7/00—Treating molten ferrous alloys, e.g. steel, not covered by groups C21C1/00 - C21C5/00
- C21C7/0006—Adding metallic additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
- C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
- C22B1/00—Preliminary treatment of ores or scrap
- C22B1/14—Agglomerating; Briquetting; Binding; Granulating
- C22B1/24—Binding; Briquetting ; Granulating
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
- C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
- C22B1/00—Preliminary treatment of ores or scrap
- C22B1/14—Agglomerating; Briquetting; Binding; Granulating
- C22B1/24—Binding; Briquetting ; Granulating
- C22B1/248—Binding; Briquetting ; Granulating of metal scrap or alloys
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Environmental & Geological Engineering (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Geochemistry & Mineralogy (AREA)
- Geology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 8C591
Menetelmä ergotalkaloideja sisältävien pehmeiden gelatii-nikapseleiden valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää ergotalkaloidia tai tä-5 män seoksia aktiivisena aineosanaan sisältävän pehmeän liivatekapselin valmistamiseksi.
Pehmeät liivatekapselit tunnetaan myös suljettuina pehmeinä elastisina liivatekapseleina, ja niiden käyttö farmaseuttisten aineiden antomuotona on ollut tunnettu jo 10 kauan aikaa. Etuja, jotka liittyvät farmaseuttisten aineiden antamiseen pehmeissä liivatekapseleissa, on kuvattu yksityiskohtaisesti kirjallisuudessa, esim.: SOFT ELASTIC GELATIN CAPSULES: A UNIQUE DOSAGE FORM; William R. Ebert; Pharmaceutical Technology; lokakuu, 1977. Eduista voidaan 15 mainita yksikköannostusmuodon mukavuus ja hyödyt, jotka johtuvat siitä, että aktiivinen aine on liuotettu nesteeseen. Kapselin kuori tarjoaa edelleen suojan hapettumista ja valon aiheuttamaa huononemista vastaan. Ergotalkaloidit ovat erityisen alttiita näille molemmille muutoksille ja 20 ne saattaisivat vaikuttaa pehmeiden liivatekapseleiden ihanteellisilta kapselointiehdokkailta. Ei kuitenkaan ole ollut mahdollista käyttää pehmeitä liivatekapseleita er-gotalkaloidien antomuotona johtuen näiden alkaloidien ilmeisestä epästabiilisuudesta hyväksyttävissä kapselin täy-25 teliuoksen liuottimissa. Kapselin täyteliuoksella tarkoitetaan tässä pehmeän liivatekapselin kuoreen kapseloitua liuosta.
Esimerkiksi etanoli-, glyseroli- ja propyleenigly-koli parantavat ergotalkaloidien pysyvyyttä liuoksessa, 30 mutta etanolia tai glyserolia ja propyleeniglykolia ei voida sinänsä käyttää pehmeän liivatekapselin täyteliuok-sena, koska ne vaikuttavat kapselin kuoreen ja liuottavat sitä. Nestemäiset polyetyleeniglykolit eivät vaikuta kapselin kuoreen, mutta tutkimukset ovat osoittaneet, että 35 ergotalkaloidit ovat äärimmäisen epästabiileja näiden 2 80591 kanssa. Syytä tähän epästabiilisuuteen ei tunneta, mutta sen on ajateltu johtuvan ergotalkaloidien ja polyetyleeni-glykolin keskinäisestä vuorovaikutuksesta, koska stabilisaattori- ja antioksidanttilisäykset eivät näytä paranta-5 van ergotalkaloidien stabiilisuutta tässä liuottimessa. 0,2-%:ista liuosta, joka koostui dihydroergokryptiini-(2:1α:β), dihydroergokorniini- ja dihydroergokristiini-mesylaattien painosuhteissa 1:1:1 muodostamasta seoksesta polyetyleeniglykolissa 400, joka sisälsi 10 % propylee-10 niglykolia ja 1,4 % askorbiinihappoa stabilisaattorina, pidettiin meripihkapullossa (amber bottle) ympäristön lämpötilassa. Eri aikavälein liuoksesta määritettiin ergot-alkaloidimäärä. Muuttumattoman ergotalkaloidin prosenttimääriksi saatiin seuraavat tulokset: 15 Aika (viikkoa) 0 1,4 4 7 15 % Ergotalkaloidia 98,3 92,7 88,4 79,7 71,3
Kaupallisesti hyväksyttävältä farmaseuttiselta tuotteelta vaaditaan vähintään kahden vuoden varastoin-tiaikaa ympäristön lämpötilassa, esim. 20-30°C:ssa, edel-20 lyttäen samalla, että muuttumattoman ergotalkaloidin pysyvyys on 90 % ja edullisesti 95 %. Ylläolevista mittaustuloksista voidaan nähdä, että ergotalkaloidi liuotettuna polyetyleeniglykoliin tai propyleeniglykoliin ei ensimmäisen varastointikuukauden jälkeen enää vastaa tätä stabili-25 suusehtoa. Vastaavanlaisia tuloksia saadaan tutkittaessa korkeampien ergotalkaloidikonsentraatioiden ja alempien askorbiinihappokonsentraatioiden stabilisuutta. Näiden tuloksien perusteella on ilmeistä, miksi nesteellä täytettyä pehmeää ergotalkaloidi-liivatekapselia ei tähän asti 30 ole ollut saatavissa kaupallisesti.
Nyt on todettu, että ergotalkaloideja kapseloitaessa ei yllättävää kyllä tapahdu alkaloidin muuttumista. Siten ergotalkaloidiliuos, joka oli identtinen ylläolevan, 1,4 % askorbiinihappoa ja 0,2 % ergotalkaloidia sisältävän 35 liuoksen kanssa, kapseloitiin heti valmistuksen jälkeen.
Il 3 80591
Alkumääritys antoi taas tulokseksi, että 98,3 % teoreettisesta alkaloidimäärästä oli läsnä, ja 15 viikon varastoinnin jälkeen ympäristön lämpötilassa uusi määritys osoitti, että 98,2 % alkuperäisestä alkaloidimäärästä 5 edelleen oli jäljellä. Vastaavasti täyteliuokset, jotka sisälsivät 0,5 milligrammaa ergotalkaloidia ja 0, 0,5 ja 1,5 % askorbiinihappoa, menettivät noin 10 % alkaloidistaan yhden kuukauden meripihkapulloissa tapahtuneen varastoinnin jälkeen; mutta kapseloinnin jälkeen ei lisävähene-10 mistä olennaisesti tapahtunut.
Menetelmälle on tunnusomaista, että valmistetaan ergotalkaloidin nestemäinen liuos liuottimeen, jolle pehmeiden gelatiinikapseleiden kuoret ovat resistenttejä, ja liuoskapseloidaan pehmeisiin gelatiinikapseleihin, ennen 15 kuin ergotalkaloidin pitoisuus on laskenut arvoon, joka on alle 90 % alkuperäisestä pitoisuudesta.
Menetelmällä valmistetaan pehmeitä liivatekapselei-ta, jotka sisältävät ergotalkaloidinesteliuoksen, joka ei vaikuta kapselin kuoreen. Erityisesti valmistetaan stabii-20 leja, ergotalkaloidia sisältäviä, pehmeitä liivatekapse- leita, jotka oleellisesti koostuvat pehmeän liivatekapse-lin kuoresta ja siihen kapseloidusta täyteliuoksesta, joka oleellisesti koostuu terapeuttisesti tehokkaasta määrästä ergotalkaloidia liuotettuna farmaseuttisesti hyväksyttä-25 vään, polaariseen, hydrofiiliseen, pehmeän liivatekapselin täyteliuoksen liuottimeen.
Ergotalkaloidilla on edullisesti alla oleva kaava OH _ 0 R4 'iki
30 I
C- NH - - N
Rt- JL i-N
>c° ^ J A "R3 rrr\2 HN_l-Rx 4 80591 jossa Rj on vety tai halogeeni, R2 on vety tai C3_4-alkyyli, R3 on isopropyyli, sek. butyyli, isobutyyli tai bentsyyli, 5 R4 on metyyli, etyyli tai isopropyyli, ja joko R5 on vety ja R6 on vety tai metoksi, tai R5 ja R6 yhdessä ovat lisäsidos,
Kun Rx on halogeeni, se on edullisesti bromi.
10 Edullisia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Rx , Rs ja R6 ovat vetyjä, R2 on metyyli ja R4 on isopropyyli tai metyyli, edellyttäen, että mikäli R4 on metyyli, niin R3 on bentsyyli.
Erityisen edullisia yhdisteitä, joissa R2 on metyy-15 li ja Rj, Rs ja R6 ovat vetyjä, ovat dihydro-a-ergokryp-tiini (R4 = isopropyyli, R3 = isobutyyli), dihydro-p-er-gokryptiini (R4 = isopropyyli, R5 = sek. butyyli), dihyd-roergokorniini (R4 = R3 = isopropyyli), dihydroergotamiini (R4 = metyyli, R3 = bentsyyli). Edullinen yhdiste, jossa 20 Rx on bromi, on bromikryptiini (R2 = metyyli, R3 * isobutyyli, R4 = isopropyyli ja R5 ja R6 muodostavat toisen sidoksen).
Ergotalkaloidi voi olla vapaan emäksen muodossa tai edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-25 suolan muodossa.
Sopivia suolamuotoja ovat farmakologisesti hyväksyttävien happojen suolat, esimerkiksi mesylaatti- (tunnettu myös nimellä metaanisulfonaatti-), maleaatti- ja tartraattisuolat.
30 Erityisen edullisia ovat dihydroergotamiinin (DHE) mesylaattisuola ja sekoitus, joka sisältää dihydroergo-kryptiinin (2:1α:β), dihydroergokorniinin ja dihydroergo-kristiinin mesylaattisuoloja painosuhteissa 1:1:1 (tunnetaan myös ergoloidimesylaattina tai kodergokriinimesylaat-35 tina).
Il 5 80591
Kuten yllä on mainittu, on ergotalkaloidien käyttö farmaseuttisina aineina hyvin tunnettu ja yksityiskohtaisesti selostettu kirjallisuudessa, esim. B. Berden ja H.
O. Schildin laajassa katsauksessa: ERGOT ALKALOIDS AND 5 RELATED COMPOUNDS; Springer Verlag, Berlin, Heidelberg,
New York, 1978. Ko-dergokriiniä voidaan esimerkiksi käyttää aivojen verisuonten vajaatoiminnasta ja verisuonten kalkkeutumisesta aiheutuvien tilojen hoidossa. Suositeltu suun kautta annettava annostus on 0,5 - 1,5 milligrammaa, 10 edullisesti 1 milligrammaa, kaksi tai kolme kertaa vuorokaudessa. Kuten myös yleisesti tiedetään, dihydroergot-amiinia suositellaan esimerkiksi matalan ortostaattisen verenpaineen käsittelyyn ja migreenin ennaltaehkäisyyn. Soveltuvat, suun kautta annettavat annostukset, ovat 0,5 -15 3 milligrammaa dihydroergotamiinia kaksi tai kolme kertaa vuorokaudessa. Bromokryptiiniä (2-bromi-3a-ergokryptiiniä) käytetään muun muassa kuukautisten puutteeseen ja maidon-vuotoon, ja sopivat annostukset ovat 1-3 milligrammaa kaksi tai kolme kertaa vuorokaudessa. Ko-dergokriiniä voidaan 20 haluttaessa antaa lääkkeeksi esim. korkeintaan 6 mg:n yksi kköannoksena, edullisesti 4,5 mg:n yksikköannoksena.
Suurimman osan esillä olevassa keksinnössä käytettävästä ergotalkaloiditäyteliuoksesta muodostaa tavallisesti veteen sekoittuva haihtumaton neste, polaarinen 25 liuotin, joka ei vaikuta pehmeän liivatekapselin kuoreen. Esimerkkinä tällaisesta mainittakoon polyetyleeniglykoli, joka valitaan polyetyleeniglykoleista, joiden molekyyli-paino on 200-600, tai näiden seoksista. Erityisen sopivan polyetyleeniglykolin keskimääräinen molekyylipaino on 400 30 (PEG 400). Polyetyleeniglykolin määrän täytyy olla vähintään riittävä liuottamaan koko kapselin täyteliuoksessa olevan askorbiinihappomäärän, joka vuorostaan riippuu kapseloitavan ergotalkaloidin määrästä.
Farmaseuttisten aineiden antamisessa tavallisesti 35 käytettyjä kapselikokoja voidaan käyttää. Kapselin suurin 6 80591 edullinen täytetilavuus on 0,5 millilitraa ja 0,2 milli-litraa on erityisen edullinen tilavuus. Suuremmat tilavuudet voivat johtaa kapseleihin, joita on vaikeampi niellä, mikä taas vähentää pehmeiden liivatekapseleiden etua, 5 helppoa nieltävyyttä, tabletteihin ja koviin liivatekap-seleihin verrattuna.
Täyteliuoksen liuotin voi myös sisältää glyserolia 10 %:iin saakka, edullinen määrä on 5 %. Liuotin sisältää tarkoituksenmukaisesti propyleeniglykolia, esim. 10 tila-10 vuus-%:iin saakka. Liuos voi myös sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä määriä farmaseuttisesti hyväksyttäviä asetyloituja glyseridejä ja pinta-aktiivisia aineita. Tavallisesti tällaisia glyseridejä ja pinta-aktiivisia aineita voidaan käyttää 30 tilavuus-%:iin saakka.
15 Edullinen pinta-aktiivinen aine on polyalkyleeni- (C2_4 )glykolisterolieetteri. Kyseiset eetterit ovat hyvin tunnettuja. Käytettävällä sterolilla ei ole kriittistä merkitystä. Se voi olla esimerkiksi lanosteroli, dihydro-kolesteroli, tai edullisesti kolesteroli. Alkyleeniglyko-20 lipolymeerissä on edullisesti 8-70, esim. 20-25 yksikköä. Polyalkyleeniglykoli on edullisesti polyetyleeniglykoli.
Sterolieetteri on edullisesti polyetyleeniglyko-lin(24) kolesterolieetteri. Tällaista eetteriä on saatavissa nimellä Solulan C-24 (rekisteröity tavaramerkki) 25 Amercholista, USAista.
Ergotalkaloidin määrä suhteessa sterolieetteriin on tarkoituksenmukaisesti noin 1:2 - noin 1:8.
Keksinnön mukaisesti voidaan valmistaa kapseli, jonka täyteliuos oleellisesti koostuu 1 milligrammasta ko-30 dergokriinimesylaattia tai dihydroergotamiinimesylaattia tai 2,5 milligrammasta bromokryptiinimesylaattia, 3 milligrammasta askorbiinihappoa, 0,05 millilitrasta propyleeniglykolia ja liuoksen tilavuuden saattamiseksi 0,5 mil-lilitraksi tarvittavasta määrästä polyetyleeniglykolia, 35 jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 400.
Il 7 80591
Ko-dergokriinin tapauksessa voi vaihtoehtoisesti 0,02 millilitraa propyleeniglykolia olla läsnä ja liuoksen tilavuus on silloin 0,2 millilitraa.
Täyteliuos voi myöskin sisältää askorbiinihappoa 5 kapselointia edeltävän ja sen aikana tapahtuvan muuttumisen vähentämiseksi. Täyteliuos sisältää edullisesti 0,5 - 1,5 % paino/tilavuus askorbiinihappoa.
Kapselin täyteliuos voidaan formuloida tavallisin menetelmin. Täyteliuos voidaan valmistaa liuottamalla täy-10 teliuoksen muut täyteaineet paitsi ergotalkaloidi noin kolmeen neljäsosaan polyetyleeniglykolimäärästä lämpötilan ollessa 40-50°C.
Lämpötilan tulisi edullisesti olla alle 50°C. Liuosta voidaan jäähdyttää 20° - 25°C:een, jonka jälkeen 15 ergotalkaloidi voidaan lisätä. Seosta voidaan sen jälkeen sekoittaa kunnes ergotalkaloidi liukenee, jonka jälkeen polyetyleeniglykolia voidaan lisätä toivotun liuostilavuu-den saamiseksi. Liuos kapseloidaan ennen kuin ergotalka-loidin pitoisuus laskee alle 90 % alkuperäistasosta. Täy-20 teliuos kapseloidaan edullisesti 72 tunnin, edullisesti 24 tunnin, sisällä valmistuksesta. Edullisesti ergotalka-loidin pitoisuus ei ole laskenut alle 95 % alkuperäispi-toisuudesta kapseloitaessa.
Pehmeät liivatekapselikuoret voidaan valmistaa ta-25 valliseen tapaan hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti .
Liivatekapselikuoriformulaatio voidaan valmistaa hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti liivatteesta, pehmentimistä, kuten glyserolista tai sorbitolista ja ve-30 destä. Lisäaineita, kuten väri- ja makuaineita, säilöntäaineita, kuten esimerkiksi metyyli- ja propyyliparabeenia tai sorbiinihappoa ja samentimia kuten titaanidioksidia voidaan myös sisällyttää formulaatioihin. Kapselin kovuutta voidaan säätää pehmenninmäärällä; ja tämän keksin-35 nön mukaisilla pehmeillä liivatekapseleilla liivatteen β 80591 suhde pehmentimeen on edullisesti noin 1:0,5 -1:1, edullisesti 1:0,76, ja veden ja liivatteen suhde märässä kap-selikalvon formuloinnissa on edullisesti noin 0,75:1 -1:1. Kuoriformulaatio voidaan kelata nauhoiksi ja ergot-5 alkaloiditäyteliuos voidaan kapseloida kuoriformulaatioon halutussa koossa ja muodossa rotaatiomuottikapselointiko-neella standarditekniikan mukaisesti. Kapselit voidaan kuivata edullisesti huoneen lämpötilassa tasapainoon 20-30 %:n kosteuden kanssa.
10 Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä:
Esimerkki 1
Edellä kuvatun menetelmän mukaisesti valmistettiin sarja pehmeiden liivatekapseleiden täyteliuoksia käyttäen ergoloidi(ko-dergokriini)mesylaattia ergotalkaloidikompo-15 nenttina. Eri valmisteita säilytettiin meripihkapulloissa huoneen lämpötilassa ennen kapselointia. Täyteliuoksista valmistetut pehmeät liivatekapselit sisälsivät seuraavia aineosia ilmoitetuissa määrissä.
Formulointi
20 Aineosa A B C D E
Ergoloidimesylaatti (mg) 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Askorbiinihappo (mg) - - 1,0 3,0 7,0
Propyleeniglykoli (mg) - 0,02 0,02 0,02 0,05 PEG 400 (q.s.) (ml) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,5 25 Formulaatiot A-D kapseloitiin kokoa n:o 4 oleviin ellipsoidisiin "B" läpikuultamattomiin sinisiin kapselei-hin noin 3 viikkoa valmistuksen jälkeen; ja formulaatio E kapseloitiin kokoa n:o 9,5 mm oleviin pitkänomaisin "A" harmahtaviin läpikuultamattomiin kapseleihin heti valmis-30 tuksen jälkeen.
Kapseleita säilytettiin huoneenlämpötilassa ja sisällön muuttumista tutkittiin eri aikavälein. Seuraavat mittaustulokset saatiin alkaloidin pysyvyydessä prosentteina teoreettisesta alkaloidimäärästä näillä aikaväleil- 35 lä.
(I
9 80591
Alkaloidin retentio
A B C D E
Alkumääritys (%) 98,5 101,1 98,8 98,0 98,3 Määritys kapseloitaessa 5 (%) 89,0 88,0 90,4 93,6 98,3 Määritys kapseloidusta alkaloidista noin viiden viikon jälkeen (%) 89,0 - - - 98,2 Määritys kapseloidusta 10 alkaloidista noin 30 kuukauden jälkeen (%) 90,0 91,5 94,3 92,7
Ylläolevista tuloksista voidaan nähdä, että noin neljän viikon kuluttua kapseloimattomien liuosten pysyvyys 15 laskee alle muuttumattoman alkaloidin 90 %:sen minimipy- syvyystason. Pysyvyyden pitämiseksi tämän tason yläpuolella on täyteliuokset kapseloitava ennen tätä ajankohtaa. Toivotun 95 %:n pysyvyystason ylläpitämiseksi on arvioitu, että täyteliuos on kapseloitava viimeistään 72 tunnin si-20 säilä valmistuksesta.
50°, 60°, 70° ja 80°C:ssa suoritettiin kiihdytettyjä vanhentamiskokeita formulaation E varastointiajän määrittämiseksi. Tulokset osoittivat, että ergoloidi(ko-dergokriini)mesylaatin pitoisuus formulaatiossa E laskee 25 minimitasoon 4 vuodessa 30°C:ssa ja viidessä ja puolessa vuodessa 25°C:ssa. On arvioitu, että tarvitaan noin kolme ja puoli vuotta, ennenkuin formulaatiota E sisältävien kapseleiden pitoisuus putoaa 95 %:iin alkuperäisestä huoneenlämpötilasta .
30 Esimerkki 2
Sopivassa astiassa lämmitetään 3000 millilitraa PEG 400 ja 400 millilitraa propyleeniglykolia sisältävää seosta 45°-50°C:een. Tähän seokseen liuotetaan 56 grammaa as-korbiinihappoa sekoittaen, jonka jälkeen liuos jäähdyte-35 tään 20°-25°C:een. Tähän lisätään 8,15 grammaa ergoloidi- 10 80591 (ko-dergokriini)mesylaattia (määritys: 98,1 %). Seosta sekoitettiin, kunnes alkaloidi on kokonaan liuennut, jolloin PEG 400 lisätään formulaatioon lopullisen tilavuuden saattamiseksi 4000 millilitraksi. Formulaatio kapseloidaan 5 24 tunnin sisällä kokoa n:o 9,5 mm oleviin pitkänomaisiin "A" läpikuultamattomiin harmahtaviin kapseleihin ja pakattiin. Lopullisella tuotteella on kaikki pehmeän liivate-kapselin edut ja sen varastointiaika on yli kolme ja puoli vuotta.
10 Käytettäessä 16 grammaa dihydroergotamiinia metani- sulfonaattina tai 20 grammaa 2-bromo-a-ergokryptiiniä me-tanisulfonaattina ylläolevien ergoloidimesylaattien tilalla saadaan pehmeä liivatekapseli, jolla on yhtä suuri va-rastointipysyvyys kuin yllä.
15 Esimerkki 3
Sopivassa astiassa lämmitetään 1500 millilitraa PEG 400 ja 200 millilitraa propyleeniglykolia sisältävää seosta 45° - 50°C:een. Tähän liuokseen liuotetaan 30 grammaa askorbiinihappoa sekoittaen, jonka jälkeen liuos jäähdy-20 tetään 20° - 25°C:een. Tähän lisätään 10,11 grammaa ergo-loidimesylaattia (määritys: 98,1 %). Seosta sekoitetaan kunnes alkaloidi on kokonaan liuennut, jolloin PEG 400 lisätään formulaation lopullisen tilavuuden saattamiseksi 2000 millilitraksi. Formulaatio kapseloidaan 24 tunnin 25 sisällä läpikuultamattomiin sinisiin kapseleihin ja pakataan. Lopullisella tuotteella on kaikki pehmeän liivate-kapselin edut ja sen varastointipysyvyys on yli kolme vuotta.
Il
Claims (15)
11 805S1
1. Menetelmä stabiilien, nesteellä täytettyjen, pehmeiden gelatiinikapseleiden valmistamiseksi, t u n - 5. e t t u siitä, että valmistetaan ergotalkaloidin nestemäinen liuos liuottimeen, jolle pehmeiden gelatiinikapseleiden kuoret ovat resistenttejä, ja liuos kapseloidaan pehmeisiin gelatiinikapseleihin, ennen kuin ergotalkaloidin pitoisuus on laskenut arvoon, joka on alle 90 % alku- 10 peräisestä pitoisuudesta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos kapseloidaan 72 tunnin sisällä valmistuksesta.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että liuos kapseloidaan 24 tunnin sisällä valmistuksesta.
4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ergotalkaloi-dilla on kaava
20 O H 8« n°ÄT~) C _NH___V ° -Y λτΥ
25. R3 HN -1- 30 jossa R^ on vety tai halogeeni, R2 on vety tai C^_4alkyyli, R^ on isopropyyli, sek. butyyli, isobutyyli tai bentsyyli,
35 R4 on metyyli, etyyli tai isopropyyli, ja 12 80S91 joko R5 on vety, ja Rg on vety tai metoksi, tai Rg ja Rg yhdessä muodostavat lisäsidoksen, tai se on näiden seos.
5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että ergotalkaloi-di on ko-dergokriini.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ergotalkaloidi on dihyd- 10 roergotamiini.
7. Jonkin patenttivaatimusken 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ergotalkaloidi on bromo-kryptiini.
8. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen 15 menetelmä, tunnettu siitä, että liuos käsittää askorbiinihappoa.
9. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos käsittää polyetyleeniglykolia.
10. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos sisältää pölyälkyleeniglykolin sterolieetteriä. Il
13. O S 91
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/277,980 US4366145A (en) | 1981-06-24 | 1981-06-24 | Soft gelatin capsule with a liquid ergot alkaloid center fill solution and method of preparation |
| US27798081 | 1981-06-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822187A0 FI822187A0 (fi) | 1982-06-17 |
| FI822187L FI822187L (fi) | 1982-12-25 |
| FI80591B FI80591B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80591C true FI80591C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=23063180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822187A FI80591C (fi) | 1981-06-24 | 1982-06-17 | Foerfarande foer framstaellning av mjuka gelatinkapslar, som innehaoller ergotalkaloider. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4366145A (fi) |
| JP (1) | JPS584716A (fi) |
| AT (2) | AT377533B (fi) |
| AU (1) | AU561334B2 (fi) |
| BE (1) | BE893542A (fi) |
| CA (1) | CA1191788A (fi) |
| CH (1) | CH655848A5 (fi) |
| CY (1) | CY1430A (fi) |
| DE (1) | DE3222250A1 (fi) |
| DK (1) | DK280282A (fi) |
| ES (1) | ES8402504A1 (fi) |
| FI (1) | FI80591C (fi) |
| FR (1) | FR2508313B1 (fi) |
| GB (1) | GB2100697B (fi) |
| GR (1) | GR75952B (fi) |
| HK (1) | HK53188A (fi) |
| HU (1) | HU190393B (fi) |
| IE (1) | IE53544B1 (fi) |
| IL (1) | IL66113A (fi) |
| IT (1) | IT1189289B (fi) |
| KE (1) | KE3814A (fi) |
| MY (1) | MY8600312A (fi) |
| NL (1) | NL8202500A (fi) |
| NZ (1) | NZ201046A (fi) |
| PH (1) | PH22060A (fi) |
| PT (1) | PT75100B (fi) |
| SE (1) | SE455161B (fi) |
| SG (1) | SG21388G (fi) |
| ZA (1) | ZA824513B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8305693D0 (en) * | 1983-03-02 | 1983-04-07 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| DE3307353C2 (de) * | 1983-03-02 | 1985-01-31 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Polyethylenglykolhaltige Weichgelatinekapsel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3413955A1 (de) * | 1983-04-22 | 1984-10-25 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Pharmazeutisches praeparat enthaltend co-dergocrine und einen calcium-antagonisten |
| US4777048A (en) * | 1983-07-07 | 1988-10-11 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
| US4832952A (en) * | 1983-07-07 | 1989-05-23 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
| US4620974A (en) * | 1983-07-07 | 1986-11-04 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
| ZA845180B (en) * | 1983-07-07 | 1986-02-26 | American Home Prod | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
| US4929640A (en) * | 1988-04-04 | 1990-05-29 | George D. McAdory | Medicaments intended for combined use in the improvement of lymphocyte function |
| US5001117A (en) * | 1989-03-07 | 1991-03-19 | Pharmacaps, Inc. | Use of lecithin to restore olfaction and taste |
| JPH02287913A (ja) * | 1989-04-27 | 1990-11-28 | Nec Corp | トラッキング検査装置 |
| FR2661832A1 (fr) * | 1990-05-11 | 1991-11-15 | Corbiere Jerome | Procede de stabilisation d'un derive d'ergoline et les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues. |
| GB9325445D0 (en) | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US7771746B2 (en) * | 1999-12-03 | 2010-08-10 | Polichem Sa | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
| CN1257711C (zh) * | 2003-12-05 | 2006-05-31 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 丁苯酞软胶囊及其制备工艺 |
| US20050152969A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-14 | Chiprich Timothy B. | Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof |
| US8741918B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-06-03 | Veroscience Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE255481C (fi) * | ||||
| GB509709A (en) * | 1937-01-19 | 1939-07-19 | Orgachemia Nv | Improvements in or relating to the manufacture of stable preparations containing ergometrine |
| AT164487B (de) * | 1938-02-10 | 1949-11-10 | Climax Molybdenum Co | Verfahren zur Herstellung von molybdänhaltigen Eisenlegierungen und hiezu geeignetes Legierungsmittel |
| US2269145A (en) * | 1939-06-16 | 1942-01-06 | Upjohn Co | Stabilized ergot alkaloid preparation |
| US2576763A (en) * | 1950-03-22 | 1951-11-27 | Climax Molybdenum Co | Vanadium containing briquettes |
| US2870062A (en) * | 1956-04-27 | 1959-01-20 | Scherer Corp R P | Gelatin composition for capsules |
| DE1802666B1 (de) * | 1968-10-11 | 1970-08-27 | Elektrometallurgie Gmbh | Chromhaltiges Legierungsmittel fuer Metallschmelzen |
| DE1911279A1 (de) * | 1969-03-05 | 1970-11-12 | Eckert Dr Theodor | Verfahren zur Erhoehung der Resorptionsfaehigkeit von Arzneistoffen |
| IT945797B (it) * | 1970-11-20 | 1973-05-10 | Ugine Kuhlmann | Agglomerati di molibdeno per accia ieria e procedimento per la loro fabbricazione |
| SU432703A3 (fi) * | 1971-08-24 | 1974-06-15 | Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер | |
| FR2184460B1 (fi) * | 1972-05-17 | 1975-06-20 | Fabre Sa Pierre | |
| US3849562A (en) * | 1973-03-15 | 1974-11-19 | Sandoz Ltd | Method of treating nephrosis |
| GB1472255A (en) * | 1973-06-15 | 1977-05-04 | Murex Ltd | Additive for steel baths |
| US4198391A (en) * | 1973-07-20 | 1980-04-15 | R. P. Scherer Ltd. | Pharmaceutical compositions |
| ZA751102B (en) * | 1974-02-22 | 1976-09-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparations |
| JPS50126822A (fi) * | 1974-02-22 | 1975-10-06 | ||
| US4078065A (en) * | 1974-07-04 | 1978-03-07 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| DE2528257C2 (de) * | 1974-07-04 | 1986-02-13 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue galenische Zubereitung |
| US4002718A (en) * | 1974-10-16 | 1977-01-11 | Arnar-Stone Laboratories, Inc. | Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same |
| US4138565A (en) * | 1975-05-31 | 1979-02-06 | Sandoz Ltd. | Stable solutions and processes for their preparation |
| DE2546577B2 (de) * | 1975-10-17 | 1981-04-02 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden |
| IT1192260B (it) * | 1977-07-05 | 1988-03-31 | Simes | Derivati di ergoline-2-tioeteri e loro solfossidi |
| GB2022144A (en) * | 1978-06-02 | 1979-12-12 | Cabot Corp | Molybdenum additives and methods of producing same |
| DK154607C (da) * | 1978-12-21 | 1989-06-05 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af en laegemiddelform til oral administration af ergotalkaloider |
-
1981
- 1981-06-24 US US06/277,980 patent/US4366145A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-04-19 AT AT0151282A patent/AT377533B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-23 PH PH27477A patent/PH22060A/en unknown
- 1982-06-09 CH CH3560/82A patent/CH655848A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-11 DE DE19823222250 patent/DE3222250A1/de active Granted
- 1982-06-17 FI FI822187A patent/FI80591C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-17 BE BE1/10531A patent/BE893542A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-21 IT IT48677/82A patent/IT1189289B/it active
- 1982-06-21 GB GB08217903A patent/GB2100697B/en not_active Expired
- 1982-06-21 FR FR8210937A patent/FR2508313B1/fr not_active Expired
- 1982-06-21 NL NL8202500A patent/NL8202500A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-06-22 GR GR68516A patent/GR75952B/el unknown
- 1982-06-22 NZ NZ201046A patent/NZ201046A/en unknown
- 1982-06-22 PT PT75100A patent/PT75100B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-06-22 CA CA000405733A patent/CA1191788A/en not_active Expired
- 1982-06-22 SE SE8203874A patent/SE455161B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-22 DK DK280282A patent/DK280282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-22 ES ES513359A patent/ES8402504A1/es not_active Expired
- 1982-06-23 IL IL66113A patent/IL66113A/xx unknown
- 1982-06-23 JP JP57109110A patent/JPS584716A/ja active Granted
- 1982-06-23 AT AT0242282A patent/AT383492B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 AU AU85162/82A patent/AU561334B2/en not_active Ceased
- 1982-06-23 HU HU822035A patent/HU190393B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 IE IE1489/82A patent/IE53544B1/en unknown
- 1982-06-24 ZA ZA824513A patent/ZA824513B/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY312/86A patent/MY8600312A/xx unknown
-
1988
- 1988-03-28 SG SG213/88A patent/SG21388G/en unknown
- 1988-04-27 KE KE3814A patent/KE3814A/xx unknown
- 1988-07-14 HK HK531/88A patent/HK53188A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 CY CY1430A patent/CY1430A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80591C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av mjuka gelatinkapslar, som innehaoller ergotalkaloider. | |
| FI89005C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en doseringsform av etodolac med foerdroejd utloesning | |
| US4690823A (en) | Ibuprofen-containing soft gelatin capsules and process for preparing same | |
| EP0498069B1 (en) | New use of peptide derivative | |
| CA1057660A (en) | Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same | |
| BG64411B1 (bg) | Фармацевтичен състав | |
| JPH05262651A (ja) | 向精神薬の安定化溶液 | |
| NZ198533A (en) | Soft gelatin capsules containing prostaglandins | |
| EP0359184B1 (en) | Etoposide solutions | |
| KR0133517B1 (ko) | 에토포시드제제 | |
| US7029698B2 (en) | Acetaminophen compositions | |
| EP0695544B1 (en) | Hard gelatin capsules resistant to denaturation and the production thereof | |
| US5681573A (en) | Process to prepare pharmaceutical compositions containing vecuronium bromide and compositions produced thereby | |
| US4175128A (en) | Method for treating congestive heart failure | |
| JPS6140647B2 (fi) | ||
| US3993778A (en) | Anti-ulcerogenic pharmaceutical compositions containing a 2-amino-3,5-dibromo-benzylamine and method of use | |
| US4948591A (en) | Soft capsular preparation of sodium picosulfate | |
| US2799617A (en) | Piperazine adipate compositions and treatment of helminth infections therewith | |
| IT8448082A1 (it) | Composto farmaceutico a base d diidroergotossina per il trattamento dell'ipertensione | |
| JP2665564B2 (ja) | 細胞防護剤 | |
| JPS6185314A (ja) | 非経口投与用組成物 | |
| US3077435A (en) | Therapeutic composition comprising 4-(2-dimethylaminoethoxy)-4-(3, 4, 5-trimethoxybenzoyl)-benzylamine and betapyridylcarbinol | |
| JPH05229947A (ja) | 塩酸アゼラスチン軟カプセル剤 | |
| WO2002013789A1 (en) | Pharmaceutical composition containing 1'-[4-[1-(4-fluorophenyl)-1h-indole-3-yl] -1-butyl]-spiro[isobenzofuran-1(3h),4'-piperidine] |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |