SE455161B - Forfarande for framstellning av vetskefyllda mjuka gelantinkapslar innehallande ergotalkaloid samt kapslar framstellda enligt forfarandet - Google Patents
Forfarande for framstellning av vetskefyllda mjuka gelantinkapslar innehallande ergotalkaloid samt kapslar framstellda enligt forfarandetInfo
- Publication number
- SE455161B SE455161B SE8203874A SE8203874A SE455161B SE 455161 B SE455161 B SE 455161B SE 8203874 A SE8203874 A SE 8203874A SE 8203874 A SE8203874 A SE 8203874A SE 455161 B SE455161 B SE 455161B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hydrogen
- soft gelatin
- solution
- capsule
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C21—METALLURGY OF IRON
- C21C—PROCESSING OF PIG-IRON, e.g. REFINING, MANUFACTURE OF WROUGHT-IRON OR STEEL; TREATMENT IN MOLTEN STATE OF FERROUS ALLOYS
- C21C7/00—Treating molten ferrous alloys, e.g. steel, not covered by groups C21C1/00 - C21C5/00
- C21C7/0006—Adding metallic additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
- C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
- C22B1/00—Preliminary treatment of ores or scrap
- C22B1/14—Agglomerating; Briquetting; Binding; Granulating
- C22B1/24—Binding; Briquetting ; Granulating
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
- C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
- C22B1/00—Preliminary treatment of ores or scrap
- C22B1/14—Agglomerating; Briquetting; Binding; Granulating
- C22B1/24—Binding; Briquetting ; Granulating
- C22B1/248—Binding; Briquetting ; Granulating of metal scrap or alloys
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Environmental & Geological Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Geochemistry & Mineralogy (AREA)
- Geology (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 35 455 161 2 av dihydroergokryptin (2:l a:B), dihydroergokornin och dihydro- ergokristin i polyetylenglykol 400 innehållande 10 procent propy- lenglykol och 1,4 procent askorbinsyra som stabilisator lagrades vid rumstemperatur i en bärnstensfärgad flaska. Vid olika tidpunk- ter analyserades lösningen vad beträffar halt av ergotalkaloid.
Följande resultat erhölls för procentandelen intakt ergotalkaloid: Tid (veckor) 0 1,4 4 7 15 % Ergot 98,3 92,7 88,4 79,7 71,3 För en kommersiellt acceptabel farmaceutisk produkt erford- ras ett stabilítetsmínímum på två år vad beträffar lagringslivs- längd, vid omgivande temperatur, t.ex. från 20 till 30°C, med 90-procentigt och företrädesvis 95-procentigt bevarande av icke nedbruten ergotalkaloid. Av ovanstående data framgår att ergot- alkaloidlösningen i polyetylenglykol och propylenglykol inte upp- fyller dessa krav vad beträffar stabilitet efter den första måna- dens lagring. Liknande resultat erhålles vid stabilitetstest vid högre koncentrationer av ergotalkaloider och lägre koncentrationer av askorbinsyra. Det är av dessa resultat uppenbart varför en vätskefylld mjuk gelatinkapsel'med ergotalkaloid hittills inte har funnits tillgänglig kommersiellt.
Det har nu befunnits att, om ergotalkaloidlösningar ínkapslas, det överraskande inte sker någon ytterligare nedbrytning av alka- loiden. Sålunda inkapslades en ergotalkaloidlösning, som var iden- tisk med den ovan beskrivna innehållande 1,4 procent askorbinsyra och 0,2 procent ergotalkaloid, omedelbart efter framställning. Den ursprungliga analysen visade ånyo att 98,3 procent av den teore- tiska mängden alkaloid var närvarande, och efter 15 veckors lag- ring vid omgivande temperatur visade analysen att 98,2 procent av den ursprungliga mängden alkaloid fortfarande fanns kvar. På lik- nande sätt förlorade fyllnadslösningar innehållande 0,5 milligram ergotalkaloíd och 0, 0,5 och l,5 procent askorbinsyra approxima- tivt 10 procent av alkaloiden efter en månads lagring i bärnstens- färgade flaskor, men efter inkapsling uppträdde i huvudsak ingen ytterligare förlust av alkaloid.
Följaktligen åstadkommas enligt föreliggande uppfinning ett förfarande för framställning av en vätskefylld mjuk gelatinkapsel, vilket förfarande innebär att man löser en terapeutiskt effektiv mängd av en speciell ergotalkaloid eller ett farmaceutiskt accep- tabelt syraadditionssalt därav iett farmaceutiskt acceptabelt po- 10 15 20 25 30 455 161 lärt, hydrofílt centrumfyllningslösningsmedel för en mjuk gelatinkapsel, och att man därefter inkapslar den erhållna cent- rumfyllningslösningen i mjuka gelatinkapslar.
Enligt en annan aspekt av föreliggande uppfinning åstadkom- mes en vätskefylld mjuk gelatinkapsel, som innehåller en ergotal- kaloidvätskelösníng som inte angriper kapselskalet. Mera speci- ellt âstadkommes enligt föreliggande uppfinning en stabil ergo- talkaloidínnehàllande mjuk gelatinkapsel, som i huvudsak består av ett mjukt gelatínkapselhölje och inkapslad däri en centrum- fyllningslösning väsentligen bestående av en terapeutiskt effek- tiv mängd av en speciell ergotalkaloid eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav upplöst(a) í ett farmaceutiskt acceptabelt, polärt, hydrofilt, centrumfyllningslösningsmedel för en mjuk gelatinkapsel.
Den enligt uppfinningen använda ergotalkaloiden har formeln (1): I är väte eller halogen, R2 är väte eller C1-C4-alkyl, 3 är isopropyl, sek-butyl, isobutyl eller bensyl, R4 är metyl eller isopropyl, och antingen RS är väte och R6 är väte eller metoxí eller RS och R6 tillsammans är en ytterligare bindning.
När R1 är halogen, är den företrädesvis brom.
Föredragna föreningar med formeln I är sådana vari R1, R5 och RÖ är väte, R2 är metyl, och R4 är isopropyl eller metyl, med det förbehållet att om R4 är metyl, R3 är bensyl.
Speciellt föredragna föreningar, vari RZ är metyl och R1 R5 och R6 är väte, är dihydro-a-ergokryptin (R4 = ísopropyl, R3 = isobutyl), dihydro-B-ergokryptin (R4 = isopropyl, RS = sek butyl), dihydroergokornin (R = R = isopropyl), dihydroergo- 4 3 10 15 20 25 30 35 455 161 4 kristin (R4 = isopropyl, Rz = bensyl) och dihydroergotamin _ (R4 = metyl, R3 = bensyl). Den föredragna förening, vari R1 är brom, är bromokryptin (R2 = metyl, R3 = isobutyl, R4 = isopro- pyl och RS och R6 är en andra bindning).
Ergotalkaloiden kan föreligga i fri basform eller företrä- desvis i form av ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt.
Lämpliga saltformer är salter av farmakologiskt acceptabla syror, t.ex. mesylat- (även känt som metansulfonat-), maleat- och tartratsaltformerna.
Speciellt föredragna är mesylatsaltet av dihydroergotamin (DHE) och en blandning i viktförhállandet l:l:l av mesylat av dihydroergokryptin (2:l azß), díhydroergokornin och dihydroergo- kristin (även kända som ergoloidmesylat eller ko-dergokrin- mesylat).
Såsom har omtalats ovan är användningen av ergotalkaloider som farmaceutiska medel välkänd och beskriven i detalj i littera- turen, t.ex. i den omfattande översikten ERGOT ALKALOIDS AND RELATED COMPOUNDS; B. Berde och H.O. Schild; Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1978. Ko-dergokrin kan t.ex. använ- das vid behandling av tillstând härrörande från cerebral vaskulär insufficiens och arterioskleros. En rekommenderad oral dos är från 0,5 till 1,5 milligram, företrädesvis l mílligram, tvâ till tre gånger dagligen. Såsom också är välkänt omtalas dihydroergot- amín t.ex. vid behandling av ortostatisk hypotension och profylax av migrän. Lämpliga orala doser är från 0,5 till 3 milligram di- hydroergotamin två till tre gånger dagligen. Bromokryptin (2-brom-a-ergokryptin) användes bl.a. vid behandling av amenorré och galaktorré, och en lämplig dos är från l till 3 millígram två till tre gånger dagligen. Om så önskas kan ko-dergokrín ad- ministreras i en enkeldos, t.ex. upp till 6 mg, företrädesvis 4,5 mg.
Huvudandelen av den centrumfyllningslösning av ergotalkaloid som användes enligt föreliggande uppfinning är lämpligen ett med vatten blandbart, icke flyktigt, vätskeformigt, polärt lösningsme- del, som inte angriper mjuka gelatinkapselhöljen. Ett sådant är t.ex. polyetylenglykol valt bland polyetylenglykoler med en mole- kylvikt av från 200 till 600, eller blandningar därav. En speci- ellt lämplig polyetylenglykol är en sådan med en medelmolekylvikt av 400 (PEG 400). Mängden polyetylenglykol måste åtminstone vara :IJ 10 15 20 25 30 s 455 161. tillräcklig för att lösa eventuell askorbinsyra använd i kapsel- fyllnadslösningen, vilken i sin tur beror på den mängd ergot- alkaloid som skall inkapslas.
De vanliga kapselstorlekarna för administration av farma- ceutika kan användas. Den maximalt föredragna kapselfyllnadsvoly- men är 0,5 milliliter, och 0,2 milliliter är speciellt föredraget.
Större volymer ger kapslar som är svårare att svälja och som gör att man förlorar fördelen med att gelatinkapseln är lättare att svälja än tabletter och gelatinkapslar med hårt skal.
Centrumfyllnadslösningsmedlet kan också innehålla upp till 10 volymprocent, och företrädesvis S volymprocent, glycerol. Lämp- ligen innehåller lösníngsmedlet propylenglykol, t.ex. upp till 10 volymprocent. Lösningen kan också innehålla farmaceutískt acceptabla mängder av farmaceutiskt acceptabla acetylerade gly- cerider och ytaktiva ämnen. Normalt kan sådana glycerider och yt- aktiva ämnen användas i mängder upp till 30 volymprocent.
Ett föredraget ytaktivt ämne är en polyalkylen(C2~C4]g1y- kolsteroleter. Sådana etrar är välkända. Den använda sterolen är ej kritisk. Den kan t.ex. vara lanosterol, dihydrokolesterol el- ler företrädesvis kolesterol. Pöreträdesvís är det genomsnittliga polymertalet för polymeralkylenglykolen från ca 8 till 70 enheter, t.ex. 20-25. Företrädesvis är polyalkylenglykolen en polyetylen- glykol.
Företrädesvis är steroletern polyetylenglykol-(24) kole- steroleter. En sådan eter finns tillgänglig under beteckningen Solulan C-24 (registrerat varumärke) från Amerchol, USA.
Lämplígen är förhållandet mellan mängden ergotalkaloíd och steroleter från ca 1:2 till ca l till 8.
Enligt en annan aspekt av föreliggande uppfinning åstadkom- mes en kapsel, vari en lösning väsentligen består av 1 milligram ko-dergokrinmesylat eller dihydroergotaminmesylat eller 2,5 milli- gram bromkryptinmesylat, 3 milligram askorbinsyra, 0,05 milliliter propylenglykol och en mängd av polyetylenglykol med en medelmole- kylvíkt av ca 400 som bibringar lösningen en volym av ca 0,5 mil- líliter.
Alternativt kan i fallet ko-dergokrin 0,02 milliliter propy- lenglykol vara närvarande, och lösningsvolymen är 0,2 millilíter.
Centrumfyllnadslösningen kan också innehålla askorbinsyra för att reducera nedbrytningen före och under inkapslingen. Före- 10 15 20 25 30 35 455 161 6 trädesvis innehåller centrumfyllnadslösningen fran ca 0,5 till 1,5 procent, räknat som vikt till volym, askorbinsyra.
Centrumfyllnadslösningen kan beredas på konventionellt sätt för centrumfyllningar för mjuka gelatinkapslar. Centrumfyllnads- lösningen kan framställas genom upplösning av icke-ergotalkaloid- excipienterna i ca tre fjärdedelar av polyetylenglykolen vid en temperatur av från 400 till SOOC. _ Temperaturen bör företrädesvis vara under 50°C. Lösningen kan kylas :in zo° :in zs°c, och ergoenkauoiden kan sedan rin- sättas. Blandningen kan därefter omröras till dess att ergot- alkaloiden löser sig, varefter polyetylenglykol kan tillsättas för att bibringa lösningen lämplig volym. Lösningen kan sedan in- kapslas innan koncentrationen av ergotalkaloid sjunker under 90 procent av dess ursprungliga nivå. Det är lämpligt att centrum- fyllnadslösningen ínkapslas inom 72 timmar, företrädesvis 24 tim- mar, från dess framställning. Företrädesvis har ergotalkaloid- halten vid inkapslingstillfället inte sjunkit under 95 procent av den ursprungliga halten.
De mjuka gelatinkapselskalen kan framställas på konventionellt sätt enligt metoder som_är kända inom denna teknik.
Gelatinkapselskalberedningen kan framställas enligt välkända procedurer av gelatin, mjukningsmedel, såsom glycerol eller sorbi- tol, och vatten. Tíllsatsmedel såsom färg- och smakämnen; konser- veringsmedel, t.ex. metyl- och propylparaben eller sorbinsyra; och opacifieringsmedel, såsom titandioxid, kan också införlivas i be- redningarna. Kapselns hårdhet kan regleras med hjälp av mängden mjukningsmedel, och för den mjuka gelatinkapseln enligt förelig- gande uppfinning är förhållandet gelatin till mjukningsmedel fö- reträdesvis från ca l:0,5 till 1:1, företrädesvis l:0,67, och förhållandet vatten till gelatín i den våta kapselskalberedningen är företrädesvis ca 0,75:l till 1:1. Skalberedningen kan rullas till stänger, och ergotalkaloidkapselfyllningen kan inkapslas i skalberedningen i önskad storlek och form i en inkapslingsmaskin med roterande munstycke i enlighet med standardteknik. Kapslarna kan torkas och företrädesvis vid rumstemperatur till jämvikt med 20 till 30 procent relativ fuktighet.
Följande exempel illustrerar uppfinningen: EXEMPEL l: I enlighet med den ovan beskrivna proceduren framställdes en 10 15 20 25 30 35 7 455 161. serie centrumfyllníngar för mjuka gelatinkapslar med ergoloid (ko-dergokrin) mesylat som ergotalkaloídkomponent. De olika pre- paraten lagrades i bärnstensfärgade flaskor vid rumstemperatur före inkapsling. Mjuka gelatinkapslar framställda av kapselfyll- ningarna innehöll följande komponenter i de angivna mängderna.
Beredning Bestàndsdelar A B C D E Ergoloidmesylat (mg) 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Askorb insyra (mg) - - l ,0 3 ,0 7 ,0 Propylenglykol (ml) - 0,02 0,02 0,02 0,05 PEG 400 (q.S.) ünl) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,5 Beredningarna A till D inkapslades i ovala "B" opaka blå kapslar av storlek # 4 ungefär 3 veckor efter framställningen, och Be- redning E inkapslades i avlånga "A" opaka off-white-kapslar av storlek fif 9,5 mm omedelbart efter framställningen.
Kapslarna lagrades vid rumstemperatur och innehållet inspek- terades vad beträffar nedbrytning vid olika tidpunkter. Följande analysresultat erhölls för procentandelen teoretisk alkaloid be- varad vid dessa tidpunkter: Bevarande av alkaloid A B C D E Urspr. analys (%) 98,5 101,1 98,8 98,0 98,3 Fyllnadsanalys (%) 89,0 88,0 90,4 93,6 98,3 Inkapslíngsanalys efter -0 5 veckor 89,0 -- -- -- 98,2 Inkapslingsanalys efter »U 30 mån. 90,0 91,5 94,3 92,7 -- Av ovanstående resultat kan man se, att efter approximativt 4 veckor stabiliteten för de icke inkapslade fyllnadslösníngarna faller under det minimala 90-procentiga bevarandet av onedbruten alkaloid. För att upprätthålla bevarandet över denna nivå måste fyllnadslösníngen ínkapslas före denna tidpunkt. För att upprätt- hålla den önskade nivån på 95 procents bevarande kan man dra den slutsatsen att fyllnadslösningen måste inkapslas senast 72 timmar efter beredningen.
Accelererade åldríngsstudíer vid 50, 60, 70 och 80°C utfördes för att bestämma lagringslivslängden för Beredning E. Resultaten visar att koncentrationen av ergoloid (ko-dergokrin) mesylat i Beredning E skulle sjunka till den lägsta tillåtna 90-procentiga 10 15 20 25 30 455 161 8 nivån pá 4 är vid 30°C och fem och ett halvt år vid 2S°C. Man kan uppskatta att det skulle ta kapslar innehållande Beredning E ungefär tre och ett halvt år att sjunka till 95 procent av den ursprungliga koncentrationsnivån vid rumstemperatur.
EXBMPEL 2: I I ett lämpligt kärl upphettas en blandning av 3000 milli- liter PEG 400 och 400 milliliter propylenglflafl till 45°C till SOOC.
I denna blandning löses under omröring 56 gram askorbínsyra, var- efter lösningen kyles till 20 till 2S°C. Till denna sättes 8,15 gram ergoloíd (ko-dergokrin) mesylat (analys 98,1 procent). Bland- ningen omröres till dess att alkaloiden är fullständigt upplöst, varefter PEG 400 tillsättes för att bibringa beredningen en slut- giltig volym av 4000 milliliter. Beredningen inkapslas inom 24 timmar i avlånga "A" opaka off-white-kapslar av storleken ie 9,5 mm och förpackas. Den färdiga produkten uppvisar alla de fördelar som gäller för en mjuk gelatinkapsel och har 05-procentig stabili- tet vad beträffar lagringslivslängd överstigande tre år.
När 16 gram dihydroergotamin som metansulfonatet eller 20 gram 2-brom-m-ergokryptin som metansulfonatet användes i stället för ovanstående ergoloidmesylater, erhålles en mjuk gelatinkapsel med ekvivalent lagringsstabílitet innehållande dessa ergotalkaloider.
EXEMPEL 3: I ett lämpligt kärl upphettas en blandning av 1500 milli- liter PEG 400 och 200 mílliliter propylenglykol till 45°C till 50°C. I denna blandning löses under omröring 30 gram askorbinsyra, varefter iasningen kylet till zo till zs°c. ri11 denna sattes 10,11 gram ergoloidmesylater (analys 98,1 procent). Blandningen omröres till dess att alkaloiden är fullständigt upplöst, varef- ter PEG 400 tillsättes för att bibringa beredningen en slutgiltig volym av 2000 milliliter. Beredningen inkapslas inom 24 timmar i opaka blåfärgade kapslar och förpackas. Den färdiga produkten upp- visar samtliga de fördelar som gäller för en mjuk gelatínkapsel och har 95-procentig stabilitet för en lagringstid överstigande tre år. ut
Claims (10)
1. Förfarande för framställning av vätskefyllda mjuka gelatinkapslar, k ä n n e t e c k n a t av att man löser en terapeutiskt effektiv mängd av en ergotalkaloid med formeln (I) eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav, vari R1 är väte eller halogen, R2 är väte eller C1-C4-alkyl, g RS är isopropyl, sek-butyl, isobutyl eller bensyl, R4 är metyl eller isopropyl, och antingen RS är väte och R6 är väte eller metoxi eller R5 eller blandningar därav, i ett farmaceutískt acceptabelt polärt, hydrofilt centrumfyll- och R6 tillsammans är en ytterligare bindning, ningslösningsmedel för en mjuk gelatinkapsel och därefter in- kapslar den erhållna centrumfyllningslösningen i mjuka gelatin- kapslar.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att lösningen inkapslas inom 72 timmar efter framställningen.
3. Förfarande enligt något av de föregående kraven, k ä n n e t e c k n a t av att lösningen innehåller från 0,5 till 1,S%, räknat som vikt/volym, av askorbínsyra.
4. Förfarande enligt något av de föregående kraven, k ä n n e t e c k n a t av att lösningen innefattar poly- etylenglykol.
5. S. Vätskefylld mjuk gelatinkapsel, k ä n n e t e c k - n a d av att den väsentligen består av ett mjukt gelatin- inkapselhölje och inkapslat däri en centrumfyllningslösning, som väsentligen utgöres av en terapeutiskt effektiv mängd av en ergotalkaloid med formeln (I) eller ett farmaceutiskt 455 161 10 acceptabelt syraaddítionssalt därav, vari R R R R är metyl eller isopropyl, och 4 antingen Rs är väte och R6 är väte eller metoxi 1 är väte eller halogen, 2 är väte eller C1-C4-alkyl, 3 är isopropyl, sek-butyl, ísobutyl eller bensyl, eller R5 och R6 tillsammans är en ytterligare bindning, eller blandningar därav, upplöst(a) i ett farmaceutiskt acceptabelt polärt, hydrofilt centrumfyllningslösningsmedel för en mjuk gelatinkapsel.
6. Kapsel enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d av att lösningen innehåller askorbinsyra.
7. Kapsel enligt något av kraven 5 och 6, k ä n n e - t e c k n a d av att lösningen innefattar polyetylenglykol. R
8. Kapsel enligt något av kraven 5-7, k ä n n e - t e c k n a d av att lösningen innehåller en polyalkylen- (CZ-C4)glykolsteroleter.
9. Kapsel enligt något av kraven 5-8, k ä n n e - t e c k n a d av att ergotalkaloiden är dihydroergotamin i farmaceutiskt acceptabel syraadditionssaltform.
10. Kapsel enligt något av kraven S-8, k ä n n e - t e c k n a d av att ergotalkaloiden är ko-dergokrín i farmaceutiskt acceptabel syraadditionssaltform.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/277,980 US4366145A (en) | 1981-06-24 | 1981-06-24 | Soft gelatin capsule with a liquid ergot alkaloid center fill solution and method of preparation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8203874D0 SE8203874D0 (sv) | 1982-06-22 |
SE8203874L SE8203874L (sv) | 1982-12-25 |
SE455161B true SE455161B (sv) | 1988-06-27 |
Family
ID=23063180
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8203874A SE455161B (sv) | 1981-06-24 | 1982-06-22 | Forfarande for framstellning av vetskefyllda mjuka gelantinkapslar innehallande ergotalkaloid samt kapslar framstellda enligt forfarandet |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4366145A (sv) |
JP (1) | JPS584716A (sv) |
AT (2) | AT377533B (sv) |
AU (1) | AU561334B2 (sv) |
BE (1) | BE893542A (sv) |
CA (1) | CA1191788A (sv) |
CH (1) | CH655848A5 (sv) |
CY (1) | CY1430A (sv) |
DE (1) | DE3222250A1 (sv) |
DK (1) | DK280282A (sv) |
ES (1) | ES513359A0 (sv) |
FI (1) | FI80591C (sv) |
FR (1) | FR2508313B1 (sv) |
GB (1) | GB2100697B (sv) |
GR (1) | GR75952B (sv) |
HK (1) | HK53188A (sv) |
HU (1) | HU190393B (sv) |
IE (1) | IE53544B1 (sv) |
IL (1) | IL66113A (sv) |
IT (1) | IT1189289B (sv) |
KE (1) | KE3814A (sv) |
MY (1) | MY8600312A (sv) |
NL (1) | NL8202500A (sv) |
NZ (1) | NZ201046A (sv) |
PH (1) | PH22060A (sv) |
PT (1) | PT75100B (sv) |
SE (1) | SE455161B (sv) |
SG (1) | SG21388G (sv) |
ZA (1) | ZA824513B (sv) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8305693D0 (en) * | 1983-03-02 | 1983-04-07 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
DE3307353C2 (de) * | 1983-03-02 | 1985-01-31 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Polyethylenglykolhaltige Weichgelatinekapsel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE3413955A1 (de) * | 1983-04-22 | 1984-10-25 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Pharmazeutisches praeparat enthaltend co-dergocrine und einen calcium-antagonisten |
US4777048A (en) * | 1983-07-07 | 1988-10-11 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
ZA845180B (en) * | 1983-07-07 | 1986-02-26 | American Home Prod | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
US4832952A (en) * | 1983-07-07 | 1989-05-23 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
US4620974A (en) * | 1983-07-07 | 1986-11-04 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
US4929640A (en) * | 1988-04-04 | 1990-05-29 | George D. McAdory | Medicaments intended for combined use in the improvement of lymphocyte function |
US5001117A (en) * | 1989-03-07 | 1991-03-19 | Pharmacaps, Inc. | Use of lecithin to restore olfaction and taste |
JPH02287913A (ja) * | 1989-04-27 | 1990-11-28 | Nec Corp | トラッキング検査装置 |
FR2661832A1 (fr) * | 1990-05-11 | 1991-11-15 | Corbiere Jerome | Procede de stabilisation d'un derive d'ergoline et les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues. |
GB9325445D0 (en) | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
US7771746B2 (en) * | 1999-12-03 | 2010-08-10 | Polichem Sa | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
CN1257711C (zh) * | 2003-12-05 | 2006-05-31 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 丁苯酞软胶囊及其制备工艺 |
US20050152969A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-14 | Chiprich Timothy B. | Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof |
US8741918B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-06-03 | Veroscience Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE255481C (sv) * | ||||
AT164487B (de) * | 1938-02-10 | 1949-11-10 | Climax Molybdenum Co | Verfahren zur Herstellung von molybdänhaltigen Eisenlegierungen und hiezu geeignetes Legierungsmittel |
US2269145A (en) * | 1939-06-16 | 1942-01-06 | Upjohn Co | Stabilized ergot alkaloid preparation |
US2576763A (en) * | 1950-03-22 | 1951-11-27 | Climax Molybdenum Co | Vanadium containing briquettes |
US2870062A (en) * | 1956-04-27 | 1959-01-20 | Scherer Corp R P | Gelatin composition for capsules |
DE1802666B1 (de) * | 1968-10-11 | 1970-08-27 | Elektrometallurgie Gmbh | Chromhaltiges Legierungsmittel fuer Metallschmelzen |
DE1911279A1 (de) * | 1969-03-05 | 1970-11-12 | Eckert Dr Theodor | Verfahren zur Erhoehung der Resorptionsfaehigkeit von Arzneistoffen |
DE2156795C3 (de) * | 1970-11-20 | 1980-09-25 | Ugine Kuhlmann | Verfahren zur Herstellung von porösen Molybdänbriketts |
SU432703A3 (sv) * | 1971-08-24 | 1974-06-15 | Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер | |
FR2184460B1 (sv) * | 1972-05-17 | 1975-06-20 | Fabre Sa Pierre | |
US3849562A (en) * | 1973-03-15 | 1974-11-19 | Sandoz Ltd | Method of treating nephrosis |
GB1472255A (en) * | 1973-06-15 | 1977-05-04 | Murex Ltd | Additive for steel baths |
US4198391A (en) * | 1973-07-20 | 1980-04-15 | R. P. Scherer Ltd. | Pharmaceutical compositions |
SE426549B (sv) * | 1974-02-22 | 1983-01-31 | Wellcome Found | Sett att framstella oralt intagbart farmaceutiskt preparat innehallande digoxin |
BE825842A (fr) * | 1974-02-22 | 1975-08-21 | Compositions pharmaceutiques comprenant de la digoxine | |
DE2528257C2 (de) * | 1974-07-04 | 1986-02-13 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue galenische Zubereitung |
US4078065A (en) * | 1974-07-04 | 1978-03-07 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
US4002718A (en) * | 1974-10-16 | 1977-01-11 | Arnar-Stone Laboratories, Inc. | Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same |
US4138565A (en) * | 1975-05-31 | 1979-02-06 | Sandoz Ltd. | Stable solutions and processes for their preparation |
DE2546577B2 (de) * | 1975-10-17 | 1981-04-02 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden |
GB2022144A (en) * | 1978-06-02 | 1979-12-12 | Cabot Corp | Molybdenum additives and methods of producing same |
WO1980001242A1 (en) * | 1978-12-21 | 1980-06-26 | Sandoz Ag | Galenical preparation |
-
1981
- 1981-06-24 US US06/277,980 patent/US4366145A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-04-19 AT AT0151282A patent/AT377533B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-23 PH PH27477A patent/PH22060A/en unknown
- 1982-06-09 CH CH3560/82A patent/CH655848A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-11 DE DE19823222250 patent/DE3222250A1/de active Granted
- 1982-06-17 FI FI822187A patent/FI80591C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-17 BE BE1/10531A patent/BE893542A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-21 NL NL8202500A patent/NL8202500A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-06-21 GB GB08217903A patent/GB2100697B/en not_active Expired
- 1982-06-21 FR FR8210937A patent/FR2508313B1/fr not_active Expired
- 1982-06-21 IT IT48677/82A patent/IT1189289B/it active
- 1982-06-22 ES ES513359A patent/ES513359A0/es active Granted
- 1982-06-22 CA CA000405733A patent/CA1191788A/en not_active Expired
- 1982-06-22 PT PT75100A patent/PT75100B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-06-22 NZ NZ201046A patent/NZ201046A/en unknown
- 1982-06-22 SE SE8203874A patent/SE455161B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-22 GR GR68516A patent/GR75952B/el unknown
- 1982-06-22 DK DK280282A patent/DK280282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-23 IL IL66113A patent/IL66113A/xx unknown
- 1982-06-23 AU AU85162/82A patent/AU561334B2/en not_active Ceased
- 1982-06-23 IE IE1489/82A patent/IE53544B1/en unknown
- 1982-06-23 JP JP57109110A patent/JPS584716A/ja active Granted
- 1982-06-23 HU HU822035A patent/HU190393B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 AT AT0242282A patent/AT383492B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 ZA ZA824513A patent/ZA824513B/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY312/86A patent/MY8600312A/xx unknown
-
1988
- 1988-03-28 SG SG213/88A patent/SG21388G/en unknown
- 1988-04-27 KE KE3814A patent/KE3814A/xx unknown
- 1988-07-14 HK HK531/88A patent/HK53188A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 CY CY1430A patent/CY1430A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE455161B (sv) | Forfarande for framstellning av vetskefyllda mjuka gelantinkapslar innehallande ergotalkaloid samt kapslar framstellda enligt forfarandet | |
EP0193287B1 (en) | Etoposide preparations | |
JPH06695B2 (ja) | 軟質ゼラチン薬剤カプセル | |
CA1057660A (en) | Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same | |
JP5334937B2 (ja) | ビノレルビンを含むソフトカプセルのための経口製薬組成物及び治療方法 | |
US6251427B1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and psuedoephedrine | |
US7658943B2 (en) | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment | |
US7029698B2 (en) | Acetaminophen compositions | |
RU2008899C1 (ru) | Способ получения капсул этопозида | |
CN107427505A (zh) | 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法 | |
JP2017210422A (ja) | 医薬組成物、医薬組成物の製造方法、及び非晶質体の安定性を向上させる方法 | |
EP0488181A1 (en) | Hard capsule preparation containing nifedipine | |
US4948591A (en) | Soft capsular preparation of sodium picosulfate | |
PT695544E (pt) | Capsulas de gelatina dura resistentes a desnaturacao e sua producao | |
US4419358A (en) | Isethionic acid salt of 9-cyclohexyl-2-propoxy-9H-purine-6-amine and compositions containing an effective bronchodilating concentration of it | |
CN101716138A (zh) | 一种含有盐酸替罗非班的注射液 | |
RU2279873C2 (ru) | Пероральная фармацевтическая композиция для мягких капсул, содержащая винорелбин, и способ лечения | |
JPH05229947A (ja) | 塩酸アゼラスチン軟カプセル剤 | |
JPH0830010B2 (ja) | ピコスルフアートナトリウム液充填硬カプセル剤 | |
KR100561318B1 (ko) | 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐 | |
CA2388431C (en) | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment | |
JPH1149667A (ja) | ハードゼラチンカプセル | |
WO2002013789A1 (en) | Pharmaceutical composition containing 1'-[4-[1-(4-fluorophenyl)-1h-indole-3-yl] -1-butyl]-spiro[isobenzofuran-1(3h),4'-piperidine] |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8203874-6 Effective date: 19920109 Format of ref document f/p: F |