FI77865B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benso/b/pyrrolo/3,2,1-j,k//1,4/bensodiazepinderivat. - Google Patents

Description

1 77865

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentso-£E>7pyrrolo£3,2,1-j 47bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyt tökelpoisten bentso££7pyrrolo£3 > 2,1-j , £7/1,47bentsodiatse-piinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on x—ξΥ NV=n' NR5r6 15 -Λ \=1.N/ 20 1 NR5R6 joissa kaavoissa X ja Y, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, 25 alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, alempaa alkyylitioa tai alempaa alkyylisulfonyyliä, Rg on vety tai alempi al-kyyli, Rg on vety tai alempi alkyyli tai ryhmä (CH2)nNR7Rg, jossa R7 ja Rg tarkoittavat alempaa alkyyliä ja n on 2 tai 3, tai Rg ja Rg muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, 30 johon ne ovat sitoutuneet, hetrosyklisen ryhmän _^°' N ^S tai / N-R10 2 77865 joissa R10 on alempi alkyyli, fenyyli tai alempi-alkyyli-oksikarbonyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Sikäli kuin tiedetään, tämän keksinnön mukaisia yh-5 disteitä ei ole kuvattu aikaisemmin.

US-patenttijulkaisussa nro 4 186 199 esitetään yhdisteitä, joiden kaava on 10 Η-ΓΡ" 15 R \ u <Rl»m jossa X, Y, R ja ovat monenlaisia substituentteja ja n sekä m ovat 0 tai 1, ja joilla yhdisteillä on kipua leivit-tävä ja tulehduksia ehkäisevä vaikutus. Nämä yhdisteet poik-20 keavat huomattavasti tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä.

Tämän keksinnön edullisia toteutusmuotoja ovat sellaiset, joissa yhdisteillä on kaava If ·: 25 ΓΊ ^ -033r ,Λ Γ (If>

30 I

0 : ch3 : 35 i 3 77865

Edullisempia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan If mukaiset yhdisteet# joissa Y ja X ovat toisistaan riippumatta CH^ tai Br.

Edellä esitetyissä määritelmissä sana "alempi" tar-5 koittaa sitä, että ryhmä, jonka attribuuttina se on, sisältää 1-6 hiiliatomia. Sana "alkyyli" viittaa tyydytettyyn, suoraan tai haaroittuneeseen hiilivetyketjuun, esimerkiksi metyyliin, etyyliin, isopropyyliin, 2-butyyliin, neopentyy-liin, n-heksyyliin, jne.; sana "alkoksyyli" viittaa yksiar-10 voiseen substituenttiin, joka sisältää eetterihapen kautta sitoutuneen alkyyliryhmän ja jonka vapaa valenssisidos on eetterihapesta, esimerkiksi metoksyyliin, etoksyyliin, propoksyyliin, butoksyyliin, pentoksyyliin, jne.; sana "halogeeni" viittaa ryhmään, johon kuuluvat fluori, kloori, 15 bromi ja jodi; ilmaus "alempi alkyylitio" viittaa yksiarvoiseen substituenttiin, jonka kaava on (alempi alkyyli)-S-; ja ilmaus "alempi alkyylisulfonyyli" viittaa yksiarvoiseen substituenttiin, jonka kaava on (alempi alkyyli)-SC>2 · Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan seu-20 raavalla tavalla:

Yhdiste, jonka kaava on :: “ ...

H

30 f] cT « x— 4 77865 joissa kaavoissa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen RgRgNH kanssa, jossa Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, Lewis-hapon läsnäollessa.

5 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan myös menetelmin, jotka on esitetty reaktiokaaviossa A.

6-substituoitujen bentsoZ3j7pyrrolo£3,2,1-j ,fc7£l,£7-bentsodiatsepiinien valmistamiseksi, joiden kaava on Ia, 1-(aminofenyyli)indoliini, jonka kaava on XI muutetaan Ι-ΙΟ (ureidofenyyli)indoliiniksi XV joko suoraan tai l-(fenoksi-karbonyyli)indoliinin XIV kautta, joka syklisoidaan, jolloin muodostuu yhdiste Ia tai seos, joka sisältää yhdistettä Ia ja bentso^7pyrrolo£I5,2,1-j ,]j[7bentsodiatsepin-6-onia XVI, joista jälkimmäinen, siis yhdiste XVI, kondensoidaan 15 amiinien RgRgNH kanssa, jossa kaavassa Rg ja Rg ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaava Ia. Katso reaktiokaaviota A.

1-(aminofenyyli)indoliinin XI muuttaminen ureaksi XV toteutetaan käsittelemällä yhdistettä XI karbonyyliha-20 logenidilla, jonka kaava on NRgRgCOHal (XIX), jossa Rg, Rg ja Hai ovat edellä määriteltyjä, sopivan emäksen ja sopivan liuottimen läsnä ollessa. Monista soveltuvista emäksistä mainittakoon alkalimetallikarbonaatit ja -bikarbonaatit, esimerkiksi litium-, natrium- ja kaliumkarbonaatti sekä 25 litium-, natrium- ja kaliumbikarbonaatti. Monista soveltuvista liuottimista mainittakoon halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi dikloorimetaani, trikloorimetaani, tetrakloori-metaani, dikloorietaani, dikloorietyleeni ja vastaavat. Natriumbikarbonaatin tai kaliumkarbonaatin ja trikloori-30 metaanin yhdistelmä on edullinen. Konversion toteutuslämpötila ei ole kovin ratkaiseva. Kohtuullisen konversionopeu-den saavuttamiseksi voidaan käyttää korotettua lämpötilaa, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumislämpötilaa.

: Vaihtoehtoisesti 1-(aminofenyyli)indoliinia XI käsi- * 35 tellään halogeeniformiaatilla, jonka kaava on R^gOCOHal (XX), sopivan emäksen, esimerkiksi tertiaarisen amiinin, l 5 77865 kuten trimetyyli-, trietyyli- tai tripropyyliamiinin tai vastaavan, tai heterosyklisen amiinin, kuten pyridiinin, lutidiinin, kollidiinin, piperidiinin, morfoliinin tai vastaavan, sekä sopivan liuottimen, esimerkiksi halogenoidun 5 hiilivedyn, kuten dikloorimetaanin, trikloorimetaanin tai vastaavan, läsnäollessa ja edullisesti ympäristön lämpötilassa, jolloin saadaan karbamaatti XIV, jota vuorostaan käsitellään amiinilla RjRgNH sopivassa liuottimessa, esimerkiksi aromaattisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, 10 tolueenissa, ksyleenissä tai vastaavassa, tai halogenoi-dussa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa, trikloorime-taanissa tai vastaavassa. Vaikka nämä reaktiot toteutetaankin yleensä ympäristön lämpötilassa, korotettuja lämpötiloja, kuten esimerkiksi reaktiovliaineen kiehumislämptilaa, 15 voidaan käyttää kohtuullisen reaktionopeuden saavuttamiseksi.

Urean XV syklisointi bentso/jö7pyrroloZ3,2,1-j , £]- bentsodiatsepiiniksi Ia suoritetaan tavallisesti käsittelemällä ureaa XV fosforitrikloridilla tai -tribromidilla, 20 fosforitetrakloridilla tai -tetrabromidilla, fosforioksi-kloridilla tai polyfosforihapon etyyliesterillä lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. Edullinen lämpötila on lämpötila, joka on lähellä reaktioseoksen kiehumispistettä. Renkaan muodos-25 tus tapahtuu helposti ilman liuotinta. Jotakin sopivaa liuotinta voidaan kuitenkin käyttää. Soveltuvista liuottimista voidaan mainita aromaattiset liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai vastaavat, sekä halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, trikloorimetaani ja vastaa-30 vat.

Käytettäessä renkaanmuodostusvaiheessa (XV—->I'a) katalysaattorina polyfosforihapon etyyliesteriä muodostuu pyrrolobentsodiatsepiinin I'a lisäksi pyrrolobentsodiatse-pin-6-onia XVI, joka eristetään. Esimerkiksi sellaisen yh-35 disteen XV käsittely polyfosforihapon etyyliesterillä, jossa X on kloori, kun liuottimena on halogenoitu hiilivety, 6 77865 kuten 1,2-dikloorietaani, ja reaktiolämpötila on noin 75°C, antaa tuotteeksi diatsepiinin Ia, jossa X on kloori, ja diatsepinonin XVI, jossa X on kloori, seoksen.

Diatsepinoneja XVI valmistetaan myös hydrolysoimalla 5 diatsepiineja Ia. Siten diatsepiinin Ia käsittely mineraa-lihapon, kuten suolahapon, rikkihapon, typpihapon, fosfori-hapon tai vastaavan vesiliuoksella reaktiolämpötilan ollessa ympäristön lämpötilan ja reaktioväliaineen kiehumispisteen välillä johtaa laktaamiin XVI, joka on käyttökelpoinen esi-10 asteena diatsepiinisynteesissä, so. sellaisten diatsepii-nien valmistuksessa, joilla on kaava Ia, jossa substituent-ti NR^Rg on eri kuin hydrolyysin (Ia->XVI) lähtöaineessa.

Siten diatsepinonien XVI käsittely amiineilla, joiden kaava on R^RgNH, jossa Rg ja Rg ovat edellä esitettyjä, 15 Lewis-hapon ja aromaattisen liuottimen ollessa mukana antaa tulokseksi diatsepiineja Ia. Lewis-happoja ovat titaanitet-rakloridi, alumiinikloridi, sinkkibromidi, rauta(III)kloridi, tina(IV)kloridi ja vastaavat. Aromaattisia liuottimia ovat bentseeni, tolueeni, ksyleeni, mesityleeni ja vas-20 taavat. Edullinen Lewis-happo on titaanitetrakloridi. Edullinen aromaattinen liuotin on tolueeni. Lämpötila, jossa yhdiste XVI muutetaan yhdisteeksi Ia, ei ole ratkaiseva. Vaikka reaktio tapahtuukin helposti matalissa lämpötilos-sa, korotettuja lämpötiloja aina reaktioseoksen kiehumis-25 pisteeseen saakka voidaan käyttää reaktion edistämiseksi. Reaktiolämpötila on edullisesti lähellä reaktioseoksen kiehumislämpötilaa.

7 77865 * vo * r-U 4* f /zK //aS >« /i\ /-I V V O VD °·^

Vv II rH H / \ (¾1 «Γ2

/ 2-0-0 .K X ,rt Tl C

e * N , -n <D M

U=\ \\ I // - S .

—I l fl H W

J X »H (U

X -i tn φ

/N OflC

Λ I f <i) o ΪΗ ψ

t^T\N Γ » T

M- Ö" A

\ -wx / \ XljZ

N_~ 4 2 Λη / ^ « ,, KS- (Xs γΧ-" -

T V X

>. -χ ! S i

-'2 om XX

' . X; ό p •S s o /' „_>/ 2= „ > 'ta —2 i s S + \ A * \ Λ0 δ : I l9 -ö s 9·γ - 8 77865 Tämän keksinnön mukaiset dihydrobentsopyrrolobentso-diatsepiinit ovat käyttökelpoisia psykoosien hoidossa, koska ne kykenevät saamaan aikaan antipsykoottisen vasteen nisäkkäissä.

5 Antipsykoottinen vaikutus määritetään kiipeilyko- keella hiirillä käyttäen samankaltaista menetelmää kuin ne, jotka P. Protals et ai., Psychopharmacol. 50 (1976) 1, ja B. Costall, Eur. J. Pharmacol. 50 (1978) 39, ovat esittäneet.

10 Tutkimuskohteina olevia CK-l-uroshiiriä (23-27 g) pidetään ryhmänä tavanomaisissa laboratorio-olosuhteissa. Hiiret asetetaan yksinään tangoilla varustettuihin teräs-verkkohäkkeihin (10 cm x 10 cm x 25 cm), ja niille annetaan 1 tunti aikaa sopeutumiseen ja uuden ympäristön tut-15 kimiseen. Sen jälkeen niille annetaan ihonalaisena ruiskeena 1,5 mg/kg apomorfiinia, joka annos saa kaikki kohde-hiiret kiipeilemään 30 minuuttia. Yhdisteitä, joiden antipsykoottinen vaikutus määritetään, annetaan vatsakalvon-sisäisinä ruiskeina tai suun kautta erilaisin aikavälein, 20 esimerkiksi 30 minuuttia, 60 minuuttia, jne ennen apomor-fiinin antamista tutkittavan annoksen ollessa 10-60 mg/kg.

Kiipeilyn arvioimiseksi otetaan 3 lukemaa 10, 20 ja 30 minuuttia apomorfiinin antamisen jälkeen seuraavaa asteikkoa noudattaen: 25 Kiipeilykäyttäytyminen Pistemäärä hiirillä_ 4 jalkaa lattialla (ei kiipeilyä) 0 2 jalkaa seinällä (takajaloille kohoamista) 1 4 jalkaa seinällä (täydellinen kiipeäminen) 2 30 Ennen apomorfiiniruisketta jatkuvasti kiipeilevät hiiret hylätään.

Täysin kehittyneen apomorfiinikiipeilyn ollessa kysymyksessä eläimet riippuvat häkkien seinillä, jokseenkin liikkumattomina, pitkiä ajanjaksoja. Sitä vastoin pelkästä 35 motoorisesta stimuloinnista aiheutuva kiipeily kestää tavallisesti vain muutaman sekunnin.

9 77865

Kunkin hiiren kiipeilypisteet lasketaan yhteen (maksimipistemäärä hiirtä kohden 3 lukemasta on 6) ja vertailuryhmän (väliainetta vatsakalvonsisäisesti - apomorfiinia ihon alle) kokonaispistemääräksi asetetaan 100 %. Eräiden 5 tämän keksinnön mukaisten dihydrobentsopyrrolobentsodiatse-piinien sekä erään tavanomaisen antipsykoottisen aineen ED^Q-arvot, joiden lineaarisen regressioanalyysin avulla laskettu varmuusväli on 95 %, esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1 10 Yhdiste Kiipeilykoe hiirellä, _ED5q (mg/kg, po)_ 9-bromi-6-(4-metyyli-1-piperat-sinyyli-1,2-dihydrobentso£b7~ pyrrolo£3,2,1-j , Js7£l, 47bentso-15 diatsepiini 30,8 9-metyyli-6-(4-metyyli-l-piperat-sinyyli-1,2-dihydrobentsoZ3a7pyrro- lo£3,2,1-j , k7£l t 47bentsodiatsepii-ni 25,5 20 Klotsapiini 23,2

Antipsykoottinen vaste saadaan aikaan, kun sellaisen hoidon tarpeessa olevalle kohteelle annetaan suun kautta, parenteraalisesti tai laskimoon vaikuttava annos, jonka suuruus on 0,01-50 mg kohteen painokiloa kohden vuorokau-25 dessa, tämän keksinnön mukaisia dihydrobentsopyrrolobentso-diatsepiineja. Erityisen edullinen vaikuttava annos on noin 25 mg painokiloa kohden vuorokaudessa. On kuitenkin ymmärrettävä, että tarkat annostusohjeet kutakin kohdetta varten tulee määrätä kulloisenkin tarpeen ja edellä mainit-30 tua yhdistettä antavan tai sen antamista valvovan henkilön ammatillisen mielipiteen mukaan. Lisäksi tulee ymmärtää, että tässä esitetyt annokset ovat vain esimerkkejä, eivätkä ne rajoita mitenkään keksinnön piiriä tai soveltamista käytäntöön.

35 Eräät tämän keksinnön mukaiset dihydrobentsopyrrolo- bentsodiatsepiinit ovat myös käyttökelpoisia analgeetteina, 10 778 6 5 koska ne kykenevät lievittämään kipua nisäkkäissä. Käyttökelpoisuus kipua lievittävänä aineena osoitetaan väänte-lehtimiskokeella hiirillä, joka vääntelehtiminen aiheutetaan fenyyli-p-kinonilla ja joka koe on tavanomainen 5 analgesian määrityskoe £proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95 (1957) 7227. Siten esimerkiksi ihon alle annettu annos, joka estää tässä kokeessa aiheutetun vääntelehtimisen noin 50 %:lla hiiristä (ED^q), on sellainen kuin taulukossa 2 esitetään.

10 Taulukko 2

Yhdiste Fenyyli-p-kinonin aiheutta man vääntelehtimisen esto, _ED5q (mg/kg, se)_ 9-kloori-6-(4-metyyli-l-piper-15 atsinyyli)-1,2-dihdyrobentso-£27pyrrolo£3,2,1-j ,k7£l, ΰ~ bentsodiatsepiini 4,1 9-metyyli-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-dihydro-20 bentso/Ji7pyrroloZ!3,2,1- j ,£7- £1,47bentsodiatsepiini 0,34

Propoksifeeni (vertailuaine) 3,9

Kivuntunnottomuus saavutetaan, kun sellaisen hoidon tarpeessa olevalle kohteelle annetaan suun kautta, paren-25 teraalisesti tai laskimoon vaikuttava annos, jonka suuruus on 0,01-100 mg kohteen painokiloa kohden vuorokaudessa, tämän keksinnön mukaisia dihydrobentsopyrrolobentsodiatse-piineja. Erityisen edullinen vaikuttava annos on noin 25 mg painokiloa kohden vuorokaudessa. On kuitenkin ymmärrettävä, 30 että tarkat annostusohjeet kutakin kohdetta varten tulee määrätä kulloisenkin tarpeen ja edellä mainittua yhdistettä antavan tai sen antamista valvovan henkilön ammatillisen mielipiteen mukaan. Lisäksi tulee ymmärtää, että tässä esitetyt annokset ovat vain esimerkkejä, eivätkä ne rajoita 32 mitenkään keksinnön piiriä tai soveltamista käytäntöön.

il 778 65

Keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat myös: 4-kloori-6- (4-metyyli-l*-piperatsinyyli) -1,2-dihydrobentso-/£7pyrrolo£3,2,1-j, [\, £7bentsodiatsepiini, 4-bromi-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-dihydrobentso-5 β&ργχΐοΙο£5,2,1, - j, / 47bentsodiatsepiini, 4-metyyli-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-dihydrobentso-£fc7pyrrolo/3,2,1- j ,£7£1 * 47bentsodiatsepiini, 9- bromi-4-kloori-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-di-hydrobentsoZT>7pyrrolo£3, 2,1-j , ]i7 D-, 47bentsodiatsepiini» 10 4-kloori-9-metyyli-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-di-hydrobentso£Ja7pyrrolo£3,2,1-j , ^Ci, 47bentsodiatsepiini, 10- metyyli-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-dihydro-bentso^7pyrrolo£3r 2,1-j ,k7£l / 47bentsodiatsepiini, 9-kloori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-dihydrobentso- 15 £%7pyrrolo£5,2,1-j , IjJZl / i7bentsodiatsepiini, 9-kloori-4-metyyli-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-dihydrobentso^7pyrrolo£3,2,1-j , k7/l, 47bentsodiatsepiini ja 4-bromi-9-kloori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-di-20 hydrobentso/]27pyrrolo£3»2,1-j ,1/00-, i7bentsodiatsepiini.

Vaikuttavat määrät tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa kohteelle useilla menetelmillä, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, parente-raalisesti steriileinä liuoksina tai suspensioina ja jois-25 sakin tapauksissa laskimoon steriileinä liuoksina. Vaikka tämän keksinnön mukaiset dihydrobentsopyrrolobentsodiatse-piinit ovatkin tehokkaita sellaisinaan, ne voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoaddi-tiosuoloinaan stabiilisuuden, kiteytymisedun, paremman 30 liukoisuuden ja muiden vastaavien seikkojen vuoksi.

Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä additiosuo-loja ovat mineraalihappojen, esimerkiksi suolahapon, rikkihapon, typpihapon ja vastaavien suolat, yksiemäksisten karboksyylihappojen, kuten esimerkiksi etikkahapon, propio-35 nihapon ja vastaavien, suolat, kaksiemäksisten karboksyyli-happojen, kuten esimerkiksi maleiinihapon, fumaarihapon ja 12 77865 vastaavien, suolat sekä kolmiemäksisten karboksyylihappojen, kuten esimerkiksi karboksimeripihkahapon, sitruunahapon ja vastaavien, suolat.

Vaikuttavia määriä keksinnön mukaisia yhdisteitä voi-5 daan antaa suun kautta esimerkiksi inerttiin laimennusai-neeseen tai syötäväksi kelpaavaan kantaja-aineeseen yhdistettyinä. Ne voidaan pakata gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Suun kautta antamalla tapahtuvaa hoitoa varten edellä mainitut yhdisteet voidaan yhdistää täyte-10 aineeseen ja käyttää tabletteina, pillereinä, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappeina, kekseinä, purukumeina ja vastaavina. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,5 % vaikuttavaa yhdistettä, mutta sen määrä voi vaihdella kulloisenkin antomuodon mukaan ja olla haitatta 15 4 %:sta noin 70 %:iin yksikön painosta. Vaikuttavan yhdis teen määrä tällaisessa koostumuksessa on sellainen, että sopiva annos saadaan aikaan. Tämän keksinnön mukaisia edullisia koostumuksia ja valmisteita valmistetaan siten, että suun kautta annettavassa muodossa oleva annosyksikkö sisäl-20 tää 1,0-300 mg vaikuttavaa yhdistettä.

Tabletit, pillerit, kapselit ja vastaavat voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten mikroki-teistä selluloosaa, trakanttikumia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia; hajotusainetta, 25 kuten algiinihappoa, maissitärkkelystä ja vastaavaa; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia; liukuainetta, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakariinia, tai makua parantavaa ainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiiniaromia.

30 Annosyksikön ollessa kapselin muodossa se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantaja-ainetta, kuten rasvahappoöljyjä. Muut annosyksikkömuodot voivat sisältää monenlaisia muita aineita, jotka muuttavat annosyksikköä fysikaalisesti, esimerkiksi päällysteinä.

35 Siten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, shellakalla tai muulla suolistossa hajoavalla päällystys- i 13 77865 aineella. Siirappi voi sisältää vaikuttavien yhdisteiden lisäksi makeutusaineena sakkaroosia, tiettyjä säilymistä edistäviä aineita, väriaineita sekä makua parantavia aineita. Näiden erilaisten koostumusten valmistuksessa käytettä-5 vien aineiden tulee olla farmaseuttisesti puhtaita ja käytettävinä määrinä myrkyttömiä.

Parenteraalisesti tapahtuvaa hoitoa varten keksinnön mukaiset vaikuttavat yhdisteet voidaan sekoittaa liuoksiksi tai suspensioiksi. Näiden valmisteiden tulee sisältää 10 vähintään 0,1 % vaikuttavaa yhdistettä, mutta se määrä voi vaihdella 0,5 %:sta noin 50 %:iin valmisteen painosta. Vaikuttavien yhdisteiden määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että sopiva annos saadaan aikaan. Edullisia tämän keksinnön mukaisia koostumuksia ja valmisteita valmis-15 tetaan siten, että parenteraalisesti annettava annosyksikkö sisältää 0,5-100 mg vaikuttavaa yhdistettä.

Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seuraa-via aineosia: steriiliä laimennusainetta, kuten vettä ruiskeisiin, suolaliuosta, tiettyjä öljyjä, polyetyleeniglyko-20 leja, glyserolia, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteereja tuhoavia aineita, kuten bentsyylial-koholia tai metyyliparabeeneja; hapettumista estäviä aineita, kuten askorbiinihappoa tai natriumvetysulfiittia; kela-toivia aineita, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; 25 puskurlaineita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja; ja isotoniseksi tekeviä aineita kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraalisesti annettava valmiste voidaan pakata ampulleihin, kertakäyttöruiskuihin tai lasista tai muovista valmistettuihin, useita annoksia sisältäviin 30 lääkepulloihin.

14 77865

Seuraavat esimerkit annetaan vain keksinnön valaisemiseksi, eikä niitä pidä tulkita keksintöä rajoittaviksi. Kaikki lämpötilat ilmoitetaan Celsiusasteina (°C), ellei toisin ole mainittu.

5 Esimerkki 1 a) 1-(4-fluori-2-nitrofenyyli)indoliini Liuosta, joka sisälsi indoliinia (14,9 g, 0,125 mol), 2,5-difluorinitrobentseeniä (15,9 g, 0,10 mol) ja kollidii-nia (15,2 g, 0,125 mol) ksyleenissä (100 ml), refluksoi-10 tiin samalla sekoittaen yön yli (noin 16 h). Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin samalla voimakkaasti sekoittaen dikloorimetaania (250 ml) ja vettä (250 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti vedellä, kahdesti 2N HClilla, kerran 2N NaOH:lla ja vielä ker-15 ran NaCl-liuoksella, kuivattiin sitten ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 19,2 g (74 %) öljyä. Tämä aine liuotettiin 60 ml:aan isopropyylieetteriä, josta kiteytyi 11,5 g (45 %) tuotetta. Tämä aine kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 8,5 g (kokonaissaan-20 to 33 %) 1-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-indoliinia, sp. 87-89°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu c14Hi;lFN202 : lie: 65,11 4,29 10,85

Saatu: 65,07 4,41 10,90 25 b) 1-(2-amino-4-fluorifenyyli)indoliinihydro- kloridi

Parrin pulloa, johon pantiin 12,9 g (0,05 mol) esimerkissä la valmistettua 1-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-indoliinia, 200 ml absoluuttista etanolia ja 0,3 g kata-30 lyyttiä, joka sisälsi 5 % Pd:a hiilellä, ja jossa vedyn paine oli 4,0 atm, ravistettiin, kunnes vedyn kulutus lakkasi. Sen jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka pai-noi 11,6 g (100 %). Tämä öljy liuotettiin 75 ml:aan eta-‘ 35 nolia samalla kuumentaen, ja sen jälkeen lisättiin 25 ml vetykloridilla kyllästettyä eetteriä. Lisäksi lisättiin is 778 65 40Q ml pelkkää eetteriä saostumisen maksimoimiseksi. Hydrokloridisuola kerättiin ja kuivattiin, ja sen painoksi todettiin 9,1 g (69 %). Kiteytettäessä uudelleen etanoli-eetteri-seoksesta saatiin 6,8 g (kokonaissaanto 5 52 %) 1-(2-amino-4-fluorifenyyli)indoliinihydrokloridia, sp. 190-193°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu c14H13FN2*HCl:lie: 63,52 5,33 10,58

Saatu: 63,63 5,35 10,64 10 c) N-/2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)-5-fluori- fenyyli7-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidi- maleaatti

Liuokseen, joka sisälsi 50,2 g (0,22 mol) esimerkissä Ib valmistettua 1-(3-amino-4-fluorifenyyli)indoliinia 15 ja 66,7 g (0,66 mol) trietyyliamiinia 900 ml:ssa kloroformia, lisättiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen 65,7 g (0,33 mol) 4-metyyli-l-piperatsiinikarbonyyli-hydrokloridia, joka lisäys tehtiin useassa erässä 5 minuutin aikana. Reaktioseosta refluksoitiin 6 h, jonka 20 jälkeen lisättiin vielä 22,2 g (0,22 mol) trietyyliamiinia ja 43,8 g (0,22 mol) karbonyylikloridireagenssia. Yön yli (noin 16 h) refluksoinnin jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, siihen lisättiin 1 litra vettä, ja sitä sekoitettiin voimakkaasti 15 min. Kerrokset erotettiin ja 25 orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin jäljelle jäi 50 g:n jäännös. Tämä aine liuotettiin 150 ml: aan tolueenia, ja imeytettiin suureen kromatografiapyl-vääseen, joka sisälsi 1,5 kg silikageeliä, joka oli pakat-30 tu pylvääseen tolueenissa. Eluoimalla ensin tolueenilla, lisäämällä sen jälkeen asteittain (25 % kerrallaan) di-kloorimetaania (CI^C^) tolueeniin, eluoimalla sitten pelkällä C^Clj^la ja lisäämällä lopuksi asteittain (1 % kerrallaan) metanolia Cl^C^seen saatiin 27,3 g (kokonais-35 saanto 35 %) puhdasta ureaa. 12,7 g (0,036 mol) siitä muutettiin maleaattisuolaksi seuraavalla tavalla. Urea 16 77865 liuotettiin 30 mlraan etanolia ja käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 4,64 g (0,04 mol) maleiinihappoa 20 ml:ssa lämmintä etanolia. Suolakiteet kerättiin, ja niiden painoksi todettiin 13,2 g (78 %). Kiteytettäessä kahdesti 5 uudelleen etanolista saatiin N-/2-(2,3-dihydro-lH-indol-1-yyli)-5-fluorifenyyli/-4-metyyli-1-piperatsiinikarboks-maleaattia, sp. 117-120°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C4H4°4: 61,27 5,78 11,191 10 Saatu: 61,18 5,94 11,80 d) 9-fluori-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-di-hydrobentso/b/pyrrolo/3,2,1-j,k//1,47bentsodi-atsepiini

Seosta, joka sisälsi 10,6 g (0,030 mol) esimerkis-15 sä le valmistettua N-/2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)-5-fluorifenyyli/-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidia 250 ml:ssa fosforioksikloridia, refluksoitiin typpi-kaasukehän alla ja samalla sekoittaen 6 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Ylimääräinen 20 fosforioksikloridi poistettiin varovasti lämmittäen vesi-suihkupumpulla aikaansaadussa alipaineessa. Jäännös jäähdytettiin jäähauteessa (kosteudelta suojattuna), ja sii-; | hen lisättiin ensin 250 ml jääkylmää 2N NaOH:a ja sen : : jälkeen 500 ml dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin 25 voimakkaasti, kunnes kaikki aine oli liuennut. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kolmesti vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin • 9,1 g öljyä. Tämä aine imeytettiin suurikokoiseen kromato- grafiapylvääseen, joka sisälsi 400 g alumiinioksidia, joka 30 oli pakattu pylvääseen CH2Cl2:ssa. Eluoitaessa CH2Cl2:lla saatiin puhdasta tetrasyklistä yhdistettä sisältäviä jakei-ta, jotka yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,5 g (kokonaissaanto 35 %) tuotetta, joka kiteytyi. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen pienestä määrästä asetonia, : 35 jolloin saatiin 2,1 g 9-fluori-6-(4-metyyli-l-piperatsi- \ nyyli)-1,2-dihydrobentso/b7pyrrolo/3,2.1-j, k//l,47bentso- diatsepiinia, sp. 151-153°C.

17 77865

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C2()H21FN4:lle: 71,41 6,29 16,65

Saatu: 71,07 6,35 16,46

Esimerkki 2 5 a) 1-(4-bromi-2-nitrofenyyli)indoliini

Liuosta, joka sisälsi 29,8 g (0,25 mol) indoliinia, 56,2 g (0,20 mol) 2,5-dibrominitrobentseeniä ja 30,3 g (0,25 mol) kollidiinia 200 mlrssa ksyleeniä, refluksoi-tiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen yön yli 10 (noin 16 h). Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen saostunut suola poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin sekoittaen dikloorimetaa-nia (300 ml) ja vettä (300 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vielä kahdesti vedellä, kahdesti laimealla 15 HCltlla, kerran laimealla NaOH:lla ja vielä kahdesti vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin jäljelle jäi 55,1 g:n (92 %) jäännös. Tämä liuotettiin 100 ml:aan metanolia samalla kuumentaen, josta liuoksesta kiteytyi sitten 34,7 g (saanto 58 %) tuotet-20 ta. 5 g tästä aineesta kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,5 g (70 %) l-(4-bromi- 2-nitrofenyyli)indoliinia, sp. 100-102°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N % ; Laskettu C^4H^^BrN202: He s 52,59 3,47 8,78 : 25 saatu: 52,86 3,55 8,81 b) 1-(2-amino-4-bromifenyyli)indoliinihydro-kloridi

Parrin pulloa, johon ooi pantu 15,96 g (0,050 mol) esimerkissä 2a valmistettua 1-(4-bromi-2-nitrofenyyli)-30 indoliinia, 100 ml bentseeniä, 100 ml absoluuttista etanolia ja 1,0 g 1 % Pt/hiili-katalyyttiä ja jossa vedyn alkupaine oli 4,0 atm, ravistettiin, kunnes vedyn kulutus lakkasi. Sen jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saa-: 35 tiin Öljy, jonka paino oli 14,4 g (100 %). Tämä öljy liuotettiin 25 ml:aan etanolia samalla kuumentaen, ja ie 77865 sen jälkeen lisättiin 25 ml vetykloridilla kyllästettyä eetteriä. Saostumisen maksimoimiseksi lisättiin lisäksi 500 ml pelkkää eetteriä. Hydrokloridisuola kerättiin ja kuivattiin, ja sen painoksi todettiin 10,6 g (65 %).

5 Uudelleen kiteytettäessä kahdesti (aktiivihiilikäsittely) etanoli-eetteri-seoksesta saatiin 4,8 g (kokonaissaanto 30 %) 1-(2-amino-4-bromifenyyli)indoliinihydrokloridia, sp. 185-188°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N % 10 Laskettu c14H13BrN2*HC1:lie: 51,64 4,33 8,60

Saatu: 51,63 4,42 8,66 c) N-/5-bromi-2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)-fenyyli/-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidi-maleaatti 15 Liuokseen, joka sisälsi 43,5 g (0,15 mol) esimer kissä 2,b valmistettua 1- (4-bromi-2-aminofenyyli) indoliinia ja 82,8 g (0,60 mol) jauhettua kaliumkarbonaattia 1000 mlissa kloroformia, lisättiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen 44,7 g (0,225 mol) 4-metyyli-l-pipe-20 ratsiinikarbonyylikloridihydrokloridia, jonka lisäys tehtiin useassa erässä 10 min:n aikana. Reaktioseosta refluksoitiin 6 h, jonka jälkeen lisättiin uusi erä ka-’ liumkarbonaattia (10,4 g, 0,075 mol) ja karbonyyliklo- ridireagenssia (14,9 g, 0,075 mol). Yön yli (noin 16 h) : 25 refluksoinnin jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, siihen lisättiin 500 ml vettä, ja sitä sekoitettiin voimakkaasti :* 15 min. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pes tiin kolmesti vedellä, kuivattiin Na2SC>4:lla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan tolu-30 eenia ja imeytettiin suurikokoiseen kromatografiapylvää-seen, joka sisälsi 1,5 kg silikageeliä, joka oli pakattu pylvääseen tolueenissa. Eluoimalla ensin tolueenilla, lisäämällä sen jälkeen asteittain (25 % kerrallaan) di-* kloorimetaania tolueeniin, eluoimalla sitten pelkällä : 35 dikloorimetaanilla ja lopuksi 1 % metanolia sisältävällä : dikloorimetaanilla saatiin 24 g (kokonaissaanto 39 %) mel- 19 77865 ko puhdasta ureaa. Tämä liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 6,69 g (0,06 mol) maleiinihappoa 50 ml:aan etanolia liuotettuna. Maleaatti-suola kerättiin ja kuivattiin, ja sen painoksi todettiin 5 17,3 g (kokonaissaanto 22 %); sp. 175-177°C (hajoaa). Ki teytettäessä uudelleen metanolista (aktiivihiilikäsittely) saatiin 12,7 g (kokonaissaanto 16 %) N-/5-bromi-2-(2,3-di-hydro-lH-indol-l-yyli)fenyyli7-4-metyyli-l-piperatsiini-karboksamidimaleaattia, sp. 175-177°C (hajoaa).

10 Alkuaineanalyysi: c % H % N %

Laskettu c2()H23BrN40*C4H404:lie: 54,25 5,12 10,54

Saatu: 54,38 5,04 10,49 d) 9-bromi-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-di-hydrobentso/b7pyrrolo/3,2,1-j,k'//l, 47bentsodi-15 atsepiini

Seosta, joka sisälsi 9,14 g (0,022 mol) esimerkissä 2c valmistettua N-/5-bromi-2-(2,3-dihydro-lH-indol-1-yyli)fenyyli7-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidia 250 mlrssa fosforioksikloridia, refluksoitiin typpikaa-20 sukehän alla ja samalla sekoittaen 7 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ylimääräinen fos-forioksikloridi poistettiin varovasti lämmittämällä ve-sisuihkupumpuila aikaansaadussa alipaineessa. Jäännös jäähdytettiin jäähauteessa (kosteudelta suojattuna), ja 25 sitten siihen lisättiin ensin 250 ml jääkylmää 2N NaOH:a ja sert jälkeen 500 ml dikloorimetaania. Seosta sekoitet-tiin voimakkaasti, kunnes kaikki aine oli liuennut. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kolmesti vedellä, kuivattiin Na2S04:lla, ja haihdutettiin alipaineessa, jol-30 loin saatiin 85 g (98 %) öljyä. Tämä aine imeytettiin suurikokoiseen kromatografiapylvääseen, joka sisälsi alumiinioksidia, joka oli pakattu pylvääseen CH2Cl2:ssa.

: Eluoitaessa Cl^Cljilla saatiin käytännöllisesti katsoen - puhdasta tetrasyklistä yhdistettä sisältäviä jakeita, : 35 jotka yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1 4,6 g (kokonaissaanto 53 %) tuotetta vaahtona. Tämä ki teytettiin pienestä määrästä metanolia, jolloin saatiin 20 7 7 8 6 5 2,6 g 9-bromi-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-dihydro-bentso^B/pyrrolo/3,2,1-j,k7/l,4/bentsodiatsepiinia, sp. 153-155°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N % 5 Laskettu c20H21BrN4:lle: 60,46 5,33 14,10

Saatu: 60,13 5,30 14,06

Esimerkki 3 a) 1(4-kloori-2-nitrofenyyli)indoliini Liuosta, joka sisälsi 38,4 g (0,20 mol) 1,4-di- 10 kloori-2-nitrobentseeniä ja 59,6 g (0,50 mol) indoliinia 400 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennettiin 140-145°C: ssa typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen yön yli (23 h). Sen jälkeen DMF-liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 500 ml:aan dikloorimetaania. Tämä 15 liuos uutettiin vedellä, laimealla suolahapolla ja

NaCl-liuoksella, kuivattiin sitten Na2SC>4:llä ja väkevöi-tiin öljyksi. Tämä imeytettiin suurikokoiseen kromato-grafiapylvääseen, joka sisälsi 1,5 kg silikageeliä, joka oli pakattu pylvääseen tolueenissa. Eluoitaessa toluee-20 nilla saatiin 22,1 g (kokonaissaanto 40 %) tuotetta, joka kiteytyi. Pieni osa siitä kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin 1-(4-kloori-2-nitrofenyyli)-indoliinia, sp. 97-99°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N % 25 Laskettu C^4H^^C1N202:lie: 61,21 4,04 10,20

Saatu: 60,84 4,01 10,22 b) N-/5-kloori-2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)-fenyyli/-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidi-maleaatti 30 Liuokseen, joka sisälsi 24,5 g (0,10 mol) l-(2-ami- no-4-kloorifenyyli)indoliinia (valmistettu esimerkissä 3a valmistetusta yhdisteestä esimerkin 2b mukaisella menetelmällä) ja 30,3 g (0,30 mol) trietyyliamiinia 450 ml: ssa kloroformia, lisättiin typpikaasukehän alla ja sa-35 maila sekoittaen 29,9 g (0,15 mol) 4-metyyli-l-piperatsii-nikarbonyylikloridihydrokloridia, joka lisäys tehtiin use- 21 77865 assa erässä 5 min:n aikana. Reaktioseosta refluksoitiin 6 h, jonka jälkeen lisättiin uusi erä trietyyliamiinia (15,2 g, 0,15 mol) ja karbonyylikloridireagenssia (19,9 g, 0,10 mol). Yön yli (noin 16 h) refluksoinnin jälkeen reak-5 tioseos jäähdytettiin, siihen lisättiin 400 ml vettä ja sitä sekoitettiin voimakkaasti 15 min. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin kolmesti vedellä, kuivattiin NaoS0^:lla ja haihdutettiin alipaineessa.

Jäännös liuotettiin 150 ml:aan tolueenia ja imeytettiin 10 suurikokoiseen kromatografiapylvääseen, joka sisälsi 1,5 kg silikageeliä, joka oli pakattu pylvääseen tolueenis-sa. Eluoimalla ensin tolueenilla, lisäämällä sitten asteittain (25 % kerrallaan) dikloorimetaania tolueeniin, eluoimalla sitten pelkällä dikloorimetaanilla ja lopuksi 15 lisäämällä asteittain (1 % kerrallaan) metanolia di- kloorimetaaniin saatiin 3 % metanolia sisältävällä dikloorimetaanilla eluoitaessa 12 g (kokonaissaanto 32 %) puhdasta ureaa, joka kiteytyi. Tämä 12 g (0,032 mol) ureaa liuotettiin 100 ml:aan eetteriä, suodatettiin, ja 20 liuokseen lisättiin pisaroittain ja samalla sekoittaen liuos, joka sisälsi 4,64 g (0,040 mol) maleiinihappoa 180 ml:ssa eetteriä ja 20 mlrssa etanolia. Hienojakoinen maleaattisuola kerättiin ja kuivattiin, ja sen painoksi todettiin 10,7 g (kokonaissaanto 22 %). Uudelleen-25 kiteytys 200 mlista metanolia (aktiivihiilikäsittely), johon lisättiin sitten 400 ml eetteriä, antoi tulokseksi 7,8 g (kokonaissaanto 16 %) N-/5-kloori-2-(2,3-dihyd-ro-lH-indol-l-yyli)fenyyli/-4-metyyli-l-piperatsiinikarb-oksamidimaleaattia, sp. 165-166°C (hajoaa).

30 Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu £20^23^^4^:lle: . 59,20 5,59 11,51

Saatu: 59,03 5,52 11,14 c) 9-kloori-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-di-: 35 hydrobentso/b/pyrrolo/3,2,1-j,k//l,4/bentso- diatsepiini 22 77865

Liuosta, joka sisälsi 6,30 g (0,017 mol) esimer-kissa 3b valmistettua N-£5-kloori-2-(2,3-dihydro-lH-indol-1-yyli)fenyyli7~4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidia 100 ml:ssa fosforioksikloridia, refluksoitiin typpikaasukehän 5 alla ja samalla sekoittaen 6 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Ylimääräinen fosforioksiklo-ridi poistettiin varovasti lämmittämällä vesisuihkupumpul-la aikaansaadussa alipaineessa. Jäännös jäähdytettiin jää-hauteessa (kosteudelta suojattuna), ja siihen lisättiin 10 ensin 250 ml jääkylmää 2N NaOH:ta ja sitten 250 ml di-kloorimetaania. Seosta sekoitettiin voimakkaasti, kunnes kaikki aine oli liuennut. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin neljästi vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 5,7 g (95 %) puo-15 leksi kiteistä ainetta. Uudelleenkiteytys asetonista antoi tulokseksi 2,20 g (kokonaissaanto 37 %) 9-kloori-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-dihydrobentso/b/pyrrolo-/3,2,1-j , k7/_l, 4/bentsodiatsepiinia, sp. 154-156°C. Alkuaineanalyysi: C % H % N % 20 Laskettu C2qH2^C1N^:lie: 68,08 6,00 15,88

Saatu: 67,85 6,00 15,63

Esimerkki 4 a) 1-(4-metyyli-2-nitrofenyyli)indoliini Seosta, joka sisllsi 216 g (1,00 mol) 4-bromi-3-25 nitrotolueenia, 179 g (1,50 mol) indoliinia ja 182 g (1,50 mol) kollidiinia 500 ml:ssa ksyleeniä, refluksoitiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen 3 vrk. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen saostunut kollidiini-hydrobromidisuola poistettiin suodattamalla. Ksyleenisuo-30 dos pestiin sitten vedellä, kolmesti laimealla HCl:lla, kerran laimealla NaOH:lla ja uudelleen vedellä, kuivattiin sen jälkeen Na^O^lla ja väkevöitiin öljyksi. Tämä ; aine liuotettiin 250 ml:aan metanolia, josta liuoksesta saostui sitten 91 g (saanto 36 %) tuotetta, jonka sula-35 mispiste oli 93-95°C. Osa siitä kiteytettiin uudelleen me-: tanolista, jolloin saatiin 1-(4-metyyli-2-nitrofenyyli)- indoliinia, sp. 93-95°C.

i 23 77865

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu c15H14N202:lie: 70,85 5,55 11,02

Saatu: 70,94 5,62 11,08 b) 1-(2-amino-4-metyylifenyyli)indoliinihydro-5 kloridi

Parrin pulloa, johon oli pantu 15,3 g (0,060 mol) esimerkissä 4 a valmistettua 1-(4-metyyli-2-nitrofenyyli)-indoliinia, 10Q ml bentseeniä, 100 ml absoluuttista etanolia ja 1,00 g 5 % Pd/hiili-katalyyttiä ja jossa vedyn 10 alkupaine oli 4,0 atm, ravistettiin kunnes vedyn kulutus lakkasi. Sen jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy, jonka paino oli 13,1 g (97 %). Tämä liuotettiin 50 ml:aan metanolia, ja sen jälkeen lisättiin 15 50 ml vetykloridilla kyllästettyä eetteriä. Saostumisen maksimoimiseksi lisättiin lisäksi 300 ml pelkkää eetteriä. Hydrokloridisuola kerättiin ja kuivattiin, ja sen painoksi todettiin 15,0 g (96 %). Uudelleenkiteytys kahdesti metanolieetteri-seoksesta antoi tulokseksi 8,1 g 20 (kokonaissaanto 52 %) 1-(2-amino-4-metyylifenyyli)indolii-nihydrokloridia, sp. 2Q3-206°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu ci5Hi6N2*HClslle: 69,09 6,57 10,75

Saatu: 68,97 6,94 10,44 25 c) N-/5-metyyli-2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)- fenyyli7-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidi-maleaatti

Liuokseen, joka sisälsi 43,0 g (0,190 mol) esimerkissä 4 b valmistettua 1-(2-amino-4-metyylifenyyli)indolii-30 nia ja 105 g (0,76 mol) jauhettua kaliumkarbonaattia 1000 mL:ssa kloroformia, lisättiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen 56,7 g (0,285 mol) 4-metyyli-l-piperat-siinikarbonyylikloridihydrokloridia, joka lisäys tehtiin useassa erässä 10 min:n aikana. Reaktioseosta refluksoitiin 35 7 h, jonka jälkeen lisättiin uusi erä kaliumkarbonaattia (13,1 g, 0,095 mol) ja karbonyylikloridireagenssia (18,9 g, 24 77865 0,095 mol). Yön yli (noin 16 h) refluksoinnin jälkeen reak-tioseos jäähdytettiin, siihen lisättiin 500 ml vettä, ja sitä sekoitettiin voimakkaasti 15 min. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin kolmesti vedellä, kui-5 vattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 77 g puolikiinteätä ainetta. Tämä liuotettiin 200 ml:aan metanolia ja käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 24,4 g maleiinihappoa 1Q0 ml:ssa metanolia. Näin saatiin 37,7 g (kokonaissaanto 43 %) kiteistä maleaattisuolaa. Tämä 10 suola muutettiin takaisin vapaaksi ureaemäkseksi; saanto 18,1 g. Tämä aine liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania ja imeytettiin suurikokoiseen kromatografiapylvääseen, joka sisälsi 300 g silikageeliä, joka oli pakattu pylvääseen dikloorimetaanissa. Eluoitaessa ensin dikloori-15 metaanilla ja sen jälkeen metanoli-dikloorimetaani-seok-sella (1:3) saatiin 16,2 g (kokonaissaanto 24 %) puhdasta ureaa. Tämä (0,046 mol) liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 5,92 g (0,051 mol) maleiinihappoa 25 ml:aan metanolia liuotettuna. Syntynyt 20 maleaattisuola kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 12,6 g N-/5-metyyli-2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli) fenyyli7-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidimale-aattia, sp. 173-175°C (hajoaa).

Alkuaineanalyysi: C % H % N % 25 Laskettu CniH„,N.O‘C.H.0.:lle: 21 26 4 444 64,36 6,48 12,01 ; Saatu: 64,36 6,36 12,15 d) 9-metyyli-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-l,2-dihydrobentso</b7pyrrolo/3,2,1-j,k/^l,4/bentsodi-30 atsepiini

Seosta, joka sisälsi 35,1 g (0,10 mol) esimerkissä 4c valmistettua N-/5-metyyli-2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)fenyylI7-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidia 500 ; ml:ssa fosforioksikloridia, refluksoitiin typpikaasukehän 35 alla ja samalla sekoittaen 6 h, jonka jälkeen se jäähdytet tiin huoneen lämpötilaan. Ylimääräinen fosforioksidkloridi i 25 7 7 8 6 5 poistettiin varovasti lämmittämällä vesisuihkupumpulla aikaansaadussa alipaineessa. Jäännös jäähdytettiin jäähau-teessa (kosteudelta suojattuna), ja siihen lisättiin ensin 250 ml jääkylmää 2N NaOH:a ja sen jälkeen 500 ml klorofor-5 mia. Seosta sekoitettiin voimakkaasti, kunnes kaikki aine oli liuennut. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kolmesti vedellä ja väkevöitiin alipaineessa öljyksi. Tämä liuotettiin 100 mitään kiehuvaa asetonia, ja sen jälkeen sen annettiin kiteytyä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 10 13,5 g (kokonaissaanto 41 %) 9-metyyli-6-(4-metyyli-l- piperatsinyyli)-1,2-dihydrobentso/b/pyrrolo/3,2,1-j,k/- /1,47bentsodiatsepiinia, sp. 160-162°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N % 15 Laskettu C2iH24^4:lie: 75,87 7,28 16,85

Saatu: 75,98 7,54 16,48

Esimerkki 5 a) N-/2- (2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)-5-( trifluorimetyyli)-fenyyli7-4-metyyli-l-piperat-20 siinikarboksamidimaleaatti

Liuokseen, joka sisälsi 27,7 g (0,10 mol) l-(2-amino-4-trifluorimetyylifenyyli)indoliinia ja 30,3 g (0,30 mol) trietyyliamiinia 450 mltssa kloroformia, lisättiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen 29,9 g (0,15 25 mol) 4-metyyli-l-piperatsiinikarbonyylikloridihydroklori-dia, joka lisäys tehtiin useassa erässä 5 min:n aikana. Reaktioseosta refluksoitiin 3 h, jonka jälkeen lisättiin uusi erä trietyyliamiinia (15,2 g, 0,15 mol) ja karbonyyli-kloridireagenssia (15,0 g, 0,075 mol). Yön yli (16 h) ref-30 luksoinnin jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, siihen lisättiin 400 ml vettä ja sitä sekoitettiin voimakkaasti 15 min. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin : alipaineessa, jolloin jäljelle jäi 41,1 g:n jäännös. Tämä * 35 aine liuotettiin 100 ml:aan tolueeni-dikloorimetaani- seosta (1:1) ja imeytettiin suurikokoiseen kromatografia- 26 7 78 6 5 pylvääseen, joka sisälsi 1 kg silikageeliä, joka oli pakattu pylvääseen tolueenissa. Eluoimalla ensin tolueeni-dikloorimetaani-seoksella (1:1) ja sen jälkeen pelkällä dikloorimetaanilla saatiin 20,2 g (kokonaissaanto 50 %) 5 puhdasta ureaa, joka kiteytyi. 8,6g(0,021 mol) ureasta muutettiin maleaattisuolaksi seuraavasti. Puhdas urea liuotettiin 20 ml:aan läirmintä etanolia, ja siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 2,67 g (0,023 mol) maleiinihappoa 15 mlrssa etanolia. Sen jälkeen lisättiin 20 ml eette-10 riä, joka sai aikaan N-/2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)- 5- ( c( , r>( , o^-trifluorimetyyli) fenyyli7-4-metyyli-l-pipe-ratsiinikarboksamidimaleaatin nopean kiteytymisen. Tämä tuote kerättiin, ja sen painoksi todettiin 8,2 g (saanto 75 %) ja sp. 173-175°C (hajoaa).

15 Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu c2iH23F3N4°*C4H4°4:lle: 57,69 5,23 10,96

Saatu: 57,43 5,17 11,09 b) 6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-9-trifluori-20 metyyli-1,2-dihydrobentso/b/pyrrolo/3,2,1-j ,Κ/- /1,4/bentsodiatsepiini

Seos, joka sisälsi 19,0 g (0,047 mol) esimerkissä 6a valmistettua N-/2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)-5-( οζ, c( ,“K-trifluorimetyyli)fenyyli7-4-metyyli-l-piperatsiini-25 karboksamidia ja 190 ml fosforioksikloridia, kuumennettiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen kiehuvaksi.

Pian sen jälkeen tapahtui liukeneminen, ja tätä liuosta refluksoitiin 7 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Ylimääräinen fosforioksikloridi poistet-30 tiin lämmittämällä varovasti vesisuihkupumpulla aikaansaadussa alipaineessa. Jäännökseen lisättiin ensin 400 ml 2N NaOH-liuosta ja sen jälkeen 400 ml dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin, kunnes kaikki aine oli liuennut. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti laimealla NaCl-35 liuoksella, kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 16 g (88 %) kiteistä ainetta. Uudelleenkitey- i 27 7 7 8 6 5 tys asetonista antoi tulokseksi 7,7 g (kokonaissaanto’ 42 %) 6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-9-trifluorimetyyli-l,2-di-hydrobentso^b/pyrrolo/^3,2,1-j ,k//l, 47bentsodiatsepiinia, sp. 177-180°C.

5 Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu ^2^2^3^ : Ile: 65,27 5,48 14,50

Saatu: 65,45 5,46 15,57

Esimerkki 6 a) N-/2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)fenyyli/-10 4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidimale- aatti

Liuokseen, joka sisälsi 21,0 g (0,10 mol) l-(2-aminofenyyli)-indoliinia ja 30,4 g (0,30 mol) trietyyli-amiinia 400 ml:ssa kloroformia, lisättiin typpikaasukehän 15 alla ja samalla sekoittaen 29,9 g (0,15 mol) 4-metyyli-l-piperatsiinikarbonyylikloridihydrokloridia, joka lisäys tehtiin useassa erässä noin 5 min:n aikana. Reaktioseosta refluksoitiin 6 h, jonka jälkeen lisättiin uusi erä tri-etyyliamiinia (10,1 g, 0,10 mol) ja 4-metyyli-l-piperatsii-20 nikarbonyylikloridihydrokloridia (19,9 g, 0,10 mol). Yön yli yhteensä 25 h) refluksoinnin jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, siihen lisättiin vettä, ja sitä sekoitettiin voimakkaasti 15 min. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin Na2S0^:lla ja 25 haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 100 ml: aan absoluuttista etanolia, ja siihen lisättiin yhdessä erässä lämmin liuos, joka sisälsi 13,2 g (0,11 mol) male-iinihappoa 50 mljssa etanolia. Usean tunnin kuluttua kiteet kerättiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jol-30 loin saatiin 19,2 g (43 %) tuotetta, sp. 158°C (hajoaa). Emäliuoksesta saatiin lisäksi 4,5 g puhdasta suolaa, mikä • teki tuotteen kokonaismääräksi 23,7 g ja saannoksi 53 %.

3,0 g tuotetta kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,80 g N-/2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)fenyyli/-: 35 4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidimaleaattia.

28 7 7 8 6 5

Alkuaineanalyysi: C % H % NS

Laskettu c2oH24N40*C4H4°4:lle: 63,60 6,24 12,38

Saatu: 63,96 6,25 12,49 b) 6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-dihydro-5 bentso/b/pyrrolo/3,2,1-j,k/Zi, 4/bentsodiatsepiini 21,1 g:aan (0,0627 mol) N-/2-(2,3-dihydro-lH-indol-1-yyli)fenyyli7-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidia, joka valmistettiin esimerkissä 6a, lisättiin 500 ml fosfori-oksikloridia, ja seosta refluksoitiin typpikaasukehän al-10 la yön yli. Ylimääräinen POCl^ poistettiin sitten lämmittämällä vesisuihkupumpulla aikaansaadussa alipaineessa. Jäännöstä keitettiin ja trituroitiin 60 ml:n kanssa absoluuttista etanolia höyryhaudetta käyttäen, kunnes tapahtui liukeneminen. Tätä liuosta jäähdytettiin ja sekoi-15 tettiin, jolloin erottui kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine kerättiin, pestiin etanolilla, eetterillä ja lopuksi heksaanilla, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 19,0 g ainetta. Tähän lisättiin 200 ml kloroformia ja 100 ml vettä sekoittaen samalla hyvin. 2,5 N NaOH:n lisääminen 20 teki väliaineen emäksiseksi, ja tuote siirtyi orgaaniseen kerrokseen. Tämä erotettiin, pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6,5 g öljyä. Tätä öljyä keitettiin asetonin kanssa (60 ml), liukenemattomat aineet erotettiin suodattamalla, suodos 25 väkevöitiin typpikaasukehän alla 20 ml:n tilavuuteen, ja sen annettiin kiteytyä. Näin saatiin 2,6 g kiinteätä ainetta, sp. 144-146°C (hajoaa). Tähän aineeseen lisättiin 20 ml 2N HCl:a samalla sekoittaen. Syntynyt liuos suodatettiin liukenemattomien aineiden erottamiseksi ja 30 tehtiin emäksiseksi 2,5N NaOHilla, ja tuote uutettiin di-kloorimetaaniin. Uuttoliuos pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja väkevöitiin öljyksi, joka alkoi kiteytyä. Tämä liuotettiin nopeasti pieneen määrään kiehuvaa asetonia, ja sen annettiin kiteytyä. Kiteet kerättiin, pes-35 tiin pienellä määrällä asetonia ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,00 g (kokonaissaanto 10 %) 6-(4-metyyli-l-piperatsi- 29 77865 nyyli) -1,2-dihydrobentso/b/pyrrolo/^3,2,1-j, k7/l, 47bentso-diatsepiinia, sp. 149-151 C.

Alkuaineanalyysi: C % H %

Laskettu C2qH22N4:^e! 75,44 6,96 5 Saatu: 75,56 6,95

Esimerkki 7 a) 5-kloori-l-(4-kloori-2-nitrofenyyli)indoliini Liuosta, joka sisälsi 123 g (0,80 mol) 5-kloori-indolia, 134 g (0,80 mol) 1,4-dikloorinitrobentseeniä ja IQ 97 g (0,30 mol) kollodiinia 1000 ml:ssa dimetyyliform-amidia, kuumennettiin 150°C:ssa typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen 48 h. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja suodatettiin liukenemattomien aineiden erottamiseksi, ja liuotin poistettiin alipaineessa lämmittämällä. Jään-15 nökseen lisättiin sekoittaen 1000 ml dikloorimetaania ja 500 ml vettä. Vesikerros poistettiin, ja orgaaninen kerros pestiin kahdesti 2N suolahapolla, kerran 2N natrium-hydroksidilla ja vielä kerran vedellä, kuivattiin Na2S04: 11a ja väkevöitiin öljyksi, joka painoi 230 g. Tämä öljy 20 liuotettiin 170 ml:aan metanolia, ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen 0°C:ssa. Syntyneet kiteet kerättiin, pestiin hyvin kylmällä metanolilla ja : kuivattiin. Näin saatiin 86,5 g (saanto 40 %) tuotetta, sp. 130-133°C, 4 g 5-kloori-l-(4-kloori-2-nitrofenyyli)-25 indolista kiteytettiin uudelleen metanolista 85 %:n saannolla (kokonaissaanto 34 %); sp. 133-135°C.

:· Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu cl4H10Cl2N2O2:lie: 54,39 3,26 9,06

Saatu: 54,36 3,31 9,14 30 b) 1-(2-amino-4-kloorifenyyli)-5-kloori-indolii- nihydrokloridietanolaatti Parrin pulloa, johon oli pantu 12,4 g (0,040 mol) esimerkissä 7a valmistettua 5-kloori-l-(4-kloori-2-nitro-fenyyli)indolia, 100 ml bentseeniä, 100 ml absoluuttista 35 etanolia ja 0,5 g 1 % Pt/hiili-katalyyttiä ja jossa vedyn alkupaine oli 3,9 atm, ravistettiin kunnes vedyn kulutus lakkasi. Senjälkeen katalyytti poistettiin suo- 30 77 8 6 5 dattamalla, ja suodos väkevöitiin alipaineessa öljyksi, jonka paino oli 11,1 g (100 %). Tämä öljy liuotettiin 30 mlraan etanolia, ja sen jälkeen liuokseen lisättiin 30 ml vetykloridilla kyllästettyä eetteriä. Lisäksi lisättiin 5 500 ml pelkkää eetteriä, ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa saostumisen maksimoimiseksi. Hydrokloridisuola kerättiin ja kuivattiin, ja sen painoksi todettiin 9,2 g (73 %), sp. 174-178°C. Uudelleenkiteytys etanolista (aktiivi-hiilikäsittely) antoi tulokseksi 1-(2-amino-4-kloorife-10 nyyli)-5-kloori-indoliinihydrokloridietanolaattia, sp. 177-180°C, 58 %:n kokonaissaannolla.

Alkuaineanalyysi: c % H 4 N ,

Laskettu ci4Hi2C12N2HC1’C2H60llle! 53,13 5,30 7,75

Saatu: 53,25 5,28 7,78 15 c) N-/5-kloori-2-(5-kloori-indol-2,3-dihydro-lH- yyli)fenyyli7-4-metyyli-l-piperatsiinikarboks-amidi Käsiteltäessä esimerkissä 7b valmistettu l-(2-ami-no-4-kloorifenyyli)-5-kloori-indoliini esimerkin 3b mu-20 kaisella tavalla saadaan N-/5-kloori-2-(5-kloori-indol- 2,3-dihydro-lH-l-yyli)fenyyli7-4-metyyli-l-piperatsiini-: : karboksamidia.

d) 4,9-dikloori-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-: dihydrobentso/b7pyrrolo^3,2,1-j,k7/i,4/bentso- * 25 diatsepiini Käsiteltäessä esimerkin 7c mukainen N-/5-kloori- 2-(5-kloori-indol-2,3-dihydro-lH-l-yyli)fenyyliy-4-metyy-lipiperatsiinikarboksamidi esimerkin 3c mukaisella tavalla saadaan 4,9-dikloori-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-30 dihydrobentso/B7pyrrolo/3,2,1-j,k7Z1,4/-bentsodiatsepiinia.

Esimerkki 8 a) 1-(4-metoksi-2-nitrofenyyli)indoliini : Seosta, joka sisälsi 37,5 g (0,20 mol) 4-kloori- : 3-nitroanisolia, 35,8 g (0,30 mol) indoliinia ja 36,4 g ; 35 (0,30 mol) kollidiinia 100 ml:ssa ksyleeniä, refluksoi- tiin samalla sekoittaen 6 vrk. Sen jälkeen seos väkevöi- 3i 77865 tiin öljyksi. Siihen lisättiin sekoittaen 1000 ml dikloori-metaania ja 500 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, uutettiin vedellä, sitten kahdesti laimealla suolahapolla, kerran laimealla natriumhydroksidilla ja vie-5 lä kahdesti vedellä, kuivattiin sen jälkeen natriumsul-faatiila ja haihdutettiin lopuksi alipaineessa, jolloin jäljelle jäi öljy (38 g). Tämä öljy liuotettiin 150 ml: aan tolueenia ja imeytettiin suurikokoiseen kromatogra-fiapylvääseen, joka sisälsi 1,5 kg silikageeliä, joka 10 oli pakattu pylvääseen tolueenissa. Eluoitaessa tolueenil-la saatiin jakeita, jotka sisälsivät 11,8 g (kokonaissaanto 22 %) tuotetta, joka kiteytyi. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 1-(4-metoksi-2-nitrofenyyli)indoliinia, sp. 88-90°C.

15 Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu c15H14N203:lie 66,65 5,22 10,37

Saatu: 66,85 5,12 10,52 b) 1-(2-amino-4-metoksifenyyli)indoliini Käsiteltäessä esimerkissä 8a valmistettu l-(4- 20 metoksi-2-nitrofenyyli)indoliini esimerkin 4b mukaisesti saadaan 1-(2-amino-4-metoksifenyyli)indoliinihydrokloridia.

c) N-/2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)-5-metoksi-fenyyli/-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidi Käsiteltäessä esimerkin 8b mukainen 1- (2-amino-4-25 metoksifenyyli)indoliini esimerkin 3b mukaisella tavalla saadaan N-/2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)-5-metoksifenyy-li7-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidia.

d) 9-metoksi-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-l,2-dihydrobentso/fe/pyrrolo/3,2,1-j,k//l,4/bentso- 30 diatsepiini Käsiteltäessä esimerkin 8c mukainen N-/2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)-5-metoksifenyyli7-4-roetyyli-l-piperatsiinikarboksamidi esimerkin 3c mukaisella tavalla saadaan 9-metoksi-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-di-35 hydrobentso/ij7pyrrolo/3,2,1-j ,k775-f 4,7bentsodiatsepiinia.

Esimerkki 9 a) 1-(4-metyyli-tio-2-nitrofenyyli)indoliini

Liuokseen, joka sisälsi 10,3 g (0,04 mol) esi- 32 77 8 6 5 merkissä la valmistettua 1-(4-fluori-2-nitrofenyyli)indoliinia 100 ml:ssa heksametyylifosforamidia (HMPA), lisättiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen useana eränä 8,64 g (0,16 mol) litiummetyylimerkaptidia. Lisäyk-5 sen seurauksena tapahtui nopea lämpötilan kohoaminen 18°C:sta 40°C:een. Seosta kuumennettiin 90°C:ssa 3 h, jonka jälkeen lisättiin vielä 4,32 g (0,08 mol) litiummetyylimerkaptidia. Sen jälkeen kun seosta oli pidetty vielä 2 h 90°C:ssa, se jäähdytettiin ja kaadettiin samalla hyvin 10 sekoittaen 1 litraan jäävettä. Tuote uutettiin 300 ml:aan eetteriä, ja vesikerros uutettiin vielä kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetteriliuokset pestiin neljästi vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja väkevöitiin öljyksi, jonka paino oli 11,9 g). Tämä öljy liuotettiin 50 ml:aan tolueenia 15 ja imeytettiin suurikokoiseen kromatografiapylvääseen, joka sisälsi 1200 g silikageeliä, joka oli pakattu pylvääseen tolueenissa. Eluoitaessa tolueenilla saatiin ja-keita, jotka sisälsivät 6,0 g (kokonaissaanto 53 %) tuotetta. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen tolueeni-heksaani-2Q seoksesta, jolloin saatiin 1-(4-metyylitio-2-nitrofenyyli)-indoliinia, sp. 67-69°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C15H14N202S:lle: 62,91 4,93 9,79

Saatu: 63,02 5,01 9,80 25 b) 1-(2-amino-4-metyylitiofenyyli)indoliini Käsiteltäessä esimerkissä 9 a valmistettu 1— (4— metyylitio-2-nitrofenyyli)indoliini esimerkin 4b mukaisella tavalla saadaan 1-(2-amino-4-metyylitiofenyyli)-indoliinia.

30 c) N-/5-metyylitio-2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)- fenyyli7“4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidi Käsiteltäessä esimerkin 9b mukainen 1-(2-amino-4-metyylitiofenyyli)indoliini esimerkin 3b mukaisella tavalla saadaan N-/5-metyylitio-2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)-35 fenyyli7-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidia.

i 33 7 7 8 6 5 d) 9-metyylitio-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- 1,2-dihydrobentso^b7pyrrolo/3,2,1-j, k^/l, 47-bent sodiatsepiini Käsiteltäessä esimerkin 9 c mukainen N-7B-metyy-5 litio-2-(2,3-dihydro-lH-indol-1-yyli)fenyyli7-4-metyyli- 1-piperatsiinikarboksamidi esimerkin 3c mukaisella tavalla saadaan 9-metyylitio-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- 1,2-dihydrobentso/B7pyrrolo/3,2,1-j, k7/1, 47bentsodiatse-piinia.

10 Esimerkki 10 a) 1-(4-metyylisulfonyyli-2-nitrofenyyli)indoliini

Seosta, joka sisälsi 47,7 g (0,40 mol) indolii-nia, 47,1 g (0,20 mol) (4-kloori-3-nitrofenyyli)metyyli-sulfonia, 36,4 g (0,30 mol) kollidiinia 500 ml:ssa ksylee-15 niä, refluksoitiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen 2 vrk. Neste erotettiin sitten kuumana dekantoimal-la suolakerrostumasta ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin sekoittaen dikloorimetaania ja vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kerran vedellä, kahdesti laimealla 2Q HCl:lla, kerran laimealla NaOHrlla ja vielä kahdesti vedellä, kuivattiin sen jälkeen Na2S04:lla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 20Q ml;aan kuumaa asetonia, ja sen annettiin kiteytyä jäähtyessään. Näin saatiin 40,8 g (saanto 64 %) tuotetta. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen aseto-25 nista, jolloin saatiin 1-(4-metyylisul£onyyli-2-nitrofenyy-li)indoliinia, sp. 151,5-154°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu ci5Hi4N2°4S:lle: 56,60 4,43 8,80

Saatu: 56,70 4,66 8,85 30 b) 1-(2-amino-4-metyylisulfonyylifenyyli)indoliini Käsiteltäessä esimerkissä 10a valmistettu l-(4-me-tyylisulfonyyli-2-nitrofenyyli)indoliini esimerkin 4b mukaisella tavalla saadaan 1-(2-amino-4-metyylisulfonyyli-fenyyli)indoliinia.

35 c) N-/5-metyylisulfonyyli-2-(2,3-dihydro-lH-indol- 1-yyli)fenyyli7-4-metyyli-l-piperatsiinikarb-oksamidi 34 7 7 8 6 5 Käsiteltäessä esimerkin 10b mukainen l-(2-amino- 4-metyylisulfonyylifenyyli)indoliini esimerkin 3b mukaisella tavalla saadaan N-/5-metyylisulfonyyli-2-(2,3-;. dihydro-lH-indol-l-yyli)fenyyli7-4-metyyli-l-piperatsii-5 nikarboksamidia.

d) 9-metyylisulfonyyli-6-(4-metyyli-l-piperatsi-nyy 1 i) -1,2-dihydrobentsoZ&7pyrrolo/3,2,1- j , k/-/1,4/bentsodiatsepiini Käsiteltäessä esimerkin 10c mukainen N-/5-metyyli-1Q sulfonyyli-2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)fenyyli7~4-me-tyyli-l-piperatsiinikarboksamidi esimerkin 3c mukaisella tavalla saadaan 9-metyylisulfonyyli-6-(4-metyyli-l-pipe-ratsinyyli) -1,2-dihydrobentso/b7pyrrolo/'3,2,1-j ,k7/i,47” bentsodiatsepiinia.

15 Esimerkki 11 a) N-/5-(5-kloori-2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)-fenyyll7-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidi-maleaatti

Liuokseen, joka sisälsi 24,5 g (0,10 mol) l-(2-20 ajninofenyyli)-5-kloori-indoliinia ja 30,4 g (0,30 mol) trietyyliamiinia 400 ml:ssa kloroformia, lisättiin typpi-kaasukehän alla ja samalla sekoittaen 29,9 g (0,15 mol) 4-metyyli-1-piperatsiinikarbonyylikloridihydrokloridia, joka lisäys tehtiin useassa erässä 5 minuutin aikana.

25 Reaktioseosta refluksoitiin 6 h, jonka jälkeen lisättiin uusi erä trietyyliamiinia (15,2 g, 0,15 mol) ja pi-peratsiinikarbonyylikloridihydrokloridia (15,0 g, 0,075 mol). Yön yli (noin 16 h) refluksoinnin jälkeen reaktio-seos jäähdytettiin, siihen lisättiin 400 ml vettä, ja si-30 tä sekoitettiin voimakkaasti 15 min. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin toluee-niin ja imeytettiin suurikokoiseen kromatografiapylvää-seen, joka sisälsi 1,5 kg silikageeliä, joka oli pakattu 35 pylvääseen tolueenissa. Eluoimalla ensin tolueenilla, li- 77865 säämällä sitten asteittain (25 % kerrallaan) dikloori-metaania tolueeniin ja eluoimalla sen jälkeen dikloori-metaanilla, johon lisättiin asteittain (1 % kerrallaan) metanolia, saatiin 4 % metanolia sisältävää dikloorime-5 taania käytettäessä 9,8 g (saanto 26 %) ureaa. Liuokseen, joka sisälsi 7,42 g (0,020 mol) kyseistä ureaa 50 ml:ssa eetteriä, lisättiin pisaroittaan liuos, joka sisälsi 2,32 g (0,20 mol) maleiinihappoa 150 ml:ssa eetteriä. Näin muodostuneen kiteisen aineen paino oli 6,9 g (kokonaissaanto 18 %) 10 ja sulamispiste 147-149°C (hajoaa). Tämä tuote liuotettiin etanoliin, liuosta keitettiin aktiivihiilen kanssa, suodatettiin, ja liuokseen lisättiin eetteriä, jolloin muodostui 4,2 g N-/2-(5-kloori-2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)fenyy-li7-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidimaleaattia, sp.

15 150-152°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu c20H23C1N4O· C4H4C>4: lie: 59,20 5,59 11,51

Saatu: 59,06 5,70 11,32 b) 6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-kloori-l,2-di-2o hydrobentso/^7pyrrolo/3,2,1-j, k7/l, 4j?bentso- diatsepiini Käsiteltäessä esimerkissä 11a valmistettu N-,/5-(5-kloori-2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)fenyyli/-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidi esimerkin 3c mukaisella tavalla 25 saadaan 6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-kloori-l,2-di-hydrobentso/B7pyrrolo/3,2,1-j,k7/l, 47bentsodiatsepiinia. Esimerkki 12 4-bromi-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-di-hydrobentso/^7pyrrolo-/3,2,1-j,kJ/\, 47bentso-30 diatsepiini N-12-(5-bromi-l-indolinyyli)fenyyl:l7-4-metyyli-1-piperatsiinikarboksamidin (11,5 g, 27,5 mmol) ja fosfori-oksikloridin (750 ml) seosta sekoitettiin, kunnes tapahtui liukeneminen, ja refluksoitiin sitten 40 min. Reaktioseos 35 jäähdytettiin. Ylimääräinen fosforioksikloridi poistettiin haihduttamalla 50-55°C:ssa. Jäännöstä kuivattiin 30 min. alipaineessa. Jäännökseen, joka oli jäähdytetty 4 C:een (jäävesihaude), lisättiin jäillä jäähdytettyä 2N natrium- 36 77865 hydroksidiliuosta (250 ml) ja dikloorimetaania (350 ml). Seosta sekoitettiin, kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin NaCl-liu-oksella (kahdesti, 200 ml), kuivattiin vedettömällä magne-5 siumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kiteytettäessä eetteristä (100 ml) saatiin 5,7 g (57 %) tuotetta. Uudelleen-kiteytys isopropanolista antoi tulokseksi analyysinäytteen, sp. 203-204°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N % 10 Laskettu C20H21BrN4 : : 60,46 5,33 14,10

Saatu: 60,51 5,45 14,03

Esimerkki 13 i 1 1 ' 4-kloori-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-di-hydrobentso/B7pyrrolo/3,2,1-j,k//l, 4/bentsodi- 15 atsepiini H-/2-(5-kloori-l-indolinyyli)fenyyli/-4-metyyli-1-piperatsiinikarboksamidiin (13,5 g, 36,5 mmol) lisättiin liuos, joka sisälsi polyfosforihapon etyyliesteriä ja 1,2-dikloorietaania (250 ml). Liuosta kuumennettiin 20 75°C:ssa 4 h kosteudelta suojattuna. Liuos jäähdytettiin ja kaadettiin seokseen, joka sisälsi natriumhydroksidin jäävesiliuosta (2 1) ja dikloorimetaania (1,2 1). Seosta sekoitettiin 15 min. Kerrokset erotettiin. Orgaanista kerrosta sekoitettiin 50 %:sen natriumkloridiliuoksen : 25 kanssa, joka oli tehty 2N:ksi NaOH:n suhteen, ja se pestiin NaCl-liuoksella ja kuivattiin vedettömällä mag-nesiumsulfaatilla. Poistettaessa liuotin alipaineessa saatiin öljy. öljy puhdistettiin pikakromatografiapyl-väässä, joka sisälsi silikageeliä (1 kg, 230-400 mesh), 30 joka oli pakattu pylvääseen dikloorimetaanissa, ja pylväs eluoitiin dikloorimetaanilla, jonka metanolipitoi-suus nostettiin asteittain, 1 % kerrallaan, 5 %:iin (elu-entin kokonaismäärä 8 1). Haihdutettaessa 5 % metanolia sisältävä dikloorimetaanieluentti saatiin 3,8 g (28 %) .· 35 tuotetta. Kiteytettäessä uudelleen 2-propanolista (50 ml) saatiin analyysinäyte, sp. 182-183°C.

3’ 778 65

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C20H21C1N4:lle: 68,08 6,00 15,88

Saatu: 68,03 6,03 15,80

Esimerkki 14 5 9-bromi-6-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-l,2-di- hydrobentso/B7pyrrolo/3,2,1-j, Y/p., 4/bentsodi-atsepiini

Seosta, joka sisälsi 7,88 g (0,0250 mol) 9-bromi- 1,2-dihydrobentso/B7pyrrolo/3,2,1-j, YJ/X,47bentsodiatsepin-10 6-onia ja 1200 ml tolueenia, kuumennettiin typpikaasu- kehän alla ja samalla sekoittaen, kunnes liukeneminen tapahtui. Sen jälkeen siihen lisättiin 40,6 g (0,250 mol) N-fenyylipiperatsiinia ja tämän jälkeen 14,2 g (0,075 mol) titaanitetrakloridia. Seosta refluksoitiin 3 h, jonka jäl-15 keen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 500 ml 2N natriumhydroksidiliuosta. 15 minuutin voimakkaan sekoittamisen jälkeen kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 300 ml:11a tolueenia. Tolueeni-kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 2N natriumhydr-20 oksidiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin öljyksi, öljy liuotettiin 80 ml:aan kuumaa metanolia, josta tuo-- te kiteytyi, jolloin saatiin 7,8 g (68 %) tuotetta.

Kiteytettäessä uudelleen kuumasta dikloorimetaaniliuok-25 sesta (25 ml), johon lisättiin metanolia (25 ml) saa-tiin analyysinäyte, sp. 171-173°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C^H^BrN^lle: 65,36 5,05 12,20

Saatu: 65,25 5,08 12,27 30 Esimerkki 15 9-bromi-6-(4-fenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)- 1,2-dihydrobentso/b/pyrrolo/3,2,1-j, k//1,47-bentsodiatsepiini

Seosta, joka sisälsi 7,88 g (0,0250 mol) 9-35 bromi-l,2-dihydrobentso/l27pyrrolo£3,2,l-j,k7Zi,47bentso-; diatsepin-6-onia ja 1200 ml tolueenia, kuumennettiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen, kunnes liu- 38 77865 keneminen tapahtui. Liuokseen lisättiin sitten 44,1 g (0,250 mol) N-bentsyylipiperatsiinia ja sen jälkeen 14,2 g (0,0750 mol), titaanitetrakloridia. Seosta refluk-soitiin 3 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen läm-5 pötilaan ja siihen lisättiin 500 ml 2N natriumhydroksidia.

15 minuutin voimakkaan sekoittamisen jälkeen kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin vielä 300 ml:11a tolu-eenia. Tolueenikerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 2N natriumhydroksidiliuoksella ja kahdesti vedellä, kui-10 vattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan kuumaa meta-nolia, josta kiteytyi 7,00 g (59 %) tuotetta. Uudelleen-kiteytys dikloorimetaaniliuoksesta (10 ml), johon lisättiin metanolia (50 ml), antoi tulokseksi analyysinäyt-15 teen, sp. 129-131°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C26H25BrN4:lle: 65,96 5,32 11,84

Saatu: 65,67 5,54 11,52

Esimerkki 16 20 9-bromi-6-(4-n-propyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-di- hydrobentso/I}7pyrrolo/3,2,1-j , k7/l, 47bentsodi-atsepiini i Seosta, joka sisälsi 7,88 g (0,0250 mol) 9-bromi- 1,2-dihydrobentso/b7pyrrolo/3,2,1-j,k7/l,47bentsodiatsepin-25 6-onia ja 1200 ml tolueenia, kuumennettiin samalla sekoittaen, kunnes liukeneminen tapahtui. Liuokseen lisättiin sitten 32,1 g (0,25 mol) N-propyylipiperatsiinia ja sen jälkeen 14,2 g (0,075 mol) titaanitetrakloridia. Seosta refluksoitiin 3 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen 30 lämpötilaan. Seosta sekoitettiin 2N natriumhydroksidiliuoksen (500 ml) kanssa 15 min, ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 300 ml:11a tolueenia. Tolueeniker-rokset yhdistettiin, suodatettiin, pestiin kerran 2N natriumhydroksidiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivattiin : 35 vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäistä kiinteätä ainetta. Tämä öljymäinen kiinteä aine liuotettiin 25 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia, suodatettiin, ja kiteytymisen annettiin tapahtua en- i 39 77865 sin huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen 0°C:ssa/ jolloin saatiin 3,20 g (30 %) tuotetta, sp. 134-136°C. Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C22H25BrN4:lle: 62,12 5,92 13,17 5 Saatu: 61,84 5,81 12,82

Esimerkki 17 9-bromi-6-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)- 1,2-dihydrobentso/b7pyrrolo^5 »2,1-j , k, 47- bentsodiatsepiini 10 Seosta, joka sisälsi 7,88 g (0,025 mol) 9-bromi- 1,2-dihydrobentso7B/pyrrolo/3,2,21-j, k//!,47bentsodiatse-pin-6-onia ja 1200 ml tolueenia, kuumennettiin typpikaasu-kehän alla ja samalla sekoittaen, kunnes liukeneminen tapahtui. Liuokseen lisättiin sitten 39,6 g (0,250 mol) 15 N-etoksikarbonyylipiperatsiinia ja 14,2 g (0,075 mol) titaanitetrakloridia. Seosta refluksoitiin 3 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 500 ml 2N natriumhydroksidiliuosta. 15 minuutin voimakkaan sekoittamisen jälkeen kerrokset erotet-20 tiin. Vesikerros uutettiin 300 ml:lla tolueenia. Tolu-eenikerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 2N natrium-hydroksidiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivattiin ve-| dettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipai neessa. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan kuumaa metanolia, 25 josta kiteytyi 8,5 g (75 %) tuotetta. Kiteytettäessä -[ uudelleen etyyliasetaatista saatiin analyysinäyte, sp.

128-131°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C22H23BrN402:lle: 58,03 5,09 12,30 30 Saatu: 57,98 5,03 12,22

Esimerkki Iff 4-bromi-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)bentso-/1b/pyrrolo/3,2,1-j, W?/l, 47bentsodiatsepiini Liuokseen, joka sisälsi 4-bromi-6-(4-metyyli-l-: 35 piperatsinyyli)-l,2-dihydrobentso/b7pyrrolo£3,2,l-j,K7- | /I,47bentsodiatsepiinia (5,7 g, 14,3 mmol) kloroformis sa (100 ml), lisättiin mangaanidioksidia ja seosta ref-luksoitiin varovasti 24 h. Lisättiin lisää mangaani- 40 77865 dioksidia, ja refluksointia jatkettiin 36 h. Seos suodatettiin, ja kiinteä aine pestiin dikloorimetaanilla. Suo-dos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä (150 g) käyttäen eluenttina metano-5 Iin ja dikloorimetaanin seosta (1,5 % metanolia sisältävää dikloorimetaania 4 1, 2 % metanolia sisältävää dikloo-rimetaania 2 1). Jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,7 g (64 %) tuotetta. Kiteytettäessä uudelleen tolueenista (23 ml) saatiin analyysinäyte, 10 sp. 157-159°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C20H19BrN4: ^e: 60,77 4,84 14,17

Saatu: 60,71 4,88 14,16

Esimerkki 19 15 4-kloori-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)bentso- /b7pyrrolo^f3,2,1-j , k7/i, 47bentsodiatsepiini Liuokseen, joka sisälsi 4-kloori-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli) -1,2-dihydrobentso^b7pyrrolo/3,2,1-j,k7/l, 4^-bentsodiatsepiinia (6 g, 17 mmol) kloroformissa (150 ml), 20 lisättiin mangaanidioksidia (10,5 g). Seosta refluksoitiin 24 h. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin, ja kiinteä aine pestiin dikloorimetaanilla (200 ml). Suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä (150 g) eluoimalla 2 % metanolia sisältävällä 25 dikloorimetaanilla (4 1) ja 3 % metanolia sisältävällä di-*: kloorimetaanilla (2 1). Haihduttamalla eluentti saatiin 3,8 g (63 %) tuotetta. Kiteytettäessä uudelleen tolueenista (40 ml) saatiin analyysinäyte, sp. 170-172°C. Alkuaineanalyysi: C % H % N % 30, Laskettu C20H19C1N4:lie: 68,47 5,47 15,97

Saatu: 68,68 '5,64 16,06

Esimerkki 20 9-metyyli-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-bentso-^&7pyrrolo^3,2,1-j,k/^T,4/bentsodiatsepiini l 35 Seosta, joka sisälsi 4,97 g (0,020 mol) 8-metyyli- : bentso/b^pyrrolo^,2,1-j,k^^l,47bentsodiatsepin-6-onia 1000 ml:ssa kuivaa tolueenia, kuumennettiin typpikaasukehän alla ja Selmalla sekoittaen, kunnes muodostui kirkas liuos.

i 4i 77865

Liuokseen lisättiin sitten 20,0 g {0,20 mol) N-metyyli-piperatsiinia ja sen jälkeen 11,4 g (0,060 mol) titaani-tetrakloridia. Syntynyttä seosta refluksoitiin 3 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen 5 lisättiin 500 ml 2N natriumhydroksidiliuosta. 15 minuutin voimakkaan sekoittamisen jälkeen kerrokset erotettiin. Ve-sikerros uutettiin 250 ml:11a tolueenia, ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kahdesti laimealla NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla 10 ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 6,56 g (10Q %) tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin analyysinäyte, sp. 202-204°C. Alkuaineanalyysi: C % H %

Laskettu ^2^22^ :^e: 76,33 6,71 15 Saatu: 76,26 6,80

Esimerkki 21 9-bromi-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)bentso/b/-pyrrolo/3,2,1-j,k7/l,i7bentsodiatsepiini Seosta, joka sisälsi 6,16 g (0,020 mol) 9-bromi-20 bentso(/b7pyrrolo/5,2,l-j ,k7/T, 47bentsodiatsepin-6-onia 100 ml:ssa kuivaa tolueenia, kuumennettiin typpikaasu-kehän alla, kunnes syntyi kirkas liuos. Liuokseen li-sättiin sitten 20,0 g (0,20 mol) N-metyylipiperatsiinia ja sen jälkeen 11,4 g (0,060 mol) titaanitetrakloridia.

25 Syntynyttä seosta refluksoitiin 3 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin.

Suodosta sekoitettiin voimakkaasti 2N natriumhydroksidi-liuoksen (500 ml) kanssa 15 min, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti laimealla NaCl-liuoksel-30 la, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöi-tiin alipaineessa öljyksi, joka kiteytyi, jolloin saatiin 8,0 g (100 %) tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etanolis-: ta saatiin analyysinäyte, sp. 164-166°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % NS

I 35 Laskettu CjQH^gBrN^:lle: 60,76 4,84 14,17 *i Saatu: 60,58 4,88 14,13 i 42 7 7 8 6 5

Esimerkki 22 9-metyyli-6-(4-metyyli-l-piperidinyyli)-1,2-dihydro-bentso/hi7pyrrolOii3,2,1-j , &£1,47bentsodiatsepiini Seosta, joka sisälsi 6,26 g (0,0250 mol) 9-metyy-5 li-1,2-dihydrobentso/b7pyrrolo/3,2,1-j,k7/I,4/bentsodi- atsepin-6-onia ja 1000 ml tolueenia, kuumennettiin typpi-kaasukehän alla ja samalla sekoittaen, kunnes liukeneminen tapahtui. Liuokseen lisättiin sitten 24,8 g (0,250 mol) 4-metyylipiperidiiniä ja sen jälkeen 14,2 g (0,075 mol) 10 titaanitetrakloridia. Seosta refluksoitiin 3 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodosta sekoitettiin 2N natriumhydroksidiliuoksen (500 ml) kanssa 15 min, ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 250 ml:11a tolueenia. Tolueenikerrokset yhdis-15 tettiin, pestiin kerran 2N natriumhydroksidiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 8,1 g (98 %) tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin analyysinäyte, sp. 194-196°C.

20 Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C22H23N3:lie: 79,72 7,60 12,68

Saatu: 79,90 7,66 12,72

Esimerkki 23 9-bromi-6-(4-metyyli-l-piperidinyyli)-1,2-di-25 hydrobentso^b7pyrrolo/3,2,l-j,k7^1,47bentsodi- atsepiini -f Seosta, joka sisälsi 4,73 g (0,0150 mol) 9-bromi- 1,2-dihydrobentso^b7pyrrolo/5,2,1-j ,k/'^/l, 4ybentsodiatsepin-6-onia ja 1000 ml tolueenia, kuumennettiin typpikaasukehän 30 alla ja samalla sekoittaen, kunnes liukeneminen tapahtui. Liuokseen lisättiin sitten 14,9 g (0,150 mol) 4-metyylipiperidiiniä ja sen jälkeen 8,65 g (0,045 mol) titaanitetrakloridia. Seosta refluksoitiin 3 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suo-s 35 dosta sekoitettiin 2N natriumhydroksidiliuoksen (500 ml) : kanssa 15 min, ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutet- ; tiin 250 ml:11a tolueenia. Tolueenikerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 2N natriumhydroksidiliuoksella ja kahdesti 43 77865 vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa öljyksi, joka muuttui kiinteäksi aineeksi. Tätä kiinteätä ainetta tri-turoitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin 4,9 g (83 %) 5 tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin analyysinäyte, sp. 177-179°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C2^H22BrNj:lle: 63,64 5,60 10,60

Saatu: 63,53 5,57 10,64 10 Esimerkki 24 9-bromi-6- (4-morfolinyyli) -1,2-dihydrobentso/b/·-pyrrolo/3,2,1-j , k//I,4/bentsodiatsepiini Seosta, joka sisälsi 7,88 g (0,0250 mol) 9-bromi- 1,2-dihydrobentso^7pyrrol°/3 /2,1-j,k7£L,i/bentsodiatse-15 pin-6-onia ja 1200 ml tolueenia, kuumennettiin typpikaa-sukehän alla ja samalla sekoittaen, kunnes liukeneminen tapahtui. Liuokseen lisättiin sitten 21,8 g (0,250 mol) morfoliinia ja sen jälkeen 14,2 g (0,075 mol) titaani-tetrakloridia. Seosta refluksoitiin 3 h, jonka jälkeen se 20 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 500 ml 2N natriumhydroksidiliuosta. 15 minuutin voimakkaan sekoittamisen jälkeen kerrokset erotettiin. Vesi-kerros uutettiin 250 ml:11a tolueenia. Tolueenikerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 2N natriumhydroksidiliuoksel-25 la ja kahdesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 8,6 g (90 %) tuotetta. Kiteytettäessä kuumasta dikloorimetaaniliuoksesta (80 ml), johon lisättiin metanolia (80 ml), saatiin analyysinäyte, sp. 216-30 218°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C19H18BrN30:lle: 59,38 4,72 10,94

Saatu: 59,31 4,75 11,08

Esimerkki 25 ; 35 9-bromi-6- (4-tiomorfolinyyli)-1,2-dihydrobentsO/^/- pyrrolo^3,2,1-j , k^I, 47bentsodiatsepiini 44 77865

Seosta, joka sisälsi 7,88 g 9-bromi-l,2-dihydro-bentso^B/pyrrolo^, 2,1-j, k/ZX, 47bentsodiatsepin-6-onia ja 1200 ml tolueenia, kuumennettiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen, kunnes liukeneminen tapahtui.

5 Liuokseen lisättiin sitten 25,8 g (0,250 mol) tiomorfolii-nia ja sen jälkeen 14,2 g (0,075 mol) titaanitetraklori-dia. Seosta refluksoitiin 3 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 500 ml 2N natriumhydroksidiliuosta. 15 minuutin voimakkaan se-10 koittamisen jälkeen kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 300 ml:11a tolueenia. Tolueenikerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 2N natriumhydroksidiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jään-15 nös kiteytettiin 100 mltsta kuumaa metanolia, jolloin saatiin 8,8 g (88 %) tuotetta. Kiteytettäessä kuumasta dikloorimetaaniliuoksesta (50 ml, aktiivihiilikäsittely), johon lisättiin metanolia (100 ml), saatiin analyysi-näyte, sp. 165-167°C.

2Q Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C^gH^gBrN^S:lie: 57,00 4,53 10,50

Saatu: 56,90 4,53 10,46

Esimerkki 26 9-bromi-6-^j(3-dimetyyliamino) propyyliamino7-l, 2-25 dihydrobentso/b7pyrrolo/3,2,1-j,k//!,47bentso- diatsepiini

Seosta, joka sisälsi 7,88 g (0,025 mol) 9-bromi- 1,2-dihydrobentso/£7pyrrolo/3,2,1-j, k7/i,47bentsodiatse-pin-6-onia ja 1200 ml tolueenia, kuumennettiin typpikaasu-30 kehän alla ja samalla sekoittaen, kunnes liukeneminen tapahtui. Liuokseen lisättiin sitten 25,5 g (0,250 mol) 3-dimetyyliaminopropyyliamiinia ja sen jälkeen 14,2 g (0,075 mol) titaanitetrakloridia. Seosta refluksoitiin 3 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan 35 ja siihen lisättiin 500 ml 2N natriumhydroksidiliuosta.

15 minuutin voimakkaan sekoittamisen jälkeen kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 300 ml:11a tolueenia.

i 45 77865

Tolueenikerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 2N nat-riumhydroksidiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 80 mitään kiehuvaa etyyliase-5 taattia, ja liuos väkevöitiin 30 ml tn tilavuuteen. Kiteinen aine kerättiin, jolloin saatiin 7,88 g (saanto 78 %) tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen 50 mltsta metanolia saatiin analyysinäyte, sp. 126-129°C.

Alkuaineanalyysit C % H % N % 10 Laskettu 1 Het 60,15 5,81 14,03

Saatu.· 60,04 5,35 14,14

Esimerkki 27 ii-bromi-e-/^2-dimetyyliamino) -N-metyylietyyli-amino^-l,2-dihydrobentso/b7pyrrolo/3,2,1-j,k7/l,4/-15 bentsodiatsepiinin dimaleaattisuola

Seosta, joka sisälsi 7,88 g (0,0250 mol) 9-bromi-bentso/b7pyrrolo73,2,1-j, KJO- · 47bentsodiatsepin-6-onia ja 1200 ml tolueenia, kuumennettiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen, kunnes liukeneminen tapahtui. Liu-20 , okseen lisättiin sitten 25,5 g (0,25 mol) Ν,Ν,Ν'-trimetyy-lietyleenidiamiinia ja sen jälkeen 14,2 g (0,075 mol) titaanitetrakloridia. Syntynyttä seosta refluksoitiin 3 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 500 ml 2N natriumhydroksidiliuosta.

25 15 minuutin voimakkaan sekoituksen jälkeen kerrokset ero tettiin. Vesikerros uutettiin 300 ml:11a tolueenia. Yhdistetyt tolueenikerrokset pestiin kerran 2N natriumhydroksi-diliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alipainees-30 sa öljyksi. Tämä öljy liuotettiin 30 ml:aan lämmintä etanolia, ja liuokseen lisättiin 3,27 g (0,028 mol) male-iinihappoa 20 ml:aan kuumaa etanolia liuotettuna. Sen jälkeen kun seosta oli seisotettu huoneen lämpötilassa 1 h ja 0°C:ssa 1 h, kiteinen aine kerättiin, jolloin saatiin 35 6,1 g (47 %) tuotetta, sp. 179-180°C (hajoaa).

Alkuaineanalyysi: C % H % N % " Laskettu c2()H23BrN4 *2C4H4C>4:lie: 53,19 5,10 8,86

Saatu: 53,25 4,95 8,87 46 7 7 8 6 5

Esimerkki 28 9-bromi-6-dimetyyliamino-l, 2-dihydrobentso/_b7“ pyrrolo/3,2,1-j , kJ7/l, 4/bentsodiatsepiini Seosta, joka sisälsi 10,8 g (0,030 mol) N-/5-5 bromi-2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)fenyyli/-N',N'-di-metyyliureaa ja 110 ml fosforioksikloridia, refluksoi-tiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen 6 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Ylimääräinen fosforioksikloridi poistettiin alipaineessa 10 varovasti lämmittämällä. Jäännöstä jäähdytettiin jäähau-teessa (kosteudelta suojattuna), ja siihen lisättiin ensin 250 ml jääkylmää 2N natriumhydroksidiliuosta ja sen jälkeen 500 ml dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin ja trituroitiin, kunnes kaikki aine oli liuennut. Orgaani-15 nen kerros erotettiin, pestiin 2N natriumhydroksidiliuok-sella ja kahdesti vedellä, kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa öljyksi, öljy liuotettiin 50 mlraan etyyliasetaattia, liuos väkevöitiin typpivirran alla. Saavutettaessa noin 20 30 ml:n tilavuus seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin edelleen noin 20 ml:n tilavuuteen, jolloin tapahtui kiteytyminen. Kiinteä aine liuotettiin kuumentamalla, kuuma liuos suodatettiin ja sen annettiin kiteytyä, jolloin saatiin 4,9 g (48 %) tuotetta, sp. 124-127°C.

25 Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C^^H^gBrN^:He: 59,66 4,71 12,28

Saatu: 59,50 4,69 12,21

Esimerkki 29.

9-bromi-l,2-dihydrobentso/b7pyrrolo/3,2,1-j,k7~ 30 Tl,47bentsodiatsepin-6-oni

Seosta, joka sisälsi 5,96 g (0,0150 mol) 9-bromi-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-dihydrobentso/B7pyrro-1073,2,1-j, kyVl,47bentsodiatsepiinia ja 100 ml 2N suolahappoa, refluksoitiin 2 h samalla sekoittaen, jonka ; 35 jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Reaktio- seos suodatettiin, ja suodatuskakku pestiin useaan kertaan vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,92 g (83 %) 47 7 7 8 6 5 tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen kuumasta dimetyyliform-amidista saatiin analyysinäyte, sp. 255-257°C. Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu Cj^Hj^BrNjO: He: 57,17 3,52 8,89 5 Saatu: 57,07 3,64 8,91

Esimerkki 30 9-metyyli-l,2-dihydrobentso^b/pyrrolo/3,2,1-j ,k/-/1,4ybentsodi.atsepin-6-oni

Liuosta, joka sisälsi 9,97 g (0,030 mol) 9-me-10 tyyli-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-dihydrobentso-,/&7pyrrolo/3,2,1-j ,k7/I, 47beritsodiatsepiinia 200 ml:ssa 2N suolahappoa, refluksoitiin 1 h samalla sekoittaen.

Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodatuskakku pestiin useaan kertaan vedellä ja kuivat-15 tiin, jolloin saatiin 6,0 g (80 %) tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen kuumasta dimetyyliformamidista saatiin analyysinäyte, sp. 238-240°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C16H14N20:lle; 76,77 5,64 11,20 20 Saatu: 77,01 5,73 11,43

Esimerkki 31 9-metyylibentso/b/pyrrolo/3,2,1-j,k7/l,47bentso-diatsepin-6-oni : Seos, joka sisälsi 11,8 g (0,047 mol) 9-metyyli- 25 l,2-dihydrobentso/^/pyrrolo^3,2,l-j, k/^I,4/diatsepin-6-onia ja 1200 ml ksyleeniä, kuumennettiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen 125°C:een. Syntyneeseen liuokseen lisättiin sitten 21,3 g (0,094 mol) 2,3-dikloori-5,6-disyaani-1,4-bentsokinonia. Seosta refluksoitiin 2 h, sen 30 annettiin jäähtyä 120°C:een ja se suodatettiin. Suodos haihdutettiin. Jäännös trituroitiin 50 ml:n kanssa meta-nolia, ja kiinteä aine kerättiin, jolloin saatiin 6,0 g (51 %) tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen 20 ml:sta kuumaa I dimetyyliformamidia saatiin analyysinäyte, sp. 222-225°C.

35 Alkuaineanalyysi: C % H % N % ··. Laskettu c16H12N20: lie: 77,40 4,87 11,29 *: Saatu: 77,12 4,91 11,44 48 7 7 8 6 5

Esimerkki 32 9-bromibentso<(rE7pyrrolo//3,2,1-j,k7/l, 47bentso-diatsepin-6-oni

Seos, joka sisälsi 12,6 g (0,040 mol) 9-bromi-5 1,2-dihydrobentso/B7pyrrolo/3,2,1-j, kj/l, 4/bentsodiatse- pin-6-onia ja 1200 ml ksyleeniä, kuumennettiin typpikaa-sukehän alla ja samalla sekoittaen 125°C:een, jossa lämpötilassa kaikki kiinteä aine oli liuennut. Tähän liuokseen lisättiin 18,2 g (0,080 mol) 2,3-dikloori-5,6-10 disyaani-1,4-bentsokinonia. Seosta refluksoitiin 2 h. Reak-tioseoksen annettiin jäähtyä 120°C:een, ja se suodatettiin. Suodosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 h. Erottunut aine kerättiin. Tätä ainetta keitettiin ja tri-turoitiin 50 ml:n kanssa metanolia ja sen jälkeen se suo-15 datettiin, jolloin saatiin 10,1 g (80 %) tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen 5Q ml:sta kuumaa dimetyyliform-amidia saatiin analyysinäyte, sp. 272-274°C. Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C-^HgBrt^O:lie: 57,43 2,90 8,95 20 Saatu: 57,48 2,94 9,00

Esimerkki 33 4-kloori-l,2-dihydrobentso/b7pyrrolo/3,2,1-j,k/-/1,47bentsodiatsepin-6-oni

Valmistettaessa 4-kloori-6-(4-metyyli-l-piperatsi-25 nyyli)-1,2-dihydrobentso/B7pyrrolo/3,2,1-j ,k7/fi, 4_/bentso-: diatsepiinia eristettiin ja puhdistettiin pikakromatogra- fiaa hyväksikäyttäen (eluenttina dikloorimetaani) toinen komponentti, jolloin saatiin 2,3 g (23 %) tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen dikloorimetaanista saatiin ana-30 lyysinäyte, sp. 232-233°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C^H^Cl^Ojlle: 66,55 4,10 10,35

Saatu: 66,35 4,22 10,12

Esimerkki 34 35 N-/2-(5-bromi-l-indolinyyli)fenyyli/fenyylikarba- maatti

Seokseen, joka sisälsi 1-(2-aminofenyyli)-5-bro- 49 7 7 8 6 5 mi-indoliinihydrokloridia (2,2 g, 6,8 mmol), trietyyli-amiinia (3,0 g, 20,4 mmol) ja dikloorimetaania (30 ml), lisättiin huoneen lämpötilassa fenyyliklooriformaattia (1,33 g, 8,5 mmol). Seosta sekoitettiin 1 h. Lisättiin 5 ' lisää fenyyliklooriformaattia (0,26 g, 1,7 mmol), ja reaktioseosta sekoitettiin 20 min. Liuotin haihdutettiin pois. Jäännös puhdistettiin pikakromatografiaa hyväksikäyttäen silikageelipylväässä (200 g, 230-400 mesh) elu-oiden seoksilla, jotka sisälsivät dikloorimetaania ja 10 heksaania suhteissa 10:90 (3 1), 15:85 (2 1) ja 20:80 (2 1). Puhdasta ainetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,93 g (70 %) tuotetta. Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu c21H17BrN202:lie: 61,63 4,19 6,84 15 Saatu: 61,71 4,29 6,82

Esimerkki 35 N-/2-(5-kloori-l-indolinyyli)fenyyli7fenyyli-karbamaatti

Seokseen, joka sisälsi 1-(2-aminofenyyli)-5-20 kloori-indoliinia (24,0 g, 98,0 mmol), trietyyliamiinia (20 ml, 143 mmol) ja dikloorimetaania 8750 ml), lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana ja samalla sekoittaen fenyyliklooriformaattia (28 g, 178 mmol). Lisäyksen päätyttyä reaktioseos väkevöitiin pieneen tilavuuteen 25 (50 ml) ja käsiteltiin pikakromatografiaa hyväksikäyttäen silikageelipylväässä (1 kg, 230-400 mesh) käyttäen elu-enttina heksaanin ja dikloorimetaanin seosta (2:1), jolloin saatiin 24,6 g (68 %) tuotetta.

Esimerkki 36 30 N-/5-metoksi-2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli)fenyy- li7-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksamidimaleaatti Seokseen, joka sisälsi 24,0 g (0.10 mol) 1— (2— amino-5-metoksifenyyli)indoliinia ja 55,3 g (0,40 mol) jauhettua kaliumkarbonaattia 500 ml:ssa kloroformia, lisät-35 tiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen 29,9 g so 77 8 6 5 (0,15 mol) 4-metyyli-l-piperatsiinikarbonyylikloridi-hydrokloridia, joka lisäys tehtiin useassa erässä 5 minuutin aikana. Reaktioseosta refluksoitiin 6 h, ja siihen lisättiin lisää kaliumkarbonaattia (6,91 g, 0,05 mol) 5 ja 4-metyyli-l-piperatsiinikarbonyylikloridia (9,95 g, 0,05 mol). Seosta refluksoitiin yön yli, ja toinen, samansuuruinen erä kaliumkarbonaattia ja 4-metyyli-l-piperatsiini-karbonyylikloridia lisättiin. Yhteensä 48 h:n refluksoin-nin jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, siihen lisättiin 10 500 ml vettä, ja sitä sekoitettiin voimakkaasti 15 min.

Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin kolmesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin pieneen määrään di-kloorimetaania ja imeytettiin kromatografiapylvääseen, 15 joka sisälsi 200 g silikageeliä, joka oli pakattu pylvääseen dikloorimetaanissa. Eluoitaessa dikloorimetaanilla saatiin 16,6 g (45 %) tuotetta, 9,1 g (0,025 mol) tuotteesta liuotettiin 30 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 3,48 g (0,03 mol) maleiinihappoa liuotettuna 10 ml: 20 aan metanolia. Sakka kerättiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,5 g tuotetta maleaattina, sp. 161-163°C (hajoaa). Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C2iH26N402C4H404:lle: 62,22 6,27 11,61

Saatu: 62,16 6,51 11,53 25 Esimerkki 37 N-(/3-bromi-2- (2,3-dihydro-lH-indol-l-yyli) -fenyyli7~ -N',N'-dimetyyliurea

Seokseen, joka sisälsi 28,9 g (0,10 mol) l-(2-ami-no-4-bromifenyyli)indoliinihydrokloridia ja 16,8 g (0,20 30 mol) jauhettua vedetöntä natriumbikarbonaattia 500 ml:ssa kloroformia, lisättiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen 10 minuutin aikana liuos, joka sisllsi 21,5 g (0,20 mol) dimetyylikarbamyylikloridia 25 mL:ssa kloroformia. Seosta refluksoitiin 7 h, ja siihen lisättiin 35 8,4 g (0,10 mol) natriumbikarbonaattia ja 10,7 g (0,10 mol) dimetyylikarbamyylikloridia. 2 h:n refluksoinnin jälkeen lisättiin taas samat määrät (8,4 g natriumbikarbo- i si 77865 naattia ja 10,7 g dimetyylikarbamyylikloridia). 3 vrk:n refluksoinnin jälkeen seos jäähdytettiin, ja siihen lisättiin 500 ml vettä. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 0,5 h, jonka jälkeen kerrokset erotettiin. Orgaaninen 5 kerros pestiin kolmesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan dikloorimetaania ja imeytettiin kro-matografiapylvääseen, joka sisälsi 1 kg silikageeliä, joka oli pakattu pylvääseen dikloorimetaanissa, jota käy-10 tettiin myös eluenttina. Jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 14,5 g (40 %) tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen tolueeni-heksaani-seoksesta (aktiivihiili-käsittely) saatiin analyysinäyte, sp. 119-121°C. Alkuaineanalyysi: C % H % N % 15 Laskettu c17H18BrN30:lie: 56,67 5,Ö4 11,66

Saatu: 56,80 5,14 11,82

Esimerkki 38 1-(2-amino-5-metoksifenyyli)indoliinimaleaatti Parrin pulloa, johon oli pantu 3,30 g (0,0122 mol) 20 1-(4-metoksi-2-nitrofenyyli)indoliinia, 30 ml bentseeniä, 30 ml etanolia ja 0,5 g 5 % Pd/hiili-katalyyttiä ja jossa vedyn alkupaine oli 4,1 atm, ravistettiin kunnes vedyn kulutus lakkasi. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 25 20 mlraan eetteriä, ja siihen lisättiin 1,74 g (0,015 mol) maleiinihappoa liuotettuna 80 mlraan kuumaa dietyylieette-riä. Liuos väkevÖitiin pieneen tilavuuteen, ja suolan annettiin kiteytyä. Sakka kerättiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä eetteriä ja kuivattiin, jolloin saatiin 30 2,80 g (64 %) tuotetta maleaattina, sp. 103-105°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C^^H^gNjO'C^H^O^rlle: 64,03 5,66 7,87

Saatu: 63,91 5,80 7,80

Esimerkki 39 35 1-(2-aminofenyyli)-5-bromi-indoliinihydro- kloridi Lämpimään liuokseen, joka sisälsi 2-(5-bromi-l- 52 7 7 8 6 5 indolinyyli)nitrobentseeniä (20 g, 0,062 mol) dimetyyli-formamidissa (100 ml) ja etanolissa (500 ml), lisättiin 1 % Pt/hiili-katalyyttiä (4,0 g). Seosta ravistettiin vetykaasukehän (4,0 atm) alla 3 h. Seos suodatettiin ja 5 suodos haihdutettiin alipaineessa 55°C:ssa. Jäännös puhdistettiin pikakromatografiaa hyväksikäyttäen silikagee-lipylväässä (200 g, 230-400 mesh) käyttäen eluenttina heksaanidikloorimetaani-seosta (1:1; 3 1). Jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 14,5 g (80 %) 10 tuotetta öljynä, öljy käsiteltiin vetykloridin etanoli-liuoksella. Sakka kerättiin. Kiteyttämällä uudelleen 95 %:ta etanolista saatiin analyysinäyte, sp, 207-210°C (hajoaa).

Alkuaineanalyysi: C % H % N % 15 Laskettu c14H13BrN2*HC1:lie: 51,64 4,33 8,60

Saatu: 51,67 4,28 8,59

Esimerkki 40 5-bromi-l-(2-nitrofenyyli)indoliini 5-bromi-indoliinia (4,0 g, 0,02 mol), kolli-20 diinia (3,6 g, 0,03 mol) ja o-fluorinitrobentseeniä (2,8 g, 0,02 mol) kuumennettiin ksyleenissä (25 ml) 185°C: ssa (öljyhauteen lämpötila) 24 h. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin dikloorimetaaniin. Di-kloorimetaaniliuos pestiin IN suolahapolla (kolmesti, 25 150 ml) ja NaCl-liuoksella (200 ml), kuivattiin vedettö mällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin pois. Jäännöksen kiteytyminen saatiin aikaan sekoittamalla sitä eetterissä (15 ml) ja sen jälkeen hek-saanissa (200 ml) ja pitämällä sitä jääkaapissa yön yli.

30 Kiinteä aine suodatettiin, pestiin heksaanilla ja kui-; vattiin, jolloin saatiin 3,5 g (55 %) tuotetta. Kiteyttä mällä uudelleen 2-propanolista saatiin analyysinäyte, sp. 112-114°C.

: Alkuaineanalyysi: C % H % N % ' 35 Laskettu Cj^Hj^BrNjOj:lie: 52,69 3,47 8,78

Saatu: 53,01 3,50 8,95 i 53 77865

Esimerkki 41 2- (5-metyyli-7-nitro-l-indolinyyli)bentsoehappo

Liuos, joka sisälsi kaliumhydroksidia (30 g, 0,53 mol) etyleeniglykolissa (250 ml) ja vedessä (35 ml: 5 ssa), kuumennettiin typpikaasukehän alla ja samalla sekoittaen 175°C:een, jossa lämpötilassa siihen lisättiin 2-(5-metyyli-7-nitroindolin-l-yyli)bentsonitriiliä (26 g, 0,093 mol). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli kuumennettu 175°C:ssa 3 h, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja 10 siihen lisättiin dikloorimetaania (1 1) ja vettä (500 ml) samalla sekoittaen. Vesikerros erotettiin ja uutettiin kahdella 250 ml:n erällä dikloorimetaania. Senjälkeen ve-kerros jäähdytettiin jäähauteessa ja tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla. Seos uutettiin kolmella 500 ml:n 15 erällä dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuok-set pestiin kahdesti NaCl-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9,0 g (32 %) tuotetta.

Esimerkki 42 20 2- (5-metyyli-7-nitroindolin-l-yyli)bentsonitriili

Liuos, joka sisälsi 2-(5-metyyli-indolin-l-yyli)-bentsonitriiliä (13,85 g 59 mmol) ja hopeanitraattia (11 g, 64 mmol) asetonitriilissä, jäähdytettiin 5°C:een. Siihen lisättiin hitaasti pisaroittain liuos, joka sisäl-25 si asetyylikloridia (5,6 g, 71 mmol) asetonitriilissä (2 ml). Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1,5 h. Reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla (350 ml) ja suodatettiin, ja suodatuskakku pestiin dikloorimetaanilla (kahdesti, 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset 30 uuttoliuokset pestiin NaCl-liuoksella (250 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja vedettömällä kalium-karbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 16,9 g (100 %) tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen saatiin analyysinäyte.

35 Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu c16H13N203:lie: 68,81 4,69 15,04

Saatu: 68,89 4,79 15,23 54 7 7 8 6 5

Esimerkki 43 2-(5-metyyli-indolin-l-yyli)bentsonitriili Suspensiota, joka sisälsi 5-metyyli-indoliinia (31 g, 0,23 mol), natriumhydridiä (11,3 g, 60 % öljyssä) 5 ja dimetyylisulfoksidia (12Q ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h. Siihen lisättiin alle 20°C:n lämpötilassa pisaroittaan liuos, joka sisälsi o-fluoribentso-nitriiliä (31 g, 0,25 mol) dimetyylisulfoksidissa (25 ml). Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin huoneen 10 lämpötilassa 2 h. Reaktioseokseen lisättiin sekoittaen metyleenikloridia (700 ml) ja jäävettä (700 ml). Dikloo-rimetaaniliuos erotettiin. Vesikerros uutettiin dikloo-rimetaanilla (kahdesti, 600 ml). Yhdistetty dikloori-metaaniliuos pestiin 2N suolahapolla (kahdesti 500 ml), 15 vedellä (500 ml) ja NaCl-liuoksella (kahdesti 400 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoliin (300 ml) ja heptaaniin (100 ml), ja sitä pidettiin pakastimessa. Sakka kerättiin. Emäliuos haihdutettiin ja puhdistettiin 20 pikakromatografiaa hyväksikäyttäen silikageelipylväässä (400 g, 230-400 mesh) käyttäen eluenttina heksaani-di-kloorimetaani-seosta (3:1; 3 litraa), heksaani-dikloori-metaani-seosta (1:1; 2 1) ja dikloorimetaania (1). Tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin; 25 saanto oli 33 g (kokonaisuudessaan 73 %). Analyysinäyte valmistettiin suurpainenestekromatografiaa (Water Associates Prep 500, 10 g, kaksi kammiota, eluointi heksaani-dikloorimetaani-seoksella, 9:1, 12 litraa) käyttäen, jonka jälkeen suoritettiin kiteytys etanolista; sp. 59-60°C. 30 Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu : lie: 82,02 6,02 11,96

Saatu: 82,47 6,08 12,10

Esimerkki 44 1-(2-amino-4-metyylisulfonyylifenyyli)indoliini-35 hydrokloridi

Parrin pulloa, johon oli pantu 9,55 g (0,030 mol) i 55 7 7 8 6 5 1-(4-metyylisulfonyyli-2-nitrofenyyli)indoliinia, 250 ml tetrahydrofuraania ja 1,0 g 5 % Pd/hiili-katalyyttiä ja jossa vedyn alkupaine oli 4,1 atm, ravistettiin kunnes vedyn kulutus lakkasi. Katalyytti poistettiin suodatta-5 maila, ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 25 ml saan metanolia ja käsiteltiin sitten 25 ml:11a vetykloridilla kyllästettyä eetteriä. Lisättiin dietyylieetteriä (500 ml). Päällimmäisenä kerroksena ollut eetteri poistettiin dekantoimalla. Jäännös käsikö teltiin kahdesti tuoreella eetterillä (100 ml), ja käsittelyjä seurasi dekantointi. Jäännös liuotettiin kuumaan metanoliin, ja sitä keitettiin 5 min aktiivihiilen kanssa, suodatettiin, ja liuokseen lisättiin dietyylieetteriä, kunnes pieni määrä öljyä erottui. Ylempi ker-15 ros erotettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7,3 g (74 %) tuotetta. Analyysinäyte valmistettiin keittämällä ja trituroimalla tuotetta eetterimetanoli-seoksen (4:1; 50 ml) kanssa, jonka jälkeen suoritettiin uudelleenkitey-tys metanoli-eetteri-seoksesta; sp. 198-201°C.

20 Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C15H16N202*HC1:lie: 55,46 5,28 8,63

Saatu: 55,79 5,29 8,65

Esimerkki 45 i N-/2-(5-bromi-l-indolinyyli)fenyyli/-4-metyyli-25 1-piperatsiinikarboksamidi

Liuosta, joka sisälsi N-/2-(5-bromi-l-indolinyyli) fenyyli/fenyylikarbamaattia (11,5 g, 28,5 mmol), N-metyylipiperatsiinia (15 ml) ja eetteriä (50 ml)»sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h. Eetteri haihdu-30 tettiin pois. Seos suodatettiin silikageelipylvään (150 g) läpi, joka geeli oli pakattu pylvääseen dikloorimetaania : käyttäen, ja pylväs pestiin 2 % metanolia sisältävällä di- ' kloorimetaanilla (2 litraa). Liuotin haihdutettiin pois.

Jäännös puhdistettiin pikakromatografiaa hyväksikäyttäen 35 silikageelipylväässä (150 g, 230-400 mesh) käyttäen elu-enttina 1 % metanolia sisältävää dikloorimetaania (41), 56 77865 1,5 % metanolia sisältävää dikloorimetaania (21) ja 2 % metanolia sisältävää dikloorimetaania (2 1). Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 10,9 g (90 %) tuotetta. Kiteyttämällä 5 kloroformista ja heksaanista saatiin analyysinäyte, sp. 108-110°C.

Alkuaineanalyysi: C % H % N %

Laskettu C2()H23BrN40:lle: 58,32 5,58 13,49

Saatu: 58,10 5,58 13,39

Claims (7)

1. 57 77865 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentso-/B7pyrrolo/T,2,1-j ,k7/l, £7bentsodiatsepiini johdannaisten 5 valmistamiseksi, joiden kaava on NR5R6
2. 15 F=1 Goa- \=N
3. 20 NR5R6 joissa kaavoissa X ja Y, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, 25 alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, alempaa alkyylitioa tai alempaa alkyylisulfonyyliä, R,. on vety tai alempi al-kyyli, Rg on vety tai alempi alkyyli tai ryhmä (CH2)nNR^Rg, jossa ja Rg tarkoittavat alempaa alkyyliä ja n on 2 tai 3, tai R5 ja Rg muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, 30 johon ne ovat sitoutuneet, hetrosyklisen ryhmän O- G tai _f-*10 35 joissa R^Q on alempi alkyyli, fenyyli tai alempi-alkyyli-oksikarbonyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttä- vien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet- t u siitä, että yhdiste, jonka kaava on 58 77865 *
4. 10 O "" H F=\
5. 15. K o'' H 20 joissa kaavoissa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen RgRgNH kanssa, jossa R5 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, Lewis-hapon läsnäollessa, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi. 59 77865 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara benso£Ta7pyrrolo£3,2,1-j , D- · £7bensodiazepinderivat 5 med formeIn
6. 10 X-eller **5*6
7. 20 JlR5R6 i vilka formler X och Y, vilka kan vara lika eller olika, betecknar väte, halogen, trifluormetyl, lägre alkyl, lägre 25 alkoxi, lägre alkyltio eller lägre alkylsulfonyl, Rg är väte eller lägre alkyl, Rg är väte eller lägre alkyl eller gruppen (CH2)nNR^Rg, väri Ry och Rg betecknar lägre alkyl och n är 2 eller 3, eller Rg och Rg bildar tillsammans med den kväveatom som de är bundna vid, en heterocyklisk grupp 30 N_O , _S eller n ^»“Rio 35 väri R10 är lägre alkyl, fenyl eller lägre-alkyloxikarbo- nyl, samt deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssal-