FI76925B - Topiskt vattenhaltigt icke-farmaceutiskt preparat foer daeggdjur och foerfarande foer framstaellning av detta. - Google Patents

Topiskt vattenhaltigt icke-farmaceutiskt preparat foer daeggdjur och foerfarande foer framstaellning av detta. Download PDF

Info

Publication number
FI76925B
FI76925B FI822414A FI822414A FI76925B FI 76925 B FI76925 B FI 76925B FI 822414 A FI822414 A FI 822414A FI 822414 A FI822414 A FI 822414A FI 76925 B FI76925 B FI 76925B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
preparation
water
salt
pyrrolidone
compounds
Prior art date
Application number
FI822414A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI822414L (fi
FI822414A0 (fi
FI76925C (fi
Inventor
Robert J Sysko
Bryce Eugene Tate
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI822414A0 publication Critical patent/FI822414A0/fi
Publication of FI822414L publication Critical patent/FI822414L/fi
Publication of FI76925B publication Critical patent/FI76925B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76925C publication Critical patent/FI76925C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

76925
Nisäkkäille paikalliseen käyttöön tarkoitettu, vettä sisältävä ei-farmaseuttinen valmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee nisäkkäille paikalliseen käyttöön tarkoitettua vettä sisältävää ei-farmaseuttista valmistetta ja menetelmää sen valmistamiseksi. Valmiste sisältää määrätynlaista alkalimetallisuolaa, jonka avulla veden poistuminen valmisteesta voidaan minimoida.
10 Keksintö perustuu havaintoon, että 2-pyrrolidoni- 4-karboksyylihappojohdannaisten alkalimetallisuolat, joilla johdannaisilla on kaava
_/COOH
15 °"V
R
jossa R on C^_ j--alkyyli tai C^_^-hydroksialkyyli edellyttäen, että hydroksiryhmä ei ole liittynyt typpiatomin viereiseen hiiliatomiin, ovat käyttökelpoisia kosteuttavina 20 aineina erityisesti paikallisesti käytettävissä nisäkkäille tarkoitetuissa valmisteissa.
Käsiteltävänä olevan keksinnön N-alkyyliyhdisteiden happomuodot on aikaisemmin raportoitu käyttökelpoisiksi funktionaalisissa nesteissä kuten hydraulisissa nesteis-25 sä, happamissa suolaus- ja puhdistusaineseoksissa ja gly-kolipakkasnesteissä metallikorroosiota estävinä aineina, erityisesti alumiinin, kuparin ja pronssin suhteen (GB-patenttijulkaisu 1 323 061). Korkeammat homologit, nimittäin N- (C^2~^20^ alkyylijohdannaiset, vapaina happoina tai 30 suolamuodossa on raportoitu tuhkattomina, ruosteenmuodos-tusta estävinä voiteluaineiden lisäaineina (Hinkamp, US-patenttijulkaisu 3 224 975) ja bakteerikasvua estävinä lisäaineina hammastahnoissa, suuvesissä, shampoissa jne.
On havaittavissa, että tällaisilta korkeammilta homologeil-35 ta puuttuu käytännöllisesti katsoen kokonaan käsiteltävinä 2 76925 olevien kosteuttavien yhdisteiden halutut hygroskooppiset ominaisuudet.
N-alkyyli-2-pyrrolidoni-4-karboksyylihappojen alkyy-liesterit on eri tavoin raportoitu synteettisinä välituot-5 teinä, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa lukuisia farmaseuttisesti käyttökelpoisia yhdisteitä (US-patenttijulkaisu 3 803 141; patenttijulkaisut JP-51-032 555; BE-835 317; DE-2 452 536).
Käsiteltävänä olevan keksinnön N-hydroksialkyyli-10 yhdisteiden happomuodot on esitetty välituotteina tiettyjen esterimonomeerien valmistuksessa, jotka monomeerit vuorostaan ovat käyttökelpoisia valmistettaessa polyes-terimuotoisia voitelulisäaineita (Elliott et ai., US-patentti julkaisu 4 127 493).
15 Rakenteellisesti läheisten 2-pyrrolidoni-5-karbok- syylihapon ja sen 1-metyyli- ja 4-metyylianalogien _ __ _ ch3 » ja
20 0 '^COOH N ^""ΌΟΟΗ O ίί^Ν COOH
H CH3 H
hygroskooppisilla suoloilla on raportoitu olevan kosteuttavia ominaisuuksia (Laden, US-patenttijulkaisu 3 235 457). 2-pyrrolidoni-5-karboksyylihapon suolat on 25 itse asiassa raportoitu ihossa normaalisti esiintyvinä kosteuttavina aineina (Landen ja Spitzer, J. Soc. Cosmet. Chem. 18, ss. 351-360 (1967)) ja natrium-2-pyrrolidoni- 5-karboksylaatti on kaupallisesti saatavissa oleva kosteutta ja, jota myydään esim. kauppanimellä "Ajidew N-50", 30 valm. Ajinomoto Co., Inc, Tokio, Japani. Käsiteltävät yhdisteet kuitenkin osoittavat kosteuttavan ominaisuuden, joka on hämmästyttävän ylivoimainen tähän kaupalliseen tuotteeseen nähden. Erityisesti todetaan, että käsiteltävänä oleville yhdisteille kaikkein läheisimmältä isomee-35 riselta yhdisteeltä, nimittäin 2-pyrrolidoni-4-karboksyy-lihapon natriumsuolalta käytännöllisesti katsoen puuttuu 76925 halutut, käsiteltävien kosteuttavien yhdisteiden hygroskooppiset ominaisuudet. Yleisemmin todettuna, kaavan
5 n s' COOH
Ra mukaisten happojen alkali metalli- ja ammoniumsuolat, jois-sa R on vety tai C^^-alkyyli, on raportoitu käyttökelpoisiksi aineosana shampoovalmisteissa (JP-patenttijulkai-10 su 74-027 643).
Käsiteltävänä oleva keksintö liittyy siis kosteuttaviin yhdisteisiin, joilla on kaava
--s' COON
15 OX J ai' 4 jossa M on alkalimetalli (edullisesti Na tai K ja edullisimmin Na) ja R on C1_^-alkyyli tai C^_^-hydroksialkyyli edellyttäen, että hydroksiryhmä ei ole substituenttina 20 hiiliatomissa, joka on typpiatomin viereisessä asemassa. Näillä yhdisteillä on käyttöä kosteuttavina aineina sellaisissa monenlaisissa tuotteissa kuin tupakka, painomusteet, synteettiset kalvot ja kuidut, paperituotteet, maalit ja näiden kaltaiset tuotteet, mutta johtuen niiden 25 epätavallisen suuresta hygroskooppisuudesta ja alhaisesta myrkyllisyydestä ne ovat erityisen arvokkaita käytettäviksi paikallisesti käytettävissä, vesipitoisissa nisäkkäille tarkoitetuissa valmisteissa. Esimerkkinä tällaisista valmisteista, joissa tarvitaan suojausta veden vähentymistä 30 vastaan erityisesti paikallisen käytön jälkeen, ovat kosmeettiset aineet (voiteet, kasvorasvat, make-up -valmisteet, parfyymit, hiustenhoitovalmisteet, lääkinnällinen kosmetiikka); detergenttiseokset (saippuat, kylpyvalmis-teet, shampoot, hammasjauheet) ja farmaseuttiset valmis-35 teet (voiteet, öljyt, linimentit, lääkepuikot).
ί 76925 Tällaiset nisäkkäille paikalliseen käyttöön tarkoitetut kosmeettiset, detergentti- ja farmaseuttiset perus-valmisteet sisältävät vettä ja noin 3-30 paino-% kaavan II mukaista alkalimetallisuolaa. Koska suolojen 50-%:iset vesi-5 liuokset eivät ole myrkyllisiä, korkeampiakin määriä kuin 30 % voidaan tarvittaessa käyttää. Noin 5-15 % pitoisuuksia yleensä suositellaan, koska tavallisesti tällaiset määrät riittävästi minimoivat vesihävikin valmisteesta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle tällaisten nisäk-10 käille paikalliseen käyttöön tarkoitettujen vettä sisältävien ei-farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, joista valmisteista veden poistuminen on minimoitu, on tunnusomaista, että valmisteisiin inkorporoidaan 3-30 paino-% seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen alkalimetallisuolaa 15 _ . COOH
R
jossa R on C1_^-alkyyli tai C^_5~hydroksialkyyli, edellyt-20 täen, että hydroksiryhmä ei ole typpiatomin viereiseen hiileen liittyneenä.
Yhdisteet, joita tarvitaan käsiteltävänä olevaan kosteutuskäyttöön, valmistetaan helposti kuumentamalla noin 1-1,1 molaarista ekvivalenttia sopivaa primaarista amiinia 25 itakonihapon kanssa:
/COOH
[-if _^ COOH
+ V —> O ^ OH O '
30 R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. Reaktio voidaan suorittaa sekoittamatta aineita veteen tai reaktion suhteen inertin liuottimen läsnäollessa, mukavimmin ja halvimmalla käyttäen liuottimena vettä. Lämpötila ei ole kriittinen, 35 mutta yleensä se on noin 80-150°C, edullisesti 95-135°C, niin että se on riittävän korkea, jotta reaktio kulkee kohtuullisella nopeudella, mutta ei niin korkea, että se aiheuttaa lähtömateriaalien tai tuotteen aiheettoman 5 76925 hajoamisen. Valitulla lämpötila-alueella reaktio tavallisesti suoritetaan autoklaavissa, kun käytetään haihtuvaa amiinia ja/tai liuotinta. Haluttu suola muodostetaan edullisesti suoraan reaktioseoksessa neutraloimal-5 la se tarkoituksenmukaisella alkalimetalliemäksellä, esim. natriumhydroksidilla, natriumkarbonaatilla, kalium-hydroksidilla. Mahdollinen amiiniylimäärä poistetaan reak-tioseoksesta samoin kuin liuotin, mikäli sitä käytetään. Vaihtoehtoisesti käytettäessä vettä liuottimena, reaktio-10 seos konsentroidaan haluttuun tuotepitoisuuteen vedessä, aina 50 % w/w-pitoisuuteen (0,5 g/g). Tällainen konsentroitu liuos on yleensä yhtä hyvin sopiva kuin vedetön suola käsiteltävänä olevaan edulliseen käyttöön, nimittäin paikallisesti nisäkkäille käytettäviin vesipitoisiin val-15 alisteisiin.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden kosteuttavat ominaisuudet, mitkä heijastavat niiden käyttökelpoisuutta, määritetään tasapainohygroskooppisuusmittauksilla eristetyillä suoloilla ja mittaamalla kosteuden säilyminen tyy-20 pillisessä, nisäkkäille paikalliseen käyttöön tarkoitetussa valmisteessa. Jälkimmäinen testaus suoritetaan Griffin et ai. menetelmän mukaan, J. Soc. Cosmetic Chem. 3, s. 5 (1952), käyttäen jäljempänä esitetyn spesifisen esimerkin 7 mukaan formuloitua käsivoidetta. Tyypilliset hygroskoop-25 pisuustulokset esitetään taulukossa I, kun taas kosteuden säilyttämismittaukset esitetään taulukossa II. Hygroskoop-pisuustulokset (taulukko I ovat tärkeimmät edullisen käy- · tön suhteen nisäkkäillä, koska nämä tulokset kuvaavat yhdis teiden kykyä säilyttää maksimaalista kosteutta tasapainoti-30 lassa sen jälkeen, kun paikallinen käyttö on suoritettu.
6 76925
Taulukko I
Kosteuttavien yhdisteiden painolisäys (%) tasapainotilassa spesifisissä suhteellisen kosteuden olosuhteissa_ % painolisäys suhteellisen kosteuden ollessa
Yhdiste 31 % 53 % 83 %
/C°2Na R
/ \ 2 CP\N / CH3- 1 65 130 r ^ ^ “ HOCH2CH2- 4 38 / V a-C12H25- 3 9 A A 6 33 85 0 x N^ CO.Na H 1
Sorbitoli 1 2 42
Glyseroli 6 29 -
Propyleeniglykoli 5 9 50
Taulukko II
Kosteushävikki (%) formuloidusta käsivoiteesta, joka on levitetty ohueksi kalvoksi hiekan päälle vakiossa 83 % suhteellisessa kosteudessa__
Kosteushävikki (%) 45 h aikana suhteellisen kosteuden ollessa Yhdiste 53 % 83 %
Kontrolli 28 13
Sorbitoli - 12
Glyseroli - 12 I 24 10 O N COONa
H
_^-COONa 24 9 CH3 _^ COONa O^^N^ 25 (I:h2ch2oh 7 76925 Käsiteltävänä olevat yhdisteet ovat erityisen arvokkaita kosteuttavia aineita kosmeettisiin ja detergentti-valmisteisiin sekä farmaseuttisiin perusvalmisteisiin, koska ne ovat käytännöllisesti katsoen myrkyttömiä käyttöolosuhteissa.
5 Täten ei natrium-'-N-r^netyyli-2^pyrrolidoni''~4-karboksylaatti eikä natrium-N- (2-^hydroksietyyli) -2~pyrrolidoni-4-karboksy-laatti annosteltuna suun kautta 5 g/kg rotille aiheuttanut lainkaan kuolleisuutta 14 päivän seurantajakson aikana.
Ainoat lääkkeen indusoimat vaikutukset, jotka havaittiin 10 tämän suuren annostuksen aikana, olivat lievä syljeneritys muutamien minuuttien aikana annostuksesta ja ripuli, jota jatkui 24 tunnin ajan.
Yksinkertainen paikallinen annostus 2 g/kg samoja yhdisteitä (0,5 g/g liuoksina vedessä) käytettynä normaalille 15 tai raaputetulle kanin selkänahalle vastaavasti ei aiheuttanut lainkaan kuolleisuutta 2 viikon seurantajakson kuluessa, Vaikka hyvin rajattu punotus oli ilmeinen eläinten, joiden selkäiho oli raaputettu, selässä 24 tunnin ajan. nämä selät olivat normaalit 48 tunnissa. Mitään haitallisia 20 yaikutuksia ei todettu normaalilla iholla. 0,1 ml:n tiputus samojen yhdisteiden 0,5 g/g liuoksia albinokanien silmä-luomipusseihin ei aiheuttanut positiivista ärsytysvaikutusta, Kummankin liuoksen tuottamat reaktiot huuhdellussa tai huuhtelemattomassa silmässä olivat luonteeltaan minimaali-25 set ja ohimenevät, silmät yleenä palasivat normaaleiksi 24 tunnin kuluessa annostuksesta.
Yhdisteet saatetaan tavanomaisiin, vesipitoisiin kosmeettisiin, detergentti- ja farmaseuttisiin valmisteisiin menetelmillä, jotka tunnetaan hyvin kosmeettisella 30 ja farmaseuttisella alalla.
Käsiteltävänä olevaa keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä. .
8 76925
Esimerkki 1
Tfr-metyyli^-pyrrölidoni^-karboksyylihappo Menetelmä A
Pulloon, joka oli varustettu kuraiseptalla, kuiva-5 jää/asetonijäähdyttiraellä, magneettisekoittimella ja kuumen-nusvaipalla, mitattiin 26,02 g (200 mmol) itakonihappoa. Metyyliamiinia (17,14 g, 220 mmol, 40 % vesiliuos) lisättiin hitaasti ruiskulla. Sitten, kun alkuperäinen eksoterminen reaktio oli asettunut, seosta kuumennettiin refluksoimalla 10 ja sekoittaen 11,5 tunnin ajan. Liuos laimennettiin vedellä ja käsiteltiin ylimäärällä Amberlite 200 ” hartsia mahdollisen jäljellä olevan amiinisuolan neutralisoimiseksi.
Hartsi poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiyaksi, uutettiin eetterillä ja vakuumikuivattiin tuot-15 taroaan 26,68 g (93 %) raakatuotetta. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti 24,23 g (85 %) puhdasta tuotetta Värittöminä neulamaisina kiteinä, sp. 151-153° (kirjall. s.p, 153—154°)} IR (KBr) 1720 (hapon C=0) ja 1625 cm"1 (amidi c=0)i NMR (D?0) delta 4,07-2,93 (m, 3, -N-CH2~ ja 20 OH-l, 2,87 (s, 3, -N-CH3), 2,74 (d(AB), 2, J = 8 Hz, 0=C-CH2-). Vaihtoehtoisesti 11,5 tunnin refluksointijakson jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huonelämpötilaan ja 18,2 g (64 %) tuotetta eristettiin suoraan suodattamalla. Haihduttamalla suodos ja uudelleenkiteyttämällä jäännös 25 asetonista saatiin 6,3 g (22 %) lisää tuotetta.
Reaktio toistettiin käyttämällä vain 1,0 ekvivalenttia (15,58 g, 200 mmol) 40 % metyyliamiinin vesi-liuosta. Toisella eristysmenetelmällä saatiin 21,7 g (76 %) suoraan jäähdytetystä reaktioseoksesta ja lisäksi 2,3 g 30 88 %L suodoksesta.
Menetelmä B
Ruostumattomaan terässäiliöön mitattiin suspensio, jossa oli 26,02 g (0,2 mol) itakonihappoa ja 10,3 ml vettä. Metyyliamiini (17,14 g, 0,22 mol, 40 % vesiliuosta) lisät-35 tiin. Alkuvaiheen eksoterminen lämpövaikutus 55-60°C:een, johtuen suolanmuodostuksesta, huomattiin. Säiliö suljettiin , ja kuumennettiin 110°C:een, 21 psig paine havaittiin.
10 tunnin kuluttua säiliö jäähdytettiin ja tuote eristettiin 9 76925 jomman kumman edellä esitetyn menetelmän A vaihtoehdon mukaan. Vaihtoehtoisesti tuote muutetaan natriumsuolak-seen in situ lisäämällä ei enempää kuin yksi ekvivalentti natriumhydroksidi, ylimäärä amiinia poistetaan uuttamalla 5 ja natriumsuola tai suolaliuos eristetään jollakin seuraavan esimerkin menetelmistä.
Esimerkki 2
Natrium-N-metyyli-2-pyrrolidoni-4-karboksylaatti Menetelmä A (kuiya, kiinteä aine) 10 N-metyyli-2-pyrrolidoni-4-karboksyylihappo (5,00 g,
Qf03876 mol) liuotettiin lämmittäen ja sekoittaen 25 ml:aan deionisoitua vettä. Liuos jäähdytettiin huonelämpötilaan ja 1,00 M natriumhydroksidia (38,70 ml, hieman alle 1 ekvivalentti) lisättiin hitaasti. Jäännöksen haihdutus ja kuivaus 15 vakiopainoon 40-50°C:ssa vakuumiuunissa tuotti otsikon yhdisteen saannon ollessa kvantitatiivinen.
Menetelmä B (50 % w/w vesiliuos)
Itakonihappo (390 g, 3,0 mol)ja;25% w/w metyyli-amiinia vedessä (410 g, 3,3 mol) yhdistettiin ja sekoitettiin 20 varovasti jää-vesihauteella kunnes eksoterminen reaktio oli asettunut. Tämän prosessin aikana lämpötila kohosi 70°C:een ja sitten putosi 30°C:een. Tuloksena oleva paksu massa kuumennettiin sitten refluksointilämpötilaan (sisäinen lämpötila 105°C) 25 h ajaksi. Reaktioseos laimennettiin 25 9.25,5 ml :11a vettä, pH säädettiin sitten stabiiliin arvoon 8,00-8,02 käyttäen 4,8 M NaOH (kokonaistilavuus 611,2 ml, 98 % teoreettisesta). Liuos kuumennettiin ja käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja pestiin vedellä, ja yhdistetty suodos ja vesi haihdutettiin 970 g painoon, mikä sisälsi 30 0,478 g otsikon yhdistettä/g vesiliuosta, ts. oli 47,8 %:inen (w/w) liuos.
Näyte haihdutettiin vapaan happomuotoon ennen happa-meksi tekoa. Se osoitti ^H-NMR spektrin D20:ssa delta (pp) 3,92-2,92 (m, 3H, NCH2 ja CH(COOH)), 2'85 (s' 3H 35 NCH)j, 2,65 (d, 2H J = 7 Hz, C0CH2) .
10 76925
Esimerkki 3 N-(2Wiydröksletyylil-2-pyrro1idöni-4 -karhoksyy1ihappo
Pulloon, joka oli varustettu tislaussysteemillä, mitattiin 65,00 g (500 mmol) itakonihappoa ja 33j60 g 5 (550 mrooll tislattua atanoliamiinia. Seosta sekoitettiin magneettisesti, kuumennettiin 130°C:ssa ja reaktion aikana muodostunut vesi kerättiin tislaamalla. 3-4 tunnin kuumennuksen jälkeen jäännöksenä oleva vesi poistettiin pyöröhaihduttajalla, mikä tuotti 85,00 g (98 %) tuotetta,
10 joka oli erittäin viskoosi, kellanruskea siirappi; IR
(laimentamaton) 3350 (OH), 1730 (hapan C=0), ja 1660 cm-1 (amidi C=Q) ; 1H—NMR (D20); 1H-NMR (D20) delta 4,00-3,57 (m, 4, -CH2-0 ja N-CH2(rengas)), 3,57-3,00 (m, 3, CH ja N-CH2- (ekso)), 3.28 (d(AB), 2, J = 7 Hz, 0=C-CH2).
15 Esimerkki 4
Natrium-N-(2-hydroksietyyli)-2-pyrrolidoni-4-karboksylaatti Jtakonihappo (390 g, 3,0 mol) ja 2-hydroksietyyli-amiini (201,3 g, 3,3 mol) saatettiin reagoimaan laimentamatta käyttäen jää-vesihaudejäähdytystä kontrolloimaan ekso-20 termistä reaktiota, joka havaittiin sekoituksen aikana. Eksotermisen reaktion asettumisen jälkeen reaktioseos kuumennettiin 130°seen 6,25 tunnin ajaksi ja 49,2 g vettä (91 % teoreettisesta) kerättiin tisleenä. Seuraten menettelyä esimerkin 2 menetelmässä B reaktioseos muutettiin 1170 g:ksi 25 49,4 g/g (49,4 % w/w) otsikkotuotteen vesiliuosta.
^H-NMR (D20) delta: 3,90-2,80 (m, 7H, CH20, NCH2 (rengas), CHC02Na, NCH2 (ekso), 2,63 (d, 2H, J = 10 Hz, COCH2). Esimerkki 5 N-(l-butyyli) -2-pyrrolidoni-4-karboksyylihappo 30 Seosta, jossa oli 26,02 g (200 mmol) itakonihappoa ja 16,13 g (22Q mrooll n-butyyliamiinia, refluksoitiin sekoittaen 6 tunnin ajan. Vesi ja ylimäärä amiinia poistettiin pyöröhaihduttajalla ja se tuotti 36,70 g (99 %) otsikon yhdistettä tislautumattomana siirappina. Osa tästä tuotteesta 35 kuumennettiin vakuumissa mahdollisten haihtuvien epäpuhtaus- 11 76925 jäämien poistamiseksi; IR (laimentamaton) 1730 (hapan C=0) ja 1640 cm-1 (amidi C=0) ; NMR (CDCl-j) delta 11,77 (s vaihdettu D20:lla), 1, -C02H ), 3,67 (m, 2, N-CH2 (rengas)), S(32 (m, 3, CHCOOH ja NCH2 (ekso)), 2,80 (m, 2, OC-CH.,) , 5 1,45 (m, 4, n-hutyyli-CH2-)f 0,97 (m, -CH^).
Analyysi: Laskettu kaavalle C^H^NO: C, 58,36; H, 8,16; N, 7,56 Todettu: C, 58,56; H, 8,01; N, 7,96.
Esimerkki 6 10 Natrium-N-(1-butyyli)-2-pyrrolidoni-4-karboksylaatii
Edeltävän esimerkin vapaa happo (lu,347 g, 55,9 mmol) sekoitettiin 25 ml:aan vettä. pH säädettiin arvoon 8,90 ja seosta kuumennettiin, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin paksuksi öljyksi, joka kiin-15 teytyi vakuumikuivauksella. Tuotto 9,71 g.
Esimerkki 7 Käsivoideformulaatiot
Seuraavat aineosat paino-osuuksina yhdistettiin ja kuumennettiin 80?C:een: 20 Mineraaliöljy 2,7
Parafiini 0,3
Vaseliini 0,4
Isopropyylimyristaatti 0,5
Mehiläisvaha 0,5
Setyylialkoholi 0,1
Sorbitaanimonostearaatti 0,16 25 Polyoksietyleenilanoliinijohdannainen 0,34
Erikseen yhdistettiin esimerkin 2,4 tai 6 natriumsuola veteen muodostamaan liuos, jossa oli 0,5 paino-osaa natrium-suolaa ja 4,5 paino-osaa vettä. Tämä liuos lämmitettiin 30 80°C:een ja lisättiin ylläolevaan seokseen 80°C:ssa.
Seos jäähdytettiin sitten 40°C:een, jaettiin halutussa määrin haluttuihin astioihin ja jäähdytettiin huonelämpötilaan.
Kun näitä formulaatioita käytettiin kosteuden 35 säilymistutkimuksiin astiat olivat 7 dram (12,4 g) putkia.
Yksi gramma käsivoidetta sekoitettiin yhteen grammaan merihiekkaa ja testattiin veden säilymisen suhteen Griffin et ai. menetelmän mukaan, J. Soc. Cosmetic Chem. 3,s. 5 (1952).
12 76925
Esimerkki 8
Vaihtoehtoinen käsivoldeformulaätio
Seuraavat aineosat yhdistettiin ja kuumennettiin 70°C:een:
Mineraaliöljy 26,3 g _ Mehiläsvaha 5,0 g ^ Rasvahappoglyseridejä 17,5 g
Sorbitaanimonostearaatti 3,0 g
Polyoksietyloitu sorbitaanimonostearaatti 4,o g
Selluloosakumia (0,2 g) liuotettiin veteen.
Natrium-N-metyyli-2-pyrrolidoni-4-karboksylaatin vesΙ- ΙΟ liuosta lisättiin muodostamaan seos, jossa oli:
Selluloosakumia 0,2 g
Natriumsuolaa 5,0 g
Vettä 39,0 g 15 Saatu liuos kuumennettiin 72°C:een ja lisättiin hitaasti yllä olevaan seokseen voimakkaasti rayistellen. Seos jäähdytettiin 40^C:een ja täytettiin 4 oz (113,4 g) pulloihin. Pullot suljettiin, merkittiin ja varastoitiin huonelämpötilassa.

Claims (10)

76925
1. Menetelmä nisäkkäille paikalliseen käyttöön tarkoitetun vettä sisältävän ei-farmaseuttisen valmisteen 5 valmistamiseksi, josta valmisteesta veden poistumista on minimoitu, tunnettu siitä, että valmisteeseen in-korporoidaan 3-30 paino-% seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen alkalimetallisuolaa _^COOH 10 \ R jossa R on C^^-alkyyli tai C^_,.-hydroksialkyyli, edellyt-15 täen, että hydroksiryhmä ei ole typpiatomin viereiseen hiileen liittyneenä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste on farmaseuttinen perusvoide tai kosmeettinen valmiste.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että suola on natriumsuola.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on metyyli.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että R on 2-hydroksietyyli.
6. Nisäkkäille paikalliseen käyttöön tarkoitettu, vettä sisältävä ei-farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että se sisältää 3-30 paino-% seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen alkalimetallisuolaa
30 COOH " 1 ^ o An ^ i R jossa R on C^_g-alkyyli tai C^_^-hydroksialkyyli, edellyt-35 täen, että hydroksiryhmä ei ole substituoituna typpiatomin viereiseen hiileen. 76925
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että se on farmaseuttinen perusvoide tai kosmeettinen valmiste.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen valmiste, t u n-5 n e t t u siitä, että suola on natriumsuola.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että R on metyyli.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että R on 2-hydroksietyyli. 76925
FI822414A 1981-07-08 1982-07-07 Topiskt vattenhaltigt icke-farmaceutiskt preparat foer daeggdjur och foerfarande foer framstaellning av detta. FI76925C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28144581A 1981-07-08 1981-07-08
US28144581 1981-07-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822414A0 FI822414A0 (fi) 1982-07-07
FI822414L FI822414L (fi) 1983-01-09
FI76925B true FI76925B (fi) 1988-09-30
FI76925C FI76925C (fi) 1989-01-10

Family

ID=23077330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822414A FI76925C (fi) 1981-07-08 1982-07-07 Topiskt vattenhaltigt icke-farmaceutiskt preparat foer daeggdjur och foerfarande foer framstaellning av detta.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0069512B1 (fi)
JP (1) JPS5830330A (fi)
KR (1) KR860000272B1 (fi)
AT (1) ATE20181T1 (fi)
AU (1) AU532114B2 (fi)
CA (1) CA1200202A (fi)
DE (1) DE3271532D1 (fi)
DK (1) DK304682A (fi)
ES (1) ES513791A0 (fi)
FI (1) FI76925C (fi)
GR (1) GR77255B (fi)
IE (1) IE53203B1 (fi)
IL (1) IL66256A (fi)
PH (1) PH17648A (fi)
PT (1) PT75210B (fi)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2124549B (en) * 1982-05-20 1986-11-05 Intercontinental Plastics Inc Plastics film and bags and sacks therefrom
US4933463A (en) * 1989-05-08 1990-06-12 Gaf Chemicals Corporation Polymerizable pyrrolidonyl oxazoline monomers, homopolymers and copolymers
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6669767B2 (en) 2002-03-08 2003-12-30 Eastman Kodak Company Ink jet printing process
US6669768B2 (en) 2002-03-08 2003-12-30 Eastman Kodak Company Ink jet ink set
DE102005006421A1 (de) 2005-02-12 2006-08-24 Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh Polymere und ihre Herstellung und Verwendung als Gashydratinhibitoren
DE102007037017A1 (de) 2007-08-06 2009-02-19 Clariant International Ltd. 1-Alkyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäureester mit verbesserter biologischer Abbaubarkeit
DE102007037016B4 (de) 2007-08-06 2011-06-30 Clariant International Limited Verwendung von 1-Alkyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäureestern als Gashydratinhibitoren mit verbesserter biologischer Abbaubarkeit
DE102008003828B3 (de) 2008-01-10 2009-09-03 Clariant International Limited Verwendung von Salzen als Korrosionsinhibitoren mit erhöhter biologischer Abbaubarkeit und verminderter Toxizität und diese Salze
DE102008003826B4 (de) 2008-01-10 2010-07-22 Clariant International Limited Verwendung von Salzen als Korrosionsinhibitoren mit erhöhter biologischer Abbaubarkeit und verminderter Toxizität und diese Salze
FR2939315B1 (fr) 2008-12-08 2011-01-21 Oreal Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un compose ester de 2-pyrrolidinone 4-carboxy ; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane
FR2939309B1 (fr) 2008-12-08 2010-12-17 Oreal Utilisation d'un derive ester de 2-pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
FR2939310B1 (fr) 2008-12-08 2012-04-20 Oreal Compositions cosmetiques comprenant un derive ester de 2-pyrrolidinone 4-carboxy et un filtre lipophile triazine ; utilisation dudit derive comme solvant d'un filtre lipophile triazine
WO2011054387A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 L'oreal Cosmetic compositions comprising an ester derived from 4-carboxy-2-pyrrolidinone and a merocyanin screening agent; use of said derivative as a solvent for a merocyanin screening agent
BR112012010482A2 (pt) * 2009-11-05 2016-03-15 Oreal composição uso pelo menos um éster e uso de pelo menos um diéster
FR2961096B1 (fr) * 2010-06-09 2013-01-18 Oreal Compositions cosmetiques comprenant un derive de 4- carboxy 2-pyrrolidinone et un filtre uv inorganique ; utilisation dudit derive comme agent dispersant d'un filtre inorganique
FR2961094B1 (fr) * 2010-06-09 2012-11-16 Oreal Utilisation de derive de 4-carboxy 2-pyrrolidinone dans une composition cosmetique comprenant une matiere particulaire
FR2961093A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition cosmetique comprenant un polymere et un derive de 4-carboxy 2-pyrrolidinone, procede de traitement cosmetique et compose
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
CN101974042B (zh) * 2010-10-29 2013-01-30 川渝中烟工业有限责任公司 五碳或六碳单糖-(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸双酯类化合物及其制备方法和用途
CN101974040B (zh) * 2010-10-29 2013-01-30 川渝中烟工业有限责任公司 五碳或六碳单糖-l-孟氧基乙酸单酯类化合物及其制备方法和用途
CN101974039B (zh) * 2010-10-29 2013-01-30 川渝中烟工业有限责任公司 五碳或六碳单糖-(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸单酯类化合物及其制备方法和用途
FR2977153B1 (fr) 2011-06-29 2013-08-02 Oreal Composition cosmetique comprenant une huile fonctionnalisee et un solvant et procede de traitement cosmetique
WO2013010590A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 L'oreal Cosmetic and/or dermatological composition containing a merocyanine derivative comprising specific polar groups consisting of hydroxyl- and ether-functionalities
DE102011119545A1 (de) 2011-11-26 2013-05-29 Clariant International Ltd. Zusammensetzungen enthaltend ein Tensid aus der Gruppe der Pyrrolidoncarbonsäuren und deren Salzen und ein Betaintensid und deren Verwendung in der Kosmetik sowie in Wasch- und Reinigungsmitteln
DE102012017739A1 (de) 2012-09-07 2014-03-13 Clariant International Ltd. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrrolidoncarbonsäureestern

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2757125A (en) * 1952-05-16 1956-07-31 Colgate Palmolive Co N-higher alkyl-4-carboxy-2-pyrrolidones and compositions therewith
FR1348617A (fr) * 1961-12-12 1964-01-10 Gillette Co Compositions solides renfermant l'acide 2-pyrrolidone-5-carboxylique, ses dérivés et leurs sels comme agents humectants
US3235457A (en) * 1962-12-07 1966-02-15 Gillette Co Humectant
GB1323061A (en) * 1969-06-16 1973-07-11 Castrol Ltd Functional fluids and additives therefor
US3803141A (en) * 1972-08-14 1974-04-09 Burdick & Jackson Labor Inc 10-(1-substituted-3-pyrrolidylmethyl)phenothiazines
US4253979A (en) * 1979-02-05 1981-03-03 Exxon Research & Engineering Co. Lubricating grease composition containing pyrrolidone derivative as grease thickener
JPS5835092B2 (ja) * 1979-05-12 1983-07-30 トヨタ自動車株式会社 耐アトリシヨン性粒状体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
GR77255B (fi) 1984-09-11
PT75210B (en) 1985-10-04
EP0069512A2 (en) 1983-01-12
CA1200202A (en) 1986-02-04
DK304682A (da) 1983-01-09
KR840000236A (ko) 1984-02-18
PH17648A (en) 1984-10-18
ES8307744A1 (es) 1983-08-01
JPH0157615B2 (fi) 1989-12-06
JPS5830330A (ja) 1983-02-22
DE3271532D1 (en) 1986-07-10
IE53203B1 (en) 1988-08-31
FI822414L (fi) 1983-01-09
ATE20181T1 (de) 1986-06-15
KR860000272B1 (ko) 1986-03-26
IL66256A (en) 1986-03-31
EP0069512A3 (en) 1984-03-07
IL66256A0 (en) 1982-11-30
PT75210A (en) 1982-08-01
AU532114B2 (en) 1983-09-15
AU8569682A (en) 1983-02-03
ES513791A0 (es) 1983-08-01
FI822414A0 (fi) 1982-07-07
IE821597L (en) 1983-01-08
FI76925C (fi) 1989-01-10
EP0069512B1 (en) 1986-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76925B (fi) Topiskt vattenhaltigt icke-farmaceutiskt preparat foer daeggdjur och foerfarande foer framstaellning av detta.
BE1004396A4 (fr) Nouveaux salicylates lipophiles d'ammoniums quaternaires, leur utilisation en cosmetique et en dermopharmacie.
CH645091A5 (fr) Derives de la glycinamide, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US7351716B2 (en) Dermatological preparations
EP0165919B1 (fr) (R)-alpha-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide
NL8101383A (nl) Nieuwe morfolineverbindingen.
US4032676A (en) N-polyhydroxyalkyl-amino acids, their manufacture and skin treating agents containing the same
US4826996A (en) 1,8,-dihydroxy-9-anthrones substituted in the 10-position
EP0046707A1 (fr) Dérivés de l'acide amino-4 butyrique et les médicaments, actifs notamment sur le système nerveux central, en contenant
US5230890A (en) Urethane derivatives from amino acids, a process for their preparation and cosmetic or pharmaceutical compositions for use in the treatment of dry skin
US5399785A (en) Tyrosinase activity inhibitor
HUP9602868A2 (hu) Új 1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-származékok
WO1990003972A1 (fr) Derives de methyl-4 ((phenyl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole
US3322635A (en) Cosmetic composition exhibiting pantothenic acid activity
US5446027A (en) Amide derivative and external skin care preparation containing the same
US3132176A (en) Preparation of o, o-dialkanoyl derivatives of d, l-alpha-alkyl-beta-3, 4-dihydroxyphenylalanine by preferential acylation
US4156730A (en) Pharmaceutically active compounds, preparation thereof, intermediates useful in such preparation and compositions containing the compounds
FR2653767A1 (fr) Derives de 1-(aminophenyl)-2-piperidinopropanone, procede et utilisation en therapeutique.
JPS63216812A (ja) 皮膚外用剤
JPH078844B2 (ja) アミド誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤
US4549014A (en) Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives
CH682322A5 (fi)
EP0962453A1 (fr) Nouveaux dérivés d'histidine, procédé de préparation et utilisations
EP0349418B1 (fr) Dérivés d'hydroxy-4 isoxazoles, leur procédé de préparation et compositions cosmétiques et pharmaceutiques les contenant
EP0199985A2 (de) Neue Benzoesäurederivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.